專利名稱：蛋白酪氨酸激酶活性的抑制的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。尤其是，本發(fā)明涉及抑制生長因 子受體的蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，從而抑制受體信號傳導(dǎo)，例如抑制VEGF受體信號 傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)。更尤其是，本發(fā)明涉及抑制VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號 傳導(dǎo)的化合物、組合物和方法。相關(guān)領(lǐng)域概述酪氨酸激酶可分為生長因子受體(如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受體(如 c-src和bcr-abl)激酶。受體型酪氨酸激酶包括約20個不同的亞家族。非受體型酪氨酸 激酶包括許多亞家族。這些酪氨酸激酶具有不同的生物活性。受體酪氨酸激酶是巨大的 酶，其跨膜且具有對于生長因子的細(xì)胞外結(jié)合區(qū)域、跨膜區(qū)域、和功能為在蛋白質(zhì)中磷酸化 特定酪氨酸殘基的激酶的細(xì)胞內(nèi)基團(tuán)，且因此影響細(xì)胞增殖。不當(dāng)或不適合的蛋白激酶活 性能夠產(chǎn)生與這些不當(dāng)激酶活性相關(guān)的疾病狀態(tài)。血管生成是某些正常生理學(xué)過程例如胚胎形成和創(chuàng)傷愈合的重要組成基團(tuán)，但異 常的血管生成會造成一些病理學(xué)病癥，特別是有助于腫瘤增長。VEGF-A(血管內(nèi)皮生長因子 A)是促進(jìn)腫瘤新血管形成(血管生成)的主要因素。利用兩個高親合性受體之間的信號， VEGF誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，這兩個高親合性受體是fms樣酪氨酸激酶受體Flt-I和含 有激酶嵌入?yún)^(qū)域的受體KDR。這些信號反應(yīng)嚴(yán)格取決于受體二聚作用和固有受體酪氨酸激 酶(室溫K)活性的激活。作為二硫化物連接的同源雙體形式的VEGF的結(jié)合，有助于受體 二聚作用和室溫K區(qū)域的激活。激酶活性將胞漿受體酪氨酸殘基自動磷酸化，然后其充當(dāng) 涉及信號級聯(lián)放大傳播的分子的結(jié)合位點(diǎn)。盡管可能有多重途徑闡明兩種受體，但最廣泛 研究的是KDR信號，同時也提出促有絲分裂應(yīng)答涉及ERK-I和ERK-2促分裂原活化蛋白激 酶。VEGF受體信號的中斷在癌癥治療中是非常吸引人的治療學(xué)目標(biāo)，正如血管生成是 所有實(shí)體瘤生長的前提那樣，成熟內(nèi)皮保持相對靜態(tài)(除雌性生殖系統(tǒng)和創(chuàng)傷愈合之外)。 已經(jīng)檢驗(yàn)了許多抑制VEGF信號的實(shí)驗(yàn)性方法，其包括使用中和抗體、受體拮抗劑、可溶性 受體、反叉結(jié)構(gòu)和顯性陰性策略。雖然通過VEGF單獨(dú)抑制的抗血管生成治療具有吸引力，但有幾個論點(diǎn)可能限制 這種方法。VEGF表達(dá)水平可能通過許多各種激源而本身得到增加，并且也許是最重要的，由 VEGFr抑制作用引起的腫瘤的含氧量低的狀態(tài)可能引起本身促進(jìn)腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移病變的誘 導(dǎo)因素，并因此潛在地破壞作為腫瘤療法的VEGF抑制劑的效果。HGF (肝細(xì)胞生長因子)和HGF受體c-met與腫瘤細(xì)胞破壞VEGF抑制的活性的能
42力有關(guān)。已經(jīng)認(rèn)為衍生自圍繞腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)成纖維原細(xì)胞或腫瘤本身表達(dá)的HGF在腫瘤 血管生成、侵入和轉(zhuǎn)移病變中起到?jīng)Q定性的作用。例如，某些癌細(xì)胞的侵入性生長，由于涉 及HGF/c-Met(HGF受體)路徑的腫瘤基質(zhì)的相互作用而急速地增加。HGF(最初將其確定為 肝細(xì)胞的有效的促分裂原)主要由基質(zhì)細(xì)胞分泌，并且分泌的HGF能夠促進(jìn)旁分泌方式中 表達(dá)c-Met的各種癌細(xì)胞的活動性和侵入性。HGF與c-Met的結(jié)合引起受體磷酸化和Ras/ 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號路徑的激活，由此增加癌細(xì)胞的有害行為。此外，HGF/ c-met路徑本身的刺激作用能夠引起誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，本身直接有助于血管生成行為。因此，以VEGF/VEGFr信號和HGF/c-met信號為靶向的抗腫瘤的抗生成血管的策略 或方法，可以規(guī)避腫瘤細(xì)胞克服VEGF單獨(dú)抑制的能力，并可以顯示改進(jìn)的腫瘤療法。酪氨酸激酶也涉及于眼科疾病、病癥和障礙(如與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)和 糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR))的病狀。來自這些疾病的失明與視網(wǎng)膜新生血管形成的異常相 關(guān)。新血管的形成受生長因子(如VEGF和HGF)的調(diào)節(jié)，該生長因子激活受體酪氨酸激酶， 導(dǎo)致引發(fā)信號傳導(dǎo)途徑，使血漿漏出進(jìn)入到黃斑，導(dǎo)致視覺損失。最近，Axl受體酪氨酸激 酶已經(jīng)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、活動力和侵占涉及到血管生成的過程中。因此，這些激酶是治療 涉及新生血管生成的眼疾病的感興趣的靶點(diǎn)。因此，需要開發(fā)控制眼的新生血管生成的方案和開發(fā)治療眼疾病的方案。在此，我們描述了對蛋白酪氨酸激酶(例如VEGF受體KDR和HGF受體c-met)活 性為強(qiáng)效抑制劑的小分子。發(fā)明概述本發(fā)明提供了新化合物和方法，其用于治療響應(yīng)于抑制激酶活性的疾病，例如響 應(yīng)于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的疾病，例如響應(yīng)于抑制生長因子受體的蛋白酪氨酸激酶活 性的疾病。本發(fā)明還提供了新化合物和方法，其用于治療響應(yīng)于抑制受體型酪氨酸激酶信 號傳導(dǎo)的疾病，例如響應(yīng)于抑制VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)的疾病。在一個實(shí) 施方案中，所述疾病為細(xì)胞增殖性疾病。本發(fā)明的化合物是蛋白酪氨酸激酶活性的抑制劑。 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是雙功能抑制劑，能夠抑制VEGF和HGF受體信號傳導(dǎo)。 因此，本發(fā)明提供了蛋白酪氨酸激酶受體信號傳導(dǎo)，例如VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信 號傳導(dǎo)(包括VEGF受體KDR和HGF受體c-met)的新抑制劑。在第一方面，本發(fā)明提供了用作激酶抑制劑的式⑴化合物，及其N-氧化物、水合 物、溶劑合物、可藥用鹽、前藥和復(fù)合物，及其消旋和非消旋(scalemic)混合物、非對映異
構(gòu)體和對映異構(gòu)體 其中D、Μ、Z、Ar和G如本文定義。由于本發(fā)明的化合物用作激酶抑制劑，因此它 們是用于研究激酶在正常和疾病狀態(tài)中的作用的研究工具。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提 供了用作VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)的抑制劑，且因此是用于研究在正常和疾 病狀態(tài)中VEGF和HGF作用的研究工具。
對于“式(I)化合物”，(或相當(dāng)?shù)?，“第一方面的化合物”，或“本發(fā)明的化合物” 等)，本文中應(yīng)理解為包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、前藥和復(fù)合物，及其 消旋和非消旋混合物、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，除非另有說明。在第二方面中，本發(fā)明提供了組合物，其包含本發(fā)明的化合物，或其N-氧化物、水 合物、溶劑合物、可藥用鹽、前藥或復(fù)合物，或其外消旋或非外消旋混合物、非對映異構(gòu)體或 對映異構(gòu)體，和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。例如，本發(fā)明提供了組合物，其包含為VEGF 受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)的抑制劑的化合物，或其可藥用鹽，和可藥用載體、賦形 劑或稀釋劑。在第三方面，本發(fā)明提供了一種抑制激酶活性(例如蛋白酪氨酸激酶，例如生長 因子受體的酪氨酸激酶活性)的方法，該方法包括使激酶與本發(fā)明的化合物，或與本發(fā)明 的組合物接觸。在該方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制受體型酪氨酸激酶 信號傳導(dǎo)(例如抑制VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo))的方法。抑制可以在細(xì)胞 中或多細(xì)胞生物體中。如果在細(xì)胞中，本發(fā)明該方面的方法包括使細(xì)胞與本發(fā)明的化合物， 或與本發(fā)明的組合物接觸。如果在多細(xì)胞生物體中，本發(fā)明該方面的方法包括向生物體給 藥本發(fā)明的化合物，或本發(fā)明的組合物。在一個實(shí)施方案中，所述生物體為哺乳動物，例如 靈長類，例如人。在第四方面中，本發(fā)明提供了一種抑制血管生成的方法，該方法包括向有此需要 的患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物，或治療有效量的本發(fā)明的組合物。在該方面的一 個實(shí)施方案中，待被抑制的血管生成涉及于腫瘤生長中。在另一個實(shí)施方案中，待被抑制的 血管生成為視網(wǎng)膜血管生成。在該方面的另一個實(shí)施方案中，所述患者為哺乳動物，例如靈 長類，例如人。在第五方面，本發(fā)明提供了一種治療響應(yīng)于抑制激酶活性的疾病的方法，所述疾 病例如響應(yīng)于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的疾病，例如響應(yīng)于抑制生長因子受體的蛋白酪氨 酸激酶活性的疾病。在該方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療響應(yīng)于抑制受 體型酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)的疾病的方法，所述疾病例如響應(yīng)于抑制VEGF受體信號傳導(dǎo)和 HGF受體信號傳導(dǎo)的疾病，該方法包括向由此需要的生物體給藥治療有效量的本發(fā)明化合 物，或本發(fā)明的組合物。在該方面的一個實(shí)施方案中，所述生物體為哺乳動物，例如靈長類， 例如人。在第六方面，本發(fā)明提供了一種治療細(xì)胞增殖性疾病的方法，該方法包括向有此 需要的患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物，或治療有效量的本發(fā)明的組合物。在該方面 的一些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞增殖性疾病為癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述患者為哺乳動 物，例如靈長類，例如人。在第七方面，本發(fā)明提供了一種治療眼疾病、病癥或障礙的方法，該方法包括向有 此需要的患者給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物，或治療有效量的本發(fā)明的組合物。在該 方面的一個實(shí)施方案中，所述疾病由脈絡(luò)膜血管生成引起。在該方面的一些實(shí)施方案中，所 述患者為哺乳動物，例如靈長類，例如人。在第八方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物在制備用于抑制激酶活性(例如抑 制蛋白酪氨酸激酶活性，例如抑制生長因子受體的蛋白酪氨酸激酶活性)物中的用途。在 該方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于抑制受體型酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)(例如抑制VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo))中的用途。在該方面的一 些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療響應(yīng)于抑制激酶活性的疾病的 藥物中的用途。在該方面的一些實(shí)施方案中，所述疾病響應(yīng)于抑制蛋白酪氨酸激酶活性，例 如抑制生長因子受體的蛋白酪氨酸激酶活性。在該方面的另一個實(shí)施方案中，所述疾病響 應(yīng)于抑制受體型酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)，例如VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)。在另 一個實(shí)施方案中，所述疾病為細(xì)胞增殖性疾病，例如癌癥。在該方面的另一個實(shí)施方案中， 所述疾病為眼疾病、病癥或障礙。在該方面的一個實(shí)施方案中，眼疾病、病癥或障礙由脈絡(luò) 膜血管生成引起。在該方面的另一個實(shí)施方案中，所述疾病為與年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿 病性視網(wǎng)膜病或視網(wǎng)膜水腫。在第九方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物，或其組合物在抑制激酶活性中(例如 抑制受體型酪氨酸激酶活性，例如抑制生長因子受體的蛋白酪氨酸激酶活性)途。在該方 面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物，或其組合物在抑制受體型酪氨酸激 酶信號傳導(dǎo)(例如抑制VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo))用途。在第十方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物，或其組合物在治療對于抑制激酶活性 有所響應(yīng)的疾病中的用途，例如響應(yīng)于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的疾病，例如響應(yīng)于抑制 生長因子受體的蛋白酪氨酸激酶活性的疾病。在該方面的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供 了本發(fā)明的化合物，或其組合物在治療響應(yīng)于抑制受體型酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)的疾病的用 途，例如響應(yīng)于抑制VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)的疾病。在該方面的一個實(shí)施 方案中，所述疾病為細(xì)胞增殖性疾病，例如癌癥。在該方面的另一個實(shí)施方案中，所述疾病 為眼疾病、病癥或障礙。在該方面的另一個實(shí)施方案中，所述眼疾病、病癥或障礙由脈絡(luò)膜 血管生成引起。上述內(nèi)容僅僅概述了本發(fā)明的一些方面，不是為了限制。這些方面和其它方面和 實(shí)施方案在下面更加詳細(xì)地描述。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了化合物和方法，其用于抑制激酶活性，例如蛋白酪氨酸激酶活性，例 如受體蛋白激酶活性，例如VEGF受體KDR和HGF受體c-met。本發(fā)明還提供了組合物和方 法，其用于抑制血管生成，治療對于抑制激酶活性有所響應(yīng)的疾病，治療細(xì)胞增殖性疾病和 病癥，和治療眼疾病、病癥和障礙。本文涉及的專利和科學(xué)文獻(xiàn)反應(yīng)了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知 識。所提及的專利、出版的專利申請和文獻(xiàn)在此引入作為參考，與如同它們每一篇都具體地 和分別地引入到本文一樣。出現(xiàn)矛盾的時候，以本發(fā)明的公開為主。對于本發(fā)明的目的，使用下述定義(除非另有明確地說明)為了簡便，化學(xué)基團(tuán)主要被定義或涉及為一價(jià)化學(xué)基團(tuán)(如，烷基、芳基等)。然 而，在對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是清楚的適合結(jié)構(gòu)環(huán)境中，這些術(shù)語也用于表示相應(yīng)的多價(jià)基 團(tuán)。例如，“烷基”基團(tuán)通常是指一價(jià)基團(tuán)(如CH3-CH2-),在一些環(huán)境中二價(jià)連接基團(tuán)可以 為“烷基”，其中本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解烷基是指二價(jià)基團(tuán)(如，-CH2-CH2-),其等同于術(shù)語 “亞烷基”。相似地，在需要二價(jià)基團(tuán)且描述為“芳基”的情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù) 語“芳基”是指相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)，亞芳基。所有原子應(yīng)理解為具有它們對于成鍵正常數(shù)量的 化合價(jià)(即，對于碳為4，對于N為3，對于0為2，且對于S為2、4或6，這依賴于S的氧化 狀態(tài))。有時，基團(tuán)可以被定義為，例如(A)a-B-,其中a為0或1。在這些情況中，當(dāng)a為0時，該基團(tuán)為B-，且當(dāng)a為1時，該基團(tuán)為A-B-。為了簡便，對于“Cn-Cm”雜環(huán)基或“Cn-Cm”雜芳基是指具有“η”至“m”個環(huán)原子的 雜環(huán)基或雜芳基，其中“η”和“m”為整數(shù)。因此，例如，C5-C6-雜環(huán)基為具有至少一個雜原 子的5-或6-元環(huán)，且包括吡咯烷基(C5)和哌嗪基和哌啶基(C6) ;C6-雜芳基包括，例如，吡 啶基和嘧啶基。術(shù)語“烴基”是指直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基或炔基，每個如本文定義?！?V’烴基 用于表示共價(jià)鍵。因此，"C0-C3烴基”包括共價(jià)鍵、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯 基、丙炔基和環(huán)丙基。術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈脂肪基團(tuán)，其具有1-12個碳原子，或者1-8個碳原子， 或者1-6個碳原子。在一些實(shí)施方案中，烷基具有2-12個碳原子，或者2-8個碳原子，或者 2-6個碳原子。烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、己基等?！癈?！蓖榛?如在"Ctl-C3烷基”中)為共價(jià)鍵。術(shù)語“烯基”是指不飽和的直鏈或支鏈脂肪基團(tuán)，其具有一個或多個碳-碳雙鍵， 具有2-12個碳原子，或者2-8個碳原子，或者2-6個碳原子。烯基的實(shí)例包括，但不限于， 乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。術(shù)語“炔基”是指不飽和的直鏈或支鏈脂肪基團(tuán)，其具有一個或多個碳-碳叁鍵， 具有2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子。炔基的實(shí)例包括，但不限于，乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。本文所用的術(shù)語“亞烷基”、“亞烯基”或“亞炔基”分別是指上文定義的烷基、烯基 或炔基，其位于2個其它化學(xué)基團(tuán)的中間并連接它們。亞烷基的實(shí)例包括，但不限于，亞甲 基、亞乙基、亞丙基和亞丁基。亞烯基的實(shí)例包括，但不限于，亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯 基。亞炔基的實(shí)例包括，但不限于，亞乙炔基、亞丙炔基和亞丁炔基。 本文所用的術(shù)語“碳環(huán)”是指環(huán)烷基或芳基基團(tuán)。術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和的、部分不飽和的或不飽和的單_、二 _、三_或多-環(huán)烴 基，其具有約3-15個碳，或者具有3-12個碳，或者3-8個碳，或者3_6個碳，或者5或6個 碳。在另一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基與芳基、雜芳基或雜環(huán)基稠合。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不 限于，環(huán)戊-2-烯酮、環(huán)戊-2-烯醇、環(huán)己-2-烯酮、環(huán)己-2-烯醇、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯 基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。術(shù)語“雜烷基”是指飽和的、部分不飽和的或不飽和的，直鏈或支鏈脂肪基團(tuán)，其中 該基團(tuán)中的一個或多個碳原子獨(dú)立地被選自0、S和N的雜原子替換。術(shù)語“芳基”是指單_、二 _、三-或多環(huán)芳香基團(tuán)，其包含1-3個芳香環(huán)。在一些 實(shí)施方案中，所述芳基為C6-C14芳香基團(tuán)，或者所述芳基為C6-Cltl芳基，或者C6芳基。芳基 的實(shí)例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基和芴基。術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”是指包含芳基與烷基共價(jià)相連的基團(tuán)。如果芳烷基 描述為“任選取代的”，是指芳基和烷基中的任一個或兩個基團(tuán)都可獨(dú)立地是任選取代的或 未取代的。在一些實(shí)施方案中，所述芳烷基為(C1-C6)烷基(C6-Cltl)芳基，包括但不限于，芐 基、苯乙基和萘基甲基。為了簡便，當(dāng)寫作“芳基烷基”時，該術(shù)語或與其相關(guān)的術(shù)語表示在 化合物中基團(tuán)的順序?yàn)椤胺蓟?烷基”。相似的，“烷基-芳基”是指在化合物中基團(tuán)的順序 為“焼基~方基，，。
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術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)性”或“雜環(huán)”是指單_、二 _或多環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其具有約3 至約14個原子，其中一個或多個原子獨(dú)立地選自N、0和S。環(huán)結(jié)構(gòu)可以是飽和的、不飽和的 或部分不飽和的。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基團(tuán)是非-芳香的，其中該基團(tuán)稱為雜環(huán)烷基。 在二環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)中，一個或多個環(huán)可以為芳香的；例如，二環(huán)雜環(huán)的1個環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的 1或2個環(huán)可以為芳香的，如在茚滿和9，10- 二氫蒽中。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，環(huán) 氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁 唑烷酮基和嗎啉代。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基團(tuán)與芳基、雜芳基或環(huán)烷基稠合。該稠合的 雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于，四氫喹啉和二氫苯并呋喃。從該術(shù)語的范圍特別排除的是其中 環(huán)0或S原子與另一個0或S原子相連的化合物。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基團(tuán)為雜芳基。如本文所用的，術(shù)語“雜芳基”是指單_、 二 _、三-或多環(huán)基團(tuán)，其具有5-14個環(huán)原子，或者5、6、9或10個環(huán)原子；在環(huán)狀排列中具 有共用的6、10或14個π電子；且除碳原子外具有一個或多個獨(dú)立地選自Ν、0和S的雜原 子。例如，雜芳基包括，但不限于，嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋 喃基和二氫吲哚基。雜芳基的其它實(shí)例包括，但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并 呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噴哚基、喹啉基、 異喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和異噁唑基。術(shù)語“亞芳基”、“亞雜芳基”或“亞雜環(huán)基”分別是指如上定義的芳基、雜芳基或雜 環(huán)基，其位于2個其它化學(xué)基團(tuán)中間且與它們相連。雜環(huán)基和雜芳基的實(shí)例包括，但不限于，氮雜罩基、氮雜環(huán)丁烷基、吖啶基、吖辛因 基、苯并吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異 噻唑基、苯并咪唑啉基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吡喃基、咔唑基、4aH_咔唑基、咔 啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、香豆素基、十氫喹啉基、1，3-二氧戊環(huán)、2H，6H-1，5，2-二噻 嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4_ 二氫-4-氧 代-喹唑啉基)、呋喃基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶 基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、呋喃基、呋咱基、六氫二氮雜罩基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪 唑基、噴唑基、1H-吲唑基、噴哚烯基、二氫吲哚基、噴嗪基、噴哚基、3H-吲哚基、異苯并呋 喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異 噁唑啉基，異噁唑基，亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，
3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁 唑烷基、環(huán)氧丙烷基、2-氧代氮雜罩基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷、嘧 啶基、菲啶基、二氮菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、 哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡 唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、 吡咯啉基、吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎 寧環(huán)基、四氫-1，I" 二氧代噻吩基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、 四氫吡喃基、四唑基、噻唑烷基、6H-1，2，5-噻嗪基、噻二唑基(如，1，2，3-噻二唑基、1，2，
4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜 (thiamorpholuiyl sulfone)、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、三嗪基氮雜罩基、三唑基(如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1， 2，5-三唑基、1，3，4-三唑基)和咕噸基。本文所用的術(shù)語“唑基(azolyl) ”是指含有2個或多個雜原子(選自氮、硫和氧) 作為環(huán)原子的5-元飽和或不飽和的雜環(huán)，其中至少一個雜原子為氮原子。唑基的實(shí)例包 括，但不限于，任選取代的咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，3，4-噻 二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基。如本文所用的，且除另有說明，當(dāng)基團(tuán)(如，烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 雜環(huán)基等)被描述為“任選取代的”時，其是指該基團(tuán)任選具有1-4個，或者1-3個，或者1 或2個獨(dú)立選擇的非氫取代基。適合的取代基包括，但不限于，鹵素、羥基、氧代基團(tuán)(如，被 氧代基團(tuán)取代的環(huán)-CH-為-C(O)-)、硝基、鹵代烴基、烴基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜
芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、?；被?、烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲?；被?基、酰基、羧基、羥基烷基、烷磺?；?、芳磺?；?、烷磺酰氨基、芳磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、 烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。取代基的實(shí)例，其本身不再被取代(除非另有明確的說明)為(a)鹵素、氰基、氧代基團(tuán)、羧基、甲?；?、硝基、氨基、脒基、胍基，(WC1-C5烷基或烯基或芳基烷基亞氨基、氨基甲?；B氮基、羧酰胺基 (carboxamido)、巰基、羥基、羥基烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8烷 氧基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2-C8酰基、C2-C8?；被?、C1-C8烷硫 基、芳基烷硫基、芳基硫基、C1-C8烷基亞磺酰基、芳基烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、C1-C8烷 基磺酰基、芳基烷基磺?；?、芳基磺?；tl-C6N-烷基氨基甲?；?、C2-C15N, N-二烷基氨基 甲?；3-C7環(huán)烷基、芳?；?、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、與環(huán)烷基或雜環(huán)或另一個芳基環(huán) 稠合的芳基、C3-C7雜環(huán)、C5-C15雜芳基或這些環(huán)中的任何一個與環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基稠合 或螺合，其中上述中每個進(jìn)一步任選被上述(a)中列舉的基團(tuán)取代；和(c) - (CR32R33) ,-NR30R31，其中s為0 (其中氮直接與被取代的基團(tuán)相連)至6，R32和R33每個獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基或C1-C4烷基，且R3°和R31每個獨(dú)立地為氫、 氰基、氧代基團(tuán)、羥基、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8烯基、羧酰胺基、C1-C3烷基-羧酰胺 基、幾酷月女基-C1-C3焼基、脈基、C2_C8輕基焼基、C1-C3焼基方基、方基"C1-C3焼基、C1-C3焼 基雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C3烷基C1-C3烷基環(huán)烷基、環(huán) 烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳 基-C1-C3烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳基-C1-C3烷氧基羰基、C1-C8酰基、Ctl-C8烷基-羰 基、方基"Cq-C8焼基_幾基、雜方基"CQ-C8焼基_幾基、環(huán)焼基"CQ-C8焼基_幾基、CQ-C8焼 基-NH-羰基、芳基-Ctl-C8烷基-NH-羰基、雜芳基-Ctl-C8烷基-NH-羰基、環(huán)烷基-Ctl-C8烷 基-NH-羰基、C0-C8烷基-0-羰基、芳基-Ctl-C8烷基-0-羰基、雜芳基-Ctl-C8烷基-0-羰基、環(huán) 烷基-Ctl-C8烷基-0-羰基、C1-C8烷基磺?；?、芳基烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基烷基磺 ?；㈦s芳基磺?；1-C8烷基-NH-磺?；?、芳基烷基-NH-磺?；⒎蓟?NH-磺?；㈦s芳 基烷基-NH-磺?；?、雜芳基-NH-磺?；减；⒎蓟?、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-C1-C3 烷基_、環(huán)烷基-C1-C3烷基_、雜環(huán)基-C1-C3烷基_、雜芳基-C1-C3烷基-或保護(hù)基，其中每 個上述基團(tuán)進(jìn)一步任選被上述(a)中列舉的基團(tuán)取代；或
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R30和R31與和它們相連的N —起形成雜環(huán)基或雜芳基，每個任選被1-3個取代基 取代，所述取代基選自上述(a)、保護(hù)基、和(X3°-Y31_)，其中所述雜環(huán)基也可被橋接(與亞甲 基、亞乙基或亞丙基橋形成雙環(huán)基團(tuán))；其中X30 選自 CrC8 烷基、c2-c8 烯基-、c2-c8 炔基-、-c0-c3 烷基-c2-c8 烯基-cQ-c3 烷 基、c0_c3 焼基 _c2_c8 塊基 _c0_c3 焼基、c0_c3 焼基 _0_c0_c3 焼基 _、ho_c0_c3 焼基 _、c0_c4 焼 基-n(R3°)-cq-C3 烷基-、N(R3°) (R31)-Cq-C3 烷基-、N(R3°) (R31)-Cq-C3 烯基-、N(R3°) (R31)-C。-C3 炔基-、(N (R30) (R31)) 2-C = N-、c0-c3 烷基-s (0) 0_2-C0-C3 烷基-、CF3-C0-C3 烷基-、CrC8 雜 烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-Ci-q烷基-、環(huán)烷基-Ci-q烷基-、雜環(huán)基-CfC3 烷基-、雜芳基-Ci-Q烷基-、N(R30) (R31)-雜環(huán)基-CfC3烷基_，其中所述芳基、環(huán)烷基、雜 芳基和雜環(huán)基任選被1-3個選自(a)的取代基取代；且y31 選自直接鍵、-0-、-n (r30) _、-c (0) -、-0-c (0) -、-c (0) _0_、_n (r30) -c (0) -、-c (0 )-N (R30) -、-N (R30) -C (S) -、-C (S) -N (R30) -、_N (R30) _C (0) _N (R31) -、_N (R30) _C (NR30) _N (R31) -、_N ( R30) -C (NR31) -、-C (NR31) -N (R30) -、_N (R30) _C (S) _N (R31) -、_N (R30) _C (0) -0-、-0_C (0) _N (R31)-、-N (R30) -C (S) -0-、-0-C (S) -N (R31) -、_S (0)。_2_、_S02N (R31) -、_N (R31) -S02-和 _N (R30) _S02N (R31)-。被取代的基團(tuán)為其中一個或多個(例如1-4，或1-3，或1或2個)氫獨(dú)立地被 另一個化學(xué)取代基替換。作為非限制性實(shí)例，取代的苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、
3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作為另一個非限制性實(shí)例，取代的正辛基包括2，
