專利名稱：：唑甲酰胺化合物或其鹽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物，特別涉及可用作包括膀胱過度活動在內(nèi)的各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、下尿路疼痛、以及伴隨疼痛的各種疾病的治療藥的唑甲酰胺化合物。
背景技術：
：膀胱過度活動是不管有無失禁均主訴尿急的病態(tài)，通常伴隨尿頻和夜間尿頻(非專利文獻1)。目前其治療主要使用抗膽堿藥，顯示一定的治療效果。另一方面，除已知其表現(xiàn)出口渴、便秘、視力模糊的副作用之外，還有報告稱有尿閉的危險性，因此難以在前列腺肥大的患者或高齡患者中使用。還已知存在抗膽堿治療不顯示有效性的患者。基于以上情況，人們很期待對于膀胱過度活動具有新型機理的藥物。神經(jīng)生長因子(NGF)是被總稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子的液性因子之一，在生物體內(nèi)，在神經(jīng)元的產(chǎn)生、分化、功能保持方面擔負著重要功能。已知NGF的受體有高親和性的trkA受體(受體型酪氨酸激酶)和低親和性的P75受體。有報告稱p75與所有的神經(jīng)營養(yǎng)因子結合，在神經(jīng)元的產(chǎn)生過程中參與細胞凋亡，但其作用尚未被充分了解。已知NGF與trkA受體的剔除小鼠顯示同樣的表型(非專利文獻1)，由此認為NGF的生理作用主要是經(jīng)由trkA受體表達。已知膀胱過度活動或間質(zhì)性膀胱炎患者中膀胱的NGF水平升高(非專利文獻2)，還有報告指出膀胱內(nèi)注入NGF減少了大鼠的膀胱容量，或在尿頻模型大鼠中，NGF抑制改善了排尿功能(非專利文獻3)。另外，還有間質(zhì)性膀胱炎患者中，NGF抑制改善了尿頻、尿失禁的報告(非專利文獻4)，因此認為trkA受體抑制劑可用作膀胱過度活動、間質(zhì)性膀胱炎、前列腺炎等下尿道疾病治療藥物。并且trkA受體抑制劑的作用機理不同，因此有望避免抗膽堿藥所特有的副作用，除此之外對于抗膽堿治療不顯示有效性的患者也有望有效。本藥物作用于知覺神經(jīng)，有望獲得更強的自覺癥狀的改善效果。并且有報告稱在不降低尿頻模型大鼠的排尿壓的情況下顯示病態(tài)改善效果(非專利文獻5)，有望安全地給予前列腺肥大患者或高齡患者。已知對人或大鼠給予NGF會誘發(fā)疼痛，trkA受體的剔除小鼠缺乏痛覺，認為生物體內(nèi)NGF與疼痛的表達緊密相關。NGF抑制在坐骨神經(jīng)損傷誘發(fā)疼痛模型(非專利文獻6)或膝關節(jié)損傷誘發(fā)疼痛模型(非專利文獻7)的神經(jīng)性疼痛或炎癥性疼痛等模型動物中顯示有效性，認為trkA受體抑制劑也可用作伴隨下尿路疼痛的下尿路疾病、變形性關節(jié)病等各種疼痛的治療藥物。已知上述化合物有吲哚并咔唑衍生物(非專利文獻8)、吡咯并咔唑衍生物(專利文獻1)、吡唑啉酮衍生物(專利文獻2)、羥基吲哚衍生物(專利文獻3、4)、氮雜羥基吲哚衍生物(專利文獻5)、吡唑基縮環(huán)化合物(專利文獻6)、吡唑衍生物(專利文獻7、8)、三環(huán)性衍生物(專利文獻9)、ALE-0540(專利文獻10)、苯并[de]異喹啉衍生物(專利文獻11)、苯并[lmn]菲咯啉衍生物(專利文獻12)、吡咯并三嗪衍生物(專利文獻13)。專利文獻1國際公開小冊子W001/14380號專利文獻2國際公開小冊子W001/32653號專利文獻3國際公開小冊子W002/20479號專利文獻4國際公開小冊子W002/20513號專利文獻5國際公開小冊子W003/027111號專利文獻6日本特開2003-231687號公報專利文獻7國際公開小冊子W02005/049033號專利文獻8國際公開小冊子W02005/103010號專利文獻9國際公開小冊子W02005/076695號專利文獻10國際公開小冊子W001/78698號專利文獻11國際公開小冊子W02007/030939號專利文獻12國際公開小冊子W02007/030934號專利文獻13國際公開小冊子W02007/061882號非專利文獻1:"ReviewsintheNeurosciences，，，(英國)，1997年，第8卷，13-27頁非專利文獻2:‘‘BritishJournalofUrology，，，(英國)，1997年，第79卷，572-7非專利文獻3非專利文獻4非專利文獻5非專利文獻6非專利文獻7非專利文獻8‘Neuroscience，，，(美國)，1997年，第78卷，第2號，449-59頁‘第99回美國泌尿器學會總會預稿集”，舊金山，2004年，#363‘TheJournalofUrology”，(美國)，2005年，第173卷，1016-21‘Pain”，(美國)，1999年，第81卷，245-55頁‘Pain”，(美國)，2005年，第116卷，8-16頁‘CancerResearch”，1999年，第59卷，2395-2401頁
發(fā)明內(nèi)容如上所述，現(xiàn)有的膀胱過度活動所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、以及間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴隨下尿路疼痛的各種下尿路疾病治療藥物在有效性、安全性等方面無法令人滿意，人們迫切希望提供有效性、安全性優(yōu)異的下尿路疾病治療藥物。如上所述，trkA受體抑制劑的口渴、閉尿等副作用少，有望成為安全性高的下尿路疾病治療藥。因此，本發(fā)明人為了提供對于下尿路疾病等的治療有用的新型化合物，對具有trkA受體抑制活性的化合物進行了深入的研究。結果發(fā)現(xiàn)后式(I)所示的唑甲酰胺化合物具有強烈的trkA受體抑制作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及下式(I)所示的唑甲酰胺化合物或其鹽。[1]下式(I)所示的唑甲酰胺化合物或其鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(式中的符號具有以下的含義X:S或0，R1鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、4-哌啶基、4-四氫吡喃基、-Alk-芳基、-Alk_0_芳基、-Alk-O-低級烷基、-Alk-NH-CO-低級烷基、-Alk-NH-CO-O-低級烷基、-NH-芳基、-NH-(4-哌啶基)、式(II)所示的基團或式(III)所示的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>)這里，R1中，各芳基可被選自鹵素和鹵代低級烷基的基團取代，雜芳基可被氨基或-NH-CO-O-低級烷基取代，環(huán)烷基可被-O-Alk-芳基或-0-雜芳基取代，各4-哌啶基的N原子可被低級烷基、雜芳基、-CO-低級烷基或-C0-0-低級烷基取代，Alk相同或不同，為低級亞烷基，Rla被1或2個-OH取代的低級烷基、-Alk-O-低級烷基、-Alk-SO2-低級烷基、-Alk-O-SO2-低級烷基、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-雜芳基、-Alk-O-雜芳基、-Alk-CO-雜飽和環(huán)基、-Alk-NRARB、-Alk_C0-NRARB、雜飽和環(huán)基(這里，該雜飽和環(huán)基可被低級烷基、低級烯基、-Alk-O-低級烷基或-Alk-芳基取代)、或-Alk-雜飽和環(huán)基(這里，該-Alk-雜飽和環(huán)基中的雜飽和環(huán)基可被低級烷基或-OH取代)，Ra和Rb相同或不同，為-H或低級烷基，Rlb低級烷基或-Alk-芳基，Q可被選自下述G1群的基團取代的環(huán)狀氨基，G1群鹵素、-OH、-CN、低級烷基、鹵代低級烷基、-Alk-OH,_0_低級烷基、_0_鹵代低級烷基、-Alk-O-低級烷基、-O-Alk-O-低級烷基、-0-環(huán)烷基、-O-Alk-環(huán)烷基、-C02H、-C0-0-低級燒基、-CO-低級燒基、-CO-NRaRb,-CO-NH-Alk-OH,-Alk-C0_NRARB、-SO2-低級烷基、-S02-NRARB、芳基、-0-芳基、可被(-0-低級烷基)取代的雜芳基、-Alk-雜芳基、-0-(可被選自鹵素、低級烷基、-0-低級烷基、-CN和-OH的基團取代的雜芳基)、-Alk-O-雜芳基、-SO2-雜芳基、-S-(可被低級烷基取代的雜芳基)、氧代基、-NRcRd和-Alk-芳基、這里，G1群的-Alk-芳基中的Alk可被-OH取代，芳基可被-CO2H或-C0-0-低級烷基取代，環(huán)基Q上的2個取代基可成為一體而形成-Alk-，可被選自低級烷基和氧代基的基團取代的雜飽和環(huán)或環(huán)烷烴可以與環(huán)基Q螺接，可被低級烷基取代的雜芳烴、芳烴或環(huán)烷烴可以與環(huán)基Q縮合，RG:-H或低級烷基，Rd低級烷基、-CO-低級烷基、-C0-0-低級烷基、-Alk-C0-NRARB或雜芳基，R2選自下述⑴或(ii)的基團⑴式(IV)或(V)所示的基團IO(IV)(V)R2a-O-Re,-CH2-Rf,-NRgRh或雜芳基，RE:-H或低級烷基，Rf-H、雜芳基或雜飽和環(huán)基，Rg:-H或低級烷基，Rh(I)-H,(2)-0-低級烷基，(3)可被選自_0H、-NRaRb、-NH-CO-O-低級烷基、-CN、-C02H、-C0-0-低級烷基和-CONH2的基團取代的環(huán)烷基，(4)可被-Alk-ΟΗ或-CONH2取代的環(huán)烯基，(5)可被選自-0H、低級烷基、-Alk-環(huán)烷基、-CO-低級烷基和氧代基的基團取代的雜飽和環(huán)基，(6)可被選自-0H、-CN和鹵素的基團取代的芳基，(7)雜芳基，或⑶可被選自下述G2群的基團取代的低級烷基，G2群鹵素、鹵代低級烷基、-0H、環(huán)烷基、-0-低級烷基、-0-環(huán)烷基、-0-Alk-0H、-CN、-S-低級烷基、-SO2-低級烷基、-C0NH2,-C0NH-低級烷基、-NHCO-低級烷基、-CO2H,-C0-0-低級烷基、-NRARB、雜飽和環(huán)基、-CO-雜飽和環(huán)基、芳基和雜芳基，這里，G2群中，環(huán)烷基可被-OH、-C0-0-低級烷基、-Alk-OH或_Alk_NRARB取代，雜飽和環(huán)基可被-0H、低級烷基、-Alk-0H、-Alk-O-低級烷基、-Alk-芳基、-NRaRb、-C0-0-低級烷基或氧代基取代，雜芳基可被-0H、低級烷基、-CO2H或-C0-0-低級烷基取代，Rg和Rh可以與它們所結合的N原子成為一體，形成可被選自-0H、低級烷基、-C0-0-低級烷基、-Alk-芳基和-co-雜飽和環(huán)基的基團取代的含氮雜飽和環(huán)，R2b低級烷基、鹵代低級烷基、-Alk-RK、-ΝΙΛΛ芳基或雜飽和環(huán)基，這里，該雜飽和環(huán)基可被-CO-O-Alk-芳基取代，Rk-CN、-OH、-N3>-CONH2,-0-C0-低級烷基、-NRaRb,-NH-CO-低級烷基、-O-SO2-低級烷基、雜芳基或雜飽和環(huán)基，Rl:-H或低級烷基，Rm雜芳基或雜飽和環(huán)基，(ii)-H、鹵素、-0H、低級烷基、鹵代低級烷基、-CN、_0_低級烷基、_0_鹵代低級烷基、可被低級烷基取代的雜芳基、-Alk-ΟΗ,-Alk-CONH2,-Alk-雜飽和環(huán)基或_S_RN，Rn(1)-Alk-OH,(2)-Alk-CONH2,(3)-Alk-雜芳基，(4)-Alk-雜飽和環(huán)基，或(5)可被(-CO-O-Alk-芳基)取代的雜飽和環(huán)基，A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R3-H、鹵素、低級烷基、-0-低級烷基或-CN，R4-H、鹵素、-OH、-O-Alk-R4a、可被-CN取代的環(huán)烷基、_CN、-CO2H,-C0-0-低級烷基、-CO-NH-雜芳基、-CO-NH-SO2-低級烷基、-C0_NH-S02-NRARB、雜飽和環(huán)基、-0-雜飽和環(huán)基、-CO-雜飽和環(huán)基、-SO2-雜飽和環(huán)基、-CO-NR4bR4e、或可被選自下述G3群的基團取代的低級烷基，R4a:-Η、-0Η、-0-低級烷基、-O-Alk-芳基、-S-低級烷基、-SO2-低級烷基或-NH-R。，R0-H、-C0-0-低級烷基、-CO-低級烷基或-SO2-低級烷基，R4b相同或不同，為-H或低級烷基，R4e相同或不同，為-H、低級烷基、-Alk-O-低級烷基、-Alk_NRARB、-Alk-芳基、-Alk-雜飽和環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜飽和環(huán)基，G3群鹵素、-OH、-0-低級烷基、-0-C0-低級烷基、-O-Alk-O-低級烷基、-CN、-CO2H,-C0-0-低級烷基、-NR4bR4e、環(huán)狀氨基和-CO-雜飽和環(huán)基，這里，R4中的各雜飽和環(huán)基和G3群的-CO-雜飽和環(huán)基中的雜飽和環(huán)基、以及G3群中的環(huán)狀氨基可被選自下述G4群的基團取代，G3群中的環(huán)狀氨基上的2個取代基可成為一體而形成-Alk-，可被選自低級烷基和氧代基的基團取代的雜飽和環(huán)或環(huán)烷烴可以與該環(huán)狀氨基螺接，可被選自鹵素、低級烷基和-ο-低級烷基的基團取代的芳烴、雜芳烴、環(huán)烷烴或雜飽和環(huán)可以與該環(huán)狀氨基縮合，G4群鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-0H、-0-低級烷基、-0-芳基、-0-C0-低級烷基、-C0-0-低級烷基、-NRaRb,-NH-CO-低級烷基、-Alk-OH,-Alk-O-低級烷基、-CO-低級烷基、-C0-NRaRb、-Alk-芳基、-Alk-雜芳基、-Alk-NRARB、-Alk_C0-NRARB、-Alk-環(huán)狀氨基、-Alk-NH-芳基、-Alk-S-低級烷基、-Alk-鹵代低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)狀氨基、-SO2-低級烷基、-SO2-NRaRb、氧代基和-CN，這里，G4群中的各芳基和各雜芳基可被選自下述G5群的基團取代，G5群鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-0-低級烷基、-NRaRb和-Alk-O-低級烷基，R5-H、鹵素、低級烷基、-0H、-0-低級烷基、-CN、鹵代低級烷基、-Alk-0H、-Alk-O-低級烷基、_Alk_CN、-O-Alk-NH2,-O-Alk-NH-CO-O-低級烷基、-O-Alk-芳基或-CONH2,這里，R4和R5可與它們所結合的苯環(huán)上的碳原子成為一體，形成(1)吡唑環(huán)、(2)2，3-二氫-1，4-二噁英環(huán)、或(3)可被-OH或氧代基取代的環(huán)戊烯環(huán)，R6-H、鹵素、低級烷基、或-0-低級烷基，R7-H、低級烷基、-C02H、-C0-0-低級烷基、_C0_雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基，R8=-H或低級烷基，R9-H、低級烷基或-Alk-雜飽和環(huán)基，只是，1)R2為選自(ii)的基團時，R1為式(II)或(III)所示的基團，2)R2為-H時，R3-R6的任意一個基團和R7為-H以外的基團，3)R1為雜芳基時，A為可被取代的亞苯基，以下同樣)[2][1]所述的化合物或其鹽，其中，R1為式(II)或式(III)所示的基團，R2為式(IV)或式(V)所示的基團。[3][2]所述的化合物或其鹽，其中，R2為式(IV)所示的基團。[4][3]所述的化合物或其鹽，其中，A為下式所示的環(huán)基A命^吟、、、、R、[5][4]所述的化合物或其鹽，其中，R3和R5相同或不同，為-H、鹵素、低級烷基或-0-低級烷基，R4為⑴-H、(2)鹵素、(3)-0-低級烷基、(4)可被-CN取代的環(huán)烷基、(5)可被選自低級烷基和-Alk-O-低級烷基的基團取代的雜飽和環(huán)基、(6)-0_雜飽和環(huán)基、或(7)可被選自G3a群的基團取代的低級烷基；R6為-H或-0-低級烷基，R7和R8相同或不同，為-H或-低級烷基；這里，G3a群-O-低級烷基、-O-Alk-O-低級烷基、-NR4dR4e和環(huán)狀氨基，R4d低級烷基，R4e低級烷基、-Alk-O-低級烷基或-Alk-雜飽和環(huán)基，G3a群中的環(huán)狀氨基可被選自F、低級烷基、-0-低級烷基和-Alk-O-低級烷基的基團取代，G3a群中的環(huán)狀氨基上的2個取代基可成為一體而形成-Alk-，可被選自低級烷基和氧代基的基團取代的雜飽和環(huán)或環(huán)烷烴可以與該環(huán)狀氨基螺接，可被選自鹵素、低級烷基和-ο-低級烷基的基團取代的芳烴、雜芳烴、環(huán)烷烴或雜飽和環(huán)可以與該環(huán)狀氨基縮合。[6][5]所述的化合物或其鹽，其中，R1中，式(II)所示的基團的Rla為(I)-Alk-O-低級烷基、(2)可被選自低級烷基、低級烯基、-Alk-O-低級烷基和-Alk-芳基的基團取代的雜飽和環(huán)基、或(3)-Alk-(可被低級烷基或-OH取代的雜飽和環(huán)基)，Rlb為低級烷基，式(III)所示的環(huán)狀氨基為可被選自下述Gia群的基團取代的環(huán)狀氨基Gia群F、-0H、低級烷基、-0-低級烷基、-Alk-O-低級烷基、和_0_(可被選自鹵素、低級烷基、-0-低級烷基、-CN和-OH的基團取代的雜芳基)。[7][6]所述的化合物或其鹽，其中，R2中，式(IV)所示的基團的R2a為-0-Re、-CH2-Rf或-NReRH，這里，Re為低級烷基，Rf為-H、雜芳基或雜飽和環(huán)基，Rg為-H，Rh為(1)-H、(2)環(huán)烷基、(3)可被低級烷基取代的雜飽和環(huán)基、(4)可被低級烷基取代的雜芳基、或(5)可被選自F、-0H、環(huán)烷基、-O-低級烷基、雜飽和環(huán)基和雜芳基的基團取代的低級烷基。[8][7]所述的化合物或其鹽，其中，R3、R6、R7和R8為-H。[9]下式(I-A)所示的唑甲酰胺化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(式中的符號具有以下含義X:S或0，Ria式(II-A)所示的基團或式(III-A)所示的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Alk相同或不同，為低級亞烷基，Rlc-Alk-O-低級烷基、可被低級烷基取代的雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基，Rld:低級烷基，Q1可被選自下述Gib群的基團取代的環(huán)狀氨基，Gib群F、-OH、-0-低級烷基、-0-(可被選自鹵素、低級烷基、_0_低級烷基、-CN和-OH的基團取代的雜芳基)，R2a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R2c-O-低級烷基、-CH2_RW、或-NH-Rx,Rw-H、雜芳基或雜飽和環(huán)基、Rx=(I)-H,⑵環(huán)烷基、(3)雜飽和環(huán)基、⑷雜芳基、或(5)可被選自F、環(huán)烷基、-ο-低級烷基和雜飽和環(huán)基的基團取代的低級烷基，A1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R4A:(1)-H、(2)被1個-CN取代的環(huán)烷基、(3)可被選自低級烷基和-Alk-O-低級烷基的基團取代的雜飽和環(huán)基、(4)-0_低級烷基、(5)-0_雜飽和環(huán)基、或(6)被選自下述G3b群的1個基團取代的低級烷基，G3b群-O-低級烷基、-NR4fR4g和環(huán)狀氨基，R4f:低級烷基，R4g可被選自-0-低級烷基和雜飽和環(huán)基的1個基團取代、與R4f相同或不同的低級烷基，這里，G3b群中的環(huán)狀氨基可被選自F、低級烷基、-0-低級烷基和-Alk-O-低級烷基的基團取代，環(huán)烷烴可以與G3b群中的環(huán)狀氨基螺接，芳烴或環(huán)烷烴可以與G3b群中的環(huán)狀氨基縮合，R5a-H、低級烷基或-0-低級烷基，以下同樣)[10][9]所述的化合物或其鹽，其中，R2c為-NH-RX。[11][1]所述的化合物或其鹽，其選自2-嗎啉-4-基-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]_1，3_噁唑_4_甲酰胺、2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]_1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2_(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]_1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]_1，3-噁唑-4-甲酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2_(四氫_2H_吡喃_4_基氨基甲?；?苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺、N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-2_[4_(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、4-[({2-[4_(嘧啶-2-基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[4-甲氧基_2_(吡啶_3_基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-N-[4-(嗎啉-4-基甲基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-{[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]甲基}苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-{4_[(3，3-二甲基嗎啉-4-基)甲基]_2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠_4_(嗎啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[2-{[(IR)-2-甲氧基甲基乙基]氨基甲?