專利名稱：新穎嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(I)的S1P1/EDG1受體激動劑，及其在藥物組合物制備上作為活性 成份的用途。本發(fā)明還涉及相關方面，包括制備該種化合物的方法，含有式(I)化合物的藥 物組合物，及其無論單獨或并用其它活性化合物或療法作為改善血管功能的化合物與作為 免疫調節(jié)劑的用途。
背景技術：
人類免疫系統(tǒng)經設計以防御身體抵抗外來微生物及會造成感染或疾病的物質。復 雜調節(jié)機制確保免疫應答以抵抗侵入物質或生物體，而非以抵抗宿主作為標的。在一些 情況中，該種控制機制未經調節(jié)，且自身免疫應答可展開。未經控制炎性應答的結果是嚴 重器官、細胞、組織或關節(jié)傷害。在現(xiàn)行治療下，整體免疫系統(tǒng)經常被壓抑，且身體對感染 反應的能力亦嚴重地被危害。在該類別中的典型藥物包括硝基咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素或胺甲喋呤。會降低發(fā)炎與壓抑免疫應答的皮質類固 醇，當被使用于長期治療時，可造成副作用。非類固醇消炎藥物(NSAID)可降低疼痛與發(fā) 炎，但是，其顯示大量的副作用。替代治療藥品包括會活化或阻斷細胞活素發(fā)出訊息的藥 劑。具有免疫調制性質、不會危害免疫應答及具有減少副作用的口服活性化合物，將 顯著地改善未經控制炎性疾病的現(xiàn)行治療法。在器官移植領域中，宿主免疫應答必須被壓抑以防止器官排斥。器官移植接受者 可能歷經若干排斥，即使當其服用免疫抑制藥物時也是如此。排斥最頻繁地發(fā)生于移植后 的最初數(shù)周內，但排斥偶發(fā)事件亦可在移植后數(shù)個月或甚至數(shù)年發(fā)生。經常使用高達三種 或四種藥物的組合，以獲得最高保護以抵抗排斥，同時使副作用降至最低。用以治療經移 植器官排斥的現(xiàn)行標準藥物，會干擾T型或B型白血球活化作用中的分立胞內途徑。該種 藥物的實例為環(huán)孢素、達利珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、約洛利莫斯 (everolimus)或Π(506，其會干擾細胞活素釋出或發(fā)出訊息；硝基咪唑硫嘌呤或列弗諾酰 胺(leflunomide)，其會抑制核苷酸合成；或15-脫氧史伯加林(deoxyspergualin)，一種白 血球分化的抑制劑。廣義免疫抑制療法的有利作用涉及其作用；但是，該種藥物所產生的一般化免疫 抑制，會減少免疫系統(tǒng)抵抗感染與惡性病癥的防御。此外，標準免疫抑制藥物經常在高劑量 下使用，且可能造成或加速器官傷害。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供新穎式(I)化合物，其為G蛋白質偶合受體S1P1/EDG1的激動劑，并具 有強力且長效免疫調制作用，其通過降低循環(huán)與浸潤T-與B-淋巴細胞的數(shù)目而達成，不會 影響其成熟、存儲或擴張。由于S1P1/EDG1激動作用所造成循環(huán)T-/B-淋巴細胞的降低，且 可能伴隨著與S1P1/EDG1活化作用有關聯(lián)內皮細胞層功能的觀察改善，使得該種化合物可
8用以治療未經控制炎性疾病，及改善血管功能性。本發(fā)明化合物可單獨使用或并用會抑制T-細胞活化作用的標準藥物，以提供新 穎免疫調制療法，當與標準免疫抑制療法比較時，具有降低感染的傾向。此外，本發(fā)明化合 物可并用降低劑量的傳統(tǒng)免疫抑制療法，一方面提供有效免疫調制活性，同時另一方面降 低與較高劑量的標準免疫抑制藥物有關聯(lián)的末梢器官傷害。與S1P1/EDG1活化作用有關聯(lián) 的經改善內皮細胞層功能的觀察，提供化合物改善血管功能的附加利益。關于人類S1P1/EDG1受體的核苷酸序列與胺基酸序列，為本領域已知，且被發(fā)表 于例如:Hla,T.與 Maciag，T. J. Biol Chem. 265 (1990)，9308-9313 ； 1991 年 10 月 17 日公告 的TO 91/15583 ;1999年9月16日公告的WO 99/46277中。式(I)化合物的藥效與功效， 在大白鼠中，于口服施用后，使用GTP y S檢測以測定EC5tl值，及通過測量循環(huán)淋巴細胞分別 評估(參閱實例)。i)本發(fā)明涉及新穎式⑴嘧啶化合物
權利要求
一種式(I)化合物式(I)其中A表示其中星號表示經連接至式(I)嘧啶基團的鍵；R1表示C1 4 烷氧基、C1 4 烷胺基、N C1 4 烷基 N C1 3 烷胺基、C3 5 環(huán)烷胺基、C3 5 環(huán)烷基甲胺基、四氫吡咯或哌啶；R2表示C1 2 烷基或C3 4 烷基；R3表示氫、C1 4 烷基或C1 3 烷氧基；R4表示氫、C1 4 烷基或C1 3 烷氧基；R5表示2，3 二羥基丙基、二 (羥基 C1 4 烷基) C1 4 烷基、 CH2 (CH2)k NHSO2R53、 (CH2)nCH(OH) CH2 NHSO2R53、 CH2 (CH2)k NHCOR54、 (CH2)nCH(OH) CH2 NHCOR54、 CH2 (CH2)n CONR51R52、1 (3 羧基 吖丁啶基) 2 乙?；? (2 羧基 四氫吡咯基) 2 乙?；?、1 (3 羧基 四氫吡咯基) 2 乙酰基、1 (3 羧基 吖丁啶基) 3 丙?；?、1 (2 羧基 四氫吡咯基) 3 丙?；?、1 (3 羧基 四氫吡咯基) 3 丙?；?、 (CH2)nCH(OH) CH2 NR51R52、羥基 C2 5 烷氧基、二 (羥基 C1 4 烷基) C1 4 烷氧基、2，3 二羥基 丙氧基、2 羥基 3 甲氧基 丙氧基、 OCH2 (CH2)m NR51R52、2 [(吖丁啶 3 羧酸) 1 基] 乙氧基、2 [(吖丁啶 3 羧酸C1 5 烷基酯) 1 基] 乙氧基、2 [(四氫吡咯 3 羧酸) 1 基] 乙氧基、2 [(四氫吡咯 3 羧酸C1 5 烷基酯) 1 基] 乙氧基、 OCH2 CH(OH) CH2 NR51R52、3 [(吖丁啶 3 羧酸) 1 基] 2 羥基丙氧基、3 [(吖丁啶 3 羧酸C1 5 烷基酯) 1 基] 2 羥基丙氧基、2 羥基 3 [(四氫吡咯 3 羧酸) 1 基] 丙氧基、2 羥基 3 [(四氫吡咯 3 羧酸C1 5 烷基酯) 1 基] 丙氧基、2 羥基 3 [(四氫吡咯 2 羧酸) 1 基] 丙氧基、2 羥基 3 [(四氫吡咯 2 羧酸C1 5 烷基酯) 1 基] 丙氧基、 OCH2 (CH2)m NHSO2R53 OCH2 CH(OH) CH2 NHSO2R53、 OCH2 (CH2)m NHCOR54或 OCH2 CH(OH) CH2 NHCOR54；R51表示氫、C1 3 烷基、2 羥乙基、2 羥基 1 羥甲基 乙基、2，3 二羥基丙基、羧甲基、(C1 5 烷基羧基)甲基、2 羧乙基、2 (C1 5 烷基羧基)乙基或2 胺基乙基；R52表示氫、甲基或乙基；R53表示C1 3 烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；R54表示羥基 C1 2 烷基或R55R56N C1 2 烷基；R55與R56獨立表示氫或甲基；k表示整數(shù)1，2或3；m表示整數(shù)1或2；n表示0，1或2；且R6表示氫、C1 4 烷基或鹵素；或該種化合物的鹽。