4-二甲基-5-乙基-辛基和3-環(huán)戊基-辛基。該定義中包括氧取代的亞甲基(-CH2_)形 成羰基-co-。當(dāng)具有2個任選的取代基與環(huán)結(jié)構(gòu)(例如苯基、噻吩基或吡啶基)的相鄰原子相 連時，所述取代基與和它們相連的原子一起任選形成5-或6-元環(huán)烷基或具有1、2或3個 環(huán)雜原子的雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，烴基、雜烷基、雜環(huán)和/或芳基未被取代。在其它實(shí)施方案中，烴基、雜烷基、雜環(huán)和/或芳基被1-3個獨(dú)立選擇的取代基取 代。烷基上的取代基的實(shí)例包括，但不限于，羥基、鹵素(如，單鹵素取代基或多鹵素 取代基；在后者中，基團(tuán)如cf3或具有Cl3的烷基)、氧代基團(tuán)、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷基、 烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)、芳基、-0R\ -SRa、-s( = 0)Re、-s( = 0)2Re、-P( = 0)2R% -S(= 0) 20R% -P( = 0)20R% -NRbRc、-NRbS ( = 0)2Re、_NRbP( = 0)2Re、-S( = 0)2NRbRc、-P(= 0)2NRbRc、-C( = 0)0Re、-C( = 0)Ra、-C( = 0)NRbRc、_0C( = 0)Ra、_0C( = 0)NRbRe、_NRbC(= 0)0Re、-NRdC( = 0)NRbRc、-NRdS( = 0) 2NRbRc、_NRdP ( = 0)2NRbRc、_NRbC( = 0)Ra 或 _NRbP(= 0)2R%其中Ra為氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)或芳基；Rb、lT和Rd獨(dú)立地為氫、 烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)或芳基，或所述Rb和f與和它們相連的N —起任選形成雜環(huán)；且R6為烷 基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)或芳基。在上述示例性的取代基中，基團(tuán)如烷基、環(huán)烷 基、烯基、炔基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基本身可被任選取代。烯基和炔基上的取代基的實(shí)例包括，但不限于，烷基或取代的烷基，以及作為上述 烷基取代基的實(shí)例所述的那些基團(tuán)。環(huán)烷基上的取代基的實(shí)例包括，但不限于，硝基、氰基、烷基或取代的烷基，以及作 為上述烷基取代基的實(shí)例所述的那些基團(tuán)。取代基的其它實(shí)例包括，但不限于，螺環(huán)連接的或稠合的環(huán)狀取代基，例如，螺環(huán)連接的環(huán)烷基、螺環(huán)連接的環(huán)烯基、螺環(huán)連接的雜環(huán)(排 除雜芳基)、稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán) 烯基、雜環(huán)和芳基取代基本身可任選被取代。環(huán)烯基上的取代基的實(shí)例包括，但不限于，硝基、氰基、烷基或取代的烷基，以及作 為上述烷基取代基的實(shí)例所述的那些基團(tuán)。取代基的其它實(shí)例包括，但不限于，螺環(huán)連接的 或稠合的環(huán)狀取代基，例如螺環(huán)連接的環(huán)烷基、螺環(huán)連接的環(huán)烯基、螺環(huán)連接的雜環(huán)(排除 雜芳基)、稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯 基、雜環(huán)和芳基取代基本身可任選被取代。芳基上的取代基的實(shí)例包括，但不限于，硝基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或 取代的環(huán)烯基、氰基、烷基或取代的烷基，以及作為上述烷基取代基的實(shí)例所述的那些基 團(tuán)。取代基其它實(shí)例包括，但不限于，稠合的環(huán)狀基團(tuán)，如稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠 合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基取代基本身可任選被取代。 芳基(苯基，為非限制性實(shí)例)上的取代基的其它取代基包括，但不限于，鹵素烷基和烷基 取代基的實(shí)例中所述的那些基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)上的取代基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代 的環(huán)烯基、硝基、氧代基團(tuán)(即，=0)、氰基、烷基、取代的烷基，烷基取代基的實(shí)例所述的那 些基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)上的取代基的其它實(shí)例包括，但不限于，在任何可用的連接點(diǎn)的螺環(huán)連接 的或稠合的環(huán)狀取代基，例如螺環(huán)連接的環(huán)烷基、螺環(huán)連接的環(huán)烯基、螺環(huán)連接的雜環(huán)(排 除雜芳基)、稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)和稠合的芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán) 烯基、雜環(huán)和芳基取代基本身可任選被取代。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基團(tuán)在一個或多個位置在碳、氮和/或硫上被取代。氮上 的取代基的實(shí)例包括，但不限于，烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺?；?、芳基羰基、芳 基磺?；⑼檠趸驶蚍纪檠趸驶?。硫上的取代基的實(shí)例包括，但不限于，氧代基團(tuán)和 Cm烷基。在一些實(shí)施方案中，氮和硫雜原子可獨(dú)立地任選被氧化，且氮雜原子可獨(dú)立地任 選被季銨化。環(huán)基團(tuán)(如芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基)上的示例性取代基包括鹵素、烷氧基 和烷基。烷基上的示例性取代基包括鹵素和羥基。本文所用的“鹵代烴基”為烴基基團(tuán)，其中一個至所有的氫被一個或多個鹵素替 換。本文所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、氟或碘。如本文所用的，術(shù)語“?；?是指烷基羰基或芳基羰基取代基。術(shù)語“?；被笔侵冈诘酉噙B的酰胺基團(tuán)(即， R-C0-NH-)。術(shù)語“氨基甲?；笔侵冈隰驶荚酉噙B的酰胺基團(tuán)(即，NH2-C0-)。?；?氨基或氨基甲酰基取代基上的氮原子再任選被取代。術(shù)語“磺酰胺基”是指通過硫或氮原 子連接的磺酰胺取代基。術(shù)語“氨基”是指包括NH2、烷基氨基、二烷基氨基(其中每個烷基 可相同或不同)、芳基氨基和環(huán)氨基。本文所用的術(shù)語“脲基”是指被取代的或未取代的脲 基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“基團(tuán)”是指化學(xué)基團(tuán)，其包含一個或多個未配對的電子。當(dāng)任選的取代基選自“一個或多個”基團(tuán)時，應(yīng)該理解該定義包括所有選自所指出
50的基團(tuán)中的一個或所有所指出的基團(tuán)的組合取代基。 而且，環(huán)狀基團(tuán)(即，環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基)上的取代基包括5-至6-元 單環(huán)和9-至14-元雙環(huán)基團(tuán)與母環(huán)基團(tuán)稠合形成二環(huán)-或三環(huán)稠環(huán)體系。環(huán)狀基團(tuán)上的 取代基還包括5-至6-元單環(huán)和9-至14-元雙環(huán)基團(tuán)與母環(huán)基團(tuán)通過共價(jià)鍵連接形成雙 環(huán)-或三環(huán)的二環(huán)體系。例如，任選取代的苯基包括，但不限于，下述基團(tuán) “未取代的”基團(tuán)(如，未取代的環(huán)烷基、未取代的雜芳基等)是指不具有任何任選 的取代基的上述基團(tuán)。飽和的、部分不飽和的或不飽和的3-8元碳環(huán)為，例如4-至7-元，或者5或6元， 飽和或不飽和的碳環(huán)。飽和或不飽和的3-8元碳環(huán)的實(shí)例包括苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、環(huán)己基和環(huán)庚基。飽和的、部分不飽和的或不飽和的3-8元雜環(huán)包含至少一個雜原子，其選自氧、氮 和硫原子。飽和或不飽和的3-8元雜環(huán)包含，例如1或2個雜原子，其余構(gòu)成環(huán)的原子為碳 原子。飽和或不飽和的3-8元雜環(huán)，或者為飽和或不飽和的4-7元雜環(huán)，或者為飽和或不飽 和的5或6元雜環(huán)。飽和或不飽和的3-8元雜環(huán)的實(shí)例包括噻吩基、吡啶基、1，2，3-三唑 基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、哌嗪基、哌嗪子基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉代、高哌 嗪基、高哌嗪子基、硫嗎啉基、硫嗎啉代、四氫吡咯基和氮雜環(huán)庚烷基。飽和或不飽和的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)可與另一個飽和或雜環(huán)基團(tuán)稠合形成二環(huán)基團(tuán)， 例如飽和或不飽和的9-12元雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。雙環(huán)基團(tuán)包括萘基、喹啉基、1，2，3， 4-四氫喹啉基、1，4-苯并噁烷基、茚滿基、吲哚基和1，2，3，4_四氫萘基。當(dāng)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)被2個Cm烷基取代時，該2個烷基可結(jié)合在一起形成亞烷基 鏈，例如亞烷基鏈。具有這種交聯(lián)結(jié)構(gòu)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)包括二環(huán)[2.2.2]辛基和降 莰燒基°術(shù)語“激酶抑制劑”和“激酶活性的抑制劑”等用于鑒定能夠與激酶相互作用且能 夠抑制其酶活性的化合物。術(shù)語“抑制酶活性”用于指降低酶從供體分子(如ATP)將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到靶分子 (底物)的能力。例如，激酶活性的抑制可至少為約10%。在發(fā)明的一些實(shí)施方案中，激酶 活性的降低至少為約25%，或者至少為約50%，或者至少為約75%，或者至少為約90%。在 其它實(shí)施方案中，激酶活性降低了至少95%，或降低了至少99%。IC5(I值是降低激酶活性 到未抑制的酶的50%的激酶抑制劑的濃度。術(shù)語“VEGF受體信號傳導(dǎo)抑制劑”和“HGF受體信號傳導(dǎo)抑制劑”用于鑒定具有如 本文定義的結(jié)構(gòu)的化合物，其分別能夠與VEGF受體和HGF受體相互作用，且抑制VEGF受體 和HGF受體的活性。在一些實(shí)施方案中，該活性的降低至少為約50%，或者至少為約75%， 或者至少為約90%。在其它實(shí)施方案中，活性降低了至少95%，或降低了至少99%。術(shù)語“抑制有效量”是指提供足以產(chǎn)生抑制激酶活性的劑量。激酶可以在細(xì)胞內(nèi)， 其也可以在多細(xì)胞生物體中。多細(xì)胞生物體可以為，例如，植物、真菌或動物，例如哺乳動物，且例如人。真菌可以正在感染植物或哺乳動物，例如人，且因此能夠處于植物或哺乳動 物之中和/或之上。如果激酶是在多細(xì)胞生物體中，本發(fā)明該方面的方法包括向生物體給 藥本發(fā)明的化合物或組合物的步驟。在示例性實(shí)施方案中，該抑制是特異性的，即激酶抑制劑降低激酶從供體分子 (如ATP)將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到靶分子(底物)的能力，該抑制劑的濃度低于需要產(chǎn)生其它不 相關(guān)的生物作用的抑制劑的濃度。例如，對于激酶抑制活性所需的抑制劑的濃度為需要產(chǎn) 生不相關(guān)的生物作用的濃度的1/2以下，或者為1/5以下，或者為1/10以下，或者為1/20 以下。本文所用的術(shù)語“治療有效量”為當(dāng)向患者給藥時引起所需治療效果的本發(fā)明化 合物的量。治療效果依賴于被治療的疾病和所需的結(jié)果。這樣，治療效果可為治療疾病狀 態(tài)。而且，治療效果可為抑制激酶活性。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明化合物的量將根據(jù)化 合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重程度、待被治療的患者的年齡等變化。治療有效量可由本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員常規(guī)地確定。在一個實(shí)施方案中，治療有效為抑制血管生成。表述“抑制血管生成”用于表示本 發(fā)明化合物對于延緩與抑制劑接觸的血管生長(優(yōu)選新血管)的能力(與沒有接觸的血管 相比)。在一個實(shí)施方案中，血管生成為腫瘤血管生成。表述“腫瘤血管生成”是指進(jìn)入癌 性生長的(如腫瘤)血管的增生。在另一個實(shí)施方案中，血管生成為在眼中的異常血管形 成。在示例性實(shí)施方案中，與沒有接觸的血管的血管生成相比，血管生成被延緩了至 少25 %，或者至少50 %，或者至少75 %，或者至少90 %，或者至少95 %，或者至少99 %。或 者，血管生成被抑制了 100% (BP,血管的大小或數(shù)量不增加)。在一些實(shí)施方案中，表述“抑 制血管生成”包括與未接觸的血管相比，血管數(shù)量和大小的退化。因此，抑制血管生成的本 發(fā)明化合物可導(dǎo)致血管生長延緩，血管生長停止或?qū)е卵苌L退化。在另一個實(shí)施方案中，治療效果為治療眼疾病、病癥或障礙。表述“治療眼疾病或 病癥”是指本發(fā)明化合物治療下述疾病的能力滲出性和/或炎性眼疾病或病癥、與損傷的 視網(wǎng)膜血管滲透性和/或完整性相關(guān)的疾病、與導(dǎo)致局部出血的視網(wǎng)膜微血管破裂相關(guān)的 疾病、眼后部(the back of the eye)疾病、視網(wǎng)膜疾病或眼前部(the front of the eye) 疾病、或其它眼疾病、病癥或障礙。在一個實(shí)施方案中，眼疾病、病癥或障礙包括但不限于年齡相關(guān)的黃斑變性(Age Related Macular Degeneration，ARMD)、滲出性黃斑變性(也稱為“濕”或新生血管性與 年齡相關(guān)的黃斑變性(wet-AMD)、黃班水腫、老年盤狀黃斑變性、囊狀黃班水腫、眼瞼水腫、 視網(wǎng)膜水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病、急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病 變、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病、脈絡(luò)膜新生血管形成、新生血管性黃斑病變、新生血管性青光眼、阻塞 性動脈和靜脈視網(wǎng)膜病(如，視網(wǎng)膜靜脈阻塞或視網(wǎng)膜動脈阻塞)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、 彌散性血管內(nèi)凝血病、視網(wǎng)膜靜脈分枝阻塞、高血壓性眼底變化、眼缺血性綜合征、視網(wǎng)膜 動脈微動脈瘤性紫癜的特征、冠茨氏病、旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張、半-視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視 網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(Pap i 11 oph 1 eb i t i s)、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜動脈分枝阻塞、頸動 脈動脈疾病(CAD)、凍傷支流脈管炎(Frosted Branch Angitis)、鐮狀紅細(xì)胞性視網(wǎng)膜病變 和其它血紅蛋白病、血管樣紋、各種病因如疾病產(chǎn)生的黃班水腫(如，糖尿病性黃班水腫)、眼損傷或眼外科、視網(wǎng)膜缺血或由于例如損傷、創(chuàng)傷或腫瘤產(chǎn)生的退化、葡萄膜炎、虹膜炎、 視網(wǎng)膜脈管炎、眼內(nèi)炎、全眼球炎、轉(zhuǎn)移性眼炎、脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜色素上皮炎、結(jié)膜炎、睫狀 體炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、視神經(jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、角膜炎、瞼炎、滲出性視網(wǎng)膜脫離、角 膜潰瘍、結(jié)膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、錫格森氏角膜炎、進(jìn)行性莫倫氏潰瘍、細(xì)菌或病毒感 染引起或眼手術(shù)引起的眼炎性疾病、眼睛的物理損傷引起的眼炎性疾病、和眼炎性疾病引 起的癥狀，包括瘙癢、潮紅、水腫和潰瘍、紅斑、多形滲出性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、環(huán)形紅斑、硬 化病、皮炎、血管神經(jīng)性水腫、喉水腫、聲門水腫、聲門下喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽炎、鼻竇 炎、喉炎或中耳炎。在另一個實(shí)施方案中，眼疾病、病癥或障礙包括但不限于與年齡相關(guān)的黃斑變 性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、新生血管性青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜 病、色素性視網(wǎng)膜變性、葡萄膜炎、角膜新生血管形成或增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。在另一個實(shí)施方案中，眼疾病、病癥或障礙為與年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視 網(wǎng)膜病或視網(wǎng)膜水腫。在另一個實(shí)施方案中，治療效果為抑制視網(wǎng)膜新生血管形成。表述“抑制視網(wǎng)膜新 生血管形成”是指本發(fā)明化合物延緩眼中血管(例如源自視網(wǎng)膜靜脈的新血管)生長的能 力，例如，延緩原子視網(wǎng)膜靜脈且沿視網(wǎng)膜內(nèi)(玻璃體)表面延伸的新血管的生長。在示例性實(shí)施方案中，與沒有接觸的血管的視網(wǎng)膜新生血管形成相比，視網(wǎng)膜新 生血管形成被延緩了至少25 %，或者至少50 %，或者至少75 %，或者至少90 %，或者至少 95%，或者至少99%。或者，視網(wǎng)膜新生血管形成被100%抑制(即，血管的大小和數(shù)量都 不增加)。在一些實(shí)施方案中，表述“抑制視網(wǎng)膜新生血管形成”包括血管數(shù)量或大小的退 化，與未接觸的血管相比。因此，抑制視網(wǎng)膜新生血管形成的本發(fā)明化合物可導(dǎo)致血管生長 延緩、血管生長停止或?qū)е卵苌L退化。在另一個實(shí)施方案中，治療效果為抑制細(xì)胞增殖。表述“抑制細(xì)胞增殖”用于表示 與未接觸的細(xì)胞相比，本發(fā)明化合物延緩與抑制劑接觸的細(xì)胞的生長。細(xì)胞增殖的評定可 通過使用Coulter Cell Counter (Coulter, Miami, Fla.)或血細(xì)胞計(jì)數(shù)器通過計(jì)數(shù)接觸和 未接觸的細(xì)胞來進(jìn)行。當(dāng)細(xì)胞處于實(shí)體生長中(如，實(shí)體瘤或器官)時，評價(jià)細(xì)胞增殖可通 過使用測徑儀測量生長或?qū)⒔佑|的細(xì)胞的生長大小與未接觸的細(xì)胞比較來進(jìn)行。在示例性實(shí)施方案中，與未接觸的細(xì)胞相比，與抑制劑接觸的細(xì)胞的生長被延 緩了至少25%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少90%，或者至少95%，或者至少 99%?；蛘?，細(xì)胞增殖被100%抑制(即，接觸的細(xì)胞的數(shù)量不增加)。在一些實(shí)施方案中， 表述“抑制細(xì)胞增殖”包括減少接觸的細(xì)胞的數(shù)量和大小，與未接觸的細(xì)胞相比。因此，在 接觸的細(xì)胞中抑制細(xì)胞增殖的本發(fā)明化合物可導(dǎo)致接觸的細(xì)胞的生長延緩、生長停止、進(jìn) 行性的細(xì)胞死亡(即，凋亡)或壞死性細(xì)胞死亡。在一些實(shí)施方案中，接觸的細(xì)胞為腫瘤細(xì)胞。術(shù)語“腫瘤細(xì)胞”用于表示表現(xiàn)出異 常細(xì)胞生長的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，腫瘤細(xì)胞的異常細(xì)胞生長為細(xì)胞生長增加。腫瘤 細(xì)胞可以為增生性細(xì)胞，體外表現(xiàn)出缺乏接觸抑制的細(xì)胞，體內(nèi)不會轉(zhuǎn)移的良性腫瘤細(xì)胞 或體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)移且移除后可能復(fù)發(fā)的癌細(xì)胞。術(shù)語"腫瘤發(fā)生"用于表示誘導(dǎo)導(dǎo)致腫瘤生 長發(fā)展的細(xì)胞增殖。在一些實(shí)施方案中，接觸的細(xì)胞在動物中。因此，本發(fā)明提供了治療動物中細(xì)胞增
53殖性疾病或病癥的方法，其包括向有此治療需要的動物給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物 或組合物。在一些示例性實(shí)施方案中，所述動物為哺乳動物，例如家養(yǎng)的哺乳動物。在一些 實(shí)施方案中，所述動物為人。術(shù)語“細(xì)胞增殖性疾病或病癥”是指特征在于異常細(xì)胞生長，優(yōu)選異常增加的細(xì)胞 生長的任何情況。這些能被抑制和治療的細(xì)胞增殖性疾病或病癥的實(shí)例包括，但不限于，癌 癥。特定類型的癌癥的實(shí)例包括，但不限于，乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、膀胱癌、前列腺 癌、白血病和腎癌。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制動物中腫瘤細(xì)胞增殖的方法， 其包括向在其體內(nèi)具有至少一個腫瘤細(xì)胞的動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。對于本發(fā)明的目的，本文所用的術(shù)語“患者”包括人和其它動物，例如哺乳動物，和 其它生物體。因此，本發(fā)明的化合物、組合物和方法能夠用于人的治療和獸的應(yīng)用。在一些 實(shí)施方案中，患者為哺乳動物，例如人。本文所用的術(shù)語“治療”包括治療生物體中的疾病狀態(tài)，且包括下述中的至少一 個(i)預(yù)防疾病狀態(tài)的發(fā)生，尤其是當(dāng)動物易患該疾病狀態(tài)但還沒有診斷出具有該疾病 狀態(tài)時；(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，部分地或完全地停止其發(fā)展；(iii)緩解疾病狀態(tài)，即，導(dǎo) 致疾病狀態(tài)的癥狀退化，或改善疾病的癥狀；和(iv)逆轉(zhuǎn)或退化疾病狀態(tài)，優(yōu)選消除或治 愈疾病。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，生物體為動物，例如哺乳動物，例如靈長類，例如人。 如本領(lǐng)域已知的，身體調(diào)節(jié)對局部遞送、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時間、藥物 相互作用、疾病的嚴(yán)重程度等可能是必需的，且將通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。在 一些實(shí)施方案中，本文所用的術(shù)語“治療”包括治療生物體中的疾病狀態(tài)，且包括上述(ii)、 (iii)和(iv)中的至少一個。給藥可以通過任何常規(guī)途徑，包括，但不限于，胃腸外、口服、舌下、經(jīng)皮、局部、鼻 內(nèi)、氣管內(nèi)或直腸內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在醫(yī)院環(huán)境中靜脈給藥。在一些 其它實(shí)施方案中，給藥可以通過口服途徑。對于眼疾病、病癥和障礙的給藥途徑的實(shí)例包括，但不限于，全身、眼周、眼球后、 小管內(nèi)、玻璃體內(nèi)注射、局部(例如，眼滴劑)、結(jié)膜下注射、眼球囊下、經(jīng)鞏膜、前眼房、視網(wǎng) 膜下、電穿孔、和持續(xù)釋放植入。對于眼科情況的其它給藥途徑、其它注射位點(diǎn)或其它給藥 形式對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，或本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到，且包括在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，對于眼疾病、病癥和障礙的給藥途徑包括局部、結(jié)膜 下注射、玻璃體內(nèi)注射或患者接受眼部手術(shù)后的其它眼部途徑、全身途徑或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技 術(shù)人員抑制的其它方法。在本發(fā)明的一些其它實(shí)施方案中，對于眼疾病、病癥和障礙的給藥途徑包括局部、 玻璃體內(nèi)、經(jīng)鞏膜、眼周、結(jié)膜、眼球囊下、前眼房、視網(wǎng)膜下、結(jié)膜下、眼球后或小管內(nèi)。在本發(fā)明的一些其它實(shí)施方案中，對于眼疾病、病癥和障礙的給藥途徑包括局部 給藥(例如，眼滴劑)、全身給藥(例如，口服或靜脈)、結(jié)膜下注射、眼周注射、玻璃體內(nèi)注 射和外科植入。在本發(fā)明的一些其它實(shí)施方案中，對于眼疾病、病癥和障礙的給藥途徑包括玻璃 體內(nèi)注射、眼周注射和持續(xù)釋放植入。在本發(fā)明的一些其它實(shí)施方案中，眼內(nèi)注射可進(jìn)入到玻璃體(玻璃體內(nèi))中，結(jié)膜下部(結(jié)膜下)，眼的后面(眼球后)，進(jìn)入鞏膜，特氏囊下(眼球囊下)或可為滴劑形式。本發(fā)明的化合物形成的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對于本發(fā)明的化合物，例如式(I) 化合物，本文中應(yīng)理解包括其鹽，除非另有說明。本文所用的術(shù)語“鹽”表示與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸和堿形成的酸加成鹽和/或堿 加成鹽。而且，當(dāng)本發(fā)明的化合物同時包含堿性基團(tuán)(如，但不限于吡啶或咪唑)，和酸性基 團(tuán)(如，但不限于羧酸)時，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，且其也包括在所用的術(shù)語“鹽” 中。優(yōu)選可藥用的(即，無毒(表現(xiàn)出最小的或沒有不希望的毒性作用)、生理學(xué)可接受的) 鹽，盡管在制備過程中所用的如分離或純化步驟中也可用其它鹽。本發(fā)明化合物的鹽可通 過，例如使本發(fā)明的化合物與一定量的酸或堿(如相等的量)，在如其中鹽沉淀的介質(zhì)中或 在水性介質(zhì)中然后凍干得到。含有堿性基團(tuán)(如但不限于胺或吡啶或咪唑環(huán))的本發(fā)明的化合物可與多種有 機(jī)和無機(jī)酸形成鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽(如與乙酸乙酸或三鹵乙酸，例如， 三氟乙酸形成的那些)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸 鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二糖酸鹽 (digluconates)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(如，2-羥基乙磺酸鹽)、乳 酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(如，2-萘磺酸鹽)、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸 鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽(如，3-苯基丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊 酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的那些)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 (甲苯sulfonates)如甲苯磺酸鹽(tosylates)、i^一酸酯等。含有酸性基團(tuán)(如但不限于羧酸)的本發(fā)明化合物可與多種有機(jī)和無機(jī)堿形成 鹽。示例性的堿加成鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機(jī) 堿(例如，有機(jī)胺)的鹽如芐星(benzathines)、二環(huán)己基胺、哈胺(hydrabamines)(與N， N- 二(去氫揪基)亞乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-咪唑雙酰胺、叔 丁基胺，和與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮-基團(tuán)可以用試劑季銨 化，所述試劑如低級烷基鹵化物(如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二 烷基硫酸酯(如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(如，癸基、十二烷 基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(如，芐基和苯乙基溴化 物)，等。本文所用的術(shù)語“可藥用鹽”是指保持上述鑒定的化合物的所需生物活性且表現(xiàn) 出最小的或沒有不希望的毒性作用。這樣的鹽的實(shí)例包括，但不限于，與無機(jī)酸(例如，鹽 酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的鹽，和與有機(jī)酸(如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋 果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、海藻酸、多谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、對甲 苯磺酸和多半乳糖醛酸)形成的鹽。其它鹽包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可藥用季銨鹽，其 尤其包括式一NR+Z--的季銨鹽，其中R為氫、烷基或芐基，且Z為抗衡離子，包括氯離子、溴 離子、碘離子、-0-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(如苯甲酸根、琥 珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、馬來酸根、蘋果酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯甲酸 根、桂皮酸根、扁桃酸根、苯甲酸根和二苯基乙酸根)。本發(fā)明的另一方面提供了組合物，其包含本文所述的化合物、本發(fā)明化合物的
55N-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、復(fù)合物或前藥，或其外消旋混合物、非外消旋混合 物、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。例如，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，組合物包 含本文所述的化合物、本發(fā)明化合物的N-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、復(fù)合物或 前藥，其存在至少約30%的對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量。在本發(fā)明的一些實(shí)施方 案中，化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、復(fù)合物或前藥存在至少約50%，至 少約80%，或甚至至少約90%的對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量。在本發(fā)明的一些其 它實(shí)施方案中，化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、復(fù)合物或前藥存在至少約 95%，或者至少約98%，或者至少約99%的對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量。在本發(fā) 明的其它實(shí)施方案中，化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、復(fù)合物或前藥基本 上以外消旋混合物存在。一些本發(fā)明化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，且其 應(yīng)理解為本發(fā)明包括所有的光學(xué)異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明 也包括本文所述的化合物的所有互變異構(gòu)形式。當(dāng)本發(fā)明化合物包括手性中心使，本發(fā)明 包括該化合物的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體純的異構(gòu)體，該化合物的富含對映異構(gòu)體 和/或非對映異構(gòu)體的混合物，和該化合物的消旋和非消旋混合物。例如，組合物可包括 式(I)化合物的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物具有至少約30%的非對映異構(gòu)體或 對映異構(gòu)體過量。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，化合物存在至少約50%的對映異構(gòu)體過量 或非對映異構(gòu)體過量，至少約80 %的對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量，或甚至至少約 90%的對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，化合物存在至 少約95 %，或者至少約98 %的對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量，或者至少約99 %的對 映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量。本發(fā)明的手性中心可具有S或R構(gòu)型。外消旋形式可通過下述物理方法拆分例 如，分級結(jié)晶、分離或非對映異構(gòu)體衍生物的結(jié)晶或通過手性柱層析分離。單個光學(xué)異構(gòu)體 可從手性前體/中間體起始得到，或從外消旋體通過適合的方法得到，所述方法包括但不 限于，常規(guī)方法，例如，與與光學(xué)活性的酸形成鹽，然后結(jié)晶。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語“前藥”表示化合物與載體共價(jià)結(jié)合，當(dāng) 前藥向哺乳動物受試者給藥時，該前藥能夠釋放活性成分。活性成分的釋放在體內(nèi)發(fā)生。前 藥可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備。這些技術(shù)通常在所給定的化合物修飾適合的官 能團(tuán)。然而，這些修飾的官能團(tuán)通過常規(guī)操作或在體內(nèi)再生為最初的官能團(tuán)。本發(fā)明化合 物的前藥包括化合物，其中羥基、氨基、羧基或相似的基團(tuán)被修飾。前藥的實(shí)例包括，但不限 于酯(如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，本發(fā)明化合物中的羥基或氨基官能團(tuán)的氨 基甲酸酯(如，N，N-二甲基氨基羰基)，酰胺(如，三氟乙?；被?、乙酰基氨基等)，等。本發(fā)明化合物可以是前藥或作為前藥給藥，例如在體內(nèi)可水解酯的形式或在體內(nèi) 可水解酰胺的形式。包含羧基或羥基的本發(fā)明化合物的在體內(nèi)可水解的酯為，例如，可藥 用酯，其在人或動物體內(nèi)水解得到母體酸或醇。對于羧基，適合的可藥用酯包括C1-C6烷氧 基甲基酯(如，甲氧基甲基KC1-C6烷?；趸谆?如，例如新戊?；趸谆?、酞基 酯、C3-C8環(huán)烷氧基羰基氧基-C1-C6烷基酯(如，1-環(huán)己基羰基氧基乙基)；1，3_氧雜環(huán)戊 烯-2-酮基甲基酯(如，5-甲基-1，3-氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；和C1-C6烷氧基羰基氧基 乙基酯(如，I"甲氧基羰基氧基乙基)，且可在本發(fā)明化合物中的任何適合的羧基處形成。
含羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機(jī)酯，例如磷酸酯和α -酰氧基 烷基醚和相關(guān)的化合物，其在體內(nèi)酯水解斷裂得到母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包 括乙酰氧基甲氧基和2，2_ 二甲基丙?；趸?甲氧基。對于羥基形成在體內(nèi)可水解的 酯的選擇包括烷?；?、苯甲?；?、苯基乙酰基和取代的苯甲?；捅交阴；?、烷氧基羰基 (得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(N，N- 二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?(得到氨基甲酸酯)、N，N- 二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯甲?；娜〈膶?shí)例包 括從環(huán)氮原子連接的嗎啉代和哌嗪子基通過亞甲基連接至苯甲酰基環(huán)的3-或4-位。對 于含羧基的本發(fā)明化合物的在體內(nèi)可水解的酰胺的適合的基團(tuán)為，例如，N-C1-C6烷基或N， N-二-C1-C6烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N， N-二乙基酰胺。向受試者給藥后，前藥通過代謝或化學(xué)過程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化得到本發(fā)明化合物，或， 例如，其鹽和/或溶劑合物。本發(fā)明化合物的溶劑合物包括，例如，水合物。貫穿說明書，確定了一種或多種化學(xué)取代基的實(shí)施方案。本發(fā)明也包括多種實(shí)施 方案的組合。例如，本發(fā)明描述了化合物中D的一些實(shí)施方案，且表述了基團(tuán)G的一些實(shí)施 方案。因此，作為實(shí)例也包括在本發(fā)明的范圍中的是化合物，其中D的實(shí)例如所述，且其中 基團(tuán)G的實(shí)例如所述?；衔锔鶕?jù)一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式(I)化合物，及其N-氧化物、水合物、溶劑合
物、可藥用鹽、前藥和復(fù)合物，及其消旋和非消旋混合物、非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體 其中D選自芳香、雜芳香、環(huán)烷基或雜環(huán)體系，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38取代；M為任選取代的稠合雜環(huán)基團(tuán)；Z 選自共價(jià)鍵、-0-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S (0)。_2_、-CH2-、-N (R5) -、-N (R5) -CH2-和-CH2 -N(R5)-；Ar為5-7元環(huán)烷基、芳香、雜環(huán)或雜芳香體系，其任一個任選被0_4個R2基團(tuán)取代； 且G為基團(tuán)B-L-T，其中B 選自不存在、-N(R13)-、-N(SO2R13)-、-0-、-S(O)ch2 和-以=0)-;L 選自不存在、-C( = S)N(R13)-、_C( = NR14)N(R13)-、-SO2N(R13)-、-SO2-, _C(= 0) N (R13) -、-N (R13) -、-C ( = 0) CV2 烷基-N (R13) -、-N (R13) C1^2 烷基-C ( = 0) -、-C ( = 0) Cch1 烷基-C( = 0)N(R13)-、-CQ_4 亞烷基、-C( = 0) C0^1 烷基-C( = 0) OR3-, -C( = NR14)-Cch1 烷 基-C( = 0)-、-C( = 0)-、-C( = OKch1烷基_C( = 0)-和任選取代的含有1-3個環(huán)雜原子 (包括至少一個氮)的4-6元雜環(huán)基，其中上述L基團(tuán)的烷基任選被取代；且T 選自-H、-R13、-CQ_5 烷基、-CQ_5 烷基-Q、-O-Cch5 烷基 _Q、_CQ_5 烷基 _0_Q、-N (R13) _C。_5烷基-Q、_C。_5 烷基-S02-C0_5 烷基-Q、-C ( = 0) _C。_5 烷基-Q、-C ( = S) -C。_5-烷基 _Q、_C (= NR14)-CQ_5-烷基-Q、-Cq_5 烷基-N(R13)-Q、-C( 二 0)-N (R13)-Cch5 烷基-Q、_C( = S) _N(R13) _C0_5 烷基-Q、-C ( = NR14) -N (R13) _CQ_5 烷基-Q、- (CQ_5 烷基-C (0)) ^1-Cch5 烷基 _Q，其中每個 CQ_5 烷基任選被取代；或G為 或G選自 其中每個R38獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的C1-C6烷基、-C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2)々(0) j (C1-C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) nR36、_C (0) (CH2) jNR39 (CH2) nR36、- (CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2、-NR13C(Xj) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-雜芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2、- (CH2) jNR39 (CH2) i
2個R13與和它們相連的一個或多個原子一起可結(jié)合形成雜脂肪環(huán)，其任選被1-4 個R6°取代，其中所述雜脂肪環(huán)可具有至多4個環(huán)雜原子，且該雜脂肪環(huán)可具有與其稠合的 芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選被其它1-4個R6°取代；R14 選自基團(tuán)-H、-NO2、-NH2、-N (R3)R4、-CN、-OR3、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取 代的雜脂肪環(huán)基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基和任選取代的雜脂肪環(huán)，R6ci 選自-H、鹵素、三鹵代甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S (0)。_2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C (0) NR3R3、-N (R3) SO2R3、-N (R3) C (0) R3、-N (R3) CO2R3、-C (0) R3、任選取代的(C1-C6)烷 基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的芳基烷基；或2個R6°，當(dāng)與非芳香碳相連時，可為氧代基團(tuán)；Q為C1-C6烷基或3-10元環(huán)體系，其任選被0_4個R2°取代；每個R2tl獨(dú)立地選自-H、鹵素、三鹵代甲基、-0-三鹵代甲基、氧代基團(tuán)、-CN、-N02、 -NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S (0) 0_2R3、-S (0) 2NR3R3、-C (0) OR3、-C (0) NR3R3、-N (R3) SO2R3、-N (R3) C(O) R3, -N (R3)C(O) OR3、-C(O) R3, -C(O) SR3, C1-C4 烷氧基、C1-C4 烷硫基、_0 (CH2)ch6 芳 基、-0 (CH2) 0_6 雜芳基、-(CH2)。_5 (芳基)、-(CH2) 0_5 (雜芳基)、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、-CH2 (CH2) “-Τ2、任選取代的Cy烷基羰基、CV4烷氧基、任選被CV4烷基(任選被CV4 烷氧基取代)取代的氨基和飽和或不飽和的3-7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，且其中所述芳基、雜芳 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被取代；L1 選自 0、S 和 N(R14)；L2 選自-C (0) _、-C (S) _、-C (NH) -、> C = N (C1-C6 烷基)和-CH2-；L3 選自-CH-、-C(CrC6 烷基)_和 N;L4選自-CH-和 N;nl為0-5的整數(shù)；每個X獨(dú)立地選自0、S、NH、N-烷基、N-OH、N-O-烷基和NCN ；R11和R12獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素、氰基和硝基，其中所述烷基任選被取代； 或R11和R12與和它們相連的原子一起形成C3-C7環(huán)烷基；E 選自 0、S、-CH2-、-CH (C1-C6 烷基)、-N (H) -、-N (C1-C6 烷基)-、-CH2N (H)-和-N (H) CH2-;R11In R12a獨(dú)立地選自H、鹵素、-0H、未取代的_0_ (C1-C6烷基)、取代的_0_ (C1-C6 烷基)、未取代的-0-(環(huán)烷基)、取代的-0-(環(huán)烷基)、未取代的-NH(C1-C6烷基)、取代 的-MKC1-C6烷基)、-NH2、-SH、未取代的-S-(C1-C6烷基)、取代的-S-(C1-C6烷基)、未取代 的C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；或Rlla和R12a與和它們相連的原子一起形成C3-C7環(huán)體系，其中所述環(huán)體系任選被取 代；每個R13a獨(dú)立地選自IC1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、0H、 未取代的-0-(C1-C6烷基)、取代的-0-(C1-C6烷基)；或R12a和R13a與和它們相連的原子一起任選形成4-8元環(huán)烷基或雜環(huán)體系，該環(huán)體系 任選被取代；R14\ R15a、R16a和R17a獨(dú)立地選自-H，鹵素、三鹵代甲基、_0_三鹵代甲基、_CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S (0) 0_2R3、-S (0) 2NR3R3、-C (0) OR3、-C (0) NR3R3、-N (R3) SO2R3、-N (R3) C(O) R3, -N (R3)C(O) OR3、-C(O) R3, -C(O) SR3, C1-C4 烷氧基、C1-C4 烷硫基、-O(CH2)n 芳 基、-0 (CH2) n 雜芳基、-(CH2) μ (芳基)、-(CH2) 0_5 (雜芳基)、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔 基、-CH2 (CH2) “-Τ2、任選取代的Cy烷基羰基、C1^4烷氧基、任選被Cy烷基(任選被Cy烷 氧基取代)取代的氨基和飽和或不飽和的3-7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中η為0-6的整數(shù)，且 該芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被取代；或R13a和R14a與和它們相連的原子一起任選形成4-8元環(huán)烷基或雜環(huán)體系，該環(huán)體系 任選被取代；R18a和R19a獨(dú)立地選自H、0Η、鹵素、NO2、未取代的_0_ (C1-C6烷基)、取代的_0_ (C1-C6 烷基)、CH3、CH2F, CHF2, CF3> CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、部分氟化的C1-C6烷基、全氟 化的C1-C6烷基、雜烷基、取代的雜烷基和-SO2(C1-C6烷基)；或R18a或R19a與和它們相連的原子一起形成3-6元環(huán)烷基或雜環(huán)，每個任選被1-4個 鹵素，例如F取代；W選自H、烷基、烯基、炔基、-(CH2)ch5 (5-10元環(huán)烷基)、_ (CH2)。_5 (芳 基)、-(CH2) 0_5 (雜環(huán))和-(CH2) 0_5 (雜芳基)，每個任選被取代；且一為單鍵或雙鍵；當(dāng)#為雙鍵時，X1選自0、S、CH2, N-CN、N-O-烷基、NH和MC1-C6烷基)，或當(dāng)#為單鍵時，X1選自H、鹵素、三鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、CN、烷氧基、NH(烷 基)和烷基_硫基；La 和 Lla 獨(dú)立地選自-CH-、N、-C (鹵素)-和-C (C1-C6 烷基)-；L2a 和 L3a 獨(dú)立地選自 CH、CH2、N、0 禾口 S ；L4a選自不存在、CH、CH2、N、0 和 S ；且基團(tuán) 為芳香或非-芳香的，條件是2個0不彼此相鄰；K 和 K1 獨(dú)立地選自-C (0) _、-C (S) _、-C (NH) -、-C (NCN)-和-C (R18aR19a)-；U選自0、S、S02、NH和N (C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基任選被選自下列的取代 基取代-OH、-烷氧基、氨基、NH (C1-C6烷基),N (C1-C6烷基)2、U1為選自下列的環(huán)體系環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取 代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；E1 選自-N (H) _、-N (C1-C6 烷基)-、-CH2N (H)-和—N (H) CH2-； E2 選自-N (H) _、-N (C1-C6 烷基)-、-CH2N (H)-和-N (H) CH2-；X2 選自 0、S、NH、NOH、NOMe、NOEt 和 NCN ；且n2 為 0、1、2、3 或 4。在本發(fā)明化合物的一個實(shí)施方案中，D為芳香或雜芳香環(huán)體系，每個任選被1-5個 獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者被1或2個獨(dú)立選擇 的R38基團(tuán)取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D被1個R38基團(tuán)取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳香或5-或6_元雜芳香環(huán)體系， 每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者被 1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為6-元芳香或6-元雜芳香環(huán)體系，每個任選被 1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者被1或2個獨(dú) 立選擇的R38基團(tuán)取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為6-元芳香環(huán)體系，其任選被1-5個獨(dú)立選擇 的R38基團(tuán)取代，或者被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者被1或2個獨(dú)立選擇的R38基 團(tuán)取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為6-元雜芳香環(huán)體系，其任選被1-5個獨(dú)立選 擇的R38基團(tuán)取代，或者被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者被1或2個獨(dú)立選擇的R38 基團(tuán)取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，D選自 其中所述基團(tuán)的成員任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1-3個獨(dú) 立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，D選自
其中所述基團(tuán)的成員任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1-3個獨(dú) 立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，D為苯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、四氫吡啶基、噻 吩基、吡唑基，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38 基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基，其任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取 代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取 代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為吡啶基，其任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基，其任選被1個R38取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為吡啶基，其任選被1個R38取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基，其被1個R38取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為吡啶基，其被1個R38取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為咪唑基，其被1個R38取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地選自-C(0)NR36R39、-C(O)O-(CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2) ^ (0) j (C「C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) i
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為_ (CH2) jNH (CH2) nA4R37。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2)PH(CH2)nOR37,其中j為1 或2，且η為2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2) NH (CH2) 20R37,其中R37為 任選取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2) NH (CH2) 30R37,其中R37為 任選取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2)2NH(CH2)2OR37,其中R37為 任選取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2)2NH(CH2)3OR37,其中R37為 任選取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為_ (CH2) jNR39 (CH2) ,S (0) j (C「C6烷 基)，例如 _ (CH2) NH (CH2) 2S (0) 2CH3。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-C(O) (CH2)jNR39(CH2)nR360在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-C (0) NR39 (CH2) 20R37。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-C (0) NH(CH2) 20R37，其中R37為任 選取代的C1-C6烷基，例如-CH3。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-C (0) 0- (CH2) nNR36R39。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-C (0) 0- (CH2) nNR36R39，其中R36和 R39每個獨(dú)立地為C1-C6烷基，例如-CH3。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-C(O)O-(CH2)nNHR36R39,其中R36 和R39每個獨(dú)立地為C「C6烷基，例如-CH3,且η為例如2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為_ (CH2) jNR39 (CH2) nC3_C7環(huán)烷基， 例如-(CH2) NHC3環(huán)烷基。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地選自-(CH2) nP( = 0) (C1-C6烷 基)2、_ (CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C「C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C「C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-雜芳基P ( = 0) (C1-C6烷基)2，其中X1為例如0或S。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為_(CH2)nP( = 0) (C1-C6燒基)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CHi-^ = 0) (C「C6燒基)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為_(CH2)nP( = 0) (C1-C3燒基)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-畑山-^ = 0) (C「C3燒基)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為_(CH2)nP( = 0) (CH3)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2)1^ = 0) (CH3)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2) JNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 焼基)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2) jNHCH2 (CH2) nP( = 0) (C1-C6 焼基)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2) ^2NR39 (CH2) ^3P ( = 0) (C1-C6 焼基)2。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2) ^2NH (CH2) ^3P ( = 0) (C「C6
焼基)2° 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2) ^2NR39 (CH2) ^3P ( = 0) (C1-C3 焼基)2°在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2) ^2NH (CH2) ^3P ( = 0) (C「C3
焼基)2°在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2) ^2NH (CH2) ^3P ( = 0) (CH3) 2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2)1NR39(CH2)2P( = 0) (C1-C6
焼基)2°在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2)冏(CH2)2P( = 0) (C1-C6烷
基)2 °在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2)冏(CH2)2P( = 0) (C1-C3烷
基)2 °在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地為-(CH2)1NH(CH2)2P( = 0) (CH3)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地選自-NR13C(O)NR13-芳基P( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (S) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (0) NR13-雜芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C(S)NR13-雜芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地選自-NR13C(O)NR13-芳基P( = 0) (C1-C3 烷基)2、-NR13C (S) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C3 烷基)2、-NR13C (0) NR13-雜芳基 P ( = 0) (C1-C3 烷基)2 和-NR13C(S)NR13-雜芳基 P ( = 0) (C1-C3 烷基)2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地選自_ (CH2) jNR39 (CH2),
2_3 ( CH2)^1R99,其中 R99 為 NH2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，每個R38獨(dú)立地選自-(CH2)冏(CH2) 3
3 (CH 2) iR"和-(CH2) PH(CH2)JO (CH2)J2R99,其中 R99 為 NH2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，R38為_ (CH2) jNR39 (CH2)nR36，其中_ (CH2)n-基團(tuán)任選 被CfC6烷基，例如Me取代，R36為-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n30R37，其中每個n3為獨(dú)立地選 自0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37為任選取代的C1-C6烷基， 且 R39 為-C (0) -C1-C3 烷基，例如-C (0) -CH3。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D被如本文實(shí)施方案中所述的R38取代，且進(jìn)一步 被鹵素或C1-C6烷基取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基或吡啶基，且R38 SC1-C6烷基、-(CH2) jNR39 (CH2)nR36、- (CH2) jNR39CH2 (CH2)nP ( = 0) (C「C6 烷基)2、_NR13C (X1) NR13-芳基P ( = 0) (C「C6烷基)2或-NR13C(X1)NR13-雜芳基P( = 0) (C1-C6烷基)2，其中X1為例如0或S。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，R39為H或C1-C6烷基。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，R39為H。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，其任 選被1或2個(或者1個)R38取代，其中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、-C(O) NR36R39、-C (0) 0- (CH2) nNR36R39、_ (CH2) jNR39 (CH2) ^ (0) j (C「C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) nR36 和-C(O) (CH2)」NR39 (CH2)nR36,其中每個j為獨(dú)立選自0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或 者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2-4，或者1或2)，i為2或3，R39為H或C1-C6燒 基，且 R36 選自 H、-OH、C「C6 烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2) n3 (5-10 元雜 環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n3OR37或-(CH2)n3SR37,其中每個n3為獨(dú)立選擇的0-6的 整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C1-C6烷基，例如C1-C6烷基，或 者。1_。2焼基。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，D為苯基或吡啶基(pryidinyl)(或者吡啶基 (pyridinyl))，其任選被1或2個(或者1個)R38取代，其中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、 C1-C6 烷基、-C (0) NR36R39, -C (0) 0- (CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2)々(0) j (C「C6 烷基)、-(CH2) JNR39(CH2)nR36 和-C(O) (CH2)/^R39(CH2)nR36,其中每個 j 為獨(dú)立選自 0-4 的整數(shù)(或者 1-4， 或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i為2或3，R39為 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 選自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2) n3 (5-10 元雜環(huán)基)和-(CH2) n3A4R37,例如-(CH2) n30R37 或-(CH2) n3SR37，其中 n3 為 0-6 的整數(shù) (或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C1-C6烷基，例如C1-C6烷基，或者 C「C2 ο在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6-元雜芳基，其任選被 1或2個(或者1個)R38取代，其中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、-(CH2)nP (= 0) (C1-C6 烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2)nP( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C(X1)NR13-芳基 P( = 0) (C1-C6烷基)2和-NR13C (X1) NR13-雜芳基P ( = 0) (C1-C6烷基)2，其中X1為例如0或S，j為 0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者1 或 2)，R39 為 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 選自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳 基)、-(CH2) η3 (5-10 元雜環(huán)基)和-(CH2) n3A4R37，例如-(CH2) n30R37 或-(CH2) n3SR37，其中 n3 為 0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C1-C6烷基，例如C1-C6 燒基，或者C1-C2燒基。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，D為苯基或吡啶基(pryidinyl)(例如，吡啶 基(pyridinyl))，其任選被1或2個(例如，1個)R38取代，其中每個所述R38獨(dú)立地選 自鹵素、C1-C6 烷基、_(CH2)nP( = 0) (C1-C6 烷基)2、-(CH2) jNR39CH2(CH2)nP( = 0) (C1-C6 烷 基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-雜芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2，其中X1為例如0或S，其中j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為 0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2-4，或者1或2)，R39為H或C1-C6烷基，且R36選自H、-0Η、 C1-C6 烷基、C3-C10 環(huán)烷基、-(CH2)n(C6-C10 芳基)、-(CH2)n(5-10 元雜環(huán)基)和-(CH2)nA4R37, 例如-(CH2)n0R37或-(CH2)nSR37，其中每個η為獨(dú)立選擇的0_6的整數(shù)(或者0_4，或者0_2， 或者1或0，或者0)，且R37為H或C1-C6烷基，例如C1-C6烷基，或者C1-C2烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，A4為0。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，M為選自下列的結(jié)構(gòu) 其中*表示與D的連接點(diǎn)；1"表示與Z的連接點(diǎn)；A1 選自-CH2-、-0-、-S-、-N (H) -、-N (C1-C6 烷基)-、-N- (Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe 禾口 N-Bn ；Y為化學(xué)鍵或-(C(Rx) (H))t_，其中t為1-6的整數(shù)；且Rx在每種情況下獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任選被取代；A2選自N和CR，其中R選自-H、鹵素、-ClC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C00H 和-C (0) 0烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和-C (0) 0烷基任選被取代；每個A3獨(dú)立地選自CH、C-D和N，例如CH或N ；每個R8ci 獨(dú)立地選自 H、鹵素、NO2、氰基、OR83、N(R83)2, CO2R83, C(O)N(R83)2, SO2R83, SO2N(R83) 2、NR83SO2R83、NR83C (0) R83、NR83CO2R83、-CO (CH2)氺83、-CONH(CH2)氺83、烷基氨基烷基、烷 基氨基炔基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、烯基、取代的 烯基、炔基、取代的炔基、羥基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取 代的芳基烷基、雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基；且每個R83獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳 基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基；或2個R83與和它們相連的N原子一起形成雜環(huán)。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，M為選自下列的結(jié)構(gòu)
其中J 為 CR8ci 或N;R82選自H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、_Y_ (芳基)、_Υ_ (雜芳基)、-烷氧基 禾口 -CH2OMe ；其中*、t、R8。和Y如上定義。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，M為選自下列的結(jié)構(gòu) 其中卞如上定義；且R22 選自-H、-C1-C6 烷基、-Y-芳基、烷氧基、-CH2-O-Me 和-Bn。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，M為 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，A1為S。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，A2為-CH-或-C(CN)-。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，A3為-COO-或N，其中Rtl選自H、鹵素、NO2、氰基、 ORr, NRrRr, CO2Rr, C (0) NRrRr, SO2Rr, SO2NRrRr^NRrSO2Rr, NRrC (0) Rr, NRrCO2Rr, -CO (CH2) 0_4Rr, -CO NH (CH2)㈣礦、烷基氨基烷基、烷基氨基炔基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取 代的C3-C7環(huán)烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、羥基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳 基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基；其中每個Rlr獨(dú) 立地選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的 芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Z選自-0-、_S-和-NR5-，其中R5選自H、任選取代 的(C1-C5)?；虲1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基任選被取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Z為-0-。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Ar為6-元芳香或雜芳香環(huán)體系。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Ar為6-元芳香環(huán)體系。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Ar選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，其中所述苯 基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶每個任選被0-4個R2基團(tuán)取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Ar為苯基，其任選被0-4個R2基團(tuán)，例如被0_4個 鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，G為B-L-T。 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，G 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，G選自 在本發(fā)明化合物的另一個實(shí)施方案中，G選自
