專利名稱：：作為腎素抑制劑的4,4-二取代的哌啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的4，4_二取代的哌啶類、其制備方法和所述化合物作為藥物的用途，特別是作為腎素抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
：用作藥物的哌啶衍生物公開于例如WO97/09311中。另外，具有3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基-取代基的哌啶衍生物公開于W02007/082907和WO2006/103277。然而，特別是對(duì)于腎素抑制而言，仍然持續(xù)不斷地需要高效活性成分。主要的關(guān)注點(diǎn)在于提高藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。這些性質(zhì)例如是吸收、代謝穩(wěn)定性、溶解度或親脂性，它們與更好的生物利用度有關(guān)。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明首先涉及通式(I)的取代的哌啶及其鹽，優(yōu)選其可藥用鹽其中R2為吡啶基，其被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代CV6-烷酰基氧基-CV6-烷基，C2_6-鏈烯基，c2_6-鏈烯基氧基，c2_6-鏈烯基氧基-CV6-烷基，CV6-烷氧基，CV6-烷氧基-CV6-烷氧基，CV6-烷氧基-CV6-烷氧基-Ch6-烷氧基，CV6-烷氧基-CV6-烷氧基-Ch6-烷氧基-Ch6-烷基，CV6-烷氧基-CV6-烷氧基-C^6-烷基，CV6-烷氧基-CV6-烷基，CV6-烷氧基-CV6-烷基氨基-Ch6-烷基，CV6-烷氧基-CV6-烷基硫烷基，5Cl—6_烷氧基-CV6-烷基硫烷基-焼基，Cl—6_烷氧基羰基，Cl—6_烷氧基羰基氧基-(V6-烷基，Cl—6_焼基，Cl—6_烷基硫烷基，Cl—6_烷基硫烷基-(V6-烷氧基，Cl—6_烷基硫烷基-(V6-烷氧基-焼基，Cl—6_燒基硫燒基-C1-j5-燒基，Cl—6_烷基磺酰基-CV6-烷氧基-焼基，Cl—6_烷基磺酰基-(V6-烷基，2-8_炔基，任選N-單-或N，N-二-CV6-烷基化的氨基-CV6-烷氧基，任選N-單-或N，N-二-CV6-烷基化的氨基_羰基-CV6-烷基，芳基-吡咯烷基-CQ_6-烷氧基，雜環(huán)基-吡咯烷基-CQ_6-烷氧基，芳基氧基，芳基-CQ_6-烷氧基-C^6-烷氧基，芳基-CQ_6-烷氧基-Cu-烷氧基-Cu-烷基，羧基-Ch-烷基，氰基，氰基-Cu-烷基，C3_8-環(huán)烷基-Cch6-烷氧基-Cu-烷氧基，C3_8_環(huán)烷基-CQ_6-烷氧基-Cp6-烷氧基-Cp6-烷基，C3_8_環(huán)烷基-Cch6-烷氧基-Cu-烷基，C3_8_環(huán)烷基-CQ_6-烷基氨基-Cp6-烷基，雜環(huán)基-羰基-Cu-烷基，雜環(huán)基-C^6-烷基，雜環(huán)基-硫烷基-Cu-烷氧基-Cu-烷基和雜環(huán)基-CQ_6-烷氧基-Cp6-烷基；并且，除了上述取代基外，其還可以最多被2個(gè)鹵素取代，R2的吡啶基上取代基的最大總數(shù)為3。在上文(和下文)所述的Cch6-烷基基團(tuán)中，"Ctl-烷基”是指鍵或者，如果位于末端位置的話，是指氫原子。在上文(和下文)所述的CQ_6-烷氧基基團(tuán)中，“C。-烷氧基”是指“-0-”或者，如果位于末端位置的話，指-OH基團(tuán)。CV6-烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的。Cp6-烷基和烷氧基的示例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，及甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。CV6-亞烷基二氧基優(yōu)選為亞甲基二氧基、亞乙基二氧基和亞丙基二氧基。Ch6-烷?；侵窩h6-烷基羰基。Ch6-烷酰基基團(tuán)的示例為乙?；?、丙?；投□；?。環(huán)烷基是指具有3-7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。CV6-亞烷基可以是直鏈或支鏈的，并且例如為亞甲基，亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，2-甲基亞丁基，2-甲基丙-2-亞基，丁-2-亞基，丁-3-亞基，丙-2-亞基，四_、五-和六亞甲基；C2_6-亞烯基例如為亞乙烯基和亞丙烯基；C2_6-亞炔基例如為亞乙炔基；?；鶠橥轷；鶊F(tuán)(優(yōu)選Cp6-烷?；鶊F(tuán))或芳酰基基團(tuán)(例如苯甲?；?。芳基是指單核芳族基團(tuán)，其可以被取代一或多次，例如苯基或取代的苯基，并且可以是未取代的或取代一或多次，例如被下列基團(tuán)取代一或二次(；_6-烷氧基、CV6-烷基、任選酯化的羧基、氰基、鹵素、羥基、鹵素取代的(V6-烷氧基、鹵素取代的Cp6-烷基或苯基。術(shù)語“鹵素取代的，，是指取代基例如溴、氯、氟或碘。術(shù)語“雜環(huán)基”是指具有1-5個(gè)氮原子和/或1或2個(gè)硫或氧原子的3-7元單環(huán)、飽和的、部分不飽和的和最大限度不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其可以被取代一或多次，例如被下列基團(tuán)取代一、二或三次(；_6-烷氧基、CV6-烷氧基-Cu-烷基、CV6-烷基、芳基、氰基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、鹵素取代的Cp6-烷氧基或鹵素取代的Cp6-烷基。含有氮原子的雜環(huán)基基團(tuán)可以通過N原子或C原子與分子的其余部分連接。此類雜環(huán)的實(shí)例為咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑基、吡咯烷基、四唑基、噻唑基、三唑基。含有氮原子的雜環(huán)基基團(tuán)可以通過N原子或C原子與分子的其余部分連接。羥基-取代的Cp6-烷氧基可以是例如羥基-Cu-烷氧基或多羥基-Cu-烷氧基。術(shù)語鹵素-取代的CV6-烷基是指可以被1-6-個(gè)鹵素原子例如溴、氯、氟、碘取代的Cu-烷基。相似的陳述也適用于例如鹵素-取代的Ch6-烷氧基的基團(tuán)。鹽主要是式(I)化合物的可藥用鹽或無毒鹽。術(shù)語“可藥用鹽”包括與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，所述酸例如是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。具有成鹽基團(tuán)的化合物的鹽特別是酸加成鹽、與堿形成的鹽，或者，在多個(gè)成鹽基團(tuán)存在下，在某些情況中也可以為混合鹽或內(nèi)鹽。此類鹽例如由含有酸性基團(tuán)(例如羧基或磺?；?