FPA00001118781100011.tif,FPA00001118781100012.tif
2.如權利要求1的化合物，其中A表示
3.如權利要求1的化合物，其中A表示
4.如權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1表示Cy-烷胺基或N-Cy-烷 基-N-Ch-烷胺基；或該種化合物的鹽。
5.如權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1表示Cy-烷氧基；或該種化合物的鹽。
6.如權利要求1至5中任一項的化合物，其中R2表示C"-烷基；或該種化合物的鹽。
7.如權利要求1至6中任一項的化合物，其中R3表示氫；或該種化合物的鹽。
8.如權利要求1至7中任一項的化合物，其中R5表示2，3_二羥基丙基、二-(羥基--烷基)- ~Ci-4~ 燒基、 -CH2- (CH2) ,-NHSO2R53, -(CH2) nCH (OH) -CH2-NHSO2R53、 -CH2- (CH2) k-NHC0R54、 -(CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52,-(CH2) nCH (OH) -CH2-NR51R52、羥基-C2_5-烷氧基、二 -(羥基-Ch-烷基)-CH-烷氧基、2，3_ 二羥基-丙氧基、2_羥基_3_甲氧基-丙氧基、-OCH2- (CH2) m-NR51R52、-OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52、-OCH2- (CH2) m-NHS02R53、-OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54 ；或該種化合物的鹽。
9.如權利要求1至7中任一項的化合物，其中R5表示2，3_二羥基-丙氧基 或-OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR54 ；或該種化合物的鹽。
10.如權利要求1的化合物，其中A表示
11.如權利要求1的化合物，其選自N-(3-{2,6- 二甲基-4-[5-(6-甲基 _2_ 甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲 基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{2,6- 二甲基-4-[5-(6-甲基 _2_ 丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N- (3- {4- [5- (2-異丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二 甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N- (3- {4- [5- (2-異丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二 甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (2- 二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N- (3- {4- [5- (2- 二 乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二 甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(2- 二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二 甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6_甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N- (3- {4- [5- (2-異丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二 甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯 氧基}_丙烷-1，2-二醇；3- {2,6-二甲基-4-[5- (6-甲基-2-丙胺基-嘧啶_4_基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯 氧基}_丙烷-1，2-二醇；3- {4- [5- (2-異丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲 基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；3- {4- [5- (2-異丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲 基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；3- {4- [5- (2- 二 乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲 基-苯氧基}-丙烷-1，2- 二醇；及3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2， 6- 二甲基-苯氧基} _丙烷-1，2- 二醇； 或該種化合物的鹽。