R13 R2x1 R23其中R13、R14、Q、R6° 和 R3 如上定義；任一亞甲基獨(dú)立地任選被R25取代，其中R25 選自鹵素、三鹵代甲基、-CN、-NO2, -NH2, -OR3, -NR3, R4、-S (0) Q_2R3、-SO2NR3R3, -C O2R3、-C (0) NR3R3、-N (R3) SO2R3、-N (R3) C (0) R3、-N (R3) CO2R3、-C (0) R3、任選取代的芳基、任選取 代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的(C1-C6)烷基，或2個R25與和它們相連的一個或多個碳一起可結(jié)合形成3-7元脂肪環(huán)或雜脂肪環(huán)， 或2個R25在單個碳上可為氧代基團(tuán)；R9選自CV6烷基(其中一個或多個氫原子任選被-R24、-T1-R15或-NR16R17取 代)、_N(R18) (R19)基團(tuán)和飽和或不飽和的3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，其任選被C^6烷基、CV6烷氧
基、鹵素原子、硝基、三氟甲基、CV6烷氧基羰基、氰基、氰基CV6烷基、CV6烷硫基、苯氧基、乙
75?；蝻柡突虿伙柡偷?或6元雜環(huán)基環(huán)取代，其中當(dāng)3-8元碳環(huán)或雜環(huán)被2個Cp6烷基 取代時，該2個烷基可結(jié)合在一起形成亞烷基鏈，或該3-8元碳環(huán)或雜環(huán)可為與另一個飽和 或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)稠合的二環(huán)，其中T1 選自-0-、-S-和-NH-；R24表示飽和或不飽和的3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；R15、R16和R17，其可相同或不同，表示Cp6烷基或飽和或不飽和的3-8元碳環(huán)或雜環(huán) 基團(tuán)；其中R24、R15、R16和R17表示的3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選被下述基團(tuán)取代而_6烷基、 CV6烷氧基、鹵素原子、硝基、三氟甲基、Cp6烷氧基羰基、氰基、氰基CV6烷基、Cp6烷硫基、苯 氧基、乙?；蝻柡突虿伙柡偷?或6元雜環(huán)基環(huán)；且其中當(dāng)該3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)被2 個Cp6烷基取代時，該2個烷基可結(jié)合在一起形成亞烷基鏈；且其中該3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基 團(tuán)可為與另一個飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)稠合的二環(huán)；且R18和R19，其可相同或不同，表示⑴氫原子，(2)Cp6烷基，且任選被下述基團(tuán)取代 CV6烷氧基、CV6烷硫基或飽和或不飽和的3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中該3-8元碳環(huán)或雜 環(huán)基團(tuán)任選被下述基團(tuán)取代=Cp6烷基、Cp6烷氧基、鹵素原子、硝基、三氟甲基、Cp6烷氧基羰 基、氰基、氰基Cp6烷基、CV6烷硫基、苯氧基、乙?；蝻柡突虿伙柡偷?或6元雜環(huán)基環(huán)， 且其中當(dāng)3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)被2個CV6烷基取代時，該2個烷基可結(jié)合在一起形成亞烷 基鏈，或該3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可為與另一個飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)稠合 的二環(huán)，或(3)飽和或不飽和的3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其任選被下述基團(tuán)取代烷基、 CV6烷氧基、鹵素原子、硝基、三氟甲基、Cp6烷氧基羰基、氰基、氰基CV6烷基、Cp6烷硫基、苯 氧基、乙?；蝻柡突虿伙柡偷?或6元雜環(huán)基環(huán)，且其中當(dāng)3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)被2個 CV6烷基取代時，該2個烷基可結(jié)合在一起形成亞烷基鏈，或該3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可為 與另一個飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)稠合的二環(huán)；X3和X4每個獨(dú)立地選自-H、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或X3和X4與和它們相連的原子一起形成C3-C4環(huán)烷基；每個E3 獨(dú)立地選自-0-、-N (R13) -、-CH2-和-S (0)。_2 ；J2 選自-0-、-N (R13) _、-CH2-禾口 —C ( = 0) N (R13)；J3 表示-C (R26) (R27)-，其中R26和R27獨(dú)立地選自氫原子、C1^4烷基、CV4烷氧基和-N(R12b)，其中R12b為氫原子或CV4烷基；每個V獨(dú)立地選自=N-和=C(H)-；R21和R23獨(dú)立地選自H、鹵素、-0H、未取代的_0_ (C1-C6烷基)、取代的-(HC1-C6 烷基)、未取代的-0-(環(huán)烷基)、取代的-0-(環(huán)烷基)、未取代的-NH(C1-C6烷基)、取代 的-MKC1-C6烷基)、-NH2、-SH、未取代的-S-(C1-C6烷基)、取代的-S-(C1-C6烷基)、未取代 的C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；或R21和R23與和它們相連的原子一起形成C3-C7環(huán)體系，其中所述環(huán)體系任選被取 代；d 為 0、1、2 或 3;e 為 0、1、2 或 3;且
f 為 0 或 1。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，G選自 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，G選自 其中在上式任何一個中的每個亞甲基，除了所示的環(huán)中的那些，獨(dú)立地任選被R25 取代；R5a為-H或任選取代的(C1-C6)烷基；
R10為唑基，其中一個或多個氫原子任選被選自下述的基團(tuán)取代鹵素、C1^4烷基、 CV4烷氧基、Ci_4烷硫基、三商代甲基、硝基、任選獨(dú)立地被1或2個CV4烷基取代的氨基、CV4
烷氧基羰基Ci_4烷基、CV4烷基羰基和c3_5環(huán)烷基。在本發(fā)明化合物的另一個實(shí)施方案中，2個羰基之間的亞甲基被任選取代的 (C1-C6)烷基或任選取代的螺環(huán)單取代或二取代。在本發(fā)明化合物的另一個實(shí)施方案中，Rltl選自 其中A8 選自-0-、-S-和-NH-；且R22a和R23a獨(dú)立地選自-H、鹵素、C^4烷基、C^4烷氧基、C^4烷硫基、三鹵代甲基、硝 基、任選獨(dú)立地被1或2個Ci_4烷基取代的氨基、CV4烷氧基羰基CV4烷基、C1^4烷基羰基和 C3-S環(huán)燒基。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，G選自 根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，G選自 根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，G選自 根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，G選自 根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，G選自
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，G選自 根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，E,E\E2或E3中的任一個獨(dú)立地為_NH_。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，R18a* R19a之一為-CF3，且另一個為-H。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Rn和R12每個為-H。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，X為S或0，例如S。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，R13為H。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，R11、R12和R13每個為-H。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，X為0，R18a和R19a之一為-CF3，且另一個為-H，且 R"、R12和R13每個為-H。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，W選自 其中P1為5-7元環(huán)，包括2個與芳香環(huán)共用的碳原子，并通過這2個碳原子與P1 稠合，且其中P1任選含有1-3個雜原子。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，W選自苯基、萘基(napthyl) ,1,2,3,4-四氫萘基、 弗滿基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫異喹啉基、吡咯基、 批唑基、批唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基，四氫吡啶基、批啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪

基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、異噁唑基、異噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑燒 基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八 氧異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑 基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)和噁二唑基；每個任選被取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，W選自苯基、萘基、1，2，3，4_四氫萘基、茚滿基、 苯并二噁烷基、苯并呋喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫異喹啉基、吡咯基、吡唑基、 吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基，四氫吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑 基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、異噁唑基、異噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻 唑基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚 基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃 基、噻吩基、苯并噻吩基和噁二唑基；每個任選被一個或多個R14a、R15\ R16a和R17a取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，W為任選取代的苯基。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，1為苯基，其任選被一個或多個1 143、1 153、1 163和1 173 取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，W被鹵素取代且被烯基或炔基取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，W為被鹵素取代且被烯基或炔基取代的苯基。在本發(fā)明化合物的另一個實(shí)施方案中，Q選自其中P1為5-7元環(huán)，其包括2個與芳香環(huán)共用的碳原子，并通過這2個碳原子P1 與芳香環(huán)稠合，且其中P1任選包含1-3個雜原子。在本發(fā)明化合物的另一個實(shí)施方案中，Q選自苯基、萘基、1，2，3，4_四氫萘基、弗 滿基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫異喹啉基、吡咯基、批 唑基、批唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基，四氫吡啶基、批啶基、批嗪基、嘧啶基、噠嗪 基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、異噁唑基、異噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑燒 基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八 氧異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑 基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和噁二唑基；每個任選被1-4個R2°取代，其中根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Q為任選取代的苯基。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Q為苯基，其任選被一個或多個R2°取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Q被鹵素取代且被烯基或炔基取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Q為苯基，其被鹵素取代且被烯基或炔基取代。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，R14a和R15a均為H，R16a為C2-C7烯基或C2-C6炔基， 且Rm為鹵素，例如氟。在另一個實(shí)施方案中，L3和L4獨(dú)立地為-CH-或N。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，R39選自H、C1-C6烷基和(^-(；環(huán)烷基。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代； Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如，_0_ ；Ar為6-元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且 其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R: 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基或任選 取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6-元雜芳基，每個任選被1_5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，其中每個所述R38 獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6 烷基、-C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2) nNR36R39、- (CH2) ,NR39 (CH2)々(0), (C1-C6 烷基)、_ (CH2) ,NR39 (CH2) nR36 禾口 -C (0) (CH2) ,NR39 (CH2)
nR36 (例如_ (CH2) jNR39 (CH2)nR36)，其中每個j為獨(dú)立選自0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2， 或者1)，n為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2-4，或者1或2)，i為2或3，R39為H或C1-C6烷 基，且 R36 選自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、-(CH2)n(C6-C10 芳基)、-(CH2)n(5-10 元雜環(huán) 基)和-(CH2)nA4R37,例如-(CH2)nOR37或-(CH2)nSR37,其中每個η為獨(dú)立選擇的0-6的整數(shù) (或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基，或者 C「C2燒基；
Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2-或 _N(R5)-，例如-0-；
Ar為6-元芳基或6-元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選
89被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且
R11a R12a R13a D^a G為
其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2°
選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基或任選 取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代的，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或 者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代； Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且G
R11a R12a Rl3a R 14a 其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2° 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基或任選 取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，每個R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其 任選被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或 者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，其 中每個所述R38 獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6 烷基、-C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2) nr36r39、_ (CH ) NR39 (CH ) S (0) (C C 烷基)、_ (CH2) ,NR39 (CH2) nR36 禾口 _C (0) (CH2) ,NR39 (CH2)
廣，(例如-(CH2)/^R39(CH2)nR36)，其中每個j為獨(dú)立選擇的0-4整數(shù)(或者1-4，或者1或
2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i為2或3，R39為H或C1-C6 烷基，且 R36 選自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2) n3 (5-10 元
雜環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37,例如，-(CH2)n3OR37 或-(CH2)n3SR37,其中 n3 為 0-6 的整數(shù)(或者 0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基，或者C1-C2烷 基 Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6-元芳基或6-元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且G
或R17a ，其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2° 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基或任選 取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1_5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代；
Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且 其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2° 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基或任選 取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，其中每個所述R38 獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6 烷基、-C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2) nr36r39、_ (CH ) NR39 (CH ) S (0) (C C 烷基)、_ (CH2) ,NR39 (CH2) nR36 禾口 _C (0) (CH2) ,NR39 (CH2)
廣，(例如-(CH2)/^R39(CH2)nR36)，其中每個j為獨(dú)立選自0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或
2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i為2或3，R39為H或C1-C6 烷基，且 R36 選自 HrOlC1-C6 燒基、C3-Cltl 環(huán)燒基、-(CH2)n3 (C6-Cltl 芳基)、-(CH2)n3 (5-10 元雜
環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n3OR37 或-(CH2)n3SR37,其中 n3 為 0-6 的整數(shù)(或者 0-4, 或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C1-C6烷基，例如C1-C6烷基，或者C1-C2烷基；Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且 G
為 其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2° 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的(「(；烷基、任選取代的C2_C6烯基或任選 取代的c2-c6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2°為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或 者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代；M 為 Z 為-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；和 其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2° 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的(「(；烷基、任選取代的C2_C6烯基或任選 取代的c2-c6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2°為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，
D為苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或 者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，其 中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C「C6烷基、-C(0)NR36R39、-C_-(CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2) iS (0) j (C「C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) nR36 禾口 _C (0) (CH2) jNR39 (CH2) nR36，(例如_(CH2) jNR39(CH2)nR36)，其中每個j為獨(dú)立選自0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或 2，或者1)，n為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i為2或3，R39為H或Q-C； 烷基，且 R36 選自 HrOH^fQ 燒基、C3-C1Q 環(huán)燒基、-(CH2)n3(C6-C1Q 芳基)、-(CH2)n3(5_10 元雜 環(huán)基)和 _(CH2)n3A4R37，例如 _(CH2)n3OR37 或 _(CH2)n3SR37，其中 n3 為 0-6 的整數(shù)(或者 0-4, 或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或Q-C；烷基，例如，CrC6烷基，或者烷基；Z 為-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2° 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的(「(；烷基、任選取代的C2_C6烯基或任選 取代的c2-c6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2°為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1_5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代； Z 為-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _N (R5)-，例如 _0_ ； Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且 其中所述G的苯基任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其 中每個R2°選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的Ci-Ce烷基、任選取代的C2-C6 烯基或任選取代的c2-c6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2°為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為 苯基，其任選被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1_5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取 代，其中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C「C6烷基、-C(0)NR36R39、-C_-(CH2) nNR36R39、- (CH2) ,NR39 (CH2) iS (0), (C「C6 烷基)、_ (CH2) ,NR39 (CH2) nR36 和 _C (0) (CH2) ,NR39 (CH2)
nR36，(例如_(CH2) jNR39(CH2)nR36)，其中每個j為獨(dú)立選自0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或 2，或者1)，n為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i為2或3，R39為H或(「(； 烷基，且 R36 選自 HrOH^fQ 燒基、C3-C1Q 環(huán)燒基、-(CH2)n3(C6-C1Q 芳基)、-(CH2)n3(5_10 元雜 環(huán)基)和 _(CH2)n3A4R37，例如 _(CH2)n30R37 或 _(CH2)n3SR37，其中 n3 為 0-6 的整數(shù)(或者 0-4, 或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或Q-C；烷基，例如Q-C；烷基，或者Q-Q烷基； Z 為-0-、-S-、-SO-、-S02_、-CH20-、_0CH2_、-CHS-或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且G為
或其中所述G的苯基任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其 中每個r2°選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的c「c6烷基、任選取代的c2-c6 烯基或任選取代的c2-c6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2°為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為 苯基，其任選被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或 者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代；Z 為-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6-元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且G
為
h h
H H
Yo
HN
X
HN
96 其中所述G的苯基任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其 中每個r2°選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的c「c6烷基、任選取代的c2-c6 烯基或任選取代的c2-c6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2°為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為 苯基，其任選被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或 者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，其 中每個所述r38獨(dú)立地選自鹵素、c「c6烷基、-c(0)nr36r39、-c_-(ch2) nr36r39、_ (CH ) NR39 (CH ) s (0) (c c 烷基)、_ (ch2) ,nr39 (ch2) nr36 禾口 -c (0) (ch2) ,nr39 (ch2)
廣，(例如-(CH2) jNR39(CH2)nR36)，其中每個j為獨(dú)立選自0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或
2，或者1)，n為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，i為2或3，R39為H或Q-C； 烷基，且 R36 選自 H、-OH、CrC6 烷基、C3-C1Q 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2) n3 (5-10 元
37
雜環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37，例如，-(CH2)n30R37 或 _(CH2)n3SR37，其中 n3 為 0-6 的整數(shù)(優(yōu)選 0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C「C6烷基，例如，CfQ烷基，或者CrC2烷 基 Z 為-0-、-S-、-SO-、-S02_、_CH20_、_0CH2_、_CH2_ 或 _n (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且 其中所述G的苯基任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其 中每個R2°選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的Ci-Ce烷基、任選取代的C2-C6 烯基或任選取代的c2-c6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2°為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為 苯基，其任選被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1_5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，其中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C「C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C「C6烷基)2、_(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (CrC6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C「C6 烷基)2 和 _NR13C (X1) NR13-雜芳基 P( = 0) (C「C6 烷基)2 (例如-(CH2) jNR39CH2(CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2)，其中 j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，n為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 為 H 或 C「C6 烷基，且 R36 選自 H、-OH、C「C6 烷基、C3_C1(1 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2)n3 (5-10 元雜環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 為0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C「C6烷基，例如C「C6 烷基，或者q-q烷基； Z 為-0-、-S-、-SO-、-S02_、-CH20-、_0CH2_、-CHS-或 _N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6-元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且
其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2° 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的(「(；烷基、任選取代的C2_C6烯基或任選 取代的c2-c6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2°為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或 者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，其 中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C「C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C「C6烷基)2、_(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (CrC6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (CrC6 烷基)2 和 _NR13C (X1) nr13-雜芳基p( = o) (c「c6烷基)2(例如，-(ogjNi^cHjagj^ = 0) (C「C6烷基)2)，其中 j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，n為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 為 H 或 C「C6 烷基，且 R36 選自 H、-OH、C「C6 烷基、C3_C1(1 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C10 芳基)、-(CH2)n3 (5-10 元雜環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 為0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C「C6烷基，例如，CfQ 烷基，或者q-q烷基； Ar為6-元芳基或6-元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且 其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2° 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的(「(；烷基、任選取代的C2_C6烯基或任選