的式(I)化合物形成，并且例如是與適當(dāng)?shù)膲A形成的鹽，例如衍生自元素周期表的第Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬的無毒性金屬鹽，例如堿金屬特別是鋰、鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽；也可以是鋅鹽和銨鹽，包括與有機(jī)胺例如任選羥基_取代的單_、二-或三烷基胺，特別是單_、二-或三(低級(jí)烷基)胺形成的那些鹽，或者與季銨堿形成的鹽，所述有機(jī)胺和季銨堿例如是甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺，單_、二-或三(2-羥基(低級(jí)烷基))胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺，三(羥基甲基)甲基胺或2-羥基-叔丁基胺，N，N-二(低級(jí)烷基)-N-(羥基(低級(jí)烷基))胺，例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺，或N-甲基-D-葡萄糖胺，或者季銨氫氧化物，例如四丁基氫氧化銨。具有堿性基團(tuán)(例如氨基)的式(I)化合物可以例如與下列酸形成酸加成鹽適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸，例如氫鹵酸(例如鹽酸、氫溴酸)、1或2個(gè)質(zhì)子被替換的硫酸、一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子被替換的磷酸(例如正磷酸或偏磷酸)或一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子被替換的焦磷酸；有機(jī)羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、撲酸(embonicacid)、煙酸、異煙酸，以及氨基酸，例如上述的α-氨基酸，及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸(phosphoglycerate)、葡萄糖6_磷酸、N-環(huán)己基氨基磺酸(與環(huán)己氨磺酸類形成)；或者其它酸性有機(jī)化合物，例如抗壞血酸。同時(shí)具有酸性和堿性基團(tuán)的式(I)化合物還可以形成內(nèi)鹽。獲得的鹽可以根據(jù)眾所周知的方法轉(zhuǎn)化為其它鹽，酸加成鹽，例如通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲胁捎昧硪环N酸的適當(dāng)?shù)慕饘冫}(如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽)處理，在所述溶劑中生成的無機(jī)鹽是不溶的，因此可以自反應(yīng)平衡中分離出來；以及堿鹽，通過釋放游離酸和鹽再形成。式(I)化合物(包括其鹽)還可以以水合物的形式獲得，或者包含用于結(jié)晶的溶劑。為了分離和純化的目的，也可以采用不適合藥用的鹽。式(I)化合物也包括那些其中一個(gè)或多個(gè)原子被它們的穩(wěn)定的非放射性同位素所替代的化合物，例如氫原子被氘所替代。式(I)化合物具有至少兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可以為以下形式光學(xué)純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物或內(nèi)消旋化合物。本發(fā)明包括所有這些形式。非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物可以通過常規(guī)方法分離，例如通過柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等分離。式(I)化合物也可以以光學(xué)純形式制備。通過眾所周知的方法可以分離對(duì)映體(antipodes)，優(yōu)選如下進(jìn)行在合成的早期階段與光學(xué)活性的酸(例如(+)_或(_)_扁桃酸)成鹽，并且通過分步結(jié)晶進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分離；或者在相對(duì)晚的階段采用手性輔助構(gòu)建模塊(例如(+)_或(-)_莰烷酰氯)進(jìn)行衍生化，并通過色譜和/或結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物，隨后裂解化學(xué)鍵以釋放手性助劑?？梢圆捎贸Ｒ?guī)光譜方法對(duì)純的非對(duì)映異構(gòu)體鹽和衍生物進(jìn)行分析以確定哌啶的絕對(duì)構(gòu)型，單晶χ-射線光譜法是特別適合的方法。可以選擇性反轉(zhuǎn)式(I)化合物中的單個(gè)手性中心處的構(gòu)型。例如，攜有親核取代基(例如氨基或羥基)的不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型可以通過二級(jí)親核取代來反轉(zhuǎn)，如果適當(dāng)?shù)脑?，在結(jié)合的親核取代基轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)碾x核離去基團(tuán)后，與引入原來的取代基的試劑進(jìn)行反應(yīng)；或者攜有羥基的碳原子處的構(gòu)型可以根據(jù)與歐洲專利申請(qǐng)EP-A-O236734中所述類似的方法通過氧化和還原反應(yīng)來反轉(zhuǎn)。對(duì)羥基的反應(yīng)性功能修飾以及隨后將其用構(gòu)型反轉(zhuǎn)的羥基替換也是有利的。下面所述的化合物組不應(yīng)被認(rèn)為是封閉的，而應(yīng)認(rèn)為這些化合物組中的一部分可以彼此交換，或者與上面給出的定義互換，或合理地省略，例如用更具體的定義代替一般定義。符合一般化學(xué)原則例如原子的常規(guī)化合價(jià)，所述定義是有效的。式(I)化合物可以根據(jù)與文獻(xiàn)中公開的方法相類似的方法制備。相似的制備方法描述于例如WO97/09311和WO00/063173中。具體的變通制備方法的細(xì)節(jié)可以參見實(shí)施例。優(yōu)選式(I)化合物及其鹽，優(yōu)選其可藥用鹽，其中取代的吡啶基R2與分子的其余部分在2-、3-、5_或6-位結(jié)合。還優(yōu)選式(I)化合物及其鹽，優(yōu)選其可藥用鹽，其中R2為吡啶基，其被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代0076]CV6-烷氧基，0077]CV6-烷氧基-CV6-烷氧基，0078]CV6-烷氧基-CV6-烷氧基-Cu-烷氧基，0079]CV6-烷氧基-CV6-烷氧基-Cp6-烷氧基-Cu-烷基，0080]CV6-烷氧基-CV6-烷氧基-Cp6-烷基，0081]CV6-烷氧基-CV6-烷基，0082]CV6-烷氧基-CV6-烷基硫烷基，0083]CV6-烷氧基-CV6-烷基硫烷基-C^6-烷基，0084]CV6-烷基，0085]CV6-烷基硫烷基-CV6-烷氧基，0086]CV6-烷基硫烷基-CV6-烷氧基-C^6-烷基，0087]芳基-吡咯烷基-CQ_6-烷氧基，0088]C3_8_環(huán)烷基-CQ_6-烷氧基-Cp6-烷基，0089]雜環(huán)基-CQ_6-烷氧基-C^6-烷基和0090]雜環(huán)基-吡咯烷基-CQ_6-烷氧基。