；鶀-4_(嗎啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-{4_(乙氧基甲基)-2-[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}_2_[(3S)_3_甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-{2_[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-2_[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、和2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠_4_(嗎啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺。[12]藥物組合物，該藥物組合物含有[1]所述的化合物或其鹽、和制藥學上可接受的賦型劑。[13][12]所述的藥物組合物，該藥物組合物是trkA受體抑制劑。[14][12]所述的藥物組合物，該藥物組合物是各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴隨疼痛的各種疾病的預防和/或治療藥。[15][14]所述的藥物組合物，其中，下尿路疾病是膀胱過度活動、間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎。[16][1]所述的化合物或其鹽在制備各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴隨疼痛的各種疾病的預防和/或治療藥中的應用。[17][16]所述的應用，其中，下尿路疾病是膀胱過度活動、間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎。[18]各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴隨疼痛的各種疾病的予防和/或治療方法，該方法包括將[1]所述的化合物或其鹽的有效量給予患者ο[19][18]所述的予防和/或治療方法，其中，下尿路疾病是膀胱過度活動、間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎。本發(fā)明的化合物具有強烈的trkA受體抑制活性和良好的尿頻狀態(tài)改善作用，也有望對疼痛具有改善作用，因此可用作包括膀胱過度活動在內(nèi)的各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、以及間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴隨下尿路疼痛的各種下尿路疾病、以及伴隨疼痛的各種疾病的治療和/或預防藥。實施發(fā)明的最佳方式以下詳細說明本發(fā)明。本說明書中，有時將“式(I)所示的唑甲酰胺化合物或其鹽”簡稱為“本發(fā)明化合物(I)”或“式⑴的化合物”等。本說明書中，如無特別限定，術語“低級”是指碳原子數(shù)為1_6(以后簡稱為C1J的直鏈或支鏈狀的碳鏈。“低級烷基”是CV6烷基，優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、正丁基等直鏈狀的烷基，以及異丙基、異丁基、叔丁基、新戊基等支鏈狀的烷基。更優(yōu)選C"烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基?！暗图墎喭榛笔浅p6烷基的任意的氫原子而得到的2價基團，優(yōu)選(V5亞烷基，為亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、甲基亞乙基、亞丙基、亞丁基、二甲基亞乙基、亞戊基或2，2_二甲基亞丙基。“低級烯基”是指C2_6烯基，優(yōu)選乙烯基、烯丙基或2-丁烯基，更優(yōu)選2-丁烯基?！胞u素”表示F、Cl、Br和I?！胞u代低級烷基”是指被1個以上的鹵素取代的Cp6烷基，優(yōu)選被1個以上的F或Cl取代的CV6烷基，更優(yōu)選氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基?！碍h(huán)烷基”是C3,飽和烴環(huán)基，可具有交聯(lián)。優(yōu)選為C3_8環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。具有交聯(lián)的環(huán)烷基優(yōu)選雙環(huán)[2.2.1]庚基或金剛烷基?！碍h(huán)烷烴”是指構成“環(huán)烷基”的環(huán)，例如與環(huán)己基對應的是環(huán)己烷環(huán)?！碍h(huán)烯基”是C3_1(l的不飽和烴環(huán)基，可具有交聯(lián)。優(yōu)選為C3_8環(huán)烯基，更優(yōu)選環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基?！胺蓟笔荂6_14的單環(huán)至三環(huán)式芳族烴環(huán)基，優(yōu)選苯基或萘基，更優(yōu)選為苯基。該芳基可以是單環(huán)式雜飽和環(huán)或單環(huán)式環(huán)烷烴縮合而成的?！胺紵N”是指構成“芳基”的環(huán)，例如與苯基對應的是苯環(huán)?！半s芳基”是i)含有1-4個選自0、S和N的雜原子的5-6元單環(huán)式芳環(huán)基(單環(huán)式雜芳基)、以及ii)單環(huán)式雜芳基之間、苯環(huán)與單環(huán)式雜芳基、或者后述的雜飽和環(huán)與單環(huán)式雜芳基縮環(huán)而成的二環(huán)或三環(huán)式雜芳基的總稱。單環(huán)式雜芳基優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基或噻二唑基，更優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁二唑基或四唑基。苯環(huán)與單環(huán)式雜芳基縮環(huán)而成的二環(huán)或三環(huán)式雜芳基優(yōu)選苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，更優(yōu)選吲哚基、苯并咪唑基或喹啉基。雜飽和環(huán)與單環(huán)式雜芳基縮環(huán)而成的二環(huán)或三環(huán)式雜芳基具體有6，7，8，9_四氫-5H-[1，2，4]三唑并[4,3-a]氮雜草-3-基等。上述“雜芳基”中，環(huán)原子S可被氧化而形成氧化物或二氧化物；或N可被氧化，形成氧化物?！半s芳烴”是指構成上述“雜芳基”的環(huán)，例如與噻吩基對應的是噻吩環(huán)?！半s飽和環(huán)基”是含有1-4個N、0和/或S的雜原子的3-10元雜飽和環(huán)基，優(yōu)選以下基團(1)含有1-2個N原子的基團，具體為氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚基(7S〃二>)、二氮雜環(huán)庚基等，更優(yōu)選氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚基或二氮雜環(huán)庚基；(2)含有1個N原子、以及1個S原子和/或1個0原子的基團，具體為噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、硫代嗎啉基、嗎啉基、氧基氮雜環(huán)庚基(才*寸S〃二>)等，更優(yōu)選噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基或氧基氮雜環(huán)庚基；(3)含有1-2個S原子的基團，具體為四氫噻吩基等；(4)含有1個S原子和1個0原子的基團，具體為氧雜四氫噻吩基等；(5)含有1-2個0原子的基團，具體為氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊基、四氫吡喃基、1，4-二氧雜環(huán)己基等，更優(yōu)選氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或1，4-二氧雜環(huán)己基；“雜飽和環(huán)”是指構成上述“雜飽和環(huán)基”的環(huán)，例如與四氫呋喃基對應的是四氫呋喃環(huán)。上述“雜飽和環(huán)”中，雜飽和環(huán)可具有交聯(lián)，芳烴、雜芳烴或環(huán)烷烴可以縮合。環(huán)原子S可被氧化而形成氧化物或二氧化物；或N可被氧化而形成氧化物。具有交聯(lián)的雜飽和環(huán)基具體為奎寧環(huán)基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基等。芳烴、雜芳烴或環(huán)烷烴縮合而成的雜飽和環(huán)基具體為二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、四氫噻吩并吡啶基、四氫噻唑并吡啶基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶基等，更優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫吡啶并呋喃基?！昂s飽和環(huán)基”是指上述“雜飽和環(huán)基”中，如(1)和(2)那樣至少含有1個N原子的3-8元雜飽和環(huán)基。優(yōu)選為4-7元含氮雜飽和環(huán)基，具體為氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、氧基氮雜環(huán)庚基等?！昂s飽和環(huán)”是指構成上述“含氮雜飽和環(huán)基”的環(huán)，例如與吡咯烷基對應的是吡咯烷環(huán)。該含氮雜飽和環(huán)可具有交聯(lián)，芳烴、雜芳烴或環(huán)烷烴可以縮合。芳烴、雜芳烴、環(huán)烷烴縮合而成的含氮雜飽和環(huán)基具體為二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、四氫噻吩并[3，2-c]吡啶基、四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶基等?！碍h(huán)狀氨基”特別指在上述“含氮雜飽和環(huán)基”、含氮雜芳基、和部分飽和的含氮雜芳基中與N原子具有結合鍵的環(huán)基，具體有1-氮雜環(huán)丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-氮雜環(huán)庚基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、1，4-氧基氮雜環(huán)庚烷-4-基、1-咪唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、1-二氫吡咯基、1-四氫吡啶基、1-氮雜罩基、1-吡咯基、1-咪唑基等。優(yōu)選為與N原子具有結合鍵的含氮雜飽和環(huán)基，更優(yōu)選1-氮雜環(huán)丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-氮雜環(huán)庚基或1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基。上述“環(huán)狀氨基”中，環(huán)狀氨基可具有交聯(lián)(環(huán)狀氨基上的2個取代基成為一體而形成-Alk-的環(huán)狀氨基)，芳烴、雜芳烴、環(huán)烷烴或雜飽和環(huán)可以縮合，環(huán)烷烴或雜飽和環(huán)可以螺接。具有交聯(lián)的環(huán)狀氨基具體有2_氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚_5_基、8_氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基等。芳烴、雜芳烴、環(huán)烷烴或雜飽和環(huán)縮合而成的環(huán)狀氨基具體有4_苯并噁嗪基、1-二氫吲哚基、1-四氫喹啉基、2-四氫異喹啉基、1-四氫喹喔啉基、四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基、四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基、四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪_2_基、1-十氫喹啉基、2-十氫喹啉基、八氫環(huán)戊并[b][1,4]噁嗪-4-基、八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪_2_基、八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基等。環(huán)烷烴或雜飽和環(huán)螺接而成的環(huán)狀氨基具體有2_氮雜螺[4.4]壬烷-2-基、2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基、2-氮雜螺[5.5]i^一碳烷-2-基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸烷_8_基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基等?！翱杀蝗〈笔侵浮拔幢蝗〈被颉氨幌嗤虿煌?-5個、優(yōu)選1-3個取代基取代”。被多個取代基取代時，這些取代基可以相同也可以不同，可在同一原子上取代。本發(fā)明化合物(I)的優(yōu)選方案如下所示(I)X優(yōu)選為S。X的另一優(yōu)選方案為0。(2)R1優(yōu)選為式(II)或式(III)所示的基團。這里，式(II)中的Rla優(yōu)選為(a)-Alk-O-低級烷基、(b)可被選自低級烷基、低級烯基、-Alk-O-低級烷基和-Alk-芳基的基團取代的雜飽和環(huán)基、或(c)-Alk-(可被低級烷基或-OH取代的雜飽和環(huán)基)，更優(yōu)選為-Alk-O-低級烷基、可被低級烷基取代的雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基。Rla的雜飽和環(huán)基和-Alk-雜飽和環(huán)基中的雜飽和環(huán)基優(yōu)選與環(huán)上的碳原子具有結合鍵的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。式(II)中的Rlb優(yōu)選為低級烷基，更優(yōu)選為甲基。式(III)所示的環(huán)基Q優(yōu)選為可被選自上述Gia群的基團取代的環(huán)狀氨基，更優(yōu)選可被選自上述Gib群的基團取代的環(huán)狀氨基，進一步優(yōu)選可分別被選自上述Gib群的基團取代的1-氮雜環(huán)丁基、I"吡咯烷基、I"哌啶基或4-嗎啉基，更加優(yōu)選可分別被選自上述Gib群的基團取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或4-嗎啉基。(3)R2優(yōu)選為式(IV)或式(V)所示的基團，更優(yōu)選為式(IV)所示的基團。這里，優(yōu)選以下的化合物式(IV)中的鏟為⑷-！^-洱-礦或-冊^，其中鏟為低級烷基，Rf為-H、雜芳基或雜飽和環(huán)基，Re為-H，Rh為(1)-H、(2)環(huán)烷基、(3)可被低級烷基取代的雜飽和環(huán)基、(4)可被低級烷基取代的雜芳基、或(5)可被選自F、-0H、環(huán)烷基、-0-低級烷基、雜飽和環(huán)基和雜芳基的基團取代的低級烷基；更優(yōu)選以下的化合物=R2aS-O-低級烷基、甲基、-CH2-雜芳基、-CH2-雜飽和環(huán)基或-NH-Rx,其中Rx為(1)_H、(2)環(huán)烷基、(3)雜飽和環(huán)基、(4)雜芳基、或(5)可被選自F、環(huán)烷基、-0-低級烷基和雜飽和環(huán)基的基團取代的低級烷基；進一步優(yōu)選R2a為-NH-Rx的化合物。(4)A優(yōu)選為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>更優(yōu)選為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>這里，R3優(yōu)選為-H、鹵素、低級烷基或-0-低級烷基，更優(yōu)選為-H。R4優(yōu)選為(a)_H、(b)鹵素、(C)-O-低級烷基、(d)可被-CN取代的環(huán)烷基、(e)可被選自低級烷基和-Alk-O-低級烷基的基團取代的雜飽和環(huán)基、(f)-0-雜飽和環(huán)基、或(g)可被選自G3a群的基團取代的低級烷基，更優(yōu)選(a)-H、(b)被1個-CN取代的環(huán)烷基、(c)可被選自低級烷基和-Alk-O-低級烷基的基團取代的雜飽和環(huán)基、(d)-0-低級烷基、(e)-0-雜飽和環(huán)基、或(f)被1個選自上述G3b群的基團取代的低級烷基，進一步優(yōu)選-H、被If-CN取代的環(huán)烷基、-0-低級烷基或被1個選自上述G3b群的基團取代的低級烷基。R5優(yōu)選為-H、鹵素、低級烷基或-0-低級烷基，更優(yōu)選為-H、低級烷基或-0-低級烷基，進一步優(yōu)選為-H。R6優(yōu)選為-H或-0-低級烷基，更優(yōu)選為-H。R7優(yōu)選為-H或低級烷基，更優(yōu)選為-H。R8優(yōu)選為-H或低級烷基，更優(yōu)選為-H。本發(fā)明化合物⑴的特別優(yōu)選的方案是含有上述(1)-⑷所述的各優(yōu)選基團的組合的化合物，具體有上述[1]-[11]所述的化合物。本發(fā)明化合物(I)的又一優(yōu)選的方案是式(I-A)所示的化合物。式(I-A)所示的化合物的特別優(yōu)選的方案是R2e為-NH-Rx的化合物。式(I)的化合物中，根據(jù)取代基的種類可存在互變異構體或幾何異構體。本說明書中，式(I)的化合物有時只記載了異構體的一種形態(tài)，但本發(fā)明也包含除此以外的異構體，還包含異構體的分離產(chǎn)物或者它們的混合物。這種互變異構體例如有3-羥基噠嗪和2，3-二氫噠嗪-3-酮之間的互變異構體。式(I)的化合物可能具有不對稱碳原子或不對稱軸，可能存在基于此的光學異構體。本發(fā)明也包含式(I)的化合物的光學異構體的分離產(chǎn)物或者它們的混合物。本發(fā)明進一步包含式(I)所示的化合物的制藥學上可接受的前藥。制藥學上可接受的前藥是指通過溶劑分解或在生理學條件下具有可變換為氨基、羥基、羧基等的基團的化合物。形成前藥的基團例如有Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“醫(yī)藥品的開發(fā)”(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198中記載的基團。式(I)的化合物根據(jù)取代基的種類可形成酸加成鹽或與堿形成鹽，所述鹽只要是制藥學上可接受的鹽，均包含在本發(fā)明中。具體有與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿，甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿形成的鹽；與乙酰亮氨酸等各種氨基酸和氨基酸衍生物形成的鹽或銨鹽等。本發(fā)明也包含式(I)的化合物及其制藥學上可接受的鹽的各種水合物或溶劑合物、以及多晶形的物質(zhì)。本發(fā)明也包含用各種放射性或非放射性同位素標記的化合物。(制備方法)式(I)的化合物及其制藥學上可接受的鹽可以利用基于其基本骨架或取代基種類的特征，采用各種公知的合成方法制備。此時，根據(jù)官能基團的種類不同，在原料乃至中間體的階段將官能基團置換為適當?shù)谋Ｗo基團(可容易地轉化為該官能基團的基團)，這有時在制備技術上是有效的。上述保護基團例如有Greene和Wuts所著“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版，1999年)，，中記載的保護基團等，可根據(jù)這些反應條件適當選擇使用。上述方法中，在導入該保護基團進行了反應之后，可根據(jù)需要除去保護基團，獲得所需的化合物。式(I)的化合物的前藥可以與上述保護基團同樣，在原料乃至中間體的階段導入特定的基團，或者使用所得的式(I)化合物進一步進行反應來制備。反應可應用通常的酯化、酰胺化、脫水等本領域公知的方法進行。以下說明式(I)的化合物的代表性制備方法。各制備方法也可參照該說明所附的參考文獻進行。本發(fā)明的制備方法并不限于以下所示的例子。(制法1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>本步驟是按照常規(guī)方法將化合物(2)或其反應性衍生物與化合物(1)或其鹽進行酰胺化，根據(jù)需要除去保護基團，由此制備本發(fā)明的化合物(I)的步驟?；衔?2)的反應性衍生物有甲酯、乙酯、叔丁酯等通常的酯；酰氯、酰溴等酰鹵；?；B氮；與1-羥基苯并三唑、對硝基苯酚或N-羥基琥珀酰亞胺等的活性酯；對稱型酸酐；與烷基碳酰鹵等鹵代羧酸烷基酯、新戊酰鹵、對甲苯磺酰氯等的混合酸酐；與二苯基磷酰氯、N-甲基嗎啉反應得到的磷酸系混合酸酐等的混合酸酐等。通過游離酸使化合物(2)反應時，或者不分離活性酯而進行反應時等，可以采用本領域通?？捎玫孽０坊瑑?yōu)選采用以下方法在1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下，使1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(⑶I)、二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)、二乙基磷酰氰化物(DEPC)、0_(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、N，N，N，，N，-四甲基氟甲脒六氟磷酸鹽(TFFH)等縮合劑作用的方法；在吡啶溶劑中使氧氯化磷作用的方法；或者采用擔載了縮合劑的聚苯乙烯樹脂、例如PS-碳二亞胺(ArgonautTechnologies公司，美國)、PL_DCC樹月旨(PolymerLaboratories公司，英國)。