取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1_5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，其中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C1-C6烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-雜芳基 P( = 0) (C1-C6 烷基)2 (例如，-(CH2) JNR39CH2 (CH2)nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2)，其中 j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 為 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 選自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C10
芳基)、-(CH2)η3 (5-10 元雜環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 為0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C「C6烷基，例如C「C6
烷基，或者C1-C2烷基；Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且 G
為 其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2tl取代，其中每個R2q 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基或任選 取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或 者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，其 中
每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C1-C6烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-雜芳基 P( = 0) (C1-C6 烷基)2 (例如、-(CH2) JNR39CH2 (CH2)nP( = 0) (C1-C6 烷基)2)，其中 j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 為 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 選自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C
芳基)、-(CH2)η3 (5-10 元雜環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 為0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C「C6烷基，例如C「C6
烷基，或者C1-C2烷基；Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且 其中Q任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其中每個R2° 選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基或任選 取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基，其任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1_5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，或者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán) 取代，其中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C1-C6烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-雜芳基 P( = 0) (C1-C6 烷基)2 (例如，-(CH2) JNR39CH2 (CH2)nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2)，其中 j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 為 H 或 C1-C6 烷基，且 R36 選自 H、-OH、C1-C6 烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、-(CH2) n3 (C6-C
芳基)、-(CH2)η3 (5-10 元雜環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3為0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C「C6烷基，例如C「C6 烷基，或者C1-C2烷基； M 為Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選
被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且
G 其中所述G的苯基任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2tl取代，其 中每個R2tl選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6 烯基或任選取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為 苯基，其任選被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基或吡啶基(例如吡啶基)，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或 者任選被1-3個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，或者任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，其 中每個所述R38獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、-(CH2)nP( = 0) (C1-C6烷基)2、-(CH2) jNR39CH2 (CH2) nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2、-NR13C (X1) NR13-芳基 P ( = 0) (C1-C6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-雜芳基 P( = 0) (C1-C6 烷基)2 (例如，-(CH2) JNR39CH2 (CH2)nP ( = 0) (C1-C6 烷基)2)，其中 j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者 1 或 2)，R39 為 H 或 Ci-Cfi 烷基，且 R36 選自 H、-OH、C1-C6 烷基、C「Ci。環(huán)烷基、-(CH2)n, (C6-C
芳基)、-(CH2)n3 (5-10 元雜環(huán)基)和-(CH2)n3A4R37，例如-(CH2)n30R37 或-(CH2)n3SR37，其中 n3 為0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，且R37為H或C「C6烷基，例如C「C6 烷基，或者C1-C2烷基；
Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或-N (R5)-，例如 _0_ ；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，例如選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，每個任選 被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代；且 其中所述G的苯基任選被0-4個(或者0-2個，或者1個)獨(dú)立選擇的R2°取代，其 中每個R2tl選自，例如，鹵素、三鹵代甲基、烷氧基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6 烯基或任選取代的C2-C6炔基。在一些實(shí)施方案中，R2tl為鹵素。在一些實(shí)施方案中，Ar為 苯基，其任選被0-4個R2基團(tuán)取代，例如被0-4個鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基 團(tuán)取代； Z 為-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-或—N (R5)-；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，每個任選被0_4個R2基團(tuán)取代；且 G 為 其中Q任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代； Z 為-0-；Ar為6-元芳基或6_元雜芳基，每個任選被0_4個R2基團(tuán)取代；且G為
其中Q任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為5-或6-元芳基或5-或6_元雜芳基，每個任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基 團(tuán)取代，其中R38為C「C6烷基或-(CH2) jNR39 (CH2)nR36，其中j為0-4的整數(shù)(或者1_4，或者 1或2，或者1)，n為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且-(CH2)n-基團(tuán)任選被 C1-C6烷基(例如Me)取代，R36為-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n3OR37,其中每個n3為獨(dú)立地選 自0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37為任選取代的C1-C6烷基， 且 R39 為 H 或-C (0) -C1-C3 烷基(例如，-C (0) -CH3)； Z 為-0-；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，每個任選被0_4個R2基團(tuán)取代；且G為
其中Q任選被0_4個獨(dú)立選擇的R2°取代。 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為咪唑基、吡啶基或苯基，每個任選被1或2個獨(dú)立選擇的R38基團(tuán)取代，其中 R38為C「C6烷基或-(CH2)」NR39 (CH2)nR36,其中j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者 1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2-4，或者1或2)，且-(CH2)n-基團(tuán)任選被C1-C6烷基， 例如Me取代，R36為-(CH2)n3A4R37,例如-(CH2)n3OR37,其中每個η3為獨(dú)立地選自0-6的整 數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37為任選取代的C1-C6烷基，且R39為H 或-C (0) -C1-C3 烷基(例如，-C (0) -CH3)；M 為 Z 為-0-;Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，每個任選被0_4個R2基團(tuán)取代；且 G為
其中Q任選被0_4個獨(dú)立選擇的R2°取代。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2)」NR39 (CH2)nR36取代，其中j為0_4 的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36為-(CH2)n30R37，其中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0_4，或者0_2，或者1或 0，或者0)，其中R37為任選取代的C1-C6烷基，且R39為H ； Z 為-0-；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，每個任選被0_4個R2基團(tuán)取代；且 G為丫“1f。Q3其中Q任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。
OO ‘或 O “,在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為咪唑基，其在氮原子上被C1-C6烷基(例如Me)取代，且在碳原子上被_(CH2) JNR39(CH2)nR36取代，其中j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù) (或者2-6，或者2-4，或者1或2)，且R36為-(CH2)n3OR37其中每個η3為獨(dú)立地選自0_6的 整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37為任選取代的C1-C6烷基，且R39為 H； Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，每個任選被0_4個R2基團(tuán)取代；且
汴 13X3 X4 …3R13 R13G為丫Α、=其中Q任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。
O ο 0-3 或 ο 0-3,在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2)」NR39 (CH2)nR36取代，其中j為0_4 的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36為-(CH2)n30R37，其中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0_4，或者0_2，或者1或 0，或者0)，其中R37為任選取代的C1-C6烷基，且R39為H ；
/WV Z 為-0-；Ar為苯基，其被至少一個鹵素，例如1個F取代；且 G為γΑγ^Ν^Ο 丫“fQ其中Q任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2)」NR39 (CH2)nR36取代，其中j為0_4 的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36為-(CH2)n30R37，其中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0_4，或者0_2，或者1或 0，或者0)，其中R37為任選取代的C1-C6烷基，且R39為H ； Z 為-O-；
Ar為苯基，其被至少一個鹵素，例如，1個F取代；
R13xS χ4 R13fj 13 甲13
G 為 VV^N、W、Q O O 或 O ,
其中
R13為H;且
Q任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，

D為咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2) ,NR39 (CH2)nR36取代，其中j為0_4
I2/ ji>iv V^ii2Zn-
的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36為-(CH2)n30R37，其中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0_4，或者0_2，或者1或 0，或者0)，其中R37為任選取代的C1-C6烷基，且R39為H ；
M 為-“S Z 為-0-;
Ar為苯基，其被至少一個鹵素，例如1個F取代；
R1V X4 ？13 I 13 鏟3 G 為γΑγ^γΝ^ γΝγΝ、0
O O 或 O ,
其中 R13 為 H ；
X3和X4每個為H或與和它們相連的碳一起為環(huán)丙基；且 Q為環(huán)烷基、雜芳基或苯基，其任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，

D為咪唑基，其被C1-C6烷基(例如Me)和-(CH2) ,NR39 (CH2)nR36取代，其中j為0_4
I2/ ji>iv V^ii2Zn-
的整數(shù)(或者1-4，或者1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2_6，或者2_4，或者1或2)， 且R36為-(CH2)n30R37，其中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0_4，或者0_2，或者1或
1060，或者0)，其中R37為任選取代的C1-C6烷基(例如Me)，且R39為H ； M 為 Z 為-0-；Ar為苯基，其被至少
個鹵素，例如1個F取代； G 為 其中R13 為 H ；X3和X4每個為H或與和它們相連的碳一起為環(huán)丙基；且Q為環(huán)丙基、異噁唑或苯基，其任選被0-2個獨(dú)立選擇的R2°，例如鹵素(例如F)、 C1-C6烷基或-CF3取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36為-(CH2)n30R37，其 中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37為 任選取代的C1-C6烷基，且R39為H ； Z 為-0-；Ar為6_元芳基或6_元雜芳基，每個任選被0_4個R2基團(tuán)取代；且G為
其中Q任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36為-(CH2)n30R37，其 中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37為 任選取代的C1-C6烷基，且R39為H ； G為
其中Q任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。 M 為_ Z 為-0-；Ar為苯基，其被至少一個鹵素，例如1個F取代；且
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36為-(CH2)n30R37，其 中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37為 任選取代的C1-C6烷基，且R39為H ； Z 為-0-；Ar為苯基，其被至少一個鹵素，例如1個F取代； 其中R13 為 H ；且 Q任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2q取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36為-(CH2)n30R37，其 中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37為 任選取代的C1-C6烷基，且R39為H ； Z 為-0-；Ar為苯基，其被至少一個鹵素，例如1個F取代； 其中R13 為 H ；X3和X4每個為H或與和它們相連的碳一起為環(huán)丙基；且Q為環(huán)烷基、雜芳基或苯基，其任選被0-4個獨(dú)立選擇的R2°取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為吡啶基，其被-(CH2)/^R39(CH2)nR36取代，其中j為0-4的整數(shù)(或者1-4，或者 1或2，或者1)，η為0-6的整數(shù)(或者2-6，或者2_4，或者1或2)，且R36為-(CH2)n30R37，其 中每個n3為獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)(或者0-4，或者0-2，或者1或0，或者0)，其中R37為 任選取代的C1-C6烷基(優(yōu)選Me)，且R39為H ；
108 Z 為-0-；Ar為苯基，其被至少一個鹵素，例如1個F取代；
P13X3 X4 …3 ^13 ^13^3 苧13GSynY^nSq , γΝγΝ、0 例如，γΝιΝ、 其中R13 為 H 或 C1-C6 烷基；X3和X4每個為H或與和它們相連的碳一起為環(huán)丙基；且Q為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶或苯基，其任選被0-2個獨(dú)立選擇的R2°，例如鹵 素(例如 F)、C「C6 烷基、-S (0)2 (C「C6)烷基、-C(0)NH2, -C(0) (C「C6)烷基或-CF3 取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為四氫吡啶，其被-C(O) (CH2)jNR39(CH2)nR36取代，其中j為0_4的整數(shù)，η為0_6 的整數(shù)，且R36為-(CH2)n3OR37,其中η3為0-6的整數(shù)，其中R37為任選取代的C「C6烷基，且 R39 為 H ；Q為環(huán)烷基、雜芳基或苯基(例如環(huán)丙基、苯基或異噁唑)，其任選被0-4個獨(dú)立選 擇的R2tl(例如鹵素、-CF3或-C1-C6烷基)取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為四氫吡唳，其在氮上被-C(O) (CH2)jNR39(CH2)nR36取代，其中j為0-4的整數(shù)，η 為0-6的整數(shù)，且R36為-(CH2)n3OR37,其中η3為0-6的整數(shù)，其中R37為任選取代的C1-C6烷 基，且R39為H;Ar為苯基，其被至少G 為
個鹵素取代；且
NZ 為-0-；Ar為苯基，其被至少一個鹵素取代；且 G 為 γ G 為 γQ
Q
1-3
109
Q為環(huán)烷基、雜芳基或苯基(例如環(huán)丙基、苯基或異噁唑)，其任選被0-4個獨(dú)立選 擇的R2tl(例如鹵素、-CF3或-C1-C6烷基)取代。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，D為苯基，其被-(CH2) AR39(CH2)nR36取代，其中j為0-4的整數(shù)，η為0-6的整數(shù)， 且-(CH2)n-基團(tuán)任選被C「C6烷基取代，R36為-(CH2)n3OR37,其中n3為0-6的整數(shù)，R37為任 選取代的C1-C6烷基，且R39為H或-C (0) -C1-C3烷基；Z 為-0-；Ar為苯基，其被至少一個鹵素取代；且 Q為苯基或異噁唑，其任選被0-4個獨(dú)立選擇的鹵素或C1-C6烷基取代；R13 為 H ；且X3和X4每個為H或與和它們相連的碳一起為環(huán)丙基。上式的一些化合物總體上可根據(jù)下述反應(yīng)方程式制備。上式化合物的互變異構(gòu)體 和溶劑合物(如，水合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域中公知的。因此， 本發(fā)明的化合物可以為游離的、水合物或鹽形式，且可以通過下述反應(yīng)方程式示例的方法 得到。下述實(shí)施例和制備描述了制備和使用本發(fā)明的方式和方法，且是說明性的而不用 于限制。應(yīng)該理解可以由其它實(shí)施方案，其也落入所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范 圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括在下面實(shí)施例中描述的那些?；衔锸褂肅hemdraw Ultra 10. 0 版或 8. 0. 3 版命名，該軟件購自 Cambridgesoft. com, IOOCambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140 或從其演變而來。本文中的數(shù)據(jù)證明了本發(fā)明激酶抑制劑的抑制效果。這些數(shù)據(jù)使人們能夠合理 地認(rèn)為本發(fā)明化合物不僅用于抑制激酶活性、蛋白酪氨酸激酶活性或其其它實(shí)施方案，如 VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)，而且用作治療增生性疾病(包括癌癥和腫瘤生 長)的治療劑。合成反應(yīng)方程式和實(shí)驗(yàn)方法本發(fā)明化合物根據(jù)反應(yīng)反應(yīng)方程式或下述實(shí)施例使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知 的方法制備。這些反應(yīng)方程式用于示例用于制備本發(fā)明化合物的一些方法。本領(lǐng)域技術(shù)人 員將識別可以使用其它一般合成方法。本發(fā)明化合物可以從市售的起始成分制備。根據(jù)本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法，任何種類的取代可以用于起始成分以得到本發(fā)明的化合物。
具體實(shí)施例反應(yīng)方程式1 (2-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1_甲基_1Η_咪 唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(46)步驟1. 5-(1，3_ 二噁烷-2-基)_1_ 甲基-IH-咪唑(38) [Shafiee Α.，Rastkary N. ，Jorjani Μ. ，Shafaghi B. ，Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2002,2,69-76]向1-甲基-IH-咪唑-5-甲醛(2. 9g，26. 3mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入丙 烷-1，3- 二醇(4. Olg, 52. 7mmol)和CSA (0. 306g, 1. 317mmol)，且反應(yīng)混合物加熱至回流，同 時共沸移除生成的水，保持24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，并用NaHCO3溶 液洗滌。然后用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過柱層析純化(80% EtOAc/己烷至EtOAc)，得 到38 (2. 53g，57%產(chǎn)率)，為黃色油狀物，其靜置固化得到黃色固體。MS (m/z) 169. 2 (M+H)。步驟2.5-(1，3-二噁烷-2-基)-2-碘-1-甲基-IH-咪唑(39)于-78V，向 38(295g，l. 754mmol)在無水 THF(IOmL)中的溶液中力口入n-BuLi (0. 772mL, 1. 929mmol,2. 5M己烷溶液)，并將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。于_78°C緩 慢滴加碘(445mg，1. 754mmol)/THF(2mL)，同時保持溫度，并將反應(yīng)混合物在攪拌30分鐘， 并通過添加水終止，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用硫代硫酸鈉溶液洗滌，分離，用Na2SO4干 燥，過濾并濃縮。通過柱層析純化(20% EtOAc/己烷)，得到39(305mg，59%產(chǎn)率)，為白色 固體。MS (m/z) 294. 1 (M+H)。步驟3.2-(5-(1，3-二噁烷-2-基)-l-甲基-IH-咪唑-2-基)-7-氯噻吩并[3， 2-b]吡啶(40)于-78"C，向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(1) [Klemm, L. H. ；Louris, J. N. ；Boisvert, W. ；Higgins, C. ；Muchiri, D. R. J. Heterocyclic Chem.，22，1985，1249-1252] (11. 7g，， 69. Ommol)在THF(300mL)中的溶液中加入n-BuLi 溶液(30. 46mL, 76mmol, 2. 5M 己烷溶液)， 并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。加入ZnCl2溶液(76. 15mL,76mmol, 1. OM的Et2O溶液)， 并將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。將Pd(PPh3)4(2. 287mg，0. 104mmol)加入到39(5. 82g， 19. 79mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并將反應(yīng)混合物在N2氣氛下加熱至回流，保持4小 時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，并用氫氧化銨和EtOAc稀釋。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過濾 并濃縮。所得物質(zhì)用Et2O研磨，得到標(biāo)題化合物40 (5. 79g，87%產(chǎn)率)，為白色固體。MS (m/ ζ) 336. 1 (M+H)。步驟4. 2-(5-(1，3_ 二噁烷 _2_ 基)_1_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基)-7_(2_ 氟 _4_ 硝 基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(41)將40 (5. 9g, 17. 57mmol)，2_ 氟 _4_硝基苯酚(5. 52g，35. Immo 1)和 NaHCO3 (1. 346g, 16. 02mmol)在Ph20(7mL)中的混合物加熱至180°C，保持4小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫， 并用DCM稀釋，過濾并濃縮。通過柱層析純化殘余物(洗脫液EtOAc)，得到41(2. 5g，31% 產(chǎn)率)，為黃色固體。MS (m/z) :457. 1(M+H)。步驟5. 2-(5_( 二甲氧基甲基)-l-甲基-IH-咪唑_2_基)-7_(2_氟_4_硝基苯 氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(42)向 41(2. 5g，5. 48mmol)在 Me0H(200mL)中的溶液加入 CSA (127mg，0. 548mmol)，并 將反應(yīng)混合物加熱至回流保持5小時。然后將其冷卻至室溫，并加入固體NaHC03。將混合 物過濾，且將濾液濃縮至干。將殘余固體溶于DCM中，用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃 縮。所得固體用Et2O研磨，得到42(1. 8g，74%產(chǎn)率)，其沒有進(jìn)一步純化就使用。MS (m/z) 445. 1 (M+H)。步驟6. 2- (7- (2-氟_4_硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶_2_基)甲 基-IH-咪唑-5-甲醛(43)向42(1. 8g，4. 05mmol)在丙酮(IOOmL)和水(IOOmL)中的溶液中加入稀 HCl(20mL，2M，40.0mmOl)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將其濃縮至干。將殘余 固體溶解于DCM中，用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。所得固體用Et2O研磨，得到 43 (1.3g，81%產(chǎn)率)，其沒有進(jìn)一步純化就使用。MS (m/z) :399. 2(M+H)。步驟7. N-((2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1_甲 基-IH-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基乙胺(44)于室溫，向43(1.3g，3. 26mmol)在無水DCM(50mL)中的懸浮液中加入2-甲氧 基乙胺(1.226g，16. 32mmol)，乙酸(0. 98g, 16. 32mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3. 46g，16. 32mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時。然后用另一些DCM稀釋，并用飽和NaHCO3 溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮至干，得到44 (1. 5g，100%產(chǎn)率)，為黃色油狀物，其在 下一步驟中以粗品使用，而沒有進(jìn)一步純化。MS(m/z) :458.2(M+H)。步驟8. (2-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1_甲 基-IH-咪唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(45)于室溫下，向44(1. 5g，3. 28mmol)在 DCM(50mL)中的溶液中加入 Boc2O(1. 073mg， 4. 92mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔餄饪s至干，且殘余物通過柱層析純化 (洗脫液 EtOAc)，得到 45 (1. 3g，71 %產(chǎn)率)，為黃色固體。MS (m/z) 558. 2 (M+H)。步驟9. (2- (7- (4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)甲 基-IH-咪唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(46)向45(1. lg，0. 717mmol)在Me0H(30mL)和水(IOmL)中的溶液中加入氯化銨 (211mg，3. 95mmol)和鋅(1. 61g，17. 76mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱至回流，保持24小時。 將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后濃縮至干。殘余物分配于DCM和水之間，并合并有機(jī)相，用 Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物46 (1. 04g, 100 %產(chǎn)率)，其在下一步驟中以粗品 使用，而沒有進(jìn)一步純化。MS (m/z) :528.1 _)。反應(yīng)方程式2 實(shí)施例12N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲酰基)-2_苯基乙酰胺(48)步驟10. (2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-2-基)-l-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(47)于室溫，向46(375mg，0. 711mmol)在EtOH(5mL)和甲苯(5mL)中的混合物中的溶 液中加入苯基乙?；惲蚯杷狨?phenylacetyl isothiocyanate) (189mg, 1. 066mmol)，并 將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時。混合物濃縮至干，然后通過柱層析純化(洗脫液，80% EtOAc/ 己烷至 EtOAc 的梯度)，得到 47 (400mg, 80% ),為紅色固體。MS (m/z) 705. 2 (M+H)。步驟ll.N-(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪 唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲?；?carbamothioyl))-〗-苯 基乙酰胺(48)向 47(400mg，0. 568mmol)在甲苯(IOmL)中的溶液中力卩入 TFA(0.874mL， 11. 35mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔餄饪s至干，且殘余物通過Gilson反 相HPLC純化(Aquasil C18，洗脫液，35% MeOH/水至95% MeOH/水，含0. 05%甲酸的線性 梯度，60分鐘運(yùn)行)，得到48，為白色固體(305mg，65%產(chǎn)率)，為三氟乙酸鹽。MS(m/z) 605. 3 (M+H)。實(shí)施例13Nl-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(49)步驟1. (2-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰胺基)苯氧基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-基)-l-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基 酯(47a)于室溫，向46(333mg，0. 631mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入3-氧代-3-(苯基 氨基)丙酸(226mg,2eq, 1. 262mmol)和 EDC (242mg，2eq，1. 262mmol)，并將反應(yīng)混合物在室 溫?cái)嚢?4小時。然后濃縮至干，然后通過柱層析純化(洗脫液，80% EtOAc/己烷至EtOAc 的梯度)，得到 47a(357mg，82% 產(chǎn)率)，為白色固體。MS (m/z) :689.4(M+H)。步驟2.NL(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪 唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(49)向 47(357mg，0. 518mmol)在甲苯(2OmL)中的溶液中加入 TFA (0. 799mL，20eq， 10. 36mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時。混合物濃縮至干，且殘余物通過Gilson 反相HPLC純化(Aquasil C18，洗脫液，35% MeOH/水至95% MeOH/水，含0. 05%甲酸的線 性梯度，60分鐘運(yùn)行)，得到49，為黃色固體(270mg，88%產(chǎn)率)，為三氟乙酸鹽。化合物49 的表征列于表1中。實(shí)施例14N1-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(50)標(biāo)題化合物50類似于化合物49，從化合物46起始獲得(反應(yīng)方程式2)，但使用 3-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丙酸[US 2007/0004675 A_l]代替3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸。50的表征列于表1中。實(shí)施例15N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(51)標(biāo)題化合物51類似于化合物49，從化合物46起始獲得(反應(yīng)方程式2)，但使用