0091]R2特別優(yōu)選為吡啶基，其被1-2個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代0092]Cl—6_烷氧基，0093]Cl—6_烷氧基-烷氧基，0094]Cl—6_烷氧基-烷氧基-烷氧基，0095]Cl—6_烷氧基-烷氧基-烷氧基-0096]Cl—6_烷氧基-烷氧基-焼基，0097]Cl—6_焼基，0098]3-8_環(huán)烷基-_C0—6_烷氧基-焼基，0099]雜環(huán)基-CQ_6-烷氧基-C^6-烷基和0100]雜環(huán)基-吡咯烷基-Cch6-烷氧基。0101]R2極特別優(yōu)選為吡啶基，其被1個(gè)選自下列的基團(tuán)取代0102]Cl—6_烷氧基，0103]Cl—6_烷氧基-烷氧基，0104]Cl—6_烷氧基-烷氧基-烷氧基，0105]Cl—6_烷氧基-烷氧基-烷氧基-0106]Cl—6_烷氧基-烷氧基-焼基，0107]Cl—6_焼基，0108]3-8_環(huán)烷基-_C0—6_烷氧基-焼基，0109]雜環(huán)基-CQ_6-烷氧基-C^6-烷基和0110]雜環(huán)基-吡咯烷基-Cch6-烷氧基。0111]本文中所述化合物的前藥衍生物為其在體內(nèi)使用時(shí)通過化學(xué)或生理學(xué)過程釋放出原始化合物的衍生物。當(dāng)達(dá)到生理PH時(shí)或者通過酶轉(zhuǎn)化，前藥可以例如轉(zhuǎn)化為原始化合物。前藥衍生物的可能的實(shí)例為可隨意獲得的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和0-?；苌铮鲺；绫疚乃x。優(yōu)選的衍生物為可藥用的酯衍生物，其可以在生理學(xué)介質(zhì)中通過溶劑分解轉(zhuǎn)化為原始羧酸，例如，低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐基酯、單-或二取代的低級(jí)烷基酯，例如低級(jí)ω-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-烷基酯或例如低級(jí)α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；通常，也可以采用新戊?；趸谆ズ皖愃频孽?。因?yàn)橛坞x化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的緊密聯(lián)系，當(dāng)可能并適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明中的具體化合物也包括其前藥衍生物和鹽形式。式(I)化合物及其可藥用鹽對(duì)天然存在的酶腎素具有抑制作用。腎素從腎臟進(jìn)入血液，使得血管緊張素原裂解形成十肽血管緊張素I，然后其在肺、腎臟和其它器官中裂解形成八肽血管緊張素II。血管緊張素II既可通過動(dòng)脈收縮直接升高血壓，也可以通過自腎上腺釋放儲(chǔ)留鈉離子的醛固酮激素間接升高血壓，這與細(xì)胞外液體積的增加有關(guān)。這種增加可歸因于血管緊張素II自身的作用，或者從其形成的作為裂解產(chǎn)物的七肽血管緊張素III的作用。腎素的酶活性抑制劑使得血管緊張素I的形成減少，從而使得形成的更少量的血管緊張素II。該活性肽激素的濃度降低是腎素抑制劑降壓作用的直接原因。腎素抑制劑的作用可通過體外實(shí)驗(yàn)的方法尤其在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行檢測(cè)，在所述實(shí)驗(yàn)中測(cè)定各種系統(tǒng)(人血漿、純化的人腎素以及合成或天然的腎素底物)中血管緊張素I形成的減少。特別可以采用下述體外實(shí)驗(yàn)=Nussberger等(1987)J.CardiovascularPharmacol.，第9期，第39-44頁。該實(shí)驗(yàn)測(cè)定人血漿中血管緊張素I的形成。形成的血管緊張素I的量在隨后的放射性免疫分析中測(cè)定。在該系統(tǒng)中通過加入各種濃度的這些底物測(cè)試抑制劑對(duì)血管緊張素I形成的抑制作用。IC5tl定義為特定抑制劑的濃度，該濃度能夠使得血管緊張素I的形成減少50%。本發(fā)明化合物在體外系統(tǒng)中顯示抑制作用的最小濃度為約10_6至約IO-1V0Vl。作為本發(fā)明的例證，實(shí)施例501化合物抑制血管緊張素I形成的IC5tl值為48·l(T9mol/l。腎素抑制劑使得鹽耗竭動(dòng)物的血壓降低。人腎素不同于其它物種的腎素。人腎素抑制劑采用靈長(zhǎng)類動(dòng)物(狨(marmosets)、狨猴(Callithrixjacchus))測(cè)試，因?yàn)槿四I素和靈長(zhǎng)類動(dòng)物腎素在酶活性結(jié)構(gòu)域基本相似。特別采用下列體內(nèi)實(shí)驗(yàn)采用兩種性別、體重約350g的血壓正常的狨對(duì)實(shí)驗(yàn)化合物進(jìn)行測(cè)試，該狨意識(shí)清醒、不受限制并在正?；\子內(nèi)飼養(yǎng)。通過在降主動(dòng)脈的導(dǎo)管測(cè)定血壓和心率，并遙測(cè)記錄。通過低鹽飲食1周和單次肌肉注射呋噻米(5-(氨基磺酰基)-4-氯代-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)的組合應(yīng)用，刺激內(nèi)源性腎素釋放。呋噻米注射后16小時(shí)，可以通過皮下注射針頭將測(cè)試物質(zhì)直接給藥到股動(dòng)脈，或者將測(cè)試物質(zhì)以混懸液或溶液的形式通過管飼給藥到胃中，評(píng)價(jià)其對(duì)血壓和心率的作用。在靜脈注射(i.v.)劑量為約0.003至約0.3mg/kg和口服劑量約0.3至約30mg/kg的情況下，本發(fā)明化合物在上述體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中具有降壓作用。本文中所述化合物的降壓作用可以采用以下方案在體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)本研究在5-6周齡、雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行，所述大鼠過度表達(dá)人血管緊張素原和人腎素，并因此發(fā)展為高血壓(BohlenderJ.等，J.Am.Soc.Nephrol.2000；11-2061)。該雙轉(zhuǎn)基因大鼠品系通過兩種轉(zhuǎn)基因品系(一種涉及具有內(nèi)源性啟動(dòng)子的人血管緊張素原，一種涉及具有內(nèi)源性啟動(dòng)子的人腎素)的雜交產(chǎn)生。單一轉(zhuǎn)基因品系均無高血壓。