根據(jù)情況，為了除去反應結束后過量的胺，優(yōu)選使用擔載有異氰酸酯的聚苯乙烯樹脂，例如PS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)等。為了除去反應結束后過量的羧酸、上述HOBt等添加劑，可以優(yōu)選使用擔載有季銨鹽的聚苯乙烯樹脂，例如MP-碳酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)等。為了除去反應結束后過量的親電子試劑(酰氯等)，可以優(yōu)選使用擔載有伯胺的聚苯乙烯樹脂，例如PS-Trisamine(ArgonautTechnologies公司，美國)等。本發(fā)明中，特別是酰氯法、在活性酯化劑與縮合劑共存下進行反應的方法較為簡便。反應根據(jù)所使用的反應性衍生物或縮合劑等而不同，通常是在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；醚、四氫呋喃(THF)等醚類；乙酸乙酯(EtOAc)等酯類；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亞砜(DMSO)等對反應呈惰性的有機溶劑中，在冷卻下、冷卻至室溫下、或室溫至加熱下進行。反應時，過量使用化合物(1)、在N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等堿的存在下反應，可使反應順利進行，有時是有利的。另外，也可以使用含有吡啶鹽酸鹽、吡啶對甲苯磺酸鹽、N，N-二甲基苯胺鹽酸鹽等弱堿和強酸的鹽。吡啶也可以作為溶劑。特別適合的是在THF、DMF等溶劑中、在三乙胺等堿存在下進行反應。(制法2)R1aR2HV^H1L/、化<3)\H-(I-b)(上式中，Lv1表示離去基團，優(yōu)選為鹵素、-SMe、-SOMe、-SO2Me、-SO3H或-O-SO2CF3,以下同樣)本步驟是通過使唑2位具有離去基團的化合物(3)與化合物(4)或(5)反應，制備在本發(fā)明化合物(I)中R1為式(II)所示的基團的化合物(I-a)、或者R1為式(III)所示的基團的化合物(I-b)的步驟?；衔?3)可按照制法1制備，Lv1為鹵素的情況也包含在本發(fā)明化合物(I)中。本步驟的親核取代反應可以在鹵化烴類、芳族烴類、醚類、酯類、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、乙腈、DMF、DMA、DMSO等對反應呈惰性的有機溶劑中，在三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機堿、和/或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫化鈉等無機堿的存在下進行。為了使反應加速，也可以加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等催化劑。還可以過量使用化合物(4)或(5)，以代替有機堿和/或無機堿。反應根據(jù)所使用的堿而不同，可在冷卻至室溫下、室溫下至加熱下、室溫下至回流下進行。根據(jù)情況，為了除去反應結束后的過量的胺，有時優(yōu)選使用擔載有異氰酸酯的聚苯乙烯樹脂、例如PS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司，美國)等。(制法3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(上式中，R表示低級烷基，以下同樣)步驟1本步驟是通過水解，由本發(fā)明化合物(I)中R2為酯的化合物(Ι-c)制備R2為羧基的化合物(I-d)的步驟。本步驟的水解反應例如可按照上述“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版)”中記載的脫保護反應進行。化合物(I_c)可按照制法1制備。步驟2本步驟是由化合物(I-d)和化合物(6)進行酰胺化反應，制備化合物(I-e)的步驟。本步驟的酰胺化反應可按照制法1進行。(制法4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>步驟1本步驟是使根據(jù)制法3合成的化合物(I-d)或其反應性衍生物進行分子內(nèi)環(huán)化反應，制備化合物(7)的步驟。本步驟的環(huán)化反應可按照制法1，通過使縮合劑與羧酸作用，或者使用羧酸的反應性衍生物進行。為了使反應加速，也可以加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等催化劑。反應可在鹵化烴類、芳族烴類、醚類、酯類、乙腈、DMF、DMA、DMS0等對反應呈惰性的有機溶劑中，在冷卻至室溫下、室溫下至加熱下、室溫下至回流下進行。步驟2本步驟是使化合物(6)與化合物(7)作用，制備化合物(I-e)的步驟。本開環(huán)反應可在鹵化烴類、芳族烴類、醚類、酯類、醇類、乙腈、乙酸、DMF、DMA、DMS0等對反應呈惰性的有機溶劑中進行。為了使反應加速，也可以加入對甲苯磺酸等催化劑。反應可在冷卻至室溫下、室溫下至加熱下、室溫下至回流下進行。(制法5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本步驟是氧化化合物(I-f)而制備化合物(I-g)的步驟。本步驟的氧化反應可以使用本領域技術人員通?？刹捎玫牧蚧锏难趸磻?。例如有使用過氧化氫或間氯過苯甲酸等過酸的氧化反應。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”23卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。(制法6)式(I)所示的具有各種官能基團的本發(fā)明化合物還可通過將公知的烷基化、?；?、取代反應、氧化、還原、水解等本領域技術人員通?？刹捎玫牟襟E任意組合，由制法1、制法2、制法3、制法4或制法5得到的本發(fā)明化合物制備。本步驟不限于一步反應，有時由多步反應構成。這些本領域技術人員通常可采用的步驟并不限定應用于本發(fā)明化合物，也可應用于制備中間體。代表的反應如下所示。(1)酰胺化本發(fā)明化合物(I)中，具有酰胺基的化合物可通過以具有氨基的化合物作為原料，與羧酸及其反應性衍生物反應，或者以具有羧酸的化合物作為原料，與胺反應來制備。反應可按照制法1的步驟1、例如參考“實驗化學講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)、或“CompendiumofOrganicSyntheticMethods”，第1卷-第3卷等中記載的方法實施。(2)磺?；景l(fā)明化合物(I)中，具有氨磺?；?、磺酸酯的化合物可通過以具有對應的氨基、羥基的化合物作為原料，與磺酸的反應性衍生物反應來制備。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”24卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。(3)氨基甲酸酯化本發(fā)明化合物(I)中，具有氨基甲酸酯基的化合物可通過以具有氨基的化合物作為原料，與碳酸衍生物反應來制備。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。(4)0-酰基化本發(fā)明化合物(I)中，具有酯基的化合物可通過以具有羥基的化合物作為原料，與羧酸衍生物反應來制備。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)實施。(5)0-烷基化本發(fā)明化合物(I)中，具有醚骨架的化合物可通過以具有羥基的化合物作為原料，與其它的烷基化劑反應來制備。烷基化劑優(yōu)選烷基鹵或醇的有機磺酸酯等。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)實施。(6)氨基化本發(fā)明化合物(I)中，具有仲胺、叔胺的化合物可通過以具有烷基鹵或醇的有機磺酸酯的化合物作為原料，與其它的具有伯胺、仲胺的化合物反應來制備。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)實施。(7)N-烷基化本發(fā)明化合物(I)中，具有仲胺、叔胺的化合物可通過以具有伯氨基或仲氨基的化合物作為原料，與其它的烷基化劑反應來制備。烷基化劑優(yōu)選烷基鹵或醇的有機磺酸酯等。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)實施。(8)還原性烷基化本發(fā)明化合物(I)中，具有仲胺、叔胺的化合物可以在硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等還原劑的存在下，或在氫氣氛下、在披鈀碳等的接觸還原條件下，以具有伯胺或仲胺的化合物作為原料，與醛、酮進行還原性烷基化反應，由此導入烷基。例如有日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中等記載的方法。(9)氧化本發(fā)明化合物(I)中，具有磺?；幕衔锟赏ㄟ^具有硫基的化合物的氧化反應制備。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”23卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。(10)還原本發(fā)明化合物(I)中，具有伯醇的化合物可通過具有對應的羧基或酯基的化合物的還原反應來制備。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。(11)本位取代本發(fā)明化合物(I)中，具有烷氧基吡啶、烷氧基嘧啶骨架的化合物可以以具有對應的醇的化合物作為原料，通過對氯吡啶、氯嘧啶等的本位取代反應來制備。本反應可在鹵化烴類、芳族烴類、醚類、酯類、乙腈、DMF、DMA、DMSO等對反應呈惰性的有機溶劑中，在碳酸銫、氫化鈉等無機堿存在下，在冷卻至室溫下、室溫下至加熱下、室溫下至回流下進行。(12)水解本發(fā)明化合物(I)中，具有羧基、酰胺基的化合物可通過將具有對應的酯基、酰胺基、氰基的化合物水解來制備。反應例如可參考上述“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版)”或日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。(13)脫水本發(fā)明化合物(I)中，具有氰基的化合物可通過使具有對應的氨甲?；幕衔镞M行脫水反應來制備。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。本發(fā)明化合物(I)的制備中使用的原料化合物例如可采用下述方法、后述制備例記載的方法、公知的方法或本領域技術人員了解的方法、或這些方法的變形來制備。(原料合成1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>步驟1本步驟是將化合物(8)的羧基進行酯化，制備化合物(9)的步驟。反應可以采用常規(guī)方法的酯化條件，例如可采用上述“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版)”的羧基的保護反應等中記載的方法。步驟2本步驟是將硝基化合物(9)還原，制備化合物(Ia)的步驟。本步驟的硝基的還原反應可以采用本領域技術人員通?？刹捎玫南趸倪€原反應。例如有使用還原鐵、氯化錫等還原劑的還原反應，或以披鈀碳、披銠碳等作為催化劑的加氫反應。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。(原料合成2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(上式中，Rs表示-H或低級烷基，Y表示鹵素，Rt表示上述-NR4bR4e或環(huán)狀氨基)步驟1本步驟是將化合物(10)鹵化，制備化合物(11)的步驟。本步驟的鹵化反應可采用本領域技術人員通?？刹捎玫姆磻＠缬惺褂肗-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺等的鹵化反應。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”19卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。步驟2本步驟是使胺與化合物(11)作用，制備化合物(12)的步驟。本步驟的氨基化反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。步驟3本步驟是將硝基化合物(12)還原，制備化合物(Ib)的步驟。本步驟的硝基的還原反應可按照與原料合成1的步驟2同樣的方法進行。(原料合成3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(式中、Ru表示上述-Alk-R4a或雜飽和環(huán)基)步驟1本步驟是將化合物(13)烷基化，制備化合物(14)的步驟。本步驟的烷基化反應可以采用本領域技術人員通常可采用的反應。例如有在堿性條件下使用烷基鹵的烷基化反應、或光延反應。反應例如可參考日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中記載的方法實施。步驟2本步驟是將硝基化合物(14)還原，制備化合物(Ic)的步驟。本步驟的硝基的還原反應可按照與原料合成1的步驟2同樣的方法進行。(原料合成4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>步驟1本步驟是由化合物(8)和化合物(6)進行酰胺化反應的步驟。反應可按照制法1的步驟1進行。步驟2本步驟是將硝基化合物(15)還原，制備化合物(Id)的步驟。本步驟的硝基的還原反應可按照與原料合成1的步驟2同樣的方法進行。(原料合成5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(式中、Lv2表示離去基團，優(yōu)選為鹵素或-O-SO2CF3,Rv表示上述-O-Re或-CH2-Rf)本合成法是在鈀等過渡金屬催化劑和適當?shù)奶砑觿┑拇嬖谙?，對化合?16)進行與一氧化碳的反應或偶聯(lián)反應，導入酯或酮的反應。代表性的方法有日本化學會編的“實驗化學講座(第4版)”25卷(1992年)(丸善)中記載的方法。(原料合成6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(17)R(1d)本合成法是使化合物(6)與化合物(17)作用，制備化合物(Id)的反應。本開環(huán)反應可按照制法4的步驟2進行。(原料合成7)H2N,,步驟1L02CYtDl步驟2HO2CΝ,S>-R-^Is^r——^IsVr1(18)(19)(2a)(式中、L表示羧酸的保護基團，以下同樣)步驟1本步驟是使以溴丙酮酸酯等為代表的α-鹵代酮與硫代酰胺或硫脲(18)作用，構建噻唑環(huán)的方法?？刹捎谩癈omprehensiveOrganicChemistry”第4卷中記載的方法或以此為準的方法。為了促進環(huán)化反應，有時優(yōu)選添加三氟乙酸酐等酸。步驟2本步驟是通過水解羧酸酯(19)來制備羧酸(2a)的步驟。反應可采用常規(guī)方法的水解條件，例如可采用上述“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版)”的羧基的脫保護反應等中記載的方法。(原料合成8)H,N步驟1L02CYN,步驟2HO2CN(20)(21)(2b)步驟1本步驟是使以溴丙酮酸酯等為代表的α-鹵代酮與酰胺或脲(20)作用，構建噁唑環(huán)的方法?？刹捎肨urchi編的“HeterocyclicCompounds”第45卷或Palmer編的"HeterocyclicCompounds”第60卷partA中記載的方法、或以這些方法為準的方法。步驟2本步驟是將羧酸酯(21)水解，制備化合物(2b)的步驟。本步驟的水解反應可按照與原料合成7的步驟2同樣的方法進行。(原料合成9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步驟1本步驟是由化合物(22)和化合物(23)進行酰胺化反應的步驟。反應可按照制法1的步驟1進行。步驟2本步驟是由化合物(24)進行脫水環(huán)化反應，構建噁唑啉環(huán)的方法。本步驟的環(huán)化反應例如可參考Phillips，A.J.；Wipf,P.；Williams,D.R.等人，OrgLett，2000，2(8)，1165-1168中記載的方法、或上述“HeterocyclicCompounds”第60卷partA、partB等中記載的方法實施。步驟3本步驟是由化合物(25)進行氧化反應，構建噁唑環(huán)的方法。本步驟的氧化反應例如可參考Phillips，A.J.；ffipf,P.；Williams,D.R.等人，OrgLett，2000，2(8)，1165-1168中記載的方法、或上述“HeterocyclicCompounds”第60卷partA等中記載的方法實施。步驟4本步驟是將羧酸酯(21)水解，制備化合物(2b)的步驟。本步驟的水解反應可按照與原料合成7的步驟2同樣的方法進行。(原料合成10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步驟1本步驟是通過在化合物(26)的噻唑環(huán)2位進行取代反應，制備化合物(27)和(28)的步驟。本步驟的取代反應可按照與制法2同樣的方法進行。步驟2本步驟是將羧酸酯(27)和(28)水解，制備化合物(2c)和(2d)的步驟。本步驟的水解反應可按照與原料合成7的步驟2同樣的方法進行。原料合成1-10中，可以將與本發(fā)明化合物(I)結合的取代基在上述步驟的適當階段進行變換后進入之后的步驟。其變換方法有例如在原料合成2中，在適當?shù)臅r期、步驟1之前、步驟2之前或步驟3之前將酯基進行水解，然后進行酰胺化反應，變換為本發(fā)明的化合物的部分結構R2的方法等。式(I)的化合物可以以游離化合物、其制藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或多晶形物質(zhì)的形式分離、純化。式(I)的化合物的制藥學上可接受的鹽也可通過常規(guī)的成鹽反應制備。分離、純化采用萃取、分步結晶、各種分級色譜等通常的化學操作進行。各種異構體可通過選擇適當?shù)脑匣衔飦碇苽?，或者利用異構體之間物理化學性質(zhì)的差異來分離。例如光學異構體可通過外消旋體的常規(guī)光學分割法(例如生成與光學活性的堿或酸的非對映異構體鹽的分步結晶、或者使用手性柱等的色譜等)獲得，還可由適當?shù)墓鈱W活性原料化合物制備。式(I)的化合物的藥理活性可通過以下試驗確認。試驗例1使用神經(jīng)生長因子受體(trkA受體)表達細胞的trkA受體抑制活性的測定試驗trkA受體抑制活性是以配體依賴性的細胞內(nèi)鈣濃度的升高作為指標測定的。在試驗的前一天，將穩(wěn)定表達人trkA受體的HEK293細胞(AmericanTypeCultureCollection公司)以2XIO4個細胞/孔分配在96孔聚-D-賴氨酸-涂層板(商品名才二一卜PDL96WU”I”'J了一、日本"夕卜>r4夕今>乂>公司)上，在37°C、在5%二氧化碳(CO2)下、在含有10%胎牛血清(FBS)的培養(yǎng)基(商品名DMEM，4>e卜α7二>公司)中培養(yǎng)過夜。將培養(yǎng)基置換為加樣緩沖液(含有1.5μΜ熒光標記試劑(商品名Fluo4-AM,同仁堂公司)的清洗溶液Hank，s平衡鹽溶液(HBSS)、20mM2-[4-(2-羥基乙基)-1_哌嗪基]乙磺酸(HEPES)-氫氧化鈉(NaOH)、2.5mM丙磺舒、0.牛血清白蛋白(BSA))，在室溫下靜置3小時，然后用裝有清洗溶液的板清洗儀(商品名ELx405，BIO-TEKInstrument公司)清洗細胞。添加預先用清洗溶液溶解、稀釋的化合物，安裝在細胞內(nèi)鈣(Ca)濃度測定系統(tǒng)(商品名=FLIPR,MolecularDevice公司)中。5分鐘后添加相當于最大反應的80%刺激的神經(jīng)生長因子(NGF，來自小鼠，2.5S，7口>公司)(終濃度約100-150ng/ml)，測定細胞內(nèi)Ca濃度變化。計算細胞內(nèi)Ca濃度變化的最大值和最小值的差，作為測定數(shù)據(jù)保存。以添加NGF時為0%，添加緩沖液時的響應為100%時，將50%抑制濃度作為IC5tl值算出。幾個實施例化合物的結果如下述表1所示。表中，Ex表示后述實施例化合物編號(以下同樣)。本試驗結果確認了本發(fā)明的下述代表化合物具有trkA受體抑制作用。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>試驗例2化合物對于大鼠NGF誘發(fā)血管透過性亢進的抑制活性評價研究化合物的體內(nèi)NGF抑制活性。對Wistar系雌性大鼠(日本SLC公司)強制經(jīng)口給予10mg/3ml/kg化合物(0.5%甲基纖維素溶液)或3ml/kg溶劑(0.5%甲基纖維素溶液)。給予之后60分鐘在乙醚麻醉下以50μ1/一側將生理鹽水或1μg/mlNGF(NGF，來自小鼠，2.5S,τα>公司)對背部皮內(nèi)給予，立即以3ml/kg由尾靜脈給予埃文斯藍溶液(溶解于生理鹽水中)。給予后10分鐘時采集背部皮膚，在甲酰胺中震蕩16小時，震蕩后用吸光度計(波長620nm)測定在甲酰胺中萃取的埃文斯藍的吸光度，通過校正曲線法算出濃度。將NGF給予部位的埃文斯藍濃度減去生理鹽水給予部位的埃文斯藍濃度的差值作為NGF依賴性作用，算出以溶劑給予組為100%時化合物組的抑制率。結果如下述表2所示。本試驗中確認了本發(fā)明的下述代表化合物對于大鼠NGF誘發(fā)血管透過性亢進具有優(yōu)異的抑制作用。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>試驗例3化合物對于環(huán)磷酰胺(CPA)誘發(fā)尿頻大鼠的作用將CPA(150mg/5ml/kg)腹腔內(nèi)給予Wistar系雌性大鼠(fY—A7V廣一公司)，2天后進行試驗。強制經(jīng)口給予蒸餾水(30ml/kg)，然后裝入代謝籠，在1小時內(nèi)連續(xù)測定排尿重量和排尿次數(shù)。經(jīng)口給予10mg/5ml/kg化合物(0.5%甲基纖維素溶液)3或5ml/kg溶劑(0.5%甲基纖維素溶液)，5-30分鐘與上述同樣進行水負荷后的排尿機能測定。將總排尿重量除以總排尿次數(shù)，算出有效膀胱容量。