1-(苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羧酸[US2007/0004675 A_l]代替3-氧代-3-(苯基氨基) 丙酸。51的表征列于表1中。實(shí)施例16N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪唑_2_基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(52)標(biāo)題化合物52類似于化合物49，從化合物46起始獲得(反應(yīng)方程式2)，但使用
2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰氯[US2007/0004675 A_l]在Hunig，s堿/DCM的存在下 代替3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸。52的表征列于表1中。表1 反應(yīng)方程式3 2-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1Η_吡唑基) 乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(80)步驟1.4-溴-1-(2-氯乙基)-IH-吡唑(75)于O °C，向 4-溴-IH-吡唑(5g, 34. 02mmol)，2_ 氯乙醇(2. 7mL, 40. 82mmol)和 PPh3 (10. 71g，40. 82mmol)在 THF(68mL)中的溶液中加入 DEAD (6. 4mL，40. 8mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。然后在減壓下濃縮，殘余物用乙醚處理，且過濾所得懸浮液。收 集濾液并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物75，其沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟中。MS(m/ ζ) 209. 0(Μ+Η)。步驟2. 2-(4-溴-IH-吡唑基)-N_(2_甲氧基乙基)乙胺(76)將2-甲氧基乙胺(8. 9mL, 102. 06mmol)和氯化物 75(7. 13g，34. 02mmol)在 DMSO (20mL)中的溶液于60°C加熱5小時。然后將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用碳酸 氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌。有機(jī)相進(jìn)一步用IN HCl萃取，且收集酸萃取液，并用2N NaOH 堿化(pH 11)。堿性水溶液用DCM萃取，DCM萃取液用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮， 得到標(biāo)題化合物76 (8. 44g，99% ),為褐色泡沫。MS (m/z) 248. 04 (M+H)。步驟3. 2-(4-溴-IH-吡唑-1-基)乙基(2_甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(77)將76(8. 44g，34. 02mmol)和 Boc2O(8. 91g，40. 82mmol)在 THF(68mL)中的溶液于 室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至快速色譜柱上，并用EtOAc/己烷1 3洗脫，得到標(biāo) 題化合物 77(4. 2g，35% )，為透明漿液。MS (m/z) :349· 08 (M+1)。步驟4. 2-甲氧基乙基(2-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-IH-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(78)將77(369. 3mg，1. 06mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(323. 2mg，1. 27mmol)， Pd(PPh3)4(61. 3mg，0. 05mmol)和 AcOK(312. 3mg，3. 18mmol)在 THF(2. ImL)中的混合物在 氮?dú)庀录訜嶂粱亓鬟^夜。然后用DCM稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮 得到粗制78( 1.06mmOl，100%產(chǎn)率)，其沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟。MS(m/z) 396. 2 (M+H)。步驟5 :2_(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1Η_吡 唑-1-基)乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(79)在氮?dú)庀拢?8(369. 3mg, 0. 93mmol)，7_(2_ 氟 _4_ 硝基苯氧基)-2-碘噻吩并[3， 2-b]吡啶(24) [US 2006/0287343 Al] (466. 6mg, 1. 12mmol)，Pd (PPh3) 4 (54mg，0. 05mmol)和 Na2CO3(305mg, 2. 8mmol)在DME(1. 9mL)中的混合物加熱至回流過夜。然后用DCM稀釋，用水 洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。殘余物通過快速色譜法純化，洗脫液EOAc/Hex 1 l，Et0Ac，5%Me0H/DCM，得到標(biāo)題化合物 79(203mg，39%)，為褐色透明漿液。MS(m/z) 558. 2(100% ) (M+H)。步驟6. 2-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_1Η_吡 唑-1-基)乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(80)從硝基化合物79起始，根據(jù)合成化合物126下所述的方法(反應(yīng)方程式6，步驟 4，實(shí)施例 49)，得到標(biāo)題化合物 80，100%產(chǎn)率。MS (m/z) 528. 3(100% ) (M+H)。實(shí)施例24N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-IH-吡唑_4_基)噻吩并[3， 2-b]吡啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲酰基)-2_苯基乙酰胺(81)標(biāo)題化合物81類似于化合物48 (實(shí)施例12)獲得，但從胺80 (反應(yīng)方程式3)起 始。81的表征列于表2中。實(shí)施例25N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-IH-吡唑_4_基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(82)標(biāo)題化合物82類似于化合物51 (實(shí)施例15)獲得，但從胺80 (反應(yīng)方程式3)起 始，且使用1-(4-氟苯基氨基甲酰基)環(huán)丙烷-羧酸代替1_(苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羧 酸。82的表征列于表2中實(shí)施例26N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-IH-吡唑_4_基)噻吩并[3， 2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺(83)標(biāo)題化合物83類似于化合物51 (實(shí)施例15)獲得，但從胺80 (反應(yīng)方程式3)起 始，且使用1_(苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羧酸。83的表征列于表2中。實(shí)施例27N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-IH-吡唑_4_基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(84)標(biāo)題化合物84類似于化合物50 (實(shí)施例14)獲得，但從胺80 (反應(yīng)方程式3)起 始，并使用3-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丙酸。84的表征列于表2中。表2 反應(yīng)方程式4 實(shí)施例33N1-G-氟-4-(2-(l-(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙?；?_1，2，3，6_四氫吡 啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(102)步驟1. 1-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_5，6_ 二 氫吡啶-1 (2H)-基)丙-2-烯-1-酮(98)將丙烯酰氯(131.3mL,1.62mmol)加入到7_ (2_ 氟 _4_ 硝基苯氧基)_2_ (1，2，3， 6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(85) [US 2007/0004675 Al] (150mg，0. 40mmol)和 K2CO3 (223. 4 1. 62mmol)的懸浮液中，并將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。然后過濾并在減壓下濃 縮，得到標(biāo)題化合物98(172mg，100%產(chǎn)率)，其沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟中。MS (m/ ζ) 426. 1(M+1)。步驟2. 1-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_5，6_ 二 氫吡啶-1(2H)_基)-3-(2_甲氧基乙基氨基)丙烷-1-酮(99)將化合物98(171. Omg, 0. 4mmol)和 2-甲氧基乙胺(0. 14mL, 1. 62mmol)在 THF(98. ImL)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。然后用DCM稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有 機(jī)相用IN HCl萃取，酸性水相通過加入IN NaOH堿化(pH 11)，并用DCM萃取。DCM萃取 液用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物99(89. 0mg，45%產(chǎn)率)，為膏狀泡 沫。MS(m/z) :501·2(Μ+1)。步驟3 3-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_5，6_ 二 氫吡啶-1(2H)_基)-3_氧代丙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(100)向化合物99(89mg，0. 178mmol)在THF (1. 778mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯 (46. 6mg, 0. 213mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，倒入硅膠柱上，并用5% MeOH/CH2Cl2洗 脫，得到標(biāo)題化合物100(106mg，99%產(chǎn)率)，為紅色透明漿液。MS (m/z) :601·3(Μ+1)。步驟4 3-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)_5，6_ 二 氫吡啶-1(2H)_基)-3_氧代丙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(101)從硝基化合物100起始，標(biāo)題化合物101通過與對于下述合成化合物126 (反應(yīng)方 程式6，步驟4)所述相同的方法獲得。MS(m/z) :571.3(M+1)。步驟5和6. N1- (3-氟_4_ (2_ (1_ (3_ (2_甲氧基乙基氨基)丙?；?_1，2，3，6_四氫 吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(102)標(biāo)題化合物102類似于化合物84 (實(shí)施例27，表2)獲得。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm) 8. 72 (dd, J = 6. 6, 1. 6Hz, , 1Η) ,7. 87 (dd, J = 12. 5，1. 6Hz，1H)，7· 68(s，1H)，7· 52-7. 36(m，7H)，7· 12(dd，J = 6. 8，1. 6Hz，1Η)， 6. 77-6. 73 (m, 1Η)，4. 95-4. 34 (m, 2H), 3. 91 (t, J = 5. 7Hz，0. 9H)，3. 82 (t，J = 5. 7Hz, 1. 1H)， 3. 69-3. 66 (m, 2H)，3. 43 (s,3H)，3. 38-3. 35 (m, 2H)，3. 34 (s, 2H)，3. 33 (s,3H)，3. 28 (m, 2H)， 2. 98 (t, J = 6. 0Hz, 1. 1H), 2. 91 (t, J = 6. OHz, 0. 9H)，2. 84 (m, 1. 1H)，2. 74(m，0. 9H)(推斷 為二鹽酸鹽)。MS (m/z) :646·3(Μ+1)。反應(yīng)方程式5 實(shí)施例36N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)呋喃_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-2_氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(110)步驟1. 5-(7-(2-氟_4_硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)呋喃_2_甲 醛(107)將7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2_碘噻吩并[3，2_b]卩比啶(24) [US 2006/0287343A1] (5. OOg, 12. Olmmol,反應(yīng)方程式 4)]，5_ 甲?；?_2_ 呋喃硼酸(2. 19g， 15. 19mmol)，Pd (PPh3) 2C12 (422mg, 0. 6mmol)，Na2CO3 (8. 53g，80. 50mmol)在 DME/ 乙醇 / 水 (60mL/40mL/40mL)混合物中的攪拌的懸浮液用氮?dú)饷摎?5分鐘，并于65°C氮?dú)庀录訜? 小時小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過濾。濾餅連續(xù)用水和AcOEt洗滌。合并濾液和洗 滌液，用AcOEt萃取。萃取液連續(xù)用水，飽和氯化銨溶液，水和鹽水洗滌，并濃縮。殘余物 與濾餅合并，吸收到硅膠上，并進(jìn)行快速硅膠柱層析(洗脫液AcOEt/DCM 10/90至20/90， 然后MeOH/DCM 5/95)，然后用AcOEt研磨，得到醛107 (3. 886g，84%產(chǎn)率)，為淡土色固體。 MS (m/z) :385. 0(Μ+Η)。步驟2. N- ((5- (7- (2-氟_4_硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)呋 喃-2-基)甲基)-2-甲氧基乙胺(108)將107(2. 00g，5. 20mmol)，2_ 甲氧基乙基胺(1. 954g，26. 02mmol)， NaBH(OAc) 3(5. 52g，26. 02mmol)和乙酸(1. 49ml, 26. 02mmol)在無水二氯甲烷中的懸浮液于 室溫氮?dú)庀聰嚢?天。然后反應(yīng)混合物小心用飽和NaHCO3溶液(pH 8-9)終止，并用DCM萃 取。萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮得到標(biāo)題化合物108，為橙黃色粘稠油狀物。該 物質(zhì)沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟。MS (m/z) :444.2(M+H)。 步驟3和4· (5- (7- (4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)呋 喃-2-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(109)標(biāo)題化合物109以2步從108根據(jù)與化合物45 (反應(yīng)方程式1)和化合物126 (反 應(yīng)方程式6)相似的方法得到，為黃色粘稠泡沫。MS (m/z) :514.3(M+H)。步驟5和6. N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)呋喃_2_基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(110)標(biāo)題化合物110以2步根據(jù)與合成化合物52 (實(shí)施例16，表1)所用相似的方法 得到，為灰白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) :10. 59 (s，1H)，8. 50 (d，J = 5. 5Hz，
1211H)，7. 86 (dd, J = 12. 9，2. 3Hz, 1H)，7. 77 (s, 1H)，7. 67-7. 61 (m, 2H)，7. 50 (t, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 48-7. 40(m，3H)，7. 18 (tt, J = 7. 4，1. IHz, 1H)，7. 09 (d, J = 3. IHz, 1Η)，6. 64 (dd, J = 5. 5,1. OHz, 1Η)，6. 47 (d, J = 3. 5Hz, 1Η)，4. 02-3. 91(m，4H)，3. 78(s，2H)，3. 40 (t, J = 5· 7Ηζ，2Η)，3· 24 (s，3Η)，2· 71 (t，J = 5· 7Ηζ，2Η)，2· 26-2. 06 (m，1Η)。MS (m/z) 602. 3 (Μ+Η)?；衔?11-113 (實(shí)施例37-39)以2步從胺109以與化合物48 (反應(yīng)方程式2，實(shí) 施例12，)個51 (表2)相似的方法制備?；衔?11-113 (實(shí)施例37-39)的表征列于表3中。 表3
化合物114-115 (實(shí)施例 40-41)從 5_ 溴甲基吡啶醛(Wang X.，Rabbat P. , 0'Shea P.，Tillyer R.，Grabovski E. J. J.，Reider P. S.，Tetrahedron Lett. 2000，41，4335)和 7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-碘噻吩并[3,2-b]吡啶(24) [US 2006/0287343A1]起始，根 據(jù)與反應(yīng)方程式5中所示相似的方法制備?；衔?14-115 (實(shí)施例40-41)的表征列于表 4中。 表 4 反應(yīng)方程式6
, 實(shí)施例49N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(128)步驟1.6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_甲 酸(nicotinaldehyde)(123)
向7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2_碘噻吩并[3，2_b]吡啶(24) [US 2006/0287343A1] (6g，14. 42mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中加入6-溴吡啶_3_甲醛 (3. 22g, 17. 30mmol)，四(三苯基膦)合鈀(0. 500g，0. 433mmol)和六甲基二錫烷(3. 29mL, 15. 86mmol)?；旌衔镉?00°C加熱20小時。然后濃縮，并在硅膠上吸附，轉(zhuǎn)移到硅膠柱上， 并用 DCM/MeOH(100/0，99/1，98/2，97/3)洗脫，得到標(biāo)題化合物 123 (2. 864g，50 % 產(chǎn)率)。 MS(m/z) 396. 1(M+H)。 步驟2 :N- ((6- (7- (2-氟_4_硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡 啶-3-基)甲基)-2_甲氧基乙胺(124)將123(700mg，1. 77mmol)和 2-甲氧基乙胺(185 μ L，160mg，2. 12mmol)在 DCM(7mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后用NaBH(OAc) 3 (526mg，2. 48mmol)處理，并 在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用DCM(20mL)稀釋，并用飽和NaHCO3溶液(20mL)洗滌。合 并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過快速色譜法純化，使用4-8% MeOH/ DCM 的梯度，得到 124(675mg，65%產(chǎn)率)。MS (m/z) 455. 2 (M+H) 步驟3 (6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(125)將124 (470mg, 1. 03mmol)和 Boc 酸酐(338mg, 1. 55mmol)在 THF(IOmL)中的溶液 在室溫?cái)嚢柽^夜。然后濃縮反應(yīng)混合物，且殘余物通過快速色譜法純化，使用EtOAc作為洗 脫液，得到 125(443mg，77%產(chǎn)率。MS(m/z) :555. 2(M+H)。步驟4 (6-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(126)將125(443mg,0. 80mmol)和 NH4Cl (37mg, 0. 68mmol)在 2 IEtOH/ 水混合物 (10. 5mL)中的溶液用鐵粉(380mg，6. 79mmol)處理，并在回流攪拌1小時。然后反應(yīng)混合物 經(jīng)硅藻土墊過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物126，其沒有進(jìn)一步純化就使用(440mg，100%產(chǎn) 率)。MS (m/z) 525. 2 (M+H)。步驟5. (6-(7-(2-氟_4_(2_氧代_3_苯基咪唑烷-1-羧酰胺基)苯氧基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(127)將126(100mg，0. 19mmol)和異-Pr2NEt (133 μ L，99mg，0. 76mmol)在 DCM (2mL)中 的溶液于0°c用3-氧代-3-苯基咪唑啉-1-甲酰氯(51mg，0. 23mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?2小時。然后濃縮反應(yīng)混合物，并分配于EtOAc (5mL)和飽和NaHCO3溶液(5mL)之間。合并 有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過快速色譜法純化，使用0-5% MeOH/ EtOAc 梯度作為洗脫液，得到 127(61mg,44% )。MS (m/z) 713. 3 (M+H)。步驟6. N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(128)將HCl氣體鼓入127(61mg，0. 08mmol)在DCM中的溶液中。蓋上燒瓶，并將混合 物于室溫?cái)嚢?0分鐘。通過過濾收集形成的沉淀，并用DCM洗滌，得到128(52mg，84%產(chǎn) 率)，推測為三鹽酸鹽。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 10. 59 (s，1H)，9. 34 (br. s，2H)， 8. 75 (s，1H)，8· 62 (d, J = 5. 7Hz, 1H)，8· 43 (s, 1H)，8· 38 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，8· 15 (dd, J = 8. 2,2. IHz, 1Η)，7· 86 (dd, J = 12. 9,2. 4Hz, 1Η)，7· 62 (d, J = 7. 6Ηζ，2Η)，7· 4_7· 6(m，4H)， 7. 17 (t，J = 7. 3Ηζ，1Η)，6. 81(d，J = 5. 5Hz，1Η)，4. 25 (m，2Η)，3. 95 (m，4Η)，3. 62 (m，2Η)，
1253. 29 (s，3H)，3. 13 (br. s，2H)。MS (m/z) :613· 3 (Μ+Η) 4-(2-(5-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b]吡啶_7_基 氧基)-3-氟苯胺(139)步驟1. 6-(7-氯噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_甲醛(136)將7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1) (4. 02g，23. 70mmol)在 THF(150mL) [Klemm,L. H.； Louris, J. N. ；Boisvert, W. ；Higgins,C. ；Muchiri,D. R. ； J. HeterocyclicChem. ,22,1985, 1249-1252]中的溶液在乙腈/干冰浴中冷卻至-40°C。通過注射器滴加n_BuLi (9. 95mL, 24.88讓01，2.511的己烷溶液)。將暗色混合物攪拌15分鐘。通過注射器加入氯化鋅 (24. 88mL, 24. 88mmol, IM的乙醚溶液)。將混合物溫?zé)嶂?°C，然后加入四(三苯基膦)合 鈀(1. 095g, 0. 948mmol)。將該暗色混合物攪拌10分鐘，并加入6-溴吡啶-3-甲醛(4. 41g， 23. 70mmol)?；旌衔锛訜嶂粱亓?，并迅速形成沉淀。3小時后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用 2mLNH4Cl停止，并放置過夜。固體通過抽濾分離，用少量THF洗滌，并懸浮在水(200mL)和 EtOAc(IOOmL)的混合物中，通過抽濾分離，且最后用乙酸(IOOmL)研磨，并在真空中干燥， 得到標(biāo)題化合物 136(4. 95g，76%產(chǎn)率)。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 10. 13 (s，1H)， 9. 14 (d, J=L 4Hz, 1H)，8· 70 (d, J = 5. IHz, 1Η)，8· 65 (s, 1Η)，8· 53 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)， 8. 39 (dd, J = 8. 4,2. 1Hz，1Η)，7· 65 (d，J = 4·9Ηζ，1Η)。MS (m/z) :275· 1 (Μ+Η)。步驟2.2-(5-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶_2_基)_7_氯噻吩并[3，2_b]吡 啶(137)將136 (2. 69g, 9. 79mmol)，乙二醇(2. 184mL, 39. 2mmol)，和(IR) - (-)-10-樟腦磺 酸(0. 227g,0. 979mmol)在甲苯(150mL)中的懸浮液用Dean-Stark分水器加熱至回流。3 小時后，混合物冷卻，并通過硅藻土過濾(通式仍保持溫的)。濾液用水，NaHCO3(飽和水溶 液)，NaOH(aq)和鹽水洗滌。然后溶液通過MgSO4干燥，并濃縮，得到化合物137 (2. 77g,89% 產(chǎn)率)，為灰白色固體。MS (m/z) :319. 1(M+H)。步驟3 :2-(5-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶_2_基)_7_ (2_氟_4_硝基苯氧 基)噻吩并[3，2-b]吡啶(138)根據(jù)上述合成化合物41 (反應(yīng)方程式1)所述的方法，但是化合物40替換為化合 物 137，得到標(biāo)題化合物 138，72%產(chǎn)率。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 68 (d，J = 步驟4 :4-(2-(5-(l，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b]吡 啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(139)根據(jù)上述合成化合物126 (反應(yīng)方程式6)的方法，但是化合物125替換為化合 物 138，得到標(biāo)題化合物 139，95%產(chǎn)率。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 68 (d，J =
1.8Hz, 1Η)，8. 50 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，8. 36 (s, 1Η)，8. 29 (d, J = 8. 2Hz, 1Η)，7. 96 (dd, J = 8. 2，2.0Hz，1Η)，7. 11 (t，J = 9. OHz, 1Η) ,6. 60 (d, J = 5. 3Hz，1Η)，6. 53 (dd，J = 13.1，
2.5Hz, 1Η)，6· 44 (dd, J = 8· 7，1. 9Hz, 1Η)，5· 87 (s, 1Η)，5· 55(s，2H)，4· 11-4. 07(m，2H)， 4. 00-3. 97 (m, 2Η)。MS (m/z) :410· 2 (M+H)。方應(yīng)方程式8
HATU ； Dl PEA; DMF;室溫
139
140
TFA;
丙酮/H2O; Δ
OHC
MeO ΝΗ2
NaBH(OAc)3 AcOH/THF; 2天
MeO
142:實(shí)施例51實(shí)施例51N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(142)步驟1.N-(4-(2-(5-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-苯基環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺(140)
127
向苯胺139 (反應(yīng)方程式7) (0. 46g, 1. Immo 1)在無水DMF(20mL)中的混合物中 加入酸1_(苯基氨基甲酰基)環(huán)丙烷羧酸(0. 46g，2. 2mmol), DIPEA(0. 98mL，5. 6mmol)和 HATU(1. 07g，2. 81mmol)，并將混合物于室溫?cái)嚢?8小時。然后分配在乙酸乙酯和水之間； 合并有機(jī)相，用水，IM NaOH，飽和NH4Cl,和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物進(jìn)行 硅膠色譜法(洗脫液2%甲醇/乙酸乙酯)，得到140(0. 23g，34%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz， DMS0-d6) δ (ppm) 10. 37 (s，1H)，9· 98 (s，1H)，8· 68 (s，1H)，8· 53 (d，J = 5. 3Hz，1H)，8· 40 (s， 1H),8. 31 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 97 (dd, J = 8. 2，2. 0Hz，1H)，7. 90 (dd，J = 13. 1，2.0Hz， 1H)，7. 62 (d, J = 7. 6，2H)，7. 53-7. 46 (m, 2H)，7. 30 (t, J = 7. 4Hz,2H)，7. 06 (t, J = 7. 4Hz, 1H) ,6. 66 (d, J = 5. 3Hz，1H)，5· 88(s，1H)，4· 11-3. 97(m，4H)，1. 47(brs，4H)。MS(m/z) 597. 2 (M+H)。步驟2. N-(3-氟-4-(2-(5-甲酰基吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b]吡啶_7_基氧 基)苯基)-N-苯基環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(141)將化合物140(0. 22g，0. 37mmol)溶解于丙酮(50mL)中得到無色溶液。反應(yīng)混合 物用水(20mL)和TFA(2mL)稀釋，并加熱至回流，保持2小時。然后冷卻并濃縮。沉淀的產(chǎn) 物通過抽濾分離。將少量甲苯(5mL)加入到濕固體中，且混合物濃縮以共沸移除水。殘余 物在真空中干燥，得到醛141(0. 21g，103%產(chǎn)率)。MS (m/z) :553.2_)。 步驟3 :N-(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(142)將酸141(0. 20g，0. 362mmol)和 2-甲氧基乙基胺(0. 158mL，1. 810mmol)溶解于 THF(50mL)中得到無色溶液。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 384g，1. 810mmol)，并將混合物 于室溫?cái)嚢?0小時。加入額外的2-甲氧基乙基胺(0. 158mL, 1. SlOmmol)和三乙酰氧基硼 氫化鈉(0. 384g，1. SlOmmol)，且混合物再攪拌20小時。然后濃縮，分配在水和二氯甲烷之 間。合并有機(jī)相，用H2O, IM NaOH和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘余物通過Gi Ison 反相HPLC純化(Aquasil C18，40-90% MeOH/水，30分鐘，洗脫 20分鐘)，并凍干，得到標(biāo) 題化合物142。也分離起始物質(zhì)(50mg)。回收的起始物質(zhì)再次進(jìn)行反應(yīng)條件，但是在乙酸(5mL)中，使用ImL甲氧基乙基 胺和0.030g三乙酰氧基硼氫化鈉。攪拌5分鐘后，濃縮混合物。殘余物如上所述通過 Gilson反相HPLC純化。分離的產(chǎn)物-標(biāo)題化合物142與上述的合并(0. 13g，59%產(chǎn)率)， 為無色固體。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 10. 38 (s，1H)，9· 99 (s，1H)，8· 55 (s，1H)， 8. 51 (d, J = 5. 5Hz，lH)，8. 31(s，lH)，8. 22 (d, J = 9. 4Hz，lH)，7. 92-7. 87 (m，2H)，7. 62 (d, J = 7. 5Hz,2H)，7. 52-7. 43 (m, 2H)，7. 34-7. 27 (m, 2H)，7. 08-7. 04 (m, 1H)，6. 64 (d, J = 5. 5, 2H)，3. 77(s，2H)，3. 40 (t, J = 5. 7Hz，2H)，3. 23(s，3H)，2. 64 (t, J = 5. 7Hz，2H)，1. 47 (s, 4H)。MS (m/z) :612.3(M+H)。反應(yīng)方程式9 步驟1. N-((6-溴吡啶-3-基)甲基)_2_甲氧基乙胺(143)向6-溴吡啶-3-甲醛(5g，26. 9謹(jǐn)ol)在DCM(40mL)中的溶液中加入2_甲氧基乙 基胺(2. 80mL，32. 3mmol)。10分鐘后，將三乙酰氧基硼氫化鈉(7. 98g，37. 6mmol)加入到混 合物中，并于室溫?cái)嚢?7小時。將DCM(100mL水(50mL和NH4Cl (50mL)加入到反應(yīng)混合物 中。合并有機(jī)相，且水層用DCM(3xl00mL)萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，并在減壓下濃 縮。殘余物通過快速柱層析純化，洗脫液98/2至95/5DCM/MeOH，得到標(biāo)題143 (2. 958g，45 % 產(chǎn)率)，為褐色油狀物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 31 (dd, J = 2. 6,0. 6Hz, 1Η)， 7. 70 (dd, J = 8· 2，2. 6Hz, 1Η)，7. 58 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，3. 69 (s, 2Η)，3. 37 (t, J = 5. 8Hz, 2Η)，3· 22 (s，3Η)，2· 60 (t，J = 5· 8Ηζ，2Η)。MS (m/z) : 245. 1 (Μ+Η)。步驟2. (6-溴吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(144)向143 (13. 072g, 53. 3mmol)在THF (40mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯 (14.86mL，64.0mmOl)。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時，并在減壓下濃縮。