雄性和雌性的雙轉(zhuǎn)基因大鼠均發(fā)展為嚴(yán)重高血壓(平均收縮壓約為200mmHg)，如果不加以治療平均55天后死亡?？梢栽谠摯笫笾醒芯咳四I素的事實(shí)是該模型的獨(dú)一無二的特征。采用年齡匹配的Sprague-Dawley大鼠作為非高血壓對(duì)照動(dòng)物。將動(dòng)物分至各治療組，在各治療期間接受測(cè)試物質(zhì)或溶媒(對(duì)照)?？诜o藥采用的劑量可以為0.5-100mg/kg體重。在整個(gè)研究期間，動(dòng)物接受標(biāo)準(zhǔn)喂飼并自由飲用自來水。通過植入腹主動(dòng)脈的傳感器遙測(cè)收縮壓、舒張壓和心率，允許動(dòng)物自由且不受限制的活動(dòng)。采用以下方案可以體內(nèi)測(cè)定本文中所述化合物對(duì)腎損害(蛋白尿)的作用本研究在4周齡的上述雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行。將動(dòng)物分至各治療組，每天接受測(cè)試物質(zhì)或溶媒(對(duì)照)，持續(xù)7周?？诜o藥采用的劑量可以為0.5-100mg/kg體重。在整個(gè)研究期間，動(dòng)物接受標(biāo)準(zhǔn)喂飼并自由飲用自來水。將動(dòng)物定期置于代謝籠中，測(cè)定24-小時(shí)尿排泄的白蛋白、尿(diuresis)、尿鈉排泄和尿滲摩爾濃度。在研究結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物處死，也可以移除腎臟和心臟，用于測(cè)定其重量并進(jìn)行免疫組織學(xué)研究(纖維化、巨嗜細(xì)胞/T細(xì)胞滲透等)。本文中所述化合物的藥物動(dòng)力學(xué)特性可以采用以下方案在體內(nèi)進(jìn)行測(cè)試本研究在預(yù)插管(頸動(dòng)脈)雄性大鼠(300g士20%)中進(jìn)行，大鼠在整個(gè)研究過程中可以自由活動(dòng)。將化合物通過靜脈內(nèi)和口服(強(qiáng)飼法)給予各組動(dòng)物?？诜o藥所采用的劑量可以為0.5-50mg/kg體重；靜脈內(nèi)給藥的劑量可以為0.5-20mg/kg體重。在化合物給藥之前和隨后的24小時(shí)期間，使用自動(dòng)采樣裝置(AccuSampler，DiLabEurope，Lund，瑞典)通過導(dǎo)管收集血樣。采用經(jīng)驗(yàn)證的LC-MS分析方法測(cè)定化合物的血漿水平。將每一個(gè)給藥途徑的時(shí)間點(diǎn)上的血漿濃度平均后，在血漿濃度_時(shí)間曲線上進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。計(jì)算的典型的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括最大濃度(Cmax)、達(dá)到最大濃度的時(shí)間(tmax)、自0小時(shí)至最后一次可計(jì)量濃度的時(shí)間點(diǎn)的曲線下面積(AUCVt)、自0時(shí)到無窮大時(shí)的曲線下的面積(AUCVinf^消除速率常數(shù)(K)、終末半衰期(t1/2)、口服絕對(duì)生物利用度或吸收分?jǐn)?shù)(F)、清除率(CL)和末期分布容積(Vd)。式(I)化合物及其可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式使用。藥物組合物可以通過以下途徑給藥經(jīng)腸道給藥，例如口服給藥，例如以片劑、涂漆片劑(lacqueredtablets)、糖衣片劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸液的形式；經(jīng)鼻腔給藥，例如以鼻噴霧劑的形式；經(jīng)直腸給藥，例如以栓劑的形式；或經(jīng)皮給藥，例如以軟膏劑或貼劑的形式。然而，給藥也可以經(jīng)胃腸外進(jìn)行，例如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥，例如以注射用溶液的形式。片劑、涂漆片劑、糖衣片劑和硬明膠膠囊可以通過將式(I)化合物及其可藥用鹽與藥用惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起加工而生產(chǎn)?？梢杂糜诶缙瑒?、糖衣片劑和硬明膠膠囊的此類賦形劑為乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。適用于軟明膠膠囊的賦形劑例如為植物油類、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇類等。適用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的賦形劑例如為水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖寸。適用于注射用溶液的賦形劑例如為水、醇類、多元醇類、甘油、植物油類、膽酸類、卵磷脂等。適用于栓劑的賦形劑例如為天然或硬化油類、蠟類、脂肪類、半液體或液體多元醇類等。藥物組合物還可以含有防腐劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它具有治療價(jià)值的物質(zhì)。本發(fā)明還提供了式(I)化合物及其可藥用鹽在治療或預(yù)防高血壓、心衰、青光眼、心肌梗塞、腎衰或再狹窄中的用途。式(I)化合物及其可藥用鹽還可以與一種或多種具有心血管活性的物質(zhì)組合給藥，所述具有心血管活性的物質(zhì)例如α-和β-阻斷劑，例如酚妥拉明、苯氧芐胺、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴(kuò)張劑，例如胼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪、硝普鈉、硝基、氟司喹南等；鈣拮抗劑，例如氨力農(nóng)、芐環(huán)庚烷(bencyclan)、地爾硫卓、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、維拉帕米、加洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制劑，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利等；鉀激活劑，例如吡那地爾；抗血清素能物質(zhì)(antiserotoninergics)，例如酮舍林；血栓素合成酶抑制劑；中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；和利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、芐噻嗪、依他尼酸、呋噻米、茚達(dá)立酮、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；抗交感神經(jīng)藥(sympatholytics)，例如甲基多巴、可樂定、胍那芐、利血平；和其它適用于治療高血壓、心衰或與糖尿病或腎病(例如人和動(dòng)物的急性或慢性腎衰)有關(guān)的血管疾病的物質(zhì)。