12.如權利要求1的化合物，其選自N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丁基-甲基-胺基)-6-甲基-嘧啶_4_基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(2-環(huán)丙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-[3-(4-{5-[2-(環(huán)丙基甲基-胺基)-6_甲基-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基} -2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲胺基-6-丙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-2-甲胺基-嘧啶 _4_ 基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-異 丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(2-乙氧基-6-乙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-甲氧基-6-丙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-2-甲氧基-嘧啶 _4_ 基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-異丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；2-羥基-N-(2-羥基-3- {4- [5- (2-異丙基胺基_6_甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-異丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇；3-{2-乙基-4-[5-(2-異丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇；3- {4- [5- (2-環(huán)丙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲 基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；3- {4- [5- (6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯 氧基}_丙烷-1，2-二醇；3- {4- [5- (6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯 氧基}_丙烷-1，2-二醇；3-{2-氯基-4-[5-(2-異丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇；3-{4-[5-(2_異丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧 基-6-甲基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇；3- {2-氯基-4- [5- (2-異丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_6_甲 基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-異丙基胺基-6-甲基-嘧啶_4_基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；3-(3-{4-[5-(2-二 乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙胺基)-丙酸；及3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)_丙酰胺；或該種化合物的鹽。
13.一種藥物組合物，其包含如權利要求1至12中任一項的化合物，或其藥學上可接受 的鹽，及藥學上可接受的載體。
14.如權利要求1至12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或如權利要求13的 藥物組合物，其作為藥劑使用。
15.一種如權利要求1至12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在藥物組合物制 備上的用途，該組合物用于預防或治療與活化免疫系統(tǒng)有關聯(lián)的疾病或病癥。
16.如權利要求15的用途，其用于預防或治療疾病或病癥，選自包括經移植器官的 排斥，該器官如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因干細胞移植所導致的移植 物-對-宿主疾病；自身免疫綜合癥，包括風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化，炎性腸疾病，如克隆 氏病與潰瘍性結腸炎，牛皮癬、牛皮癬關節(jié)炎，甲狀腺炎，如橋本氏病，葡萄膜_視網膜炎； 異位疾病，如鼻炎、結合膜炎、皮膚炎；氣喘；I型糖尿?。桓腥竞笞陨砻庖呒膊?，包括風濕熱 與感染后腎小球性腎炎；實體癌及腫瘤轉移。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎嘧啶衍生物，其制備，及其作為藥物活性化合物的用途。所述化合物特別是用作免疫調節(jié)劑。式(I)，其中A代表式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、或式(IX)
文檔編號A61K31/506GK101970430SQ200880114016
公開日2011年2月9日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權日2007年11月1日
發(fā)明者克勞斯·米勒, 塞利亞·萊斯高普, 奧利弗·內勒, 比特·施泰納, 馬丁·博利, 鮑里斯·馬泰斯 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司