殘余物通過快 速柱層析純化，洗脫液己烷/EtOAc :7/3，6/4，5/5，得到標(biāo)題化合物144(16. 196g，88%產(chǎn) 率)，為黃色油狀物。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 8. 26 (dd, J = 2. 4，0. 8Hz，1H)， 7. 64-7. 58(m，2H)，4· 39(s，2H)，3· 40-3. 33(m，4H)，3· 20(s，3H)，1. 41-1. 31 (m，9H)。MS (m/ ζ) 345. 2 (Μ+Η)。步驟3. (6-(7-氯噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基)甲基(2-甲氧基乙 基)氨基甲酸叔丁基酯(145)于-780C,向7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1) (8. 84g，52. Immo 1)在 THF(IOOmL)中 的溶液中加入正-丁基鋰(20. 86mL, 52. Immo 1)。30分鐘后，于_78°C加入氯化鋅(52. ImL, 52. lmmol) (1M的乙醚溶液)，且反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入四(三苯基膦)合 鈀(1. 004g,0. 869mmol)和 144(6g, 17. 38mmol)在 THF(25mL)中的混合物，且將混合物加 熱至回流，保持1小時。然后分配在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之間。收集有機(jī)層，且水 層用EtOAc萃取(3xl00mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析純化，洗脫液己烷/EtOAc :5/5，3/7，0/10，得到化合物145 (5. 41g，72%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 65 (d, J = 5. IHz, 1Η)，8· 52 (d, J=L 6Hz, 1Η)，8· 39 (s, 1Η)，8· 27 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7· 80 (dd, J = 8. 1,2. IHz, 1Η)，7· 58 (d, J = 5. IHz, 1Η)， 4. 48 (s，2Η)，3. 43-3. 35 (m, 4Η)，3. 22 (s, 3Η)，1. 43-1. 33 (m, 9H)。MS (m/z) :434· 2 (M+H)。步驟4. (6-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(126)向4-氨基-2-氟苯酚(1. 933g，15. 21mmol)在DMSO (30mL)中的溶液中加入叔丁 醇鉀(2. 017g, 17. 97mmol)。30分鐘后，加入氯化物145 (6g，13. 83mmol)，且反應(yīng)混合物于 100°C加熱45分鐘?；旌衔锢鋮s，然后倒入40-45°C的水(250mL)中，并攪拌30分鐘。通過 過濾收集沉淀，用水(2x30mL)洗滌，并干燥過夜。粗制固體用Et2O研磨(50mL)l小時，得 到標(biāo)題化合物126(4. 18g，58%產(chǎn)率)，為褐色固體。MS (m/z) 525. 2 (M+H) 步驟5. (6-(7-(4-氨基-3-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(126a)向4-氨基-3-氟苯酚在DMSO (12mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀(0. 824g， 7. 34mmol)。30分鐘后，加入中間體145(2. 451g，5. 65mmol)，且反應(yīng)混合物于100°C加熱 1.5小時。然后冷卻，倒入40-45°C的水(50mL)中，并攪拌30分鐘。加入EtOAc (40mL)， DCM(40mL)和水(40ml)，并通過加入HCl調(diào)節(jié)pH至7。通過紙過濾器過濾移除固體，且分離 2相。收集有機(jī)層，用無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化，洗脫液 DCM/MeOH :99/1，98/2，95/5，得到中間體 126a (0. 952g，32%產(chǎn)率)。MS (m/z) :525· 2 (M+H)。反應(yīng)方程式10 實(shí)施例52N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺步驟1 (6-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)_環(huán)丙烷羧酰胺基)苯氧基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(146)向苯胺 126(0. 58g，1. Immol)和 DIPEA(0. 58mL，0. 43g，3. 3mmol)在無水 DMF(20mL)中的混合物中加入1_(4_氟苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羧酸(0. 35g，1. 5mmol)和HATU(0. 72g，1. 9mmol)，并將混合物于室溫?cái)嚢?8小時。然后分配于乙酸乙酯和水之間， 有機(jī)相用水，IM NaOH，鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾，并濃縮。通過硅膠色譜法(乙酸乙 酯)，得到標(biāo)題化合物 146(0. 60g，74%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ (ppm) 10. 40(s, 1H)，10. 01 (s，1H)，8. 52-8. 49 (m, 2H)，8. 33 (s, 1H)，8. 27-8. 24 (m, 1H)，7. 92-7. 88 (m, 1H)， 7. 78(dd, J = 8. 2,2. IHz, 1H) 7. 65-7. 60 (m，2H)，7. 52-7. 42 (m，2H)，7. 14(t, J = 8. 8Hz，2H)， 6. 65 (d, J = 5. IHz 1H)，4. 47 (s, 2H)，3. 42-3. 30 (m, 4H)，3. 22 (s, 3H)，1. 46-1. 30 (m, 13H)。 MS(m/z) 730. 1 (M+H)。步驟2. N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(147)向在二氯甲烷(50mL)中的化合物146(0. 59g，0. 81mmol)中加入TFA(3mL)。攪拌溶 液18小時，然后濃縮。將殘余物分配于二氯甲烷和IM NaOH之間，然后過濾移除不溶物。合 并有機(jī)相，用IM NaOH,鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮，得到標(biāo)題化合物147 (0. 35g， 69%產(chǎn)率)。IH WR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :10· 40 (s，1H)，10. 01 (s，1H)，8· 55 (d，J = 1.6Ηζ，1Η)，8. 51(d，J = 5. 3Hz，1Η)，8. 31 (s，1Η)，8. 22 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 92-7. 87 (m， 2H)，7. 65-7. 61 (m, 2H)，7. 52-7. 43 (m, 2H)，7. 17-7. 12 (m, 2H)，6. 64 (d, J = 5. 5Hz, 1H)， 3. 77(s，2H)，3. 40 (t, J = 5. 7Hz，2H)，3. 23(s，3H)，2. 64 (t, J = 5. 7Hz，2H)，1. 46 (brs,4H)。 MS(m/z) :630. 1(M+H)。反應(yīng)方程式11 實(shí)施例531-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3,2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(5_甲基異噁唑-3-基)脲步驟1. (6-(7-(2-氟-4-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-噻吩并[3， 2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(148)于0°C，向三光氣(1.00g，3. 4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入3_甲基-5-氨基異噁唑(1.0g，10.2mmOl)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時。加入 DIPEA(3. 6mL，20. 4mmol)，得到氨基甲酰氯(carbamyl chloride)懸浮液。將一半該懸浮液 分小份加入到苯胺126(0. 26g，0. 50mmol)溶液中。將混合物加熱至回流2小時，然后冷卻。 然后用，IM NaOH，和鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜法(5%甲 醇 / 乙酸乙酯)，得到 148(0. 28g，87%產(chǎn)率)。MS (m/z) :649. 2(M+H)。步驟2 :l-(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(5_甲基異噁唑-3-基)脲(149)向在二氯甲烷(75mL)中的化合物148 (0. 27g，0. 42mmol)中加入TFA(3mL)。攪 拌溶液18小時，然后濃縮。將殘余物分配于二氯甲烷和IM NaOH之間，并過濾移除不溶 物。合并有機(jī)相，用IM NaOH,鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)，過濾，并濃縮。殘余物用乙醚 研磨，得到標(biāo)題化合物 149(0. 10g，45%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 9. 67 (s, 1H)，9· 23 (s，1Η)，8· 56 (d, J=L 4Hz, 1Η)，8· 51 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，8· 31 (s, 1Η)，8· 22 (d, J =8. OHz, 1Η)，7. 88 (dd, J = 8. 0，2. OHz, 1Η)，7. 73 (dd, J = 12. 9，2. 3Hz, 1Η)，7. 46 (t, J = 9. OHz, 1Η)，7. 29-7. 26 (m, 1Η)，6. 65 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，6. 55 (s, 1Η)，3. 77(s，2H)，3. 40 (t, J =5· 7Ηζ，2Η)，3· 23 (s，3Η)，2· 64 (t，J = 5· 7Ηζ，2Η)，2· 36 (s，3Η)。MS (m/z) : 549. 1 (Μ+Η)。反應(yīng)方程式12 3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)苯乙基(2-甲氧基乙 基)氨基甲酸叔丁基酯(156)步驟1 2-(3-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(151)向3-碘苯基乙酸(1. 12g,4. 3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入草酰氯 (0. 75mL，8. 6mmol)和DMF(0. 05mL)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時并濃縮。殘余物溶解于 無水THF(40mL)中，并加入2-甲氧基乙基胺(2. OmL, 23mmol)。將混合物攪拌2小時，并濃 縮。殘余物分配于水和乙酸乙酯之間，合并有機(jī)相，用IM HCl，水，飽和NaHCO3，鹽水洗滌， 干燥(MgSO4),過濾并濃縮，得到純的 151(1. 23g,89% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 64-7. 61 (m, 2H)，7. 26-7. 24 (m, 1H)，7. 10-7. 06 (m, 1H) ,5. 81 (br s, 1H)，3. 49 (s,2H)， 3. 44-3. 40 (m, 4H)，3. 32 (s, 1H)。MS (m/ζ) 320. 1 (M+H)。步驟2和3. 3-碘苯乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(153)在室溫，向TiCl4(lM的二氯甲烷溶液，7. 5mL，7. 5謹(jǐn)ol)加入硼氫化鈉(0. 60g， 15mmol)，得到深藍(lán)色溶液。將其加入到酰胺151 (1. 22g，3. 8mmol)在DME (70mL)中的溶液 中，且將所得深色混合物攪拌20小時。濃縮混合物，將殘余物分配于二氯甲烷和NH4OH(aq) 之間，并過濾。分離濾液，有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并濃縮得到粗制胺152。將該物質(zhì)溶解于二氯甲烷(IOOmL)中，并加入Boc2O (1. 06g, 4. 8mmol)，DMAP (0. 055g, 0. 63mmol)和三乙胺(0. 80mL, 5. 6mmol)，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時。然后用水，飽和 NaHCO3，鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并濃縮。硅膠色譜法(15%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo) 題化合物 153(0. 95g，79%產(chǎn)率)。MS (m/z) :305· 9 (M-Boc+H)。步驟4. 2-甲氧基乙基(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基) 苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(154)將化合物153 (0. 95g，2. 3mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(0. 65g，2. 6mmol)，乙酸鉀 (0. 80g,8. 2mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0. 20g,0. 17mmol)懸浮于甲苯(75mL)中?；旌?物用N2流脫氣，并在回流下加熱3小時。然后將混合物冷卻，并在減壓下移除甲苯。殘余 物分配于水和乙酸乙酯之間，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮得到 標(biāo)題化合物154，其沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟。步驟5. 3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)苯乙基(2-甲 氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(155)將碘噻吩并吡啶24 (反應(yīng)方程式4) (0. 89g，2. Immo 1)和硼酸酯154(2. 3mmol)溶 于無水DME (IOOmL)中。將氟化銫(0. 96g,6. 3mmol)和碳酸氫鈉(0. 60g,7. Immo 1)溶于水 (每個5ml)中，并加入到反應(yīng)混合物中。加入四(三苯基膦)合鈀(0. 10g，0.086mmol)，然 后將混合物加熱至回流，保持18小時，并冷卻。將混合物分配于乙酸乙酯和水之間，用鹽 水洗滌，干燥(MgSO4),過濾，并濃縮。通過硅膠色譜法(25-75%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo) 題化合物 155(0. 44g，37%產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :8· 60 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，8. 47 (dd, J = 10. 6,2. 7Hz, 1Η)，8. 22-8. 18 (m, 1Η)，8. 10-8. 06 (m, 1Η)，7. 75-7. 67 (m, 3Η)，7. 43 (t，J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 29-7. 25 (m, 1Η)，6. 94 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，3. 45-3. 25 (m, 6Η)， 3. 23(s，3H)，2· 83 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，1. 35-1. 25(m，9H)。MS (m/z) 568. 3(M+H)。步驟6. 3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)苯乙基(2-甲 氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(156)向硝基化合物 155(0. 44g，0. 78mmol)和鋅粉(0. 65g, IOmmol)在甲醇(50mL)中的 混合物中加入氯化銨(0.075g，1.4mmOl)/水(6mL)。所得混合物加熱至回流，保持2小時， 然后冷卻，通過硅藻土過濾，并濃縮。通過硅膠色譜法(70%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化 合物 156(0. 36g，88%產(chǎn)率)。MS (m/z) :538. 3(M+H)。反應(yīng)方程式13 實(shí)施例55N-(3-氟-4-(2-(3-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)噻吩并[3，2_b]吡 啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)乙酰胺(157)步驟1和2. N-(3-氟_4_(2_(3_(2_(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基硫代氨基甲?；?-2-(4-氟苯基)乙酰胺(157)向156(0. 17g，0. 32mmol)在1 1無水乙醇/甲苯(20mL)中的溶液中加入對氟 苯基乙?；惲蚯杷狨?p-fluorophenylacetyl isothiocyanate) (0. llg，0. 56mmol)在 1 1無水乙醇/甲苯(5mL)中的混合物，且反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時。減壓下移除溶劑，且殘 余物通過硅膠色譜法純化(75%Et0Ac/己烷)，得到中間體Boc-保護(hù)的產(chǎn)物[反應(yīng)方程式 中未示出]，為白色固體。將該物質(zhì)溶解于二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(3mL)中，并于室溫 攪拌6小時。然后濃縮混合物，且殘余物通過Gilson反相HPLC純化(Aquasil C-18column, 35-85% Me0H/H20+HC02H, 30分鐘，線性梯度洗脫)并凍干，得到標(biāo)題化合物157(0. IOOg, 50 % 產(chǎn)率)。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 8. 55 (d, J = 5. 3Hz，1H)，8. 24 (s，1H)， 8. 06 (s, 1H), 8. 03-8. 00 (m, 1H), 7. 76 (s, 1Η), 7. 73 (d, J = 7. 8Hz，1Η)，7. 57-7. 53 (m，2Η)， 7. 43 (t, J = 7. 6Hz，1Η)，7. 40-7. 35(m，2H)，7. 32(d，J = 7. 6Hz，1Η)，7. 21-7. 16 (m，2Η)， 6. 67 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，3· 84(s，2H)，3· 43 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，3· 24(s，3H)，2· 92-2. 82 (m, 4H)，2.79(t，J = 5·5Ηζ，2Η)(推測為甲酸鹽)。MS (m/z) :633.2_)。實(shí)施例56N-(3-氟-4-(2-(3-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)噻吩并[3，2_b]吡 啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(159)步驟1.3-(7-(2-氟-4-(1_(苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羧酰胺基)苯氧基)-噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-基)苯乙基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(158)向在無水DMF(6mL)中的苯胺156(0. 17g,0. 32mmol)中加入1_ (苯基氨基甲?；? 環(huán)丙烷羧酸(0. 22g, 1. Immo 1)，DIPEA (0. 3mL, 0. 2g, 1. 5mmol)，和 HATU (0. 50g, 1. 3mmol)，并 將混合物于室溫?cái)嚢?8小時。然后分配于乙酸乙酯和水之間，合并有機(jī)相，用水，NaHCO3iatl), 鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾，并濃縮。通過硅膠色譜法(75%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物 158(0. 148，62%產(chǎn)率)。MS(m/z) :725·3(Μ+Η)。步驟2. N-(3-氟-4-(2-(3-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)噻吩并[3，2_b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(159)將化合物158(0. 14g，0. 20mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(2mL)中， 并于室溫?cái)嚢?小時。濃縮混合物，通過反相HPLC(Aquasil C_18柱，35_85 % MeOH/ H20+HC02H，30分鐘，線性梯度洗脫)純化，并凍干，得到標(biāo)題化合物159(0. 080g，65%產(chǎn) 率)。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 10. 37 (s, IH), 9. 98 (s, IH), 8. 50 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，8. 26 (s，1Η)，8. 04 (s, 1Η)，7. 90 (d, J = 12. 9Hz, 1H)，7. 76-7. 74 (m, 1H)，7. 72-7. 68 (m, 1H)，7. 63-7. 60 (m, 2H)，7. 53-7. 39 (m, 3H)，7. 32-7. 27 (m, 3H)，7. 08-7. 03 (m, 1H)，6. 59 (d, J =5. 5Hz, 1H)，3· 38(t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，3· 22(s，3H) ；2. 84-2. 78 (m, 4H) ；2. 72(t, J = 5. 7Hz, 2H) ;1.48-1.46(111，4!1)(推測為甲酸鹽)。MS (m/z) :625.3_)。
反應(yīng)方程式14 實(shí)施例1791-環(huán)丙基-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)甲基-IH-咪 唑-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(287)向286(150mg，0. 233mmol，以與化合物47或47a，反應(yīng)方程式2相似的方法得 到)在 DCM(Iml)中的溶液中加入三乙基硅烷(37.9mg，0.326mmol，1.4eq·)，TEA(3. 3mg, 0. 0033mmol,0. 14eq,)和 Pd(OAc) 2 (2. 089mg，0. 04eq，9. 31 μ Μ)，并將反應(yīng)混合物加熱至回 流，保持3天。3天后(未完全)停止反應(yīng)，且反應(yīng)混合物用EtOAc和水萃取。合并有機(jī)相，用 Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過柱層析純化(30% MeOH/EtOAc)，得到標(biāo)題化合物287 (21mg, 18%產(chǎn)率)，為黃色固體?；衔?87的表征列于表6。反應(yīng)方程式15 實(shí)施例1801-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3,2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)脲(289)步驟1 (6-(7-(2-氟-4-脲基苯氧基)噻吩并[3，2_b]吡啶_2_基)吡啶_3_基) 甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(288)^O0C,向化合物126(3. Og, 5. 72mmol)在AcOH(13. 6mL)中的溶液中加入氰酸鈉 (sodium cyanate) (0. 743g，11.44mmol，2eq.)在水(5. 2mL)中的溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?0小時。加入水(IOOmL)，且反應(yīng)混合物變?yōu)閼腋∫骸?0分鐘后，通過過濾收集固體，且 產(chǎn)物濾餅用水(2x20mL)洗滌，真空中干燥并通過Biotage SPl快速純化體系純化(洗脫液， EA/MeOH, 100/0 至 90/10 梯度)，得到 288，為白色固體(2. Og, 3. 52mmol，62%產(chǎn)率)。MS (m/ ζ) 568. 4(M+H)。步驟2 :l-(3-氟-4-(2-(5_((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(289)向化合物 288(0. 33g，0. 581mmol)于 DCM(11. 6mL)中的溶液中加入 TFA(0. 53mL, 6. 98mmol, 12eq.)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時，濃縮，且殘余物通過Biotage SPl快速 純化體系純化(洗脫液，梯度DCM/Me0H/NH40H, 95/5/0. 1至9/1/0. 2)，得到289，為白色固 體(0. 256g，0. 548mmol，94%產(chǎn)率)?；衔?89的表征列于表6。反應(yīng)方程式16
303:實(shí)施例191實(shí)施例191N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并[3, 2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-3-苯基-2-硫代咪唑烷-1-甲酰胺(303)步驟1. 1-苯基咪唑烷-2-硫酮(301)將1，1'-硫代羰基二咪唑(4. 51g，25. 3mmol)加入到N-苯基乙二胺(3mL， 23. 02mmol)在THF (230mL)中的溶液中，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時。加入DCM，且溶液用 IN HCl洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物301(1. 45g，8. 13mmol, 35. 3%產(chǎn)率)。m/z :179. 1(M+H)+。
步驟2. (6-(7-(2-氟_4_(3_苯基_2_硫代咪唑烷羧酰胺基)苯氧基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(302)將雙光氣(0. 023ml, 0. 191mmol) 一次性加入到126 (反應(yīng)方程式6或9) (0. 200g,
0.381mmol)在THF (3. 81ml)中的溶液中，并劇烈攪拌反應(yīng)混合物2小時。依次加入1_苯 基咪唑烷-2-硫酮(301,0. 102g,0. 572mmol)和氫化鈉(60 %在礦物油中)(0. 046g,
1.143mmol)，且混合物再于室溫?cái)嚢?小時。然后粗制混合物懸浮于EtOAc中，用水洗滌， 用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。殘余物通過制備HPLC純化(柱=Luna C18 (2)，5. Ocm ID ；梯度80% MeOH 至 95% MeOH/ 水，60 分鐘)，得到標(biāo)題化合物 302(0. 068g,0. 093mmol, 24. 5%產(chǎn)率)，為奶油色固體。m/z :(Μ+1)+729. 4(100% )。步驟2. N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶_2_基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-苯基-2-硫代咪唑烷-1-甲酰胺(303)將TFA(lml，12. 98mmol)加入到 302 (0. 093g，0. 128mmol)在 DCM(1. 000ml)中的 懸浮液中，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物溶解于 DCM,用IN NaOH溶液，水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物303 (0. 0714g, 0. 109mmol，85%產(chǎn)率)，為白色固體。表 6 本發(fā)明其它化合物示于表7。表 7
3-(3-氟-4-(2-(5-((2-曱氧基乙基氛基)曱基)吡啶 -2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氡基)笨基)雙縮 脲(biuret)
"1H~NMR~(400~MHz5 DMSO-Ci6) δ (ppm): IH: 8.58-8.56 (m, 2H); 8.36 (s, IH); 8.25 (d, J=8.0, IH); 7.90 (dd, J=8.2，1.8); 7.68 (q， J=4.5, 2H); 7.59-7.50 (m, 2H); 7.22-7.18 (m, IH); 6.84 (d, J=5.3, IH); 3.78 (s, 2H); 3.41 (t, J=5.7, 2H); 3.24 (s， 3H); 2.67 (d，J=4.5, 6H); 2.65 (t, J=5.7, 2H)。MS:(計(jì)算) 539.3 (實(shí)測)539.3 (ΜΗ)+本發(fā)明其它化合物示于表8中。表 8 本發(fā)明其它化合物示于表9中。表9 本發(fā)明其它化合物示于表10中。表 10 本發(fā)明其它化合物示于表11中表 11
0986]
(2-(7-(4-(3-環(huán)丙基脈基)-2-氟笨氧基)塞紛并[3,2-b]吡啶-2-基)-l-曱基 -1H-咪唑-5-基)曱基(2-曱氧基乙基)數(shù)基曱酸芐基酯本發(fā)明其它化合物示于表13中表 13 藥物組合物在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物和可藥用 載體、賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明的組合物可通過本領(lǐng)域已知的方法配制，且可以制備用于通 過任何途徑給藥，包括，但不限于，胃腸外、口服、舌下、經(jīng)皮、局部、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)或直腸內(nèi)。 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物在醫(yī)院環(huán)境中靜脈給藥。在一些其它實(shí)施方案中，可通 過例如，口服途徑給藥。載體的特征將根據(jù)給藥的途徑。本文所用的術(shù)語"可藥用"是指無毒材料，其與 生物體系(如細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)、組織或生物體)相容，且不干擾活性成分的生物活性的有效 性。因此，本發(fā)明的組合物除抑制劑外可包含稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、穩(wěn)定劑、助溶劑和 其它本領(lǐng)域已知的材料。可藥用制劑的制備描述于，例如，Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，A. Gennaro, Mack Publishing Co. , Easton, Pa. ,1990。本文所用的術(shù)語“可藥用鹽”是指保持上述確證的化合物的所需生物活性的鹽，且 表現(xiàn)出最小或沒有不希望的毒性作用。這些鹽的實(shí)施例包括，但不限于，與無機(jī)酸(例如， 鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的鹽，和與有機(jī)酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、 蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、海藻酸、多谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、對 甲苯磺酸和多半乳糖醛酸)形成的鹽?；衔锟勺鳛楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的可藥用季銨鹽 給藥，其具體包括式--NR+Z-的季銨鹽，其中R為氫、烷基或芐基，且Z為抗衡離子，包括氯 離子、溴離子、碘離子、-0-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(如苯甲 酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、馬來酸根、蘋果酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、 苯甲酸根、桂皮酸根、扁桃酸根、芐甲酸根和二苯基乙酸根)。活性化合物包括在可藥用載體或稀釋劑中，其含量足以向患者遞送治療有效量而 不引起所治療的患者中的嚴(yán)重毒性作用?？伤幱醚苌锏挠行┝糠秶筛鶕?jù)待遞送的母 體化合物的重量計(jì)算。如果衍生物本身表現(xiàn)出活性，有效劑量可以使用衍生物的腫瘤如上 估算，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法估算。[1004]VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)的抑制在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中提供了一種抑制細(xì)胞中VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF 受體信號傳導(dǎo)的方法，包括使需要抑制VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)的細(xì)胞與本 發(fā)明的VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)抑制劑接觸。由于本發(fā)明化合物抑制VEGF 受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)，因此他們用于研究VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號 傳導(dǎo)在生物學(xué)過程中的研究工具。在該實(shí)施方案的一個實(shí)施例中，該方法抑制所接觸的細(xì) 胞的細(xì)胞增殖。分析實(shí)施例c-met和VEGF活性的抑制下述方法用于分析本發(fā)明的化合物。分析實(shí)施例1體外受體酪氨酸激酶分析(c-Met/HGF受體和VEGF受體KDR)這些測試測量了化合物抑制重組人c-Met/HGF受體和VEGF受體酶活性的能力。將對應(yīng)于c-Met 或 c-Met IC (Genbank 登記號 NP000236-1 氨基酸 1078-1337)的胞 內(nèi)區(qū)域的 1.3-kb cDNA克隆到 pBlueBacHis2A載體(Invitrogen)的BamHI/XhoI 位點(diǎn)，用于 制備該酶的組氨酸-標(biāo)記的模型。按照制造商的說明書(Invitrogen)，使用Bac-N-Blue 體系，將這種結(jié)構(gòu)用于產(chǎn)生重組桿狀病毒。通過用重組桿狀病毒結(jié)構(gòu)感染，將c-Met IC蛋白在Hi-5細(xì)胞(TrichoplusiaNi)中表達(dá)。簡言之，在72小時期間并在27°C下，在120rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩器的振蕩 下，將Hi-5細(xì)胞用以上所述病毒、以0.2的感染多重性(M0I)進(jìn)行感染，其中該Hi-5細(xì)胞 以大約2X106細(xì)胞/ml的細(xì)胞密度生長在懸浮液中，并保持在無血清培養(yǎng)基(Sf900 II，補(bǔ) 充有慶大霉素)中。通過在398g下離心15分鐘來采集已感染的細(xì)胞。細(xì)胞顆粒在-80°C 冷凍直到進(jìn)行純化。在細(xì)胞提取和純化中所述的所有步驟在4°C進(jìn)行。將冷凍的用C-Met IC重組桿 狀病毒感染的Hi-5細(xì)胞顆粒解凍，并平緩地再懸于緩沖液A(20mMTris pH 8.0，10%甘油， 1 U g/ml 胃酶抑素，2 u g/ml 抑肽酶和亮肽素，50 u g/mlPMSF, 50 u g/ml TLCK 和 10 u M E64， 0. 5mM DTT和ImM左旋咪唑)中，每克細(xì)胞使用3ml緩沖液。將懸浮液進(jìn)行Dounce勻化，之 后于4°C將其以22500g離心30分鐘。上清液(細(xì)胞提取液)用作c_Met IC純化的起始原 料。將上清液置于Qs印haroseFF柱(Amersham Biosciences)上，該柱用補(bǔ)充有0. 05M NaCl的緩沖液B(20mM Tris pH 8. 0，10%甘油)平衡。用平衡緩沖液洗滌10柱體積(CV) 后，將結(jié)合的蛋白質(zhì)用5CV鹽/緩沖液B洗脫，線性梯度為0.05至1M NaCl。通常，所選擇 級分的電導(dǎo)率為6. 5至37mS/cm。該Qs印harose洗脫液具有0. 33M的估算NaCl濃度，且補(bǔ) 充有5M NaCl溶液以使NaCl濃度增加至0. 5M，還補(bǔ)充有5M咪唑(pH 8. 0)溶液使得最終咪 唑濃度為15mM。將該物質(zhì)置于HisTrap親和柱(GE Healthcare)上，該柱用補(bǔ)充有15mM咪 唑的緩沖液C(50mM NaP04 pH 8. 0,0. 5M NaCl，10%甘油)平衡。用平衡緩沖液10CV洗滌 并用緩沖液C+40mM咪唑8CV洗滌后，使用8CV線性梯度(15_500mM)的咪唑/緩沖液C洗脫 結(jié)合的蛋白質(zhì)。根據(jù)SDS-PAGE分析，收集來自該色譜步驟的富含C-Met IC的級分。將該 集中的酶使用PD-10柱(GE Healthcare)進(jìn)行緩沖液更換為緩沖液D (25mM HEPES pH 7.5，醇)。最終的C-Met IC蛋白制劑濃度為約0. 5mg/ml， 純度為約80%。在酶測試使用前，將純化的c-Met IC蛋白儲備液以lmg/ml補(bǔ)充BSA，等分 并于-80°C冷凍。在VEGF受體KDR的情況下，將對應(yīng)于VEGFR2或KDR(Genbank登記號AF035121 氨基酸 806-1356)的催化區(qū)域的 1. 6-kb cDNA 克隆到 pDEST20Gateway 載體(Invitrogen) 的Pst I位點(diǎn)，用于制備GST-標(biāo)記的酶。按照制造商的說明書(Invitrogen)，使用 Bac-to-Bac 體系，將這種結(jié)構(gòu)用于產(chǎn)生重組桿狀病毒。通過用重組桿狀病毒結(jié)構(gòu)感染，將GST-VEGFR2806-1356蛋白表達(dá)在Sf9細(xì)胞 (Spodoptera frugiperda)中。簡言之，在72小時期間并在27°C下，在120rpm在旋轉(zhuǎn)振蕩 器的振蕩下，將Sf9細(xì)胞用以上所述病毒、以0. 1的感染多重性(M0I)進(jìn)行感染，該Sf9細(xì) 胞以約2X106細(xì)胞/ml的細(xì)胞密度生長在懸浮液中，并保持在無血清培養(yǎng)基(Sf900II，補(bǔ)充 有慶大霉素)中。通過在398g下離心離心15分鐘來采集感染的細(xì)胞。細(xì)胞顆粒在-80°C 冷凍直到進(jìn)行純化。在細(xì)胞提取和純化中所述的所有步驟在4 °C進(jìn)行。將冷凍的用 GST-VEGFR2806-1356重組桿狀病毒感染的Sf9細(xì)胞顆粒解凍，并平緩地再懸于緩沖液 A(PBS pH 7. 3，補(bǔ)充有 lii g/ml 胃酶抑素，2ii g/ml 抑肽酶和亮肽素，50ii g/ml PMSF, 50 u g/ ml TLCK和10 ii M E64和0. 5mM DTT)中，每克細(xì)胞使用3ml緩沖液。將懸浮液進(jìn)行Dounce 勻化，并向勻漿液中加入Triton X-100，之后于4°C以22500g離心30分鐘。上清液(細(xì) 胞提取液)用作純化GST-VEGFR2806-1356的起始原料。將上清液置于GST-瓊脂糖柱(Sigma)上，該柱用PBS pH 7. 3平衡。用PBSpH 7. 3+1% Triton X-100 洗滌 4 柱體積(CV)，并用緩沖液 B (50mM Tris pH 8.0，20% 甘油和 100mM NaCl)洗滌4CV后，用5CV的緩沖液B (補(bǔ)充有5mM DTT和15mM谷胱甘肽)洗脫結(jié)合 的蛋白質(zhì)。根據(jù)U.V.示蹤，收集來自該色譜步驟的富含GST-VEGFR2806-1356的級分，即高 0. D. 280的級分。最終GST-VEGFR2806-1356蛋白制劑濃度為約0. 7mg/ml，純度為約70%。 在酶測試使用前，將純化的GST-VEGFR2806-1356蛋白儲備液等分，并于_80°C冷凍。在DELFIA 分析(Perkin Elmer)中測定 c-Met/HGF 受體和 VEGFR/KDR 的抑制。將 基質(zhì)聚(Glu4，Tyr)固定到黑色高度結(jié)合的聚苯乙烯96-孔板中。洗滌該涂覆的板并儲存 在4°C。在測試中，將酶用抑制劑和Mg-ATP在冰上、在聚丙烯96-孔板中預(yù)培養(yǎng)4分鐘，然 后轉(zhuǎn)移到涂覆的板中。隨后在30°C進(jìn)行10-30分鐘激酶反應(yīng)。測試中ATP濃度對于C-Met 為 10uM (5X Km)，且對于 VEGFR/KDR 為 0. 6uM (2X Km)。酶濃度為 25nM (C-Met)或 5nM (VEGFR/ KDR)。培養(yǎng)后，激酶反應(yīng)用EDTA終止，并洗滌板。磷酸化的產(chǎn)物通過用銪-標(biāo)記的抗-磷酸 酪氨酸MoAb培養(yǎng)檢測。洗滌板后，在GeminiSpectraMax讀數(shù)器(Molecular Devices)上， 利用時間分辨熒光中檢測結(jié)合的MoAb。在一定濃度范圍內(nèi)評價(jià)化合物，并測定IC50’s (產(chǎn) 生50%抑制酶活性的化合物的濃度)。結(jié)果示于表2，B欄和C欄中。分析實(shí)施例2MKN45細(xì)胞中c_Met磷酸化的抑制下述分析用于測定c-Met磷酸化的抑制。c-Met受體在來自上皮源的腫瘤的許多癌性細(xì)胞系中表達(dá)。在MKN45胃癌細(xì)胞中， 放大c-Met基因，得到7倍過表達(dá)的受體及其組成活化(constitutiveactivation)。由于