此類組合可以分別使用或者在含有多個(gè)成分的產(chǎn)品中使用?？梢耘c式(I)化合物組合使用的其它物質(zhì)為WO02/40007第1頁中(i)_(ix)類的化合物(以及其中另外詳述的優(yōu)選和實(shí)例)和WO03/027091第20和21頁中所述物質(zhì)。劑量可以在較寬的范圍內(nèi)改變，當(dāng)然在每一個(gè)體病例中必須與具體情況相適應(yīng)。通常，對(duì)于每一成人(70kg)而言，適于口服給藥的日劑量應(yīng)當(dāng)為約3mg至約3g，優(yōu)選約IOmg至約lg，例如約300mg，優(yōu)選分為1-3個(gè)單劑量給藥，單劑量例如可以是相同大小的，如果被證明是適合的，則也可以超過所述上限，并且兒童通常接受適合其年齡和體重的降低的劑量。實(shí)施例下列實(shí)施例闡明了本發(fā)明。所有的溫度均以攝氏度表示，壓力以mbar表示。除非另外說明，反應(yīng)于室溫下進(jìn)行?？s寫“Rf=XX(A)”是指例如Rf在溶劑系統(tǒng)A中為XX。溶劑之間的量的比例總是以體積份數(shù)表示。終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式采用AutoNom2000(AutomaticNomenclature)程序產(chǎn)生。薄層色譜成分系統(tǒng)A二氯甲烷/MeOH/濃氨水25%=200B二氯甲烷/MeOH/濃氨水25%=200C二氯甲烷/MeOH/濃氨水25%=200D二氯甲烷/MeOH/濃氨水25%=90101201200.51010140]0141]0142]0143]0144]0145]0146]E二氯甲烷/MeOH/濃氨水25%=60101F二氯甲烷/MeOH/濃氨水25%=200301G二氯甲烷/MeOH=9:1H二氯甲烷/MeOH/濃氨水25%=200151在HypersilBDSC-18(5um)，柱4x125mm上的HPLC梯度(I)90%水乙腈*至0%水7100%乙腈(II)95%水75%乙腈*至0%水7100%乙腈:，5分鐘+2.5分鐘(1.5ml/min),30分鐘+5分鐘(0.8ml/min)0147]*表示含有0.三氟乙酸0148]采用下列g(shù)宿寫0149]AcOH乙酸0150]n-BuLi正丁基鋰0151]t-BuOH叔丁醇0152]CH2Cl2二氯甲烷0153]CHCl3氯仿0154]CH3CN乙腈0155]Cy環(huán)己烷0156]DCC二環(huán)己基碳二亞胺0157]DIBAL二異丁基氫化鋁0158]DME1，2_二甲氧基乙烷0159]DMFN，N-二甲基甲酰胺0160]EDC·HClN-乙基-N'-(3-二0161][25952-53-8]0162]Et3N三乙胺0163]Et2O乙醚0164]EtOAc乙酸乙酯0165]EtOH乙醇0166]h小時(shí)0167]HBr氫溴酸0168]HCl鹽酸0169]H2O水0170]K2CO3碳酸鉀0171]KOH氫氧化鉀0172]LiCl氯化鋰0173]MeI甲基碘0174]MeOH甲醇0175]min分鐘0176]m.p.熔點(diǎn)(溫度)0177]N2氮?dú)?178]Na2CO3碳酸鈉.甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽NaH氫化鈉NaHCO3碳酸氫鈉NaOH氫氧化鈉Na2SO4硫酸鈉NH3氨NH4Br溴化銨NH4Cl氯化銨NH4OH氫氧化銨Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀[51364-51-3]Pd(PPh3)4四-三苯基膦鈀(0)P(t-Bu)3三-叔丁基膦Ra/Ni蘭尼鎳Rf在薄層色譜中物質(zhì)的移動(dòng)距離與自起點(diǎn)到洗脫劑前沿的距離的比值RtHPLC中物質(zhì)的保留時(shí)間(以分鐘表示)RT室溫(230C)TBAF四丁基氟化銨TBME叔丁基甲醚TFA三氟乙酸THF四氫呋喃實(shí)施例500(3'S,4'S)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-3‘-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-甲基-2',3',5',6'-四氫H-[3,4']聯(lián)吡啶-4'-醇于0°C，向0.33mmol的(3'S,4'S)-4'-羥基_6_(2-甲氧基-乙氧基甲基)_3'-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-甲基-3'，4'，5'，6'-四氫-2'H-[3，4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁基酯的2ml二氯甲烷溶液中加入6.66mmol的TFA，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌90min(通過HPLC或TLC檢測(cè)轉(zhuǎn)化)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)中，用二氯甲烷萃取(2X100ml)。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，根據(jù)Rf值將其鑒定。原料如下制備a)(3'S,4'S)-4'-羥基_6-(2_甲氧基-乙氧基甲基)_3‘-[4_(3_甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3，4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁基酯將1.27mmol的(3‘S,4‘S)-4‘-羥基_6-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-3'-[4-(3-甲氧基-丙基)-3_氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-2-甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯(lián)吡啶-甲酸叔丁基酯的22mlTHF溶液與4.Ommol的硼烷-THF絡(luò)合物(1M的THF溶液)混合，于室溫下攪拌3天(通過HPLC或TLC檢測(cè)轉(zhuǎn)化)。加入15mlMeOH后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，并根據(jù)Rf值將其鑒定。b)(3'S,4'S)-4'-羥基_6-(2_甲氧基-乙氧基甲基)_3‘-[4_(3_甲氧基-丙基)-3-氧代_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-甲基-3',4',5'，6'-四氫-2'H-[3，4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁基酯將7.4讓01的妝!1(60%的在油中的分散體)加至6.711111101的(3'S,4'S)-3'，4'-二羥基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-3',4',5',6'-四氫H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁基酯、7.4mmol四丁基碘化銨和7.Immol的6-溴甲基_4_(3_甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的25mlDMF溶液中，然后將反應(yīng)混合物于0°C攪拌lh，于室溫下攪拌18h。