以化合物給予前的值作為100%，算出給予化合物引起的有效膀胱容量的變化率。結果如下述表3所示。本試驗中，在CPA處置后2天內(nèi)，有效膀胱容量減少(約0.5ml)，確認為尿頻狀態(tài)。而本發(fā)明的下述代表化合物良好地改善了尿頻狀態(tài)。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>試驗例4化合物對于大鼠乙酸誘發(fā)疼痛模型的作用將乙酸(99%蒸餾水)腹腔內(nèi)給予Wistar系雄性大鼠(千弋一^'J廣一公司)，測定給予后10分鐘-20分鐘期間的疼痛行動(扭體)的次數(shù)。在給予乙酸5分鐘之前經(jīng)口給予化合物(10mg/5ml/kg)或溶劑(0.5%甲基纖維素溶液)。以溶劑給予組的扭體次數(shù)為100%，算出給予化合物引起的扭體次數(shù)抑制率。通過本試驗可以確認本發(fā)明的化合物對于疼痛具有改善作用。上述試驗結果顯示式(I)的化合物具有體外的強烈的trkA受體抑制活性以及體內(nèi)的強烈的NGF抑制活性，有望顯示尿頻狀態(tài)的改善作用以及對于疼痛的改善作用。由此表明，可用作包括膀胱過度活動在內(nèi)的各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、以及間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴隨下尿路疼痛的各種下尿路疾病、以及變形性關節(jié)病等伴隨疼痛的各種疾病的治療和/或預防藥。含有1種或2種以上式(I)的化合物或其制藥學上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物可以使用本領域通常使用的藥物用賦型劑、藥物載體(薬剤溶擔體)等，按照常規(guī)使用的方法制備。給予可以是片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等的經(jīng)口給予，或者是關節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)等的注射齊、栓齊、滴眼劑、滴眼軟膏、透皮溶液齊、軟膏齊、透皮貼齊、經(jīng)粘膜液體制劑、經(jīng)粘膜貼劑、吸入劑等的非經(jīng)口給予的任意形式。用于經(jīng)口給予的固體組合物使用片劑、散劑、顆粒劑等。這種固體組合物中，將ι種或2種以上的有效成分與至少一種惰性賦型劑，如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅鋁酸鎂等混合。組合物可按照常規(guī)方法含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑或羧甲基淀粉鈉等崩解劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑。片劑或丸劑也可以根據(jù)需要用糖衣或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜包覆。用于經(jīng)口給予的液體組合物含有藥物可接受的乳濁劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑或酏劑等，含有通常使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組合物除惰性的稀釋劑以夕卜，還可以含有增溶劑、濕潤劑、懸浮劑等助劑，甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。用于非經(jīng)口給予的注射劑含有無菌的水性或非水性的溶液劑、混懸劑或乳濁劑。水性的溶劑例如含有注射用蒸餾水或生理鹽液。非水性溶劑例如有丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類、或聚山梨醇酯80(藥典名)等。這種組合物也可以進一步含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑或溶解助劑。它們通過例如通過保留細菌的濾器(K々〒U7保留7O夕一)的過濾、配合滅菌劑或照射實現(xiàn)無菌化。它們還可以制備成無菌的固體組合物，在使用前溶解或懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑中使用。吸入劑或經(jīng)鼻劑等經(jīng)粘膜劑使用固體、液體或半固體狀的材料，可按照以往公知的方法制備。例如可以適當添加公知的賦型劑，或進一步添加PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性齊U、潤滑劑、穩(wěn)定劑或增稠劑等。給予可以使用用于適當吸入或吹送的裝置。例如使用吸入給予計量裝置等公知的裝置或噴霧器，可以將化合物單獨或者以配制的混合物粉末形式，或者與醫(yī)藥上可接受的載體組合，以溶液或混懸液的形式給予。干燥粉末吸入器等可以是單次或多次給予用的，可以利用干燥粉末或含粉末的膠囊。或者還可以是使用適當?shù)膾伾潺RU，例如氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等優(yōu)選的氣體的加壓氣溶膠噴霧器等的形式。通常經(jīng)口給予時，適當?shù)拿咳战o予量是單位體重約0.001-100mg/kg,優(yōu)選0.l_30mg/kg，進一步優(yōu)選0.l-10mg/kg，可以將其1次或分2-4次給予。靜脈內(nèi)給予時，適當?shù)拿咳战o予量是單位體重約0.0001-10mg/kg，可以每天1次乃至多次給予。經(jīng)粘膜劑可以將單位體重約0.OOl-lOOmg/kg按每天1次乃至多次給予。給予量考慮癥狀、年齡、性別等，根據(jù)不同情形適當決定。式(I)的化合物可以與被認為上述式(I)的化合物顯示有效性的疾病的各種治療藥或預防藥結合使用。該結合使用可以是同時給予或分別連續(xù)、或者是間隔規(guī)定時間給予。同時給予的制劑可以是混合劑或者是分別制成制劑。實施例以下通過實施例進一步詳細說明式(I)的化合物的制備方法。本發(fā)明并不限于下述實施例中記載的化合物。以原料化合物的制備方法作為制備例進行說明。式(I)的化合物的制備方法并不只限于以下所示的具體實施例的制備方法，式(I)的化合物也可通過這些制備方法的組合或本領域技術人員了解的方法制備。實施例、制備例和后述表中有時使用以下的縮寫。Me甲基、Et乙基、Ac乙?；s甲磺?；?、Ph苯基、Bn芐基、Cbz芐氧基羰基、Boc叔丁氧基羰基、TBS叔丁基二甲基甲硅烷基、Tf三氟甲磺?；?、CF3三氟甲基。制備例1在吡啶中，使乙酰氯與5-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]-2-硝基-N-(四氫_2H_吡喃-4-基)苯甲酰胺作用，制備1-[4_硝基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)芐基]哌啶-4-基乙酸酯。制備例2在DMF中，使嗎啉與5-(溴甲基)_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制備5_(嗎啉_4_基甲基)-2_硝基苯甲酸甲酯。制備例3在甲醇-THF混合溶液中，使1M氫氧化鈉水溶液與2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯作用，制備2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酸。制備例4在叔丁醇中，使二碳酸二叔丁基酯與2-氨基-5-乙基苯甲酸甲酯作用，制備2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-乙基苯甲酸甲酯。制備例5在二氯甲烷中，在三乙基胺存在下，使苯甲?；虼惽杷狨ヅc3-氟哌啶鹽酸鹽作用，制備N-[(3-氟哌啶-1-基)硫羰基(力7f才O)]苯甲酰胺。制備例6在THF中，在三乙基胺存在下，使三氟乙酸酐與N-(順式-4-氨基甲?；h(huán)己基)-2-硝基苯甲酰胺作用，制備N-(順式-4-氰基環(huán)己基)-2-硝基苯甲酰胺。制備例7在乙腈_甲醇混合溶液中，在碳酸鉀和三乙基胺存在下，使二氯_1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵合鈀二氯甲烷絡合物在一氧化碳氣氛下與1-(4-氨基-3-碘苯基)環(huán)丙烷甲腈作用，制備2-氨基-5-(1-氰基環(huán)丙基)苯甲酸甲酯。制備例8在氬氣氛下，使二乙基鋅和二碘甲烷與4_(乙烯基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作用，制備4-(環(huán)丙基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。35制備例9在氬氣氛下，在1，4_二噁烷中，在碳酸鉀存在下，使碘化銅(I)、N，N_二甲基乙烷-1，2-二胺、和吡咯烷-2-酮與2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯作用，制備2-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1，3_噻唑-4-甲酸乙酯。制備例10在二氯甲烷中，使2-甲氧基-N_(2-甲氧基乙基)-N_(三氟硫基)乙烷胺與2-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯作用，制備2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯。制備例11在乙醇中，在硫酸存在下，對2-氨基-4，6-二氟苯甲酸進行酯化反應，制備2-氨基-4，6-二氟苯甲酸乙酯。制備例12在甲醇中，使甲醇鈉與4_(氯甲基)_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制備4_(甲氧基甲基)-2_硝基苯甲酸甲酯。制備例13在乙醇-水混合溶劑中，使鐵和氯化銨與5-(嗎啉-4-基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯作用，得到2-氨基5-(嗎啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯。制備例14在二氯甲烷中，使四氟硼酸雙(吡啶)碘鐺與1-(4_氨基苯基)環(huán)丙烷甲腈作用，制備1-(4_氨基-3-碘苯基)環(huán)丙烷甲腈。制備例15在DMF中，在三乙基胺和4-(N，N_二甲基氨基)吡啶的存在下，使4_氨基四氫吡喃鹽酸鹽與衣托酸酐作用，制備2-氨基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺。制備例16在THF中，使氫化鋁鋰與[(lR)-2-甲氧基甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯作用，制備(2R)-1-甲氧基-N-甲基丙烷-2-胺鹽酸鹽。制備例17在1~冊中，使2，4_雙(4-甲氧基苯基)_1，3，2，4-二硫雜二磷雜丁環(huán)-2，4-硫化物與3-(芐基氧基)環(huán)戊烷甲酰胺作用，制備3-(芐基氧基)環(huán)戊烷硫羰酰胺。制備例18在THF中，使硼氫化鋰與1-叔丁基2-甲基(2R，4S)-4_甲氧基吡咯烷_1，2_二甲酸酯作用，制備(2札4幻-2-(羥基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。制備例19在氯仿中，使間氯過苯甲酸與4_(乙基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作用，制備4-(乙基磺?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯。制備例20在乙腈中，在氧化銀⑴的存在下，使甲基碘與[(1R)_2-羥基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯作用，制備[(1R)_2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯。制備例21在乙腈中，使甲基碘與2-硝基-5-吡啶-2-基苯甲酸甲酯作用。接著，在乙酸中、在氫氣氛下，使氧化鉬與其作用，制備2-氨基-5-(l-甲基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯。制備例22在二氯甲烷中，在吡啶存在下，使丙酰氯與2-哌啶-4-基-1，3-噻唑_4_甲酸乙酯作用，制備2-(1_丙?；哙?4-基)_1，3-噻唑-4-甲酸乙酯。制備例23在乙腈中，使氯化鎳(II)六水合物與2，2’_聯(lián)吡啶的混合水溶液、以及次氯酸鈉溶液與3-甲基-4-硝基芐腈作用，制備5-氰基-2-硝基苯甲酸。制備例24在氯仿中，使過氧化苯甲酰、N-溴琥珀酰亞胺與5-甲基-2-硝基-N-(四氫-2Η-吡喃-4-基)苯甲酰胺作用，制備5-(溴甲基)-2-硝基-N-(四氫-2Η-吡喃-4-基)苯甲酰胺。制備例25在THF中，在三乙基胺存在下，使氯甲酸乙酯與(S)-I-甲氧基_2_丙基胺作用，制備[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸乙酯。制備例26在2-丙醇中，使N-氯琥珀酰亞胺與1-(4_氨基苯基)環(huán)丙烷甲腈作用，制備1-(4_氨基-3-氯苯基)環(huán)丙烷甲腈。制備例27在THF中，在氫化鈉存在下，使芐基溴與3-羥基環(huán)戊烷甲酸甲酯作用，制備3_(芐基氧基)環(huán)戊烷甲酸芐基酯。制備例28在乙腈中，使二氟(氟磺?；?乙酸和硫酸鈉與4-羥基哌啶-1-甲酸芐基酯作用，制備4_(二氟甲氧基)哌啶-1-甲酸芐基酯。制備例29在THF中，使2，2，6，6-四甲基哌啶與正丁基鋰的混合物、以及1_氧雜_6_氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯與2-氟吡啶作用，制備4-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-4-羥基哌啶-ι-甲酸叔丁酯。制備例3O在THF中，使鄰苯二甲酰亞胺、三苯膦、和偶氮二甲酸二乙酯與{[1_(羥基甲基)環(huán)丁基]甲基}氨基甲酸叔丁酯作用，制備({1-[(1，3_二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]環(huán)丁基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。制備例3I在乙酸鈀和4，7-二苯基-1，10-菲咯啉的存在下，使叔丁基乙烯基醚與4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯作用，制備4-(乙烯基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。制備例32在甲醇-DMF混合溶液中，在氫氣氛下，使披鈀碳與2-氟_6_硝基_N_吡啶_3_基苯甲酰胺作用，制備2-氨基-6-氟-N-吡啶-3-基苯甲酰胺。制備例33在甲醇中，在氫氣氛下，使披鈀碳與4_(二氟甲氧基)哌啶-1-甲酸芐基酯作用，制備4-(二氟甲氧基)哌啶。制備例34在甲苯中，在叔丁醇鈉、2，2，_雙(二苯基膦基)_1，1，_聯(lián)二萘以及三(二亞芐基丙酮)合二鈀的存在下，使二苯甲酮亞胺與4-[(5_溴吡啶-2-基)甲基]嗎啉作用，制備N-(二苯基亞甲基)-6-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-胺。接著在THF中，使鹽酸水溶液與其作用，制備6-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-胺2鹽酸鹽。制備例35和制備例36在DMF中，在碳酸鉀、碘化鉀的存在下，使4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽與4_硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯作用，制備1-(2-嗎啉-4-基乙基)-4_硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯、以及1-(2-嗎啉-4-基乙基)-4_硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。制備例37在二氯甲烷中，在乙酸存在下，使甲醛和三乙酰氧基硼氫化鈉與2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯作用，制備2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯。制備例38在DMF中，使鋅和5-(溴甲基)_2_硝基苯甲酸甲酯與1_(嗎啉_4_基甲基)_1H_苯并三唑作用，制備5-(2-嗎啉-4-基乙基)_2_硝基苯甲酸甲酯。制備例39在THF-DMS0中，在氫化鈉存在下，使2_氯嘧啶與順式_3_氟_4_羥基哌啶甲酸芐基酯作用，制備順式-3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸芐基酯。制備例40在甲醇中，在氨存在下，使2-巰基乙酰胺與1-氟-2-硝基苯作用，制備2-[(2-硝基苯基)硫基]乙酰胺。制備例41在THF中，在氫化鈉存在下，使甲基碘與(3R)-3_(羥基甲基)吡咯烷甲酸叔丁基酯作用，制備(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。制備例42在DMF中，在碳酸鉀存在下，使2-溴苯酚與2_(氯甲基)_1，3_噻唑_4_甲酸乙酯作用，制備2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯。制備例43在THF-DMF混合溶液中，使硫代乙酸鈉與4_[(甲基磺?；?氧基]哌啶甲酸叔丁酯作用，制備4-(乙基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。制備例44在DMF中，在氫化鈉的存在下，使5_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-n_戊基甲磺酸酯與2-氨基苯硫醇作用。再在THF中，使四丁基氟化銨與其作用，制備5-[(2-氨基苯基)硫基]戊烷-1-醇。制備例45在二氯甲烷中，使2-甲氧基-N_(2-甲氧基乙基)-N_(三氟硫基)乙烷胺與(2S)-2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]異煙?；鶀氨基)_3_羥基丙酸甲酯作用。接著在381，8"二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，使溴三氯甲烷與其作用，制備2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1，3_噁唑-4-甲酸甲酯。制備例妨在DMF中，在三乙基胺存在下，使L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽、WSC·HCl和HOBt與2_[(叔丁氧基羰基)氨基]異煙酸作用，制備(2S)-2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]異煙?；鶀氨基)-3_羥基丙酸甲酯。制備例47在二氯甲烷中，在三乙基胺存在下，使2-硝基苯磺酰氯與四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽作用，制備2-硝基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺。制備例幼在甲苯中，使三丁基(I-乙氧基乙烯基)錫、四(三苯膦)合鈀與1-(4_氨基-3-碘苯基)環(huán)丙烷甲腈作用，然后濃縮反應液。在乙醇中，使鹽酸水溶液與其作用，制備1-(3-乙?；?4-氨基苯基)環(huán)丙烷甲腈。制備例49在1，4-二噁烷中，在碳酸鉀存在下，使4，4，4，，4，，5，5，5，，5，-八甲基_2，2’-雙-1，3，2-二氧雜硼酸酯(#π+—卜)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵合鈀與2-硝基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯作用，制備2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)(#π，>)-2_基)苯甲酸甲酯。制備例5O在二甲氧基乙烷中，在四(三苯膦)合鈀和氟化銫的存在下，使2-氯吡啶與2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯甲酸甲酯作用，制備2-硝基-5-吡啶-2-基苯甲酸甲酯。制備例5I在甲醇中，使氫氧化鈉水溶液與1-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-硝基-IH-吡唑-5-羧酸甲酯作用，制備1-(2_嗎啉-4-基乙基)-4_硝基-IH-吡唑-5-甲酸。制備例52在吡啶中，使三氟甲磺酸酐與5-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯作用，制備2-硝基-5_{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯甲酸甲酯。制備例53在乙醇中，使3-溴-2-氧代基丙酸乙酯與3-氟哌啶-1-硫羰酰胺作用，制備2-(3-氟哌啶-1-基)-1，3_噻唑-4-甲酸乙酯。制備例δ4在DMA中，在三乙基胺的存在下、使2_(哌啶_4_基氧基)嘧啶與2_溴_1，3_噻唑-4-甲酸甲酯作用，制備2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯。制備例55在甲醇中，使甲胺與N-[(3_氟哌啶-1-基)硫羰基(力才4^)]苯甲酰胺作用，制備3-氟哌啶-1-硫羰酰胺。制備例56在DMF中，在三乙胺的存在下，使異氰酸三甲基甲硅烷基酯與3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽作用，制備3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰胺。制備例57在乙醇中，使3-溴-2-氧代基丙酸乙酯與4_[(6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基]哌啶-1-甲酰胺作用，制備2-{4-[(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)氧基]哌啶-1-基}_1，3-噁唑-4-甲酸乙酯。