189該原因，在這些細(xì)胞中也檢測到了高組成水平的ERK1/2，與所加入的HGF刺激無關(guān)(Smolen GA, Sordella R, Muir B, Mohapatra G, Barmettler A, Archibald H,等人 Amplification of MET may identify a subset ofcancers with extreme sensitivity to the selective tyrosine kinase inhibitorPHA-665752. Proc Natl Acad Sci USA 2006)。我們已經(jīng)開發(fā) 了靈敏地在這些細(xì)胞中示蹤c-Met磷酸化的方法。在使用早期c-Met抑制劑的先前研究 中，我們建立了使用新ELISA方法和標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)印跡方法鑒定抑制c-Met磷酸化的IC5Q，在 這些方法中抗體直接抵抗活化c-MET的自催化酪氨酸殘基(TyrY1230-34-35)。細(xì)胞處理將MKN45細(xì)胞接種于96-孔板的孔中，密度為3xl04細(xì)胞/孔，細(xì)胞處于 補(bǔ)充有10% FBS的RPMI培養(yǎng)基中。表達(dá)HA-TPR-R0N的293T (克隆18)細(xì)胞接種在96-孔 板的孔中，密度為3xl04細(xì)胞/孔，細(xì)胞處于補(bǔ)充有10 % FBS的DMEM培養(yǎng)基中。細(xì)胞生長 48小時，然后用感興趣的化合物處理。將抑制劑以所示劑量加入到培養(yǎng)基中，一式三份。處 理3小時后，抽吸培養(yǎng)基，且細(xì)胞通過一個冷凍-解凍循環(huán)在50 u L/孔低滲溶解緩沖液中 溶解，所述緩沖液為25mM HEPES pH 7. 5,10mM NaCl，含ImM 4_(2_氨基乙基)苯磺酰氟鹽 酸鹽，200 u M原釩酸鈉，ImM氟化鈉，10 u g/mL亮肽素，10 u g/mL抑肽酶/mL, 1 u g/mL胃酶 抑素和50 u g/mL Na-對甲苯磺?；鵢L_賴氨酸氯甲基酮鹽酸鹽。通過直接ELISA檢測磷酸化的c-Met 將來自處理的板的孔中的溶胞產(chǎn)物樣品 (5u L)轉(zhuǎn)移到80 ii L結(jié)合緩沖液(25mM HEPES pH 7. 5,200mM NaCl)中，其處于高度結(jié)合 的白色聚苯乙烯96-孔板(Corning)的孔中。結(jié)合的蛋白質(zhì)于4°C培養(yǎng)過夜后，抽吸溶胞 產(chǎn)物，并將板在補(bǔ)充有5% BSA的TBST中于37°C封閉1小時。板用一抗抗-磷酸-酪氨酸 (Millipore，4G10)(在補(bǔ)充有5% BSA的TBST中稀釋1/15000)在室溫培養(yǎng)1小時。板在 板洗滌器(SkanWasher，Molecular Devises)上洗滌3次，并用報(bào)道抗體抗-兔-辣根過 氧化物酶(Sigma)(在補(bǔ)充有5% BSA的TBST中稀釋1/15000)在室溫培養(yǎng)1小時。板用 TBST在板洗滌器上洗滌3次，隨后用化學(xué)發(fā)光底物溶液(ECL，Roche)培養(yǎng)。在PolarStar Optima設(shè)備(BMG LabTech)上捕捉發(fā)光信號。使用4-參數(shù)擬合模型，一式三份的樣品的平均值用于制作IC5(I曲線。使用例如， GraFit 5.0軟件計(jì)算這些曲線。為了分析標(biāo)準(zhǔn)化的目的，在每個實(shí)驗(yàn)檢測板中加入內(nèi)標(biāo)對 照。結(jié)果示于表2，F(xiàn)欄中。分析實(shí)施例3c-MET依賴型活動力的抑制c-Met受體通過其配體HGF的活化誘導(dǎo)細(xì)胞遷移調(diào)節(jié)中涉及的信號傳導(dǎo)途 徑。前列腺癌細(xì)胞DU145已經(jīng)表現(xiàn)出表達(dá)高水平的c-Met受體，且在基于通過細(xì)胞分 散(cell scattering)的細(xì)胞中對 HGF 有應(yīng)答(Miura H, Nishimura K, Tsujimura A, Matsumiya K,Matsumoto K, Nakamura T,等人 Effects ofhepatocyte growth factor on E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in DU145prostate cancer cells. Urology 2001 ；58 (6) :1064-9)。A549細(xì)胞是肺癌細(xì)胞，其也已經(jīng)表現(xiàn)出表達(dá)高水平的c_Met，且 在基于創(chuàng)傷愈合細(xì)胞的分析中在被HGF刺激后表現(xiàn)出活動力(Nakamura T, Matsumoto K, Kiritoshi A, Tano Y, Nakamura T. Induction of hepatocyte growth factor in firoblasts bytumor-derived factors affects invasive growth of tumor cells :in vitro analysis oftumor-stromal interactions. Cancer Res 1997 ；57 (15) :3305_13)。
190[1032]在DU145中的分散分析(Scatter assays)。對于具有所示變體的DU145前列 腺癌細(xì)胞，分散分析如以前所述進(jìn)行(Miura H，Nishimura K，Tsujimura A, Matsumiya K, Matsumoto K, Nakamura T, 等人.Effects of hepatocyte growthfactor on E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in DU145 prostate cancer cells. Urology 2001 ；58 (6) : 1064-9)。簡言之，將DU145細(xì)胞(ATCC)接種于24-孔板中，密度為7xl03細(xì) 胞/孔，在補(bǔ)充有10% FBS的MEM培養(yǎng)基中，并培養(yǎng)48小時，形成小部分緊縮的細(xì)胞群落。 然后以劑量范圍(0. 00032-10uM)加入抑制劑，保持3小時。然后通過加入HGF (來自過表 達(dá)人HGF基因的293T細(xì)胞的調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基形式)刺激細(xì)胞遷移，并繼續(xù)培養(yǎng)24小時。IC5(I 值定義為對分散產(chǎn)生抑制作用的最后劑量。為了標(biāo)準(zhǔn)化的目的，對DU145分散分析的每個 檢測板采用對照。結(jié)果示于表2，E欄中。A549細(xì)胞中的創(chuàng)傷愈合分析。將A549細(xì)胞(ATCC)接種于補(bǔ)充有10% FBS的DMEM 低葡萄糖培養(yǎng)基中，置于24-孔板中，密度為7. 5xl04細(xì)胞/孔，并生長至融合(48小時)。 向培養(yǎng)基中加入劑量范圍(0. 00032-10uM)的抑制劑，保持3小時，此時用P1000吸管尖劃 細(xì)胞產(chǎn)生劃痕。然后通過加入HGF (來自過表達(dá)人HGF基因的293T細(xì)胞的調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基形 式)刺激細(xì)胞遷移，并繼續(xù)培養(yǎng)24小時。IC5(I值定義為抑制劃痕閉合多于25%的最后劑 量。為了標(biāo)準(zhǔn)化的目的，對于每個分析板使用對照。結(jié)果示于表2，D欄中。生物學(xué)分析結(jié)果一些本發(fā)明化合物通過上述分析檢測的活性示于表2中。在表中，“a"表示在小 于250納摩爾濃度具有抑制活性；“b"表示在> 250但< 500納摩爾濃度的濃度具有抑 制活性；〃 c"表示在彡500但< 1000納摩爾濃度具有抑制活性；且〃 d"表示在彡1000
納摩爾濃度具有抑制活性。
O=W=O 分析實(shí)施例4體內(nèi)實(shí)體瘤疾病模型
206
Cfl

CY
/O Z
VZ
J>
XZ
H[1053]該測試測定了化合物抑制實(shí)體瘤生長的能力。腫瘤異種移植物建立在雌性無胸腺⑶1小鼠(Charles River Inc.)的腹側(cè)，其通 過皮下注射IXlO6 U87，A431或SKLMS細(xì)胞/小鼠建立。一旦建立后，腫瘤在裸小鼠宿主中 連續(xù)傳代。來自這些宿主動物的腫瘤碎片用于隨后的化合物評價(jià)實(shí)驗(yàn)中。對于化合物評價(jià) 實(shí)驗(yàn)，通過外科植入用 30mg來自供體腫瘤的腫瘤碎片皮下移植到稱重約20g的雌性裸小 鼠。當(dāng)腫瘤大約為IOOmm3大小時(移植后的 7-10天)，將動物隨機(jī)分到治療和對照組中。 每組含6-8個有腫瘤的小鼠，每個是耳朵標(biāo)記的，隨后獨(dú)立地完成整個實(shí)驗(yàn)。稱重小鼠，從第1天開始，每周三次通過卡鉗檢測腫瘤。按照已知的方程(L+W/4)3 4/3 π，將這些腫瘤測量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為腫瘤體積。當(dāng)對照腫瘤的大小達(dá)到1500mm3時，終止實(shí) 驗(yàn)。在該模型中，從100中減去治療組化合物平均腫瘤體積的改變/對照組平均腫瘤體積 的改變(未治療的或溶媒治療)xlOO ( △ T/ △ C)，得到每個檢測化合物的百分腫瘤生長抑制 (%TGI)。除腫瘤體積外，每周監(jiān)測動物體重，持續(xù)3周。結(jié)果示于表3中。在表中，“A”表 示小于25%的腫瘤生長抑制；“B”表示彡25%但< 50%的腫瘤生長抑制；“C”表示彡50% 但< 75%的腫瘤生長抑制；且“D”表示彡75%的腫瘤生長抑制。表3.每天口服給藥所選化合物的體內(nèi)效力，使用PEG 400/0. IN HCl/鹽水 (40/60)作為溶媒。
分析實(shí)施例5體內(nèi)膠體新生血管形成(colloidalneovascularization，CNV)模型該測試測定了化合物抑制CNV進(jìn)程的能力。CNV為患有與年齡相關(guān)的黃斑變性 (AMD)的患者中嚴(yán)重視覺損失的主要因素。雄性 Brown-Norway 大鼠(Japan Clea Co.，Ltd.)用于這些研究中。大鼠通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥麻醉，且右側(cè)瞳孔用0. 5%托吡卡胺和0. 5%鹽酸 去氧腎上腺素?cái)U(kuò)瞳。在視網(wǎng)膜脈管之間使用Green laserPhotocoagulator (Nidex Inc., Japan)的裂隙燈遞送體系，使右眼接受6個激光燒傷，且使用具有HealOnTM(AM0 Inc)的載 玻片玻璃(microscope slide glass)作為接觸透鏡(contact lens)。0. 1秒的激光能量 為100或200mW，且點(diǎn)直徑為100 μ m。激光燒傷時，觀察到產(chǎn)生水泡(bubble)，這是對于CNV 產(chǎn)生非常重要的Bruch’ s膜破裂的指征。[1068]激光照射(第0天)后，根據(jù)大鼠的體重使用SAS軟件(SAS institute Japan, R8. 1)將大鼠分到各組中。動物被麻醉，且右側(cè)瞳孔擴(kuò)瞳(如上所述)后，動物的右眼通過 玻璃體內(nèi)注射(5或10 μ L/眼)接受化合物或溶媒，劑量為30和/或IOOnmol/眼，在第1 天和/或第3天和/或第7天進(jìn)行。注射前，將化合物溶解或懸浮在CBS、PBS或其它適當(dāng) 的溶媒中。在第10天，動物用乙醚麻醉，且通過尾靜脈注射高分子量的熒光素異硫氰酸酯 (FITC)-葡聚糖(SIGMA, 2 X IO6MW) (20mg/大鼠)。FITC-葡聚糖注射后約30分鐘，動物用 乙醚或二氧化碳處死，并移出眼睛，且用10%福爾馬林中性緩沖溶液固定。固定1小時后， 通過從眼球中移出角膜、晶狀體和視網(wǎng)膜，得到RPE-脈絡(luò)膜-鞏膜平頂(flat mounts)。將 該平頂置于50%甘油中，放到載玻片上，且使用熒光顯微鏡(Nikon Corporation，激發(fā)濾光 片465-495nm，吸收濾光片515-555nm)成像激光燒傷的部分。通過檢測使用Scion成像 的照片上觀察到的高_(dá)熒光區(qū)域，得到CNV面積。6個燒傷的平均CNV面積用作CNV面積的個體值，且將化合物治療組的平均CNV面 積與溶媒治療組的相比。一些本發(fā)明化合物的結(jié)果示于表4中，且以CNV進(jìn)程的％抑制表 示(“A”表示大于或等于30%抑制，且“B”表示彡10%至< 30%抑制)。表權(quán)利要求
式(I)化合物，及其N 氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、前藥和復(fù)合物，及其消旋和非消旋混合物、非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體其中D選自芳香、雜芳香、環(huán)烷基或雜環(huán)體系，每個任選被1 5個獨(dú)立選擇的R38取代；M為任選取代的稠合雜環(huán)基團(tuán)；Z選自共價(jià)鍵、 O 、 O CH2 、 CH2 O 、 S(O)0 2 、 CH2 、 N(R5) 、 N(R5) CH2 和 CH2 N(R5) ；Ar為5 7元環(huán)烷基、芳香、雜環(huán)或雜芳香環(huán)體系，每個任選被0 4個R2基團(tuán)取代；且G為基團(tuán)B L T，其中B選自不存在、 N(R13) 、 N(SO2R13) 、 O 、 S(O)0 2和 C(＝O) ；L選自不存在、 C(＝S)N(R13) 、 C(＝NR14)N(R13) 、 SO2N(R13) 、 SO2 、 C(＝O)N(R13) 、 N(R13) 、 C(＝O)C1 2烷基 N(R13) 、 N(R13)C1 2烷基 C(＝O) 、 C(＝O)C0 1烷基 C(＝O)N(R13) 、 C0 4亞烷基、 C(＝O)C0 1烷基 C(＝O)OR3 、 C(＝NR14) C0 1烷基 C(＝O) 、 C(＝O) 、 C(＝O)C0 1烷基 C(＝O) 和任選取代的含1 3個包括至少一個氮的環(huán)雜原子的4 6元雜環(huán)基，其中上述L基團(tuán)的烷基任選被取代；且T選自 H、 R13、 C0 5烷基、 C0 5烷基 Q、 O C0 5烷基 Q、 C0 5烷基 O Q、 N(R13) C0 5烷基 Q、 C0 5烷基 SO2 C0 5烷基 Q、 C(＝O) C0 5烷基 Q、 C(＝S) C0 5 烷基 Q、 C(＝NR14) C0 5 烷基 Q、 C0 5烷基 N(R13) Q、 C(＝O) N(R13) C0 5烷基 Q、 C(＝S) N(R13) C0 5烷基 Q、 C(＝NR14) N(R13) C0 5烷基 Q、 (C0 5烷基 C(O))0 1 C0 5烷基 Q，其中每個C0 5烷基任選被取代；或G為基團(tuán)或G選自其中每個R38獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的C1 C6烷基、 C(O)NR36R39、 C(O)O (CH2)nNR36R39、 (CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1 C6烷基)、 (CH2)jNR39(CH2)nR36、 C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36、 (CH2)nP(＝O)(C1 C6烷基)2、 (CH2)jNR39CH2(CH2)nP(＝O)(C1 C6烷基)2、 NR13C(X1)NR13 芳基P(＝O)(C1 C6烷基)2和 NR13C(X1)NR13 雜芳基P(＝O)(C1 C6烷基)2、 (CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99、 (CH2)jNR39(CH2)iSO(0 2)(CH2)i[O(CH2)i]j(CH2)jR99、 (CH2)jNR39(CH2)jR100，其中每個j為獨(dú)立地選自0 4的整數(shù)，n為0 6的整數(shù)，x為1 6的整數(shù)，每個i為獨(dú)立地選自1 3的整數(shù)，且上述R38基團(tuán)的 (CH2)i 和 (CH2)n 基團(tuán)任選被取代，且任選地包括碳 碳雙鍵或叁鍵，其中n為2 6的整數(shù)；R36選自H、 OH、C1 C6烷基、C3 C10環(huán)烷基、 (CH2)n(C6 C10芳基)、 (CH2)n(5 10元雜環(huán)基)和 (CH2)nA4R37，其中每個n為獨(dú)立地選自0 6的整數(shù)，A4選自O(shè)、S、SO、SO2，且上述R36基團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基基團(tuán)任選被取代，條件是當(dāng)R36和R39均連接于相同的氮時，則R36和R39不都是直接通過氧與氮相連；每個R37和R41獨(dú)立地選自H、 O C1 C6烷基、 O C3 C10環(huán)烷基、 O (CH2)n(C6 C10芳基)、 O (CH2)n(5 10元雜環(huán)基)、任選取代的C1 C6烷基、任選取代的C2 C6烯基、任選取代的C2 C6炔基、任選取代的C3 C10環(huán)烷基、任選取代的 O (CH2)nA4 C1 C6烷基、任選取代的 O (CH2)nA4 C2 C6烯基、任選取代的 O (CH2)nA4 C2 C6炔基和任選取代的 O (CH2)nA4 C3 C10環(huán)烷基；R39選自H、 OH、C1 C6烷基、 C(O) C1 C6烷基、 SO2 C1 C6烷基、 C(O) O C1 C6烷基 芳基和用于保護(hù)仲氨基團(tuán)的保護(hù)基，條件是當(dāng)R36和R39均連接于相同的氮時，則R36和R39不都是直接通過氧與氮相連；每個R40獨(dú)立地選自H、C1 C10烷基、 (CH2)n(C6 C10芳基)、C3 C10環(huán)烷基和 (CH2)n(5 10元雜環(huán)基)，其中n為0 6的整數(shù)；R99在每種情況下獨(dú)立地選自 H、鹵素、三鹵代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)CO2R3、P(＝O)(OH)2、 P(＝O)(C1 C6烷基)2、 SO3H C(O)R3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)0 6芳基、 O(CH2)0 6雜芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(雜芳基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2，其中所述芳基、雜芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任選被取代；R100為12 24元任選取代的含4 8個氧原子的雜脂肪環(huán)大環(huán)；R5選自H、任選取代的(C1 C5)?；虲1 C6烷基 O C(O)，其中C1 C6烷基任選被取代；R2在每種情況下獨(dú)立地選自 H、鹵素、三鹵代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)CO2R3、 C(O)R3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)0 6芳基、 O(CH2)0 6雜芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(雜芳基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2，其中所述芳基、雜芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任選被取代；T2選自 OH、 OMe、 OEt、 NH2、 NHMe、 NMe2、 NHEt和 NEt2；每個R3獨(dú)立地選自 H和R4；R4選自(C1 C6)烷基、芳基、低級芳基烷基、雜環(huán)基和低級雜環(huán)基烷基，每個任選被取代，或R3和R4與和它們相連的共同的氮一起形成任選取代的5 7元雜環(huán)基，所述任選取代的5 7元雜環(huán)基任選包含至少一個選自N、O、S和P的其它環(huán)雜原子；每個R13獨(dú)立地選自 H、鹵素、三鹵代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)CO2R3、 C(O)R3、 C(O)SR3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)0 6芳基、 O(CH2)0 6雜芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(雜芳基)、 (CH2)0 5(環(huán)烷基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2、任選取代的C1 4烷基羰基，和飽和或不飽和的3 7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中所述芳基、雜芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任選被取代；2個R13與和它們相連的一個或多個原子一起可組合形成任選被1 4個R60取代的雜脂肪環(huán)，其中所述雜脂肪環(huán)可具有最多4個環(huán)雜原子，且所述雜脂肪環(huán)可具有與其稠合的芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選被額外的1 4個R60取代；R14選自基團(tuán) H、 NO2、 NH2、 N(R3)R4、 CN、 OR3、任選取代的(C1 C6)烷基、任選取代的雜脂肪環(huán)基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基和任選取代的雜脂肪環(huán)，R60選自 H、鹵素、三鹵代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 SO2NR3R3、 CO2R3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)CO2R3、 C(O)R3、任選取代的(C1 C6)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的芳基烷基；或2個R60，當(dāng)與非芳香碳相連時，可以為氧代基團(tuán)；Q為C1 C6烷基或3 10元環(huán)體系，任選被0 4個R20取代；每個R20獨(dú)立地選自 H、鹵素、三鹵代甲基、 O 三鹵代甲基、氧代基團(tuán)、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 OCF3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)C(O)OR3、 C(O)R3、 C(O)SR3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)0 6芳基、 O(CH2)0 6雜芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(雜芳基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2、任選取代的C1 4烷基羰基、C1 4烷氧基、任選被C1 4烷基取代的氨基，其中該C1 4烷基任選被C1 4烷氧基取代，和飽和或不飽和的3 7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，且其中所述芳基、雜芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任選被取代；L1選自O(shè)、S和N(R14)；L2選自 C(O) 、 C(S) 、 C(NH) 、＞C＝N(C1 C6烷基)和 CH2 ；L3選自 CH 、 C(C1 C6烷基) 和N；L4選自 CH 和N；n1為0 5的整數(shù)；每個X獨(dú)立地選自O(shè)、S、NH、N 烷基、N OH、N O 烷基和NCN；R11和R12獨(dú)立地選自H、C1 C6烷基、鹵素、氰基和硝基，其中所述烷基任選被取代；或R11和R12與和它們相連的原子一起形成C3 C7環(huán)烷基；E選自O(shè)、S、 CH2 、 CH(C1 C6烷基)、 N(H) 、 N(C1 C6烷基) 、 CH2N(H) 和 N(H)CH2 ；R11a和R12a獨(dú)立地選自H、鹵素、 OH、未取代的 O (C1 C6烷基)、取代的 O (C1 C6烷基)、未取代的 O (環(huán)烷基)、取代的 O (環(huán)烷基)、未取代的 NH(C1 C6烷基)、取代的 NH(C1 C6烷基)、 NH2、 SH、未取代的 S (C1 C6烷基)、取代的 S (C1 C6烷基)、未取代的C1 C6烷基和取代的C1 C6烷基；或R11a和R12a與和它們相連的原子一起形成C3 C7環(huán)體系，其中所述環(huán)體系任選被取代；每個R13a獨(dú)立地選自H、C1 C6烷基、取代的C1 C6烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、OH、未取代的 O (C1 C6烷基)、取代的 O (C1 C6烷基)；或R12a和R13a與和它們相連的原子一起任選形成4 8元環(huán)烷基或雜環(huán)體系，該環(huán)體系任選被取代；R14a、R15a、R16a和R17a獨(dú)立地選自 H、鹵素、三鹵代甲基、 O 三鹵代甲基、 CN、 NO2、 NH2、 OR3、 OCF3、 NR3R4、 S(O)0 2R3、 S(O)2NR3R3、 C(O)OR3、 C(O)NR3R3、 N(R3)SO2R3、 N(R3)C(O)R3、 N(R3)C(O)OR3、 C(O)R3、 C(O)SR3、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、 O(CH2)n芳基、 O(CH2)n雜芳基、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(雜芳基)、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、 CH2(CH2)0 4 T2、任選取代的C1 4烷基羰基、C1 4烷氧基、任選被C1 4烷基取代的氨基，其中該C1 4烷基任選被C1 4烷氧基取代，和飽和或不飽和的3 7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中n為0 6的整數(shù)，且所述芳基、雜芳基、C1 C6烷基、C2 C6烯基和C2 C6炔基任選被取代；或R13a和R14a與和它們相連的原子一起任選形成4 8元環(huán)烷基或雜環(huán)體系，該環(huán)體系任選被取代；R18a和R19a獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NO2、未取代的 O (C1 C6烷基)、取代的 O (C1 C6烷基)、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1 C6烷基、取代的C1 C6烷基、部分氟化的C1 C6烷基、全氟化的C1 C6烷基、雜烷基、取代的雜烷基和 SO2(C1 C6烷基)；或R18a和R19a與和它們相連的原子一起形成3 6元環(huán)烷基或雜環(huán)基，每個任選被1 4個鹵素取代；W選自H、烷基、烯基、炔基、 (CH2)0 5(5 10元環(huán)烷基)、 (CH2)0 5(芳基)、 (CH2)0 5(雜環(huán))和 (CH2)0 5(雜芳基)，每個任選被取代；且為單鍵或雙鍵；當(dāng)為雙鍵時，X1選自O(shè)、S、CH2、N CN、N O 烷基、NH和N(C1 C6烷基)，或當(dāng)為單鍵時，X1選自H、鹵素、三鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、CN、烷氧基、NH(烷基)和烷基 硫基；La和L1a獨(dú)立地選自 CH 、N、 C(鹵素) 和 C(C1 C6烷基) ；L2a和L3a獨(dú)立地選自CH、CH2、N、O和S；L4a選自不存在、CH、CH2、N、O和S；且基團(tuán)為芳香或非 芳香的，條件是2個O不彼此相鄰；K和K1獨(dú)立地選自 C(O) 、 C(S) 、 C(NH) 、 C(NCN) 和 C(R18aR19a) ；U選自O(shè)、S、SO2、NH和N(C1 C6烷基)，其中所述C1 C6烷基任選被選自下述的取代基取代 OH、 烷氧基、氨基、NH(C1 C6烷基)、N(C1 C6烷基)2、U1為選自下列的環(huán)體系環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；E1選自 N(H) 、 N(C1 C6烷基) 、 CH2N(H) 和 N(H)CH2 ；E2選自 N(H) 、 N(C1 C6烷基) 、 CH2N(H) 和 N(H)CH2 ；X2選自O(shè)、S、NH、NOH、NOMe、NOEt和NCN；且n2為0、1、2、3或4。FPA00001122836700011.tif,FPA00001122836700021.tif,FPA00001122836700071.tif,FPA00001122836700072.tif,FPA00001122836700073.tif,FPA00001122836700074.tif,FPA00001122836700081.tif
1.式(I)化合物，及其N-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、前藥和復(fù)合物，及其消 旋和非消旋混合物、非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體 其中D選自芳香、雜芳香、環(huán)烷基或雜環(huán)體系，每個任選被1-5個獨(dú)立選擇的R38取代；M為任選取代的稠合雜環(huán)基團(tuán)；Z 選自共價(jià)鍵、-0-、-0-CH2-、-CH2-0-、-s (0) o_2-、-CH2-、-N (R5) -、_N (R5) -CH2-和 _CH2_N (RAr為5-7元環(huán)烷基、芳香、雜環(huán)或雜芳香環(huán)體系，每個任選被0-4個R2基團(tuán)取代；且G為基團(tuán)B-L-T，其中8選自不存在、州(1 13)-、-則5021 13)-、-0-、-5(0)。_2 和-C( = 0)-；L 選自不存在、_C( = S)N(R13)-、-C( = NR14)N(R13)-、-S02N(R13)-、_S02_、_C( = 0) N (R13) -、-N (R13) _、-C ( = 0) (V2 烷基-N (R13) -、_N (R13) Ch 烷基 _C ( = 0) -、_C ( = 0) 燒基-C( = 0)N(R13)-、-CQ_4 亞烷基、-C( = 0) 烷基-C( = 0) OR3-, -C( = NR14) 燒 基-C( = 0)-、-C( = 0)-、-C( = 0)^烷基_C( = 0)-和任選取代的含1-3個包括至少一 個氮的環(huán)雜原子的4-6元雜環(huán)基，其中上述L基團(tuán)的烷基任選被取代；且T 選自-H、-R13、-CQ_5 烷基、-CQ_5 烷基-Q、-0-C0_5 烷基-Q、-CQ_5 烷基-0-Q、_N(R13) -C。_5 燒基-Q、_C。_5 烷基-S02-C。_5 烷基-Q、-C ( = 0) -C。_5 烷基-Q、-C ( = S) -C。_5-烷基 _Q、_C (= NR14)-cq_5-烷基-Q、-Cq_5 烷基-N(R13)-Q、-C( = O)-N(R13)-C0_5 烷基-Q、-C( = S)-N(R13)-C。_5 燒基-Q、-C ( = NR14) -N (R13) -CQ_5 烷基-Q、- (CQ_5 烷基 _C (0)) 烷基 _Q，其中每個 CQ_5 燒基任選被取代； 其中每個R38獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的(；-(；烷基、-C (0) NR36R39、-C (0) 0- (CH2) nNR36R39、- (CH2) jNR39 (CH2)々(0) j (C「C6 烷基)、_ (CH2) jNR39 (CH2) nR36、_C (0) (CH2) jNR39 (CH2) nR36、-(CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2、-(CH2)jNR39CH2(CH2)nP( = 0) (C「C6 烷基)2、-NRtft1) NR13-芳基 P ( = 0) (CrC6 烷基)2 和-NR13C (X1) NR13-雜芳基 P ( = 0) (CrC6 烷基)2、- (CH2) jNR39 (CH2) i
吡啶基且基團(tuán)D為環(huán)或環(huán)體系，且基團(tuán)Z、Ar和G如本文定義。本發(fā)明尤其涉及下述化合物，其抑制生長因子受體的蛋白酪氨酸激酶活性，從而抑制受體信號傳導(dǎo)，例如抑制VEGF受體信號傳導(dǎo)和HGF受體信號傳導(dǎo)。本發(fā)明還提供了組合物和治療細(xì)胞增殖性疾病和病癥如癌癥的方法，和治療眼病的方法，包括與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)和糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)。
文檔編號A61P9/00GK101932586SQ200880113940
公開日2010年12月29日 申請日期2008年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月29日
發(fā)明者南?！·周, 奧斯卡·M·薩維德拉, 宇野哲之, 弗蘭克·雷佩爾, 弗雷德里克·高德特, 戰(zhàn)莉潔, 斯蒂芬·W·克拉里奇, 斯蒂芬·雷佩爾, 朱波米爾·伊薩科維克, 羅伯特·德齊爾, 邁克爾·曼尼恩, 阿卡迪·瓦斯伯格 申請人:梅賽爾基因股份有限公司