將混合物倒入IM碳酸氫鈉水溶液(IOOml)中，用二氯甲烷萃取(2X150ml)。將合并的有機(jī)層用水(2X80ml)和鹽水(IXSOml)順序洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化，獲得目標(biāo)化合物，根據(jù)Rf值將其鑒定。c)(3'S,4'S)-3',4'-二羥基_6-(2_甲氧基-乙氧基甲基)_2_甲基，4'，5'，6'-四氫-2'H-[3，4']聯(lián)吡啶-甲酸叔丁基酯向攪拌的(38.3g)的AD-mix-α[ALDRICH,39，275-8，批號(hào)01614BE/277]的80mlt-BuOH和80ml水的溶液中加入22.4mmol的甲磺酰胺。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，然后加入22.4mmol的6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-3',6'-二氫H-[3，4']聯(lián)吡啶-1‘-甲酸叔丁基酯的35mlt-BuOH和35ml水的溶液。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌30min，然后于室溫下攪拌3天。向該反應(yīng)混合物中加入33g亞硫酸鈉，隨后攪拌lh。加入二氯甲烷(250ml)，分層，水層再次用二氯甲烷萃取(4X150ml)。將合并的有機(jī)層采用2NKOH水溶液(200ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮?？焖偕V(Si0260F)純化，獲得目標(biāo)化合物，根據(jù)Rf值將其鑒定。d)6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2_甲基-3',6'-二氫H-[3,4']聯(lián)吡啶-1'_甲酸叔丁基酯向三頸燒瓶中加入22.2mmol的4_三氟甲烷-磺?；趸鵢3，6_二氫_2H_吡啶-1-甲酸叔丁基酯[138647-49-1]、30.2mmol的3-[6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)_2_甲基-吡啶基]硼酸、66.7mmol的LiCl、105ml2N碳酸鈉水溶液、220mlDME和1.Immol的Pd(PPh3)4。將反應(yīng)物加熱至回流，反應(yīng)3h，隨后冷卻至室溫，減壓濃縮。將獲得的殘留物在二氯甲烷(500ml)、2N碳酸鈉水溶液(400ml)和濃NH4OH(25ml)之間分配。分離各層，將水層再次用二氯甲烷萃取(3X500ml)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。獲得的黑色殘留物經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化，獲得目標(biāo)化合物，根據(jù)Rf值將其鑒定。e)3-[6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)_2_甲基-吡啶基]硼酸于-78°C，將38.8mmol的n-BuLi(1.6M的己烷溶液)滴加至攪拌的32.3mmol的3-溴-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2_甲基-吡啶的50mlTHF溶液中。將反應(yīng)混合物于_78°C攪拌30min，快速加入64.6mmol的硼酸三異丙基酯。將混合物于_78°C攪拌30min，于室溫下攪拌lh。將反應(yīng)混合物在2NHCl水溶液(40ml)和EtOAc(300ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌(2X50ml)，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，獲得目標(biāo)化合物，根據(jù)Rf值將其鑒定。03-溴-6-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-吡啶將Immol的2_甲氧基-乙醇[109_86_4]的2ml二氯甲烷溶液冷卻至0°C，加入1.2mmol的2，2，2-三氯-乙酰亞胺酸(acetimidicacid)5-溴-6-甲基-吡啶_2_基甲酯的2ml二氯甲烷溶液。20min后，滴加0.075mmol的三氟甲磺酸的2ml二氯甲烷溶液，保持內(nèi)部溫度為0°C。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌15min，然后過濾并用二氯甲烷稀釋。將殘留物與IM碳酸氫鈉水溶液(40ml)混合，采用二氯甲烷萃取(2X60ml)。將有機(jī)相用鹽水洗滌(lX60ml)，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，根據(jù)Rf值將其鑒定。g)2，2，2-三氯-乙酰亞胺酸5-溴-6-甲基-吡啶_2_基甲酯將Immol的(5_溴_6_甲基-吡啶_2_基)-甲醇[137778-11-1]的2.Oml二氯甲烷溶液冷卻至0°c，采用1.5ml50%KOH水溶液處理，隨后采用0.05mmol的四丁基硫酸氫銨處理。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌lOmin，然后通過滴加1.2mmol的三氯乙腈處理，保持內(nèi)部溫度在0-8°C之間。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌30min，并于室溫下攪拌30min。分離各相，將水相采用二氯甲烷萃取(2X20ml)。將合并的有機(jī)相經(jīng)硅膠塞(SiO260F)過濾，并蒸發(fā)溶劑。根據(jù)實(shí)施例500所述方法，下列化合物采用相似的方法制備501(3'S,4'S)-6-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_3‘-[4_(3_甲氧基-丙基)-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-丙基-2',3',5',6'-四氫-1'H-[3,4']聯(lián)吡啶-4'-醇在步驟d中采用3-[6-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)_2_丙基-吡啶基]硼酸代替3-[6-(2_甲氧基-乙氧基甲基)-2_甲基-吡啶基]硼酸。