制備例58在乙醇中，使3-溴-2-氧代基丙酸乙酯與N-(2-甲氧基乙基)~N~甲基脲作用，制備2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯。制備例59在THF中，在雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的存在下，使(甲氧基甲基)(三苯基)氯化鱗與5-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯作用，制備5-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-硝基苯甲酸甲酯。制備例60在DMF中，使2-溴_1，3-噻唑_4_甲酸、WSC'HC1和HOBt與1_(4_氨基苯基)環(huán)丙烷甲腈作用，制備2-溴-N-[4-(l-氰基環(huán)丙基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。制備例61在二氯乙烷中，使草酰氯和催化劑量的DMF與2-氟_6_硝基苯甲酸作用，調(diào)節(jié)酰氯。再在吡啶中，使3-氨基吡啶與其反應，制備2-氟-6-硝基-N-吡啶-3-基苯甲酰胺。制備例62在DMF中，使1-(3_甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲胺、WSCHC1和HOBt與2-硝基苯甲酸作用，制備N-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-2-硝基苯甲酰胺。制備例63在THF中，使(3-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯、三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯與2_氨基-5-羥基苯甲酸甲酯作用，制備2-氨基-5-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基}苯甲酸甲酯。制備例64在二氯甲烷中，使對甲苯磺酸一水合物和硅膠與5-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-硝基苯甲酸甲酯作用。接著在二氯甲烷中，在乙酸存在下，使吡咯烷和三乙酰氧基硼氫化鈉與其作用，制備2-硝基-5-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酸甲酯。制備例65在1，4-二噁烷中，使氯化氫與4_(乙基磺?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯作用，制備4-(乙基磺?；?哌啶鹽酸鹽。制備例66在乙醇中，使阱一水合物與({1-[(1，3_二氧代-1，3_二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]環(huán)丁基}甲基)氨基甲酸叔丁酯作用，制備{[1_(氨基甲基)環(huán)丁基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。制備例67在DMF中，在三乙基胺的存在下，使WSCHC1和HOBt與2_[({2_[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]_5-(嗎啉-4-基甲基)苯甲酸鹽酸鹽作用，制備2-{2-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。制備例68在THF-DMF混合溶液中，在二異丙基乙基胺的存在下，使雙(2_氯乙基)醚與{4-(氨基甲基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-5-甲基苯基}氨基甲酸叔丁酯作用，制備{2-[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-5-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯。制備例69在乙醇中，使2-甲氧基乙基胺與2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-[(l，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]-4-甲基苯甲酸甲酯作用，制備{4-(氨基甲基)-2-[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]-5-甲基苯基}氨基甲酸叔丁酯。制備例70在硫酸溶液中，使N-(羥基甲基)鄰苯二甲酰亞胺與2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯作用，制備2-氨基-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]-4-甲基苯甲酸甲酯。制備例435在THF中，使氫化鈉和吡咯烷-2-酮與5-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯作用，制備2-硝基-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸甲酯。制備例436在THF中，使⑶I和三乙基胺與5_{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制備2-硝基-5-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)甲基]苯甲酸甲酯。制備例437在二氯甲烷中，使(2R)-3，3，3_三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸、二環(huán)己基碳二亞胺、和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶與順式-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸芐基酯作用，制備(35，4幻-3-氟-4-{[(21)-3，3，3-三氟-2-甲氧基_2_苯基丙?；鵠氧基}哌啶甲酸芐基酯。制備例438在DMA中，在碳酸鉀存在下，使(2R)-2_(甲氧基甲基)吡咯烷與5_氯_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制備5-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-硝基苯甲酸甲酯。制備例439在甲苯中，使N-芐基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲烷胺和三氟乙酸與2-硝基-5-乙烯基苯甲酸甲酯作用，制備5-(1-芐基吡咯烷-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。制備例440在DMF中，使鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與(2-氯乙氧基)環(huán)丙烷作用，然后在EtOH中使阱一水合物與其作用。再使4M氯化氫/EtOAc溶液與其作用，制備2-(環(huán)丙基氧基)乙烷胺鹽酸鹽。制備例441在二甲氧基乙烷中，使三甲基環(huán)硼氧烷、三苯膦合鈀和氟化銫與5_[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯異煙酸甲酯作用，制備5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基異煙酸甲酯。制備例442在甲醇中，在4個氣壓的氫氣氛下，使10%披鈀碳與5-芐基-8-氧雜_5_氮雜螺[3,5]壬烷作用。使4M氯化氫/EtOAc溶液與其作用，制備8-氧雜-5-氮雜螺[3，5]壬烷鹽酸鹽。制備例443在二氯甲烷中，使間氯過苯甲酸和1M二氯化鐵水溶液與(3-內(nèi))_8_甲基-3_(嘧啶-2-基氧基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷作用，制備(3-內(nèi))-3-(嘧啶-2-基氧基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。制備例444在乙醇中，在氫氣氛下，使氫氧化鈀與(2R，3S)-1_(二苯基甲基)_3_甲氧基-2-甲基氮雜環(huán)丁烷作用，接著使4M氯化氫/1，4_二噁烷溶液與其作用，制備(2R，3S)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。制備例445在1，2_二氯乙烷中，使乙醇和氧化銀(I)與5_(溴甲基)_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制備5-(乙氧基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯。制備例446在甲醇中，使2_(甲基氨基)乙醇與2-硝基-5-環(huán)氧乙烷-2-基苯甲酸甲酯作用，制備5-{1_羥基_2-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]乙基}_2_硝基苯甲酸甲酯。制備例447在THF中，使三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯與5-{1_羥基_2_[(2_羥基乙基)(甲基)氨基]乙基}_2_硝基苯甲酸甲酯作用，制備5-(4_甲基嗎啉-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。制備例448在DMF中，使叔丁醇鉀與二氯乙酸甲酯、嗎啉和2-硝基苯甲酸甲酯的混合物作用，然后用1MHC1水溶液處理，制備5-(1-氯-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸甲酯。與上述制備例1-70和435-448的方法同樣，使用分別對應的原料，制備后述表4-61所示的制備例71-434和449-534的化合物。表4_61中，Pre表示制備例編號，Str表示結構式。表中帶*的結構式表示該化合物為光學活性。表4-61右列最上一行中，Syn是參照制備方法的制備例編號，以開頭帶有P的編號表示。例如記載為“P30—P66”的制備方法表示在進行與制備例30同樣的制備方法之后，進行與制備例66同樣的制備方法。Syn的同排右側的(Sal)是指鹽，未標記的化合物表示游離體。(HC1)表示鹽酸鹽，(2HC1)表示2鹽酸鹽，(Na)表示鈉鹽。右列的下行中，以Dat(物理化學數(shù)據(jù))的形式給出了質(zhì)量分析測定值(MS)。MS數(shù)據(jù)中，例如制備例1的化合物欄中記載為MS(ESI)m/z:406([M+H]+)，這是指MS(ESI)m/z:406([M+H].)。同樣，制備例71中記載為MS(ESI)m/z:214([M_H]-)，這是指MS(ESI)m/z:214([M-H]_)(MS數(shù)據(jù)的標記在記載了實施例1-1767的后述表62-211中也同樣)。實施例1在128mg2_{甲基[(3R)-吡咯烷_3_基]氨基}_N_[2_(吡啶_3_基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺中加入ImlDMA、88mg2-氯乙基甲基醚、50mg碘化鉀、和158μ1二異丙基乙基胺，在100°C下攪拌8小時。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物通過制備薄層色譜(氯仿甲醇=91)純化。將其溶解于氯仿中，然后加入4M氯化氫/EtOAc溶液和己烷，在室溫下攪拌。濾取析出物，制備92!^2-{[(310-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基}-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺2鹽酸鹽。實施例2在IlOmg5_(嗎啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯中加入2.Iml9.8M甲基胺/甲醇溶液，在室溫下放置14天。將反應混合物減壓濃縮，然后將所得殘余物用制備薄層色譜(氯仿甲醇=91)純化。向其中加入4M氯化氫/EtOAc溶液，攪拌后濾取體系中的固體，制備76.5mgN-[2-(甲基氨基甲酰基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]_2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。實施例3在500mg3_氯_4_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸中加入5mlTHF和l.Og⑶I，加熱回流2小時。將反應液冰冷卻后加入200mg硼氫化鈉的水(Iml)溶液，在室溫下攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮，然后向殘余物中加入水，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=201)純化，制備226mgN_[2_氯_4_(羥基甲基)苯基]-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例4在冰冷卻下，向200mgN_[5_(羥基甲基)_2_(四氫_2H_吡喃_4_基氨基甲?；?苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-L3-噻唑-4-甲酰胺、0.Iml三乙基胺、4ml二氯甲烷的反應混合物中加入0.05ml甲磺酰氯，在室溫下攪拌3小時。向反應液中加入水，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物溶解于5ml乙腈中，加入ISOmg四丁基氰化銨，在室溫下攪拌6小時。濾取反應液中生成的不溶物，將其用水和乙醇洗滌，制備142mgN-[5-(氰基甲基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例5在冰冷卻下，向200mgrel_N-(2_{[(1R，3S)_3_氨基甲酰基環(huán)己基]氨基甲?；鶀苯基)-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的DMF(2ml)溶液中加入105mg2，4，6_三氯-1，3，5-三嗪，在0°C下攪拌1小時，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=1001)純化。將其在2-丙醇中加熱溶解，然后冷卻至室溫。濾取析出物，制備122mgrel-N-(2-{[(lR，3S)-3-氰基環(huán)己基]氨基甲?；鶀苯基)-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例6在598mg2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_甲酸的二氯甲烷(6ml)懸浮液中加入0.51ml草酰氯和7.5μ1DMF，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，然后向殘余物中加入6mlTHF,63Img2-氨基_5_(嗎啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯2鹽酸鹽、和Iml二異丙基乙基胺，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用EtOAc萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。向殘余物中加入乙醇和二異丙基醚，在100°C下攪拌，然后冷卻至室溫。濾取體系中的固體，制備700mg5-(嗎啉-4-基甲基)-2-[({2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]_1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯。實施例7向202mg5_(嗎啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯的THF(8.1ml)溶液中加入6.7mg氫化鋰，加熱回流下攪拌1小時。在0°C下向該反應混合物中加入0.56mlIM甲基溴化鎂/THF溶液，在45°C下攪拌3小時。進一步在0°C下加入1.69mlIM甲基溴化鎂/THF溶液，在45°C下攪拌2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用EtOAc萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用制備薄層色譜(氯仿甲醇=91，氯仿丙酮=73)純化。向其中加入4M氯化氫/EtOAc溶液，然后加入乙醇和二異丙基醚進行攪拌。濾取體系中的固體，制備15.5mgN-[2-(l-羥基-1-甲基乙基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。實施例8在氬氣氛下，向1.3g氯化三甲基氧化锍中加入20mlTHF和1.2g叔丁醇鉀，在50°C下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后加入700mg2-[({2_[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯，在室溫下攪拌3天。向反應混合物中加入水，用EtOAc萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，得到451mgN-(2-{[二甲基(氧化物)-λ4-亞硫基]乙?；鶀苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。向其中加入5mlTHF、700yl4M氯化氫/1，4_二噁烷溶液和1.5mlDMS0，在70°C下攪拌2小時，然后加入800μ1嗎啉，在室溫下攪拌3天。向反應混合物中加入EtOAcJf有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=10001,5001)純化。將其溶解于EtOAc，然后加入0.4M氯化氫/EtOAc溶液，餾去溶劑。將殘余物在EtOH中加熱溶解，然后冷卻至室溫。濾取析出物，制備43mg2-[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2-(嗎啉-4-基乙?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。實施例9在115mg2_(3_氟哌啶基)_1，3_噻唑_4_甲酸的DMF(3ml)溶液中加入IlOmg2_氨基-N-吡啶-3-基苯甲酰胺和228mgHATU，在室溫下攪拌7天。向反應液中加入水，濾取析出物。將其用硅膠柱層析(氯仿甲醇=991-301)純化。將其在2-丙醇中加熱溶解，然后冷卻至室溫。濾取析出物，制備102mg2-(3_氟哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例10在冰冷卻下，向193μ1二異丙基胺的THF(8ml)溶液中加入790μ11.6Μ正丁基鋰/己烷溶液，攪拌15分鐘，然后加入123μ13-甲基吡啶，在0°C下攪拌15分鐘。接著加入400mg2-[({2-[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯的THF(4ml)溶液，在0°C下攪拌20分鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用EtOAc萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(己烷EtOAc=21，氯仿甲醇=1001-501)純化。將其用ImlEtOAc洗滌，制備46mg2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基乙?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例11在冰冷卻下，向397mg2-嗎啉_4_基_1，3_噁唑_4_甲酸和450μ14-甲基嗎啉的THF(IOml)溶液中加入260μ1氯甲酸異丁基酯，在室溫下攪拌30分鐘。冰冷卻下加入426mg2-氨基-N-吡啶-3-基苯甲酰胺的THF(8ml)溶液，在室溫下攪拌1小時，在60°C下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，然后加入水，濾取析出的固體。將其懸浮于乙醇中，加入1.5ml4M氯化氫/EtOAc溶液，攪拌2小時。濾取體系中的固體，制備250mg2-嗎啉-4-基-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。實施例12在578mgN-{2_[(5_羥基戊基)硫基]苯基}_2_嗎啉_4_基，3_噻唑-4-甲酰胺的氯仿(5.78ml)溶液中加入734mg間氯過苯甲酸，在室溫下攪拌6小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=928)純化，然后用制備薄層色譜(氯仿甲醇=955)純化，制備560mgN-{2-[(5-羥基戊基)磺酰基]苯基}_2_嗎啉-4-基_1，3_噻唑-4-甲酰胺。實施例13在168mg甲磺酸2_[甲基(4_{[2_(吡啶_3_基氨基甲?；?苯基]氨基甲?；鶀-1，3_噻唑-2-基)氨基]乙酯中加入0.84mlDMA、0.58ml吡咯烷和58mg碘化鉀，在70°C下攪拌6小時。將反應混合物減壓濃縮，然后將殘余物用制備薄層色譜(氯仿甲醇=8020)純化。向其中加入氯仿和二異丙基醚，攪拌。濾取體系中的固體，制備122mg2-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例14和實施例15在114mg2_(順式_3_氟_4_羥基哌啶基)_N_[2_(四氫_2H_吡喃_4_基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的二氯甲烷(5ml)溶液中加入180mg(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸、160mgWSC-HC1,60mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，在室溫下攪拌15小時。