原料如下制備a)3-[6-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-丙基-吡啶基]硼酸根據(jù)實(shí)施例500e的方法，采用3_溴_6_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)_2_丙基_吡啶，獲得目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。b)3-溴-6-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)_2_丙基-吡啶將9.95mmol的NaH(60%在油中的分散體)加至10.77mmol的(R)-2-乙氧基-丙-1-醇、0.83mmol四丁基碘化銨和8.29mmol的3-溴_6_氯甲基-2-丙基-吡啶的20mlDMF溶液中，同時(shí)將反應(yīng)混合物于0°C攪拌30min，于室溫下攪拌3h。將混合物倒入IM碳酸氫鈉水溶液中，采用TBME萃取(2X)。將合并的有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。c)3-溴-6-氯甲基-2-丙基-吡啶于O°C，將4.78mmol的甲磺酰氯加至4.35mmol的(5-溴-6-丙基-吡啶-2-基)-甲醇、5.22mmol的Et3N和0.44mmol的四丁基氯化銨的40ml二氯甲烷混合物中，然后將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝??？偣?6h后，將反應(yīng)物倒入IM碳酸氫鈉水溶液中，采用二氯甲烷萃取(3X)。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。d)(5-溴-6-丙基-吡啶-2-基)_甲醇于0°C，將23.4(kimol的5_溴_6_丙基-吡啶_2_甲酸甲酯的150mlEt2O溶液滴加至24.57mmol的氫化鋁鋰的150mlEt2O混合物中，然后將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝??？偣?6h后，將反應(yīng)物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，并采用TBME萃取(3X)。將合并的有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。e)5-溴_6_丙基-吡啶_2_甲酸甲酯于室溫下，將76.20mmol的三甲基甲硅烷基重氮甲烷滴加至25.40mmol的5-溴-6-丙基-吡啶-2-甲酸的60mlMeOH和30ml庚烷溶液中。lh、16h和20h后，再分別加入39.62mmol的三甲基甲硅烷基重氮甲烷?？偣?4h后，將反應(yīng)混合物采用AcOH淬滅，將其在飽和的碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，將水層用二氯甲烷萃取(2X)。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。從殘留物中獲得粗品目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。f)5-溴-6-丙基-吡啶-2-甲酸將25.32mmol的5_溴-6-丙基-吡啶_2_甲腈的85ml濃HCl溶液于90°C攪拌。66h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，采用Et2O萃取(4X)，將合并的有機(jī)層減壓蒸發(fā)。自殘留物中獲得粗品目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。g)5-溴-6-丙基-吡啶-2-甲腈于室溫下，將69.89mmol的Et3N和104.84mmol的氰化三甲基甲硅烷基順序加至34.95mmol的3-溴-2-丙基-吡啶1-氧化物的45mlCH3CN溶液中，然后將反應(yīng)混合物加熱至90°C。16h和24h后，分別再次加入52.40mmol的氰化三甲基甲硅烷基和35.03mmol的Et3N?？偣?2h后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸鈉水溶液/鹽水的11混合物中。分離各相后，將水相用二氯甲烷萃取(3X)，將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。h)3-溴-2-丙基-吡啶1-氧化物于0°C，將99.28mmol的3_氯過氧苯甲酸滴加至39.71mmol的3-溴-2-丙基-吡啶的IOOml二氯甲烷溶液中，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?h后，將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中。分離各相后，將水相用二氯甲烷萃取(3X)，將合并的有機(jī)層用飽和的碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。從殘留物中獲得粗品目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。i)3-溴-2-丙基-吡啶將72.53讓ol的乙酸錳(III)脫水物加至145.06讓ol的[1_(3_溴_2_丙基-吡啶-1-基)-1-苯基-甲-(E)-亞基]-甲基-胺的363mlAcOH混合物中，然后將懸浮液加熱至60°C，反應(yīng)2h。加入72.53mmol的高碘酸的116ml21Ac0H/H20溶液，然后將反應(yīng)混合物加熱至80°C。1.5h后，將混合物冷卻至室溫，采用700mlINHCl稀釋，攪拌過夜，然后減壓濃縮除去AcOH。將殘留物在2NNaOH和二氯甲烷之間分配。分離各相后，將水相用二氯甲烷萃取(2X)，將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。j)[l-(3_溴-2-丙基-吡啶-1-基)-1_苯基-甲-(E)-亞基]-甲基-胺將468.02mmol的3_溴-吡啶[626-55-1]加至156.Olmmol的N-甲基-苯甲酰胺[613-93-4]的1400ml二氯甲烷溶液中，然后將混合物冷卻至_40°C。滴加187.2Immol的三氟甲磺酸酐，然后將混合物溫?zé)嶂潦覝?。攪?h后，將反應(yīng)混合物冷卻至_78°C，通過滴加312.Olmmol的丙基氯化鎂溶液(2M的Et2O溶液)處理。再攪拌2h后，將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，攪拌30min。分離各相后，將水相用二氯甲烷萃取(2X)，將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。k)(R)-2-乙氧基-丙-1-醇在氬氣(Ar)氣氛下、于0°C，將17.Immol的硼氫化鋰分次加至ll.Ommol的(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯的20mlEt2O溶液中。于0°C攪拌Ih并于室溫下攪拌18h后，將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰冷的飽和氯化銨水溶液中。分離各相，然后將水相用二氯甲烷萃取(5X)，將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并通過蒸發(fā)濃縮(35°C，300mbar)。從殘留物獲得粗品目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。1)(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯在氬氣氣氛下、于室溫下，將28.5mmol的氧化銀加至劇烈攪拌的14.25mmol的甲基-(R)-乳酸酯[17392-83-5]和28.5mmol的乙基碘的50mlEt20溶液中。將反應(yīng)燒瓶用鋁箔包裹以避光。16h后，向反應(yīng)混合物中再加入14.25mmol的乙基碘和14.25mmol的氧化銀。20h后，將反應(yīng)物經(jīng)Hyflo過濾變得澄清，首先用Et20、然后用二氯甲烷洗滌濾餅。將合并的濾液通過蒸發(fā)濃縮(35°C，300mbar)。經(jīng)快速色譜(SiO260F)純化從殘留物中獲得目標(biāo)化合物，基于Rf值將其鑒定。權(quán)利要求通式(I)化合物或其鹽，優(yōu)選其可藥用鹽其中R2為吡啶基，其被13個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C16烷?；趸鵆16烷基，C26鏈烯基，C26鏈烯基氧基，C26鏈烯基氧基C16烷基，C16烷氧基，C16烷氧基C16烷氧基，C16烷氧基C16烷氧基C16烷氧基，C16烷氧基C16烷氧基C16烷氧基C16烷基，C16烷氧基C16烷氧基C16烷基，C16烷氧基C16烷基，C16烷氧基C16烷基氨基C16烷基，C16烷氧基C16烷基硫烷基，C16烷氧基C16烷基硫烷基C16烷基，C16烷氧基羰基，C16烷氧基羰基氧基C16烷基，C16烷基，C16烷基硫烷基，C16烷基硫烷基C16烷氧基，C16烷基硫烷基C16烷氧基C16烷基，C16烷基硫烷基C16烷基，C16烷基磺?；鵆16烷氧基C16烷基，C16烷基磺?；鵆16烷基，C28炔基，任選N單或N，N二C16烷基化的氨基C16烷氧基，任選N單或N，N二C16烷基化的氨基羰基C16烷基，芳基吡咯烷基C06烷氧基，雜環(huán)基吡咯烷基C06烷氧基，芳基氧基，芳基C06烷氧基C16烷氧基，芳基C06烷氧基C16烷氧基C16烷基，羧基C16烷基，氰基，氰基C16烷基，C38環(huán)烷基C06烷氧基C16烷氧基，C38環(huán)烷基C06烷氧基C16烷氧基C16烷基，C38環(huán)烷基C06烷氧基C16烷基，C38環(huán)烷基C06烷基氨基C16烷基，雜環(huán)基羰基C16烷基，雜環(huán)基C16烷基，雜環(huán)基硫烷基C16烷氧基C16烷基和雜環(huán)基C06烷氧基C16烷基；并且，除了上述取代基外，其還可以最多被2個(gè)鹵素取代，R2的吡啶基上取代基的最大總數(shù)為3。FPA00001118896700011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為吡啶基，其被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代Cl—6_烷氧基，Cl—6_烷氧基-Civ-烷氧基，Cl—6_烷氧基-Civ-烷氧基-CV6-烷氧基，Cl—6_烷氧基-Civ-烷氧基-CV6-烷氧基-CV6Cl—6_烷氧基-Civ-烷氧基-CV6-.焼基，Cl—6_烷氧基-Civ“焼基，Cl—6_烷氧基-Civ-烷基硫烷基，Cl—6_烷氧基-Civ-烷基硫烷基-_。1-6_焼基，Cl—6_焼基，Cl—6_烷基硫烷基--Ch6-烷氧基，Cl—6_烷基硫烷基--Cu-烷氧基-_。1-6_焼基，芳基-吡咯烷基-"C0-6_焼氧基，3-8_環(huán)烷基-CCH6--烷氧基-CV6-.焼基，雜環(huán)基-Cch6-烷氧基-CV6-烷基和雜環(huán)基-吡咯烷基-Cch6-烷氧基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為吡啶基，其被1-2個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代C1^6-烷氧基，C1^6-烷氧基-Cu-烷氧基，C1^6-烷氧基-Ch6-烷氧基-CV6-烷氧基，Il-6_烷氧基_Il-6-烷氧基--烷氧基-~Cl-6~焼基，Il-6-烷氧基-Il-6-烷氧基-~Cl-6~焼基，C1-6_焼基，c3-8-環(huán)烷基-c。_6-烷氧基-~Cl-6~焼基，雜環(huán)基-Cch6-烷氧基-CV6-烷基和雜環(huán)基-吡咯烷基-Cch6-烷氧基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為吡啶基，其被1個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1^6-烷氧基，C1^6-烷氧基-Cu-烷氧基，C1^6-烷氧基-Ch6-烷氧基-CV6-烷氧基，_烷氧基_Il-6-烷氧基--烷氧基-~Cl-6~焼基，Il-6-烷氧基-Il-6-烷氧基-~Cl-6~焼基，C1-6_焼基，c3-8-環(huán)烷基-C。_6-烷氧基-~Cl-6~焼基，雜環(huán)基-Cch6-烷氧基-CV6-烷基和雜環(huán)基-吡咯烷基-Cch6-烷氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備人用藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療下列疾病或延遲其發(fā)展高血壓、心衰、青光眼、心肌梗塞、腎衰、再狹窄或中風(fēng)。7.預(yù)防、治療疾病或延遲其發(fā)展的方法，所述疾病是高血壓、心衰、青光眼、心肌梗塞、腎衰、再狹窄或中風(fēng)，在該方法中使用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的通式(I)化合物或其可藥用鹽。8.藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的通式(I)化合物或其可藥用鹽和常規(guī)賦形劑。9.產(chǎn)品形式或藥盒形式的藥物組合產(chǎn)品，其包含下列成分a)根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的通式(I)化合物或其可藥用鹽，和b)至少一種作為活性成分的具有心血管作用的藥物形式。全文摘要本申請(qǐng)涉及通式(I)的4，4-二取代的哌啶及其鹽，優(yōu)選其可藥用鹽，其中R2具有說明書中所述含義，還涉及它們的制備方法以及這些化合物作為藥物的用途，特別是作為腎素抑制劑的用途。文檔編號(hào)A61K31/538GK101918398SQ200880113977公開日2010年12月15日申請(qǐng)日期2008年10月31日優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日發(fā)明者C·馬蒂,P·赫羅德,R·馬,S·勒拉克維克,S·斯圖茲,V·施恩克申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司