將反應液直接用硅膠柱層析(己烷醚=13)純化，制備10mg(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(3S，4R)-3-氟-1-(4-{[2-(四氫-2H-吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]氨基甲?；鶀-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基酯、和IOmg(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(3R，4S)-3-氟-1-(4-{[2-(四氫-2H-吡喃_4_基氨基甲酰基)苯基]氨基甲?；鶀-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基酯。其中，在IOmg(2R)-3，3，3-三氟_2_甲氧基_2_苯基丙酸(3S，4幻-3-氟-1-(4-{[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]氨基甲?；鶀_1，3_噻唑-2-基)哌啶-4-基酯的甲醇(Iml)溶液中加入0.06mlIM氫氧化鈉水溶液，靜置1天。減壓濃縮反應液，然后向殘余物中加入0.06mlIM鹽酸水溶液，濾取不溶物，制備3.Smg2-[(3S，4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-基]-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。同樣，由IOmg(2R)-3，3，3-三氟_2_甲氧基_2_苯基丙酸(3R，4幻-3-氟-1-(4-{[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]氨基甲酰基}_1，3_噻唑-2-基)哌啶-4-基酯制備5.5mg2-[(3R，4S)-3-氟-4-羥基哌啶基]-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例16在315mg甲磺酸5_[(2_{[(2_嗎啉_4_基-1，3_噻唑_4_基)羰基]氨基}苯基)磺?；鵠戊基酯的DMF(1.9ml)溶液中加入119mg疊氮化鈉，在60°C下攪拌6小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用EtOAc萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用制備薄層色譜(EtOAc)純化，制備261mgN-{2-[(5-疊氮基戊基)磺酰基]苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例17在26ImgN-{2_[(5_疊氮基戊基)磺?；鵠苯基}_2_嗎啉_4_基_1，3_噻唑_4_甲酰胺的乙醇(2.61ml)和THF(1.305ml)溶液中加入披鈀碳，在氫氣氛下、在室溫下攪拌6小時。過濾催化劑后濃縮濾液。將其用制備薄層色譜(氯仿甲醇氨水=410.1)純化，制備133mgN-{2-[(5-氨基戊基)磺?；鵠苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例18在115mgN_[4_(3_氨基丙氧基)_2_(四氫_2H_吡喃_4_基氨基甲?；?苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的THF(2ml)混合物中加入17μ1乙酰氯和64μ1三乙基胺，在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠層析(氯仿甲醇=201)純化，制備Slmg^[4-(3-乙酰氨基丙氧基)-2-(四氫-2!1-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例19在冰冷卻下，向220mgN_(3_羰基甲基-IH-吡唑~4~基)_2_苯基-1,3-噻唑_4_甲酰胺的乙酸(IOml)混合物中加入IOml濃硫酸和116mg亞硝酸鈉的3ml水溶液，在室溫下攪拌5小時。向反應混合物中加入水，濾取生成的不溶物，制備220mg1-甲基-4-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}-IH-吡唑-3-甲酸。實施例20在115mgN_[4_(3_氨基丙氧基)_2_(四氫_2H_吡喃_4_基氨基甲?；?苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的THF(2ml)混合物中加入19μ1甲磺酰氯和64μ1三乙基胺，在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠層析(氯仿甲醇=201)純化，制備96mg2-[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙氧基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例21在90mgN-{2-[(5-羥基戊基)磺?；鵠苯基}_2_嗎啉_4_基_1，3-噻唑_4_甲酰胺的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入58μ1乙酸酐、0.33ml吡啶和25mg4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，在室溫下攪拌3天。減壓濃縮反應液，然后將殘余物用制備薄層色譜(EtOAc)純化。向其中加入EtOAc和己烷，在室溫下攪拌。濾取體系中的固體，制備72mg乙酸5-[(2-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)磺?；鵠戊基酯。實施例22在冰冷卻下，向508mg2_[(2_羥基乙基)(甲基)氨基]-N_[2_(吡啶_3_基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的二氯甲烷(5.08ml)溶液中加入0.36ml三乙基胺和0.2ml甲磺酰氯，攪拌1小時。向反應混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。將有機層用水和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑，制備608mg甲磺酸2-[甲基(4-{[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲?；鶀-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基酯。實施例23在氬氣氛下，將380mg2_[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]_1，3_噁唑_4_甲酸和476mg2-氨基-5-(嗎啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯的吡啶(Ilml)混合物冷卻至_15°C，緩慢加入195μ1氧氯化磷，攪拌2小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠層析(氯仿甲醇=201)純化，制備288mg2_[({2_[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噁唑-4-基}羰基)氨基]_5-(嗎啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯。實施例24在95mg2_(甲基[(3R)-吡咯烷_3_基]氨基)-N-[2_(吡啶_3_基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的二氯甲烷(3.8ml)和乙腈(1.9ml)混合物中加入375μ136%甲醛水溶液和143mg三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，然后用Y硅藻土顆粒狀(和光純藥)過濾，濃縮濾液。將殘余物用制備薄層色譜(氯仿甲醇=8020)純化。向其氯仿溶液中加入4M氯化氫/EtOAc溶液，然后加入己烷，攪拌。濾取析出物，制備78mg2-(甲基[(3R)-1-甲基吡咯烷_3_基]氨基)-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺2鹽酸鹽。實施例25在氬氣氛下，向172mg2_氰基_6_{[(2_嗎啉_4_基_1，3_噻唑_4_基)羰基]氨基}苯甲酸的THF(3ml)懸浮液中加入53μ14-甲基嗎啉和62μ1氯甲酸異丁基酯，在室溫下攪拌10分鐘。接著，加入45mg吡啶-3-胺，在50°C下攪拌15小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=501)純化。將其懸浮于Iml乙醇中，加入37μ14Μ氯化氫/EtOAc，攪拌1小時。濾取析出的固體，用EtOAc洗滌，制備13mgN-[3-氰基_2_(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。實施例26在80mg5_(嗎啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸的DMF(1.1ml)溶液中加入40mgWS(>HCl、30mgHOBt,16mg乙胺鹽酸鹽和0.04ml二異丙基乙胺，在室溫下攪拌2天。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用EtOAc萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=201)純化，制備74mgN-[2-(乙基氨基甲酰基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例27在冰冷卻下，向200mg2_(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷基)_1，3_噻唑_4_甲酸的DMF(9ml)懸浮液中加入250mg六氟磷酸氟-N，N，N，，N，-四甲基甲脒、219mg2-氨基-N-(順式-4-羥基環(huán)己基)苯甲酰胺和260μ1三乙基胺，在0°C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌3小時。進一步加入250mg六氟磷酸氟-N，N，N’，N’-四甲基甲脒，冰冷卻下攪拌45分鐘，室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，然后加入水和鹽酸水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=1000-9010)純化。將其在2-丙醇中加熱溶解，然后冷卻至室溫。濾取析出物，制備126mgN-{2-[(順式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲酰基]苯基}-2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺。實施例28在148mg4-乙氧基哌啶鹽酸鹽的DMA(2ml)溶液中加入339μ1三乙基胺和200mg2-溴-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在100°C下攪拌8小時?？諝饫鋮s后加入水，濾取析出物。將其用硅膠柱層析(己烷EtOAc=I1)純化。將其在甲醇中加熱溶解，然后冷卻至室溫。濾取析出物，制備127mg2-(4_乙氧基哌啶-1-基)N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例29在200°C下將800mg2_溴N_[2_(吡啶_3_基氨基甲?；?苯基]-1，3_噻唑_4_甲酰胺、1.38g(3R)-N-甲基-1-(三氟乙?；?吡咯烷-3-胺鹽酸鹽和1.73ml二異丙基胺的1-甲基-2-卩比咯烷酮(6ml)溶液進行45分鐘的微波照射(Biotage公司，InfinitySixty)。向反應混合物中加入水，用EtOAc萃取。將有機層用水和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=9010)純化。向所得純化物的甲醇(IOml)溶液中加入4mllM氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水和食鹽，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用制備薄層色譜(氯仿甲醇氨水=410.1)純化，制備445mg2-(甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基}-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]_1，3_噻唑-4-甲酰胺。實施例30在180mg2_[甲基(四氫_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]_1，3_噻唑_4_甲酸的DMF(1.2ml)溶液中加入117mg2-氨基-N-吡啶-3-基苯甲酰胺、IlOmgWSC.HCl和IOOmgHOBt，在60°C下攪拌3天。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，濾取生成的不溶物。將其用乙腈洗滌，制備195mg2-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例31在35mg2_{2_[甲基(四氫_2H_卩比喃_4_基甲基)氨基]_1，3_噻唑-4-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)-4Η-3，1-苯并噁嗪-4-酮的乙腈(5ml)溶液中加入41mg1-吡啶-3-基甲胺，加熱回流6小時。將反應混合物減壓濃縮，然后向殘余物中加入水，用EtOAc萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘余物用EtOAc加熱溶解，然后冷卻至室溫。濾取析出物，制備31mg2-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]_N_{4_(嗎啉-4-基甲基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺。實施例32在0°C下，向174mg2_{2_[甲基(四氫_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]_1，3_噻唑-4-基}-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的THF(2.6ml)溶液中加入1.41ml0.96M甲基溴化鎂/THF溶液，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用EtOAc萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用制備薄層色譜(氯仿甲醇=955，氯仿)純化，制備5.3mgN-(2-乙酰基苯基)-2-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例33在464mg5_(嗎啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯的THF(5ml)懸浮液中加入1.03mllM氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌13小時，在50°C下加熱攪拌4小時。向反應混合物中加入1.03mlIM鹽酸水溶液和5ml水，濾取析出的固體，制備325mg5-(嗎啉-4-基甲基)-2-[({2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸。實施例34在141mg乙酸1_{4-[({2-[4-(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]-3-四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；鶀芐基}哌啶-4-基酯鹽酸鹽的甲醇(3ml)溶液中加入56mg碳酸鉀，攪拌2小時。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=301)純化。將其溶解于乙醇中，加入4M氯化氫/EtOAc，攪拌1小時。濾取析出物，制備95mgN-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]_2_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)苯基}-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。實施例35在302mg叔丁基(3_{4_[({2_[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯氧基}丙基)氨基甲酸酯中加入3ml4M氯化氫/EtOAc，在室溫下攪拌40分鐘。向反應液中加入3ml乙醇，減壓餾去溶劑。將殘余物用EtOAc洗滌，制備259mgN-[4-(3-氨基丙氧基)_2_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-L3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。實施例36在179mgN-[5_(芐基氧基)_2_(四氫_2H_吡喃_4_基氨基甲?；?苯基]_2_嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺中加入253mg1,2,3,4,5-五甲基苯和5ml三氟乙酸，在室溫下攪拌24小時。將反應混合物減壓濃縮，然后加入IM鹽酸水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=8020)純化，制備93mg^[5-羥基-2-(四氫-2!1-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例37在氬氣氛下、在-78°C下，向9ImgN-{4_[3_(芐基氧基)丙氧基]_2_(四氫_2H_吡喃-4-基氨基甲?；?苯基}-2-[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺和116mg1，2，3，4，5-五甲基苯的二氯甲烷(4ml)溶液中緩慢加入780μ11.OM三氯硼烷/庚烷溶液，升溫至室溫，攪拌2小時。向反應混合物中加入MeOH和水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=301)純化。將其用己烷洗滌，制備41mgN-[4-(3-羥基丙氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例38在400mg4_[(2_{[(2-嗎啉_4_基-I，3_噻唑_4_基)羰基]氨基}苯基)磺酰基]哌啶-I-甲酸芐基酯的乙腈(IOml)和二氯甲烷(IOml)溶液中加入700mg三甲基甲硅烷基碘，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用乙腈洗滌，制備35mg2-嗎啉-4-基N-[2-(哌啶-4-基磺?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例39在冰冷卻下，向160mg2，5_二氟_4_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸的甲醇(5ml)溶液中加入0.05ml亞硫酰氯，在室溫下攪拌2天。將反應混合物減壓濃縮，然后將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=201)純化。將所得純化物在EtOAc和乙腈的混合溶劑中加熱溶解，然后冷卻至室溫。濾取析出物，制備52mg2,5-二氟-4-[({2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯。實施例40在100°C下將7.3mgN-甲基苯基甲胺、12.Img2_溴-N_[2_(吡啶_3_基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺和20.9μ1三乙基胺的DMA(0.2ml)溶液攪拌5天。將反應混合物冷卻至室溫，然后過濾，將濾液用制備高效液相色譜(甲醇-0.甲酸水溶液)純化，制備4.7mg2-[芐基(甲基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例41在2.6mgN，N_二甲基乙烷-1，2_二胺的1_甲基_2_吡咯烷酮(60μ1)溶液中加入8.Img2-{[(2_苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸、3.5μ1三乙基胺、3.4mgHOBt的DMF(Iml)溶液以及75mgPL-DCC樹脂(求1J7—，7卜'J一公司)，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入50mgMP-碳酸酯(ArgonautTechnologies公司)和50mgPS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司)，在室溫下攪拌4小時，過濾不溶物。減壓濃縮濾液，將所得殘余物用制備高效液相色譜(甲醇-0.甲酸水溶液)純化，制備2.ImgN-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲?；鶀苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例42在4.Img2_氨基苯甲酰胺、5.3mg2_(2_噻吩基)_1，3_噻唑_4_甲酸和3.4mgHOBt的DMF(Iml)溶液中加入IOOmgPS-碳二亞胺(ArgonautTechnologies公司)，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入50mgMP-碳酸酯(ArgonautTechnologies公司)和50mgPS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司)，在室溫下攪拌4小時，過濾不溶物。減壓濃縮濾液，制備7.5mgN-(2-氨基甲?；交?-2-(2-噻吩基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺。實施例43在0°C下向821mg2_苯基_1，3-噻唑_4_甲酸的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加520μ1草酰氯和15μ1DMF，在室溫下攪拌3小時。從該反應液中取300μ1，在室溫下加到8.3mg2-(甲基磺?；?苯胺鹽酸鹽、Ilyl三乙基胺的二氯甲烷(200μ1)溶液中，攪拌過夜。向反應液中加入IOOmgPS-異氰酸酯(ArgonautTechnologies公司)、75mgPS-Trisamine(ArgonautTechnologies公司)和ImlDMF，在室溫下攪拌過夜，過濾不溶物。減壓濃縮濾液，將所得殘余物用制備高效液相色譜(甲醇-0.甲酸水溶液)純化，制備8.4mgN-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基_1，3_噻唑-4-甲酰胺。實施例1181在IOOmgN_{4_(氯甲基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺中加入2mLDMF、61mg(2S)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽和92μ1三乙基胺，在室溫下攪拌4天。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=1000-301)純化。將所得純化物溶解于乙醇中，然后加入26mg富馬酸，濃縮。加入乙腈，攪拌，然后濾取固體，制備88mgN-(2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-{[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]甲基}苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺富馬酸鹽。實施例1182在氬氣氛下，向388mgN-{2_[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵢4_(嗎啉_4_基甲基)苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺中加入IOmL1，2_二氯乙烷、0.IlmL氯甲酸乙酯和0.ISmL異丙醇，在100°C下加熱回流3小時?？諝饫鋮s，然后向反應混合物中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=991-101)純化，制備IlmgN-{4-(異丙氧基甲基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1183在120mgN-(1-氧代_2，3_二氫_1Η_茚_5_基)-2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的甲醇(2ml)-THF(3ml)懸浮液中加入21mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌15小時。濃縮反應混合物，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿/甲醇=100/1-50/1)純化，制備89mgN-(1-羥基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1184在131mg5_(嗎啉_4_基甲基)_2_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸中加入25ml二氯甲烷、75mg(異氰基亞氨基)三苯基磷雜環(huán)戊烷，在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用制備薄層色譜(氯仿甲醇=946)純化，制備16mg^[4-(嗎啉-4-基甲基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1185在IOOmg5_[(3，3_二甲基嗎啉_4_基)甲基]_2_[({2_[(3S)_3_甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸中加入2mL二氯甲烷和51mg⑶I，在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，然后向殘余物中加入甲苯(2mL)和31mgN-羥基乙脒，在室溫下攪拌3小時，然后加熱回流3天?？諝饫鋮s后濃縮反應混合物。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇=991)純化，制備35mgN-{4-[(3，3-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷基]_1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1186在IOOmg4_[({2_[4_(嘧啶_2_基氧基)哌啶基]_1，3_噻唑_4_基}羰基)氨基]-3_(三氟甲氧基)苯甲酸中加入ImlDMF,6Img1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]_7_i碳烯、IOOmg⑶I、100mg甲磺酰胺，在60°C下攪拌1小時。濃縮反應混合物，然后向所得的殘余物中加入水和IM鹽酸水溶液，濾取生成的不溶物。將該不溶物用乙腈洗滌，制備1IOmgN-{4-[(甲磺?；?氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-[4-嘧啶-2-基氧基]哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1187在IlOmg5_[(3，3_二甲基嗎啉_4_基)甲基]_2_[({2_[(3S)_3_甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯甲酸中加入2mLDMF、106mgHATU、162μL三乙基胺、79mg3-氟丙基胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿)純化。將所得純化物溶解于2mL乙醇中，加入22mg富馬酸，攪拌，加熱溶解，然后放置冷卻。加入二異丙基醚后濾取析出的固體，制備41mgN-{4-[(3，3-二甲基嗎啉-4-基)甲基]_2_[(3-氟丙基)氨基甲?；鵠苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺富馬酸鹽。實施例1188對于2.OgN-{2_[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵢4-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在50ml1，2_二氯乙烷中，加入0.57ml氯甲酸乙酯，加熱回流1.5小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿/甲醇=100/0-40/1)純化，制備740mgN-{4-(氯甲基)_2_[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-2_[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1189對于292mgN-{4_(1_芐基吡咯烷_3_基)_2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在6ml1，2-二氯乙烷中，力口入84μ1氯碳酸1-氯乙酯，加熱回流2小時。將反應混合物減壓濃縮，然后加入6ml甲醇，加熱回流1小時。將反應混合物減壓濃縮，然后在3ml二氯甲烷中加入130mg二碳酸二叔丁基酯和166μ1三乙基胺，在室溫下攪拌16小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿/甲醇=100/0-20/1)純化，制備68mg3-{3_[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4_[({2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯基}吡咯烷-ι-甲酸叔丁基酯。實施例1190對于172mgN-{4_(2_氯乙基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在DMF中，加入87mg乙酸鉀和6mg碘化鉀，在70°C下攪拌6天。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿/甲醇=100/0-40/1)純化，制備120mg乙酸2-{3_[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-[({2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑_4_基}羰基)氨基]苯基}乙酯。實施例1191對于64mgN-{4_(2_羥基乙基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，在乙腈中，加入10μ1甲基碘和36mg碳酸銀，在遮光下、在室溫下攪拌10天。將反應混合物進行Celite過濾，然后將濾液在減壓下餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿/甲醇=100/0-30/1)純化，制備5mgN-{4-(2-甲氧基乙基)-2-[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}_2_[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1192在室溫下，將11.3mgN-{4_(氯甲基)_2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、3.6mg吡咯烷和10.5μ1H乙基胺的DMF(0.25ml)溶液攪拌3天。向反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，減壓濃縮有機層。將所得殘余物用制備高效液相色譜(甲醇-ο.1%甲酸水溶液)純化，制備3.5mgN-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠_4_(吡咯烷-1-基甲基)苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1193在11.3mgN_{4_(氯甲基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、5.4mgN-甲基苯胺的DMF(0.25ml)溶液中加入24.4mg碳酸銫，在室溫下攪拌3天，然后在50°C下攪拌1小時。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取，減壓濃縮有機層。將所得殘余物用制備高效液相色譜(甲醇-0.甲酸水溶液)純化，制備3.5mgN-(2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1194在11.3mgN_{4_(氯甲基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、4.Img2-甲基咪唑的DMF(0.25ml)溶液中加入2.Omg60%氫化鈉，在室溫下攪拌3天，然后在50°C下攪拌1小時。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取，減壓濃縮有機層。將所得殘余物用制備高效液相色譜(甲醇-0.1%甲酸水溶液)純化，制備1.6mgN-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-[(2-甲基-IH-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷基]_1，3-噻唑-4-甲酰胺。實施例1195在11.3mgN_{4_(氯甲基)-2_[(2_甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、13.Img3-苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的DMF(0.25ml)溶液中加入24.4mg碳酸銫，在室溫下攪拌3天，然后在50°C下攪拌1小時。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取，減壓濃縮有機層。將所得濃縮物溶解于0.5mll，4-二噁烷中，然后加入0.5ml4M氯化氫/1，4_二噁烷溶液，在室溫下攪拌2小時。減壓餾去反應溶劑，向所得殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。減壓濃縮有機層，將所得殘余物用制備高效液相色譜(甲醇-0.甲酸水溶液)純化，制備2.5mgN-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠_4_[(2-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。與上述實施例1-43和1181-1195的方法同樣，使用分別對應的原料，制備后述表62-211所示的實施例44-1180和1196-1767的化合物。表62-211中，Str表示結構式。表中帶*的結構式表示該化合物為光學活性。實施例1234和1269中，哌啶環(huán)的相鄰的碳原子上的取代基是順式配置，是2種非對映異構體混合物。表62-211右列最上一行中，Syn是參照了制備方法的實施例編號，以開頭帶有E的編號表示。例如記載為“E33—E26”的制備方法表示在進行與實施例30同樣的制法之后，進行與實施例26同樣的制法。Syn的同排右側的(Sal)是指以下的鹽，未標記的化合物表示游離體。(HCl)鹽酸鹽，(2HC1):2鹽酸鹽，(3HC1)3鹽酸鹽，(Fum)富馬酸鹽，(1.5Fum)1.5富馬酸鹽，(2Fum)2富馬酸鹽，(3Fum)3富馬酸鹽，(0.5L-Tart)0.5L-酒石酸鹽，(L-Tart)=L-酒石酸鹽、(Na)鈉鹽。右列的下行中，以Dat(物理化學數(shù)據(jù))的形式給出了質(zhì)量分析測定值(MS)。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>[表11]<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>[表20]<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>[表22]<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>[表23]<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>[表25]<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>[表27]<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>[表35]<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>[表37]<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>[表38]<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>[表42]<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>[表43]<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>[表44]<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>[表45]<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>4020AH0:K>P3(Na)ms(esi)m/z:265([m-h]-)403ho^^P3(Na)ms(esi)m/z:290([m+h]+)404ocnP3(Na)ms(esi)m/z:315([m+h]+)405P3(Na)ms(esi)m/z:291([M+h]+)406fhor^on。HyJoP3(Na)ms(esi)m/z:309([m+h]+)407P3(Na)ms(esi)m/z:291([m+h]+)408P3(Na)ms(esi)m/z;307([m+h]+)4090p3ms(esi)m/z:199([m+h]+)410ho^VN7"*MeOjP3(Na)MS(ESI)m/z:243([M+H]+)411HOMeP3(Na)MS(ESI)m/z:215([M+H]+)[表47]<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表49]<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>[表51]<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>[表57]<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>[表58]<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>[表62]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>[表63]<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>[表76]<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>[表81]<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>[表84]<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>[表8δ]<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>[表89]<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>[表92]<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>[表95]<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>[表97]<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>[表101]<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>[表103]<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>[表104]<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>[表112]<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>[表114]<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>[表116]<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>[表129]<table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>[表130]<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>[表133]<table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table>[表140]<table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>[表144]<table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table>[表160]<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table>[表165]<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table>[表171]<table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table>[1006]<table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table>[1007][表174]<table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table>[1014]<table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table>[表178]<table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table>[1024]<table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table>[表183]<table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table>[1027][表184]<table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table>[表195]<table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table>[1056]<table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table>[表199]<table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table>[表200]<table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table>[1061][表201]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage240</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table>[表202][1064]<table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table>[表203]<table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table>[1069][表205]<table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table>[1074]<table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table>[表208]<table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table>[1077][表209]<table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table>產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明化合物具有強烈的trkA受體抑制作用，因此可用作藥物、特別是包括膀胱過度活動在內(nèi)的各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、下尿路疼痛、以及伴隨疼痛的各種疾病的治療藥。權利要求下式(I)所示的唑甲酰胺化合物或其鹽，式中的符號具有以下的含義XS或O，R1鹵素、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、4-哌啶基、4-四氫吡喃基、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-低級烷基、-Alk-NH-CO-低級烷基、-Alk-NH-CO-O-低級烷基、-NH-芳基、-NH-(4-哌啶基)、式(II)所示的基團或式(III)所示的基團，這里，R1中，各芳基可被選自鹵素和鹵代低級烷基的基團取代，雜芳基可被氨基或-NH-CO-O-低級烷基取代，環(huán)烷基可被-O-Alk-芳基或-O-雜芳基取代，各4-哌啶基的N原子可被低級烷基、雜芳基、-CO-低級烷基或-CO-O-低級烷基取代，Alk相同或不同，為低級亞烷基，R1a被1或2個-OH取代的低級烷基、-Alk-O-低級烷基、-Alk-SO2-低級烷基、-Alk-O-SO2-低級烷基、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-雜芳基、-Alk-O-雜芳基、-Alk-CO-雜飽和環(huán)基、-Alk-NRARB、-Alk-CO-NRARB、雜飽和環(huán)基、或-Alk-雜飽和環(huán)基，這里，所述雜飽和環(huán)基可被低級烷基、低級烯基、-Alk-O-低級烷基或-Alk-芳基取代，所述-Alk-雜飽和環(huán)基中的雜飽和環(huán)基可被低級烷基或-OH取代，RA和RB相同或不同，為-H或低級烷基，R1b低級烷基或-Alk-芳基，Q可被選自下述G1群的基團取代的環(huán)狀氨基，G1群鹵素、-OH、-CN、低級烷基、鹵代低級烷基、-Alk-OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-Alk-O-低級烷基、-O-Alk-O-低級烷基、-O-環(huán)烷基、-O-Alk-環(huán)烷基、-CO2H、-CO-O-低級烷基、-CO-低級烷基、-CO-NRARB、-CO-NH-Alk-OH、-Alk-CO-NRARB、-SO2-低級烷基、-SO2-NRARB、芳基、-O-芳基、可被(-O-低級烷基)取代的雜芳基、-Alk-雜芳基、-O-(可被選自鹵素、低級烷基、-O-低級烷基、-CN和-OH的基團取代的雜芳基)、-Alk-O-雜芳基、-SO2-雜芳基、-S-(可被低級烷基取代的雜芳基)、氧代基、-NRCRD和-Alk-芳基、這里，G1群的-Alk-芳基中的Alk可被-OH取代，芳基可被-CO2H或-CO-O-低級烷基取代，環(huán)基Q上的2個取代基可成為一體而形成-Alk-，可被選自低級烷基和氧代基的基團取代的雜飽和環(huán)或環(huán)烷烴可以與環(huán)基Q螺接，可被低級烷基取代的雜芳烴、芳烴或環(huán)烷烴可以與環(huán)基Q縮合，RC-H或低級烷基，RD低級烷基、-CO-低級烷基、-CO-O-低級烷基、-Alk-CO-NRARB或雜芳基，R2選自下述(i)或(ii)的基團(i)式(IV)或(V)所示的基團R2a-O-RE、-CH2-RF、-NRGRH或雜芳基，RE-H或低級烷基，RF-H、雜芳基或雜飽和環(huán)基，RG-H或低級烷基，RH(1)-H，(2)-O-低級烷基，(3)可被選自-OH、-NRARB、-NH-CO-O-低級烷基、-CN、-CO2H、-CO-O-低級烷基和-CONH2的基團取代的環(huán)烷基，(4)可被-Alk-OH或-CONH2取代的環(huán)烯基，(5)可被選自-OH、低級烷基、-Alk-環(huán)烷基、-CO-低級烷基和氧代基的基團取代的雜飽和環(huán)基，(6)可被選自-OH、-CN和鹵素的基團取代的芳基，(7)雜芳基，或(8)可被選自下述G2群的基團取代的低級烷基，G2群鹵素、鹵代低級烷基、-OH、環(huán)烷基、-O-低級烷基、-O-環(huán)烷基、-O-Alk-OH、-CN、-S-低級烷基、-SO2-低級烷基、-CONH2、-CONH-低級烷基、-NHCO-低級烷基、-CO2H、-CO-O-低級烷基、-NRARB、雜飽和環(huán)基、-CO-雜飽和環(huán)基、芳基和雜芳基，這里，G2群中，環(huán)烷基可被-OH、-CO-O-低級烷基、-Alk-OH或-Alk-NRARB取代，雜飽和環(huán)基可被-OH、低級烷基、-Alk-OH、-Alk-O-低級烷基、-Alk-芳基、-NRARB、-CO-O-低級烷基或氧代基取代，雜芳基可被-OH、低級烷基、-CO2H或-CO-O-低級烷基取代，RG和RH可以與它們所結合的N原子成為一體，形成可被選自-OH、低級烷基、-CO-O-低級烷基、-Alk-芳基和-CO-雜飽和環(huán)基的基團取代的含氮雜飽和環(huán)，R2b低級烷基、鹵代低級烷基、-Alk-RK、-NRLRM、芳基或雜飽和環(huán)基，這里，該雜飽和環(huán)基可被-CO-O-Alk-芳基取代，RK-CN、-OH、-N3、-CONH2、-O-CO-低級烷基、-NRARB、-NH-CO-低級烷基、-O-SO2-低級烷基、雜芳基或雜飽和環(huán)基，RL-H或低級烷基，RM雜芳基或雜飽和環(huán)基，(ii)-H、鹵素、-OH、低級烷基、鹵代低級烷基、-CN、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、可被低級烷基取代的雜芳基、-Alk-OH、-Alk-CONH2、-Alk-雜飽和環(huán)基或-S-RN，RN(1)-Alk-OH，(2)-Alk-CONH2，(3)-Alk-雜芳基，(4)-Alk-雜飽和環(huán)基，或(5)可被(-CO-O-Alk-芳基)取代的雜飽和環(huán)基，AR3-H、鹵素、低級烷基、-O-低級烷基或-CN，R4-H、鹵素、-OH、-O-Alk-R4a、可被-CN取代的環(huán)烷基、-CN、-CO2H、-CO-O-低級烷基、-CO-NH-雜芳基、-CO-NH-SO2-低級烷基、-CO-NH-SO2-NRARB、雜飽和環(huán)基、-O-雜飽和環(huán)基、-CO-雜飽和環(huán)基、-SO2-雜飽和環(huán)基、-CO-NR4bR4c、或可被選自下述G3群的基團取代的低級烷基，R4a-H、-OH、-O-低級烷基、-O-Alk-芳基、-S-低級烷基、-SO2-低級烷基或-NH-RO，RO-H、-CO-O-低級烷基、-CO-低級烷基或-SO2-低級烷基，R4b相同或不同，為-H或低級烷基，R4c相同或不同，為-H、低級烷基、-Alk-O-低級烷基、-Alk-NRARB、-Alk-芳基、-Alk-雜飽和環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜飽和環(huán)基，G3群鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-CO-低級烷基、-O-Alk-O-低級烷基、-CN、-CO2H、-CO-O-低級烷基、-NR4bR4c、環(huán)狀氨基和-CO-雜飽和環(huán)基，這里，R4中的各雜飽和環(huán)基和G3群的-CO-雜飽和環(huán)基中的雜飽和環(huán)基、以及G3群中的環(huán)狀氨基可被選自下述G4群的基團取代，G3群中的環(huán)狀氨基上的2個取代基可成為一體而形成-Alk-，可被選自低級烷基和氧代基的基團取代的雜飽和環(huán)或環(huán)烷烴可以與該環(huán)狀氨基螺接，可被選自鹵素、低級烷基和-O-低級烷基的基團取代的芳烴、雜芳烴、環(huán)烷烴或雜飽和環(huán)可以與該環(huán)狀氨基縮合，G4群鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-O-芳基、-O-CO-低級烷基、-CO-O-低級烷基、-NRARB、-NH-CO-低級烷基、-Alk-OH、-Alk-O-低級烷基、-CO-低級烷基、-CO-NRARB、-Alk-芳基、-Alk-雜芳基、-Alk-NRARB、-Alk-CO-NRARB、-Alk-環(huán)狀氨基、-Alk-NH-芳基、-Alk-S-低級烷基、-Alk-鹵代低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)狀氨基、-SO2-低級烷基、-SO2-NRARB、氧代基和-CN，這里，G4群中的各芳基和各雜芳基可被選自下述G5群的基團取代，G5群鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-O-低級烷基、-NRARB和-Alk-O-低級烷基，R5-H、鹵素、低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵代低級烷基、-Alk-OH、-Alk-O-低級烷基、-Alk-CN、-O-Alk-NH2、-O-Alk-NH-CO-O-低級烷基、-O-Alk-芳基或-CONH2，這里，R4和R5可與它們所結合的苯環(huán)上的碳原子成為一體，形成(1)吡唑環(huán)、(2)2，3-二氫-1，4-二噁英環(huán)、或(3)可被-OH或氧代基取代的環(huán)戊烯環(huán)，R6-H、鹵素、低級烷基、或-O-低級烷基，R7-H、低級烷基、-CO2H、-CO-O-低級烷基、-CO-雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基，R8-H或低級烷基，R9-H、低級烷基或-Alk-雜飽和環(huán)基，只是，1)R2為選自(ii)的基團時，R1為式(II)或(III)所示的基團，2)R2為-H時，R3-R6的任意一個基團和R7為-H以外的基團，3)R1為雜芳基時，A為可被取代的亞苯基。FPA00001118549900011.tif,FPA00001118549900012.tif,FPA00001118549900021.tif,FPA00001118549900041.tif2.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R1為式(II)或式(III)所示的基團，R2為式(IV)或式(V)所示的基團。3.權利要求2所述的化合物或其鹽，其中，R2為式(IV)所示的基團。4.權利要求3所述的化合物或其鹽，其中，A為下式所示的環(huán)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.權利要求4所述的化合物或其鹽，其中，R3和R5相同或不同，為-H、鹵素、低級烷基或-0-低級烷基，R4為⑴_H、(2)鹵素、(3)-0-低級烷基、(4)可被-CN取代的環(huán)烷基、(5)可被選自低級烷基和-Alk-0-低級烷基的基團取代的雜飽和環(huán)基、(6)-0_雜飽和環(huán)基、或(7)可被選自G3A群的基團取代的低級烷基；R6為-H或-0-低級烷基，R7和R8相同或不同，為-H或-低級烷基；這里，G3A群-O-低級烷基、-0-Alk-0-低級烷基、-NR4dR4e和環(huán)狀氨基，R4d低級烷基，R4e低級烷基、-Alk-0-低級烷基或-Alk-雜飽和環(huán)基，G3A群中的環(huán)狀氨基可被選自F、低級烷基、-0-低級烷基和-Alk-0-低級烷基的基團取代，G3A群中的環(huán)狀氨基上的2個取代基可成為一體而形成-Alk-，可被選自低級烷基和氧代基的基團取代的雜飽和環(huán)或環(huán)烷烴可以與該環(huán)狀氨基螺接，可被選自鹵素、低級烷基和-0-低級烷基的基團取代的芳烴、雜芳烴、環(huán)烷烴或雜飽和環(huán)可以與該環(huán)狀氨基縮合。6.權利要求5所述的化合物或其鹽，其中，R1中，式(II)所示的基團的滬為(1)-Alk-0-低級烷基、(2)可被選自低級烷基、低級烯基、-Alk-0-低級烷基和-Alk-芳基的基團取代的雜飽和環(huán)基、或(3)-Alk-(可被低級烷基或-0H取代的雜飽和環(huán)基)，Rlb為低級烷基，式(III)所示的環(huán)狀氨基為可被選自下述G1A群的基團取代的環(huán)狀氨基G1A群F、-0H、低級烷基、-0-低級烷基、-Alk-0-低級烷基、和_0-(可被選自鹵素、低級烷基、-0-低級烷基、-CN和-0H的基團取代的雜芳基)。7.權利要求6所述的化合物或其鹽，其中，R2中，式(IV)所示的基團的R2a為-0-Re、-CH2-Rf或-NRf，這里，Re為低級烷基，Rf為-H、雜芳基或雜飽和環(huán)基，Rg為-H，RH為(1)-H、(2)環(huán)烷基、(3)可被低級烷基取代的雜飽和環(huán)基、(4)可被低級烷基取代的雜芳基、或(5)可被選自F、-0H、環(huán)烷基、-0-低級烷基、雜飽和環(huán)基和雜芳基的基團取代的低級烷基。8.權利要求7所述的化合物或其鹽，其中，R3、R6、R7和R8為-H。9.下式(I-A)所示的唑甲酰胺化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>X:S或0，#、式(II-A)所示的基團或式(III-A)所示的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(II-A)(III-A)Alk相同或不同，為低級亞烷基，Rlc-Alk-O-低級烷基、可被低級烷基取代的雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基，Rld低級烷基，Q1可被選自下述G1B群的基團取代的環(huán)狀氨基，G1B群F、-OH、-0-低級烷基、-0-(可被選自鹵素、低級烷基、-0-低級烷基、-CN和-0H的基團取代的雜芳基)，R2A(IV-A)R2C-O-低級烷基、-CH2-RW、或-NH-RX，Rw:-H、雜芳基或雜飽和環(huán)基、Rx:(l)-H、⑵環(huán)烷基、(3)雜飽和環(huán)基、(4)雜芳基、或(5)可被選自F、環(huán)烷基、-0-低級烷基和雜飽和環(huán)基的基團取代的低級烷基，A1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R4A:(1)-H、⑵被1個-CN取代的環(huán)烷基、(3)可被選自低級烷基和-Alk-0-低級烷基的基團取代的雜飽和環(huán)基、(4)-0_低級烷基、(5)-0_雜飽和環(huán)基、或(6)被選自下述G3B群的1個基團取代的低級烷基，G3B群-O-低級烷基、-NR4fR4g和環(huán)狀氨基，R4f低級烷基，R4g可被選自-0-低級烷基和雜飽和環(huán)基的1個基團取代、與R4f相同或不同的低級烷基，這里，G3B群中的環(huán)狀氨基可被選自F、低級烷基、-0-低級烷基和-Alk-0-低級烷基的基團取代，環(huán)烷烴可以與G3B群中的環(huán)狀氨基螺接，芳烴或環(huán)烷烴可以與G3B群中的環(huán)狀氨基縮合，R5A-H、低級烷基或-0-低級烷基。10.權利要求9所述的化合物或其鹽，其中，R2C為-NH-RX。11.權利要求1所述的化合物或其鹽，其選自2-嗎啉-4-基-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺、2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺、2_[(2_甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺、N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、4-[({2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[4-甲氧基_2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-N-[4-(嗎啉-4-基甲基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-{[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]甲基}苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-{4-[(3，3-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠_4-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[2-{[(lR)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲?；鶀-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-{4-(乙氧基甲基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、和2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺。12.藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求1所述的化合物或其鹽、和制藥學上可接受的賦型劑。13.權利要求12所述的藥物組合物，該藥物組合物是trkA受體抑制劑。14.權利要求12所述的藥物組合物，該藥物組合物是各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴隨疼痛的各種疾病的預防和/或治療藥。15.權利要求14所述的藥物組合物，其中，下尿路疾病是膀胱過度活動、間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎。16.權利要求1所述的化合物或其鹽在制備各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴隨疼痛的各種疾病的預防和/或治療藥中的應用。17.權利要求16所述的應用，其中，下尿路疾病是膀胱過度活動、間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎。18.各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁和下尿路疼痛、以及伴隨疼痛的各種疾病的予防和/或治療方法，該方法包括將權利要求1所述的化合物或其鹽的有效量給予患者o19.權利要求18所述的予防和/或治療方法，其中，下尿路疾病是膀胱過度活動、間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎。全文摘要本發(fā)明提供基于優(yōu)異的trkA受體抑制作用的、包括膀胱過度活動在內(nèi)的各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、以及間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴隨下尿路疼痛的各種下尿路疾病、以及伴隨疼痛的各種疾病的治療和/或預防藥。確認了特征為噻唑環(huán)或噁唑環(huán)經(jīng)由甲酰胺與苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、噻吩環(huán)、吡唑環(huán)或吡咯環(huán)結合的新型的唑甲酰胺化合物或其鹽具有強烈的trkA受體抑制活性，發(fā)現(xiàn)它們可成為有效性、安全性優(yōu)異的、包括膀胱過度活動在內(nèi)的各種下尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、以及間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴隨下尿路疼痛的各種下尿路疾病、以及伴隨疼痛的各種疾病的治療和/或預防藥，從而完成了本發(fā)明。文檔編號A61K31/426GK101835764SQ200880113820公開日2010年9月15日申請日期2008年10月23日優(yōu)先權日2007年10月24日發(fā)明者川口賢一,松本俊一郎,棚橋正幸,渡邊亨,瀨尾龍志,菅澤形造,薊英范,進崇史,野村崇穗,阿部友亮,須賀亮申請人:安斯泰來制藥有限公司