專利名稱：血管新生抑制物質(zhì)和抗腫瘤性鉑絡(luò)合物的組合使用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合 物(以下也稱為“本發(fā)明的化合物”)和抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合而成的藥物組合物及試劑 盒、以及以對患者施用有效量的該藥物組合物為特征的癌的治療方法、本發(fā)明的化合物在 上述藥物組合物的制造中的用途及用于上述藥物組合物的本發(fā)明的化合物等。
背景技術(shù)：
一直以來，被用作癌的化療劑的物質(zhì)包括烷化劑環(huán)磷酰胺，代謝拮抗劑甲氨蝶呤、 氟尿嘧啶，抗生素阿霉素、絲裂霉素、博來霉素，植物來源的紫杉醇、長春新堿、依托泊甙，金 屬絡(luò)合物鉬制劑等，但這些化療劑中任何一種的抗腫瘤效果均不理想，亟待開發(fā)出一種新 型的抗腫瘤劑。已知的包含抗腫瘤性鉬絡(luò)合物作為有效成分的制劑是鉬制劑(白金制劑)。作為 所述的抗腫瘤性鉬絡(luò)合物，包括例如順鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬、折尼鉬、恩洛鉬、洛鉬、奧馬鉬、樂 鉬(口 # 7。，+ >)、司鉬、奧沙利鉬、米鉬或螺鉬等。這樣的鉬制劑在睪丸腫瘤、膀胱癌、 腎盂/尿管腫瘤、前列腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、非小細(xì)胞肺癌、食道癌、宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞 瘤、胃癌、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤及肝細(xì)胞癌等中的適用已被許可或開發(fā)。另外， 通過將含有抗腫瘤性鉬絡(luò)合物的鉬制劑與各種藥劑組合來對抗各種癌癥的組合療法已被 許可或開發(fā)，其中包括通過與紫杉醇組合使用來治療非小細(xì)胞肺癌、及通過與吉西他濱組 合使用來治療非小細(xì)胞肺癌等。此外，在Abratt等的試驗(yàn)中，通過將長春瑞濱和卡鉬組合使用，其存活期中位值 (生存期同中央值)為8. 6個月，與此相對，通過將長春瑞濱和吉西他濱組合使用，可獲得存 活期中位值為11. 5個月的結(jié)果。該結(jié)果表明，不含鉬制劑的組合療法比包含鉬制劑的組合 療法更為優(yōu)異。由此可知鉬制劑雖然是具有抗腫瘤效果的制劑，但為了提高其效果，并不 是簡單地將其與其它藥劑組合使用即可，與何種藥劑組合使用可提高抗腫瘤效果并不是顯 而易見的(非專利文獻(xiàn)1 9)。另外，作為VEGF受體激酶抑制物質(zhì)，已知有4-(3-氯_4_(環(huán)丙基氨基羰基)氨基 苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(專利文獻(xiàn)1 2)。然而，關(guān)于由這些物質(zhì)組合而成的藥物組合物是否顯示抗腫瘤效果尚無報道。專利文獻(xiàn)1 國際公開第2002/32872號小冊子專利文獻(xiàn)2 國際公開第2005/063713號小冊子__ I 禾1J t ■ 1 :Paclitaxel+carboplatin :Paclitaxel plus carboplatin inadvanced non-small-cell lung cancer -.a phase II trial (J. Clin Oncol. , 14 (7), 2054-2060,1996)__ I 禾1J t fiK 2 :Paclitaxel+ci splat in :Phase III comparative study ofhigh-dose cisplatin versus a combination of paclitaxel and cisplatin in patientswith advanced non—small_cel1 lung cancer. (J.Clin Oncol. ,18(19),
273390-3399,2000) 非專利文獻(xiàn) 3 :Vinorelbine+cisplatin :Randomized trial comparingci splat in with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advancednon-small-cell lung cancer :a Southwest Oncology Group study. (J. Clin Oncol. ,16(7),2459-65,1998)非專利文獻(xiàn) 4 :Gemcitaibine+cisplatin :Phase III trial of gemcitabine pluscisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastaticnon-small-cell lung cancer. (J. Clin Oncol. ,18 (1),122-130,2000)Φ^^ Κ 5 :Gemcitabine+carboplatin :Phase II study of gemcitabineand carboplatin in patients with advanced non-smal1-cel1 lung cancer. (CancerChemother Pharmacol. ，60(4)，601-607，2007)# 專禾Ij 文 ^ 6 =CPT-Il (Irinotecan)+cisplatin :A phase II study ofirinotecan plus cisplatin for patients with advanced stage IIIB or IV NSCLCpreviousIy treated with nonplatinum-based chemotherapy. (Cancer,107(4), 799-805，2006)非專利文獻(xiàn)7 J. Clin Oncol. 24(3) :419_430，2006非專 利文獻(xiàn) 8 Other :Randomized phase III study of cisplatin plusirinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, andcisplatin plus vinorelbine for advanced non-smal1-cel1 lung cancer Four-ArmCooperative Study in Japan. (Ann Oncol. ,18 (2),317-323,2006)非專利文獻(xiàn)9 =Lung Cancer 2005，Vol. 49，No2, pp. 233-240

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題本發(fā)明鑒于上述背景而完成，要解決的問題在于提供顯示優(yōu)異抗腫瘤效果的藥 物組合物及試劑盒、以及癌癥治療方法。解決問題的方法本發(fā)明人等為了解決上述問題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過將血管新生抑 制物質(zhì)、例如4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉與 抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合使用，可顯示出優(yōu)異的抗腫瘤效果。S卩，本發(fā)明涉及下述要點(diǎn)。(1) 一種藥物組合物，其由通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它 們的溶劑合物和抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合而成。(2) 一種試劑盒，其含有下述(a)和下述(b)所述(a)是選自包裝容器、使用說明書及附屬文件中的至少一種，并且，在所述包 裝容器、使用說明書及附屬文件上記載了下述內(nèi)容將抗腫瘤性鉬絡(luò)合物與通式(I)表示 的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物組合使用；所述(b)是含有通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合 物的藥物組合物。(3) 一種試劑盒，其由含有通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物的制劑和含有抗腫瘤性鉬絡(luò)合物的制劑配套而成。(4) 一種藥物組合物，其含有以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、 或它們的溶劑合物，其中，該以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的 溶劑合物與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物同時或分別對患者施用。(5) 一種癌的治療方法，其特征在于，對患者同時或分別施用有效量的抗腫瘤性鉬 絡(luò)合物和以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物。(6)以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物在制造 其與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合而成的藥物組合物中的用途。(7)用于以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物與 抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合而成的藥物組合物的以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受 的鹽、或它們的溶劑合物。
上述通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物如下所 示。可列舉以下式表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物。 [式⑴中，R1代表以式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)，其中，V1代表任選具有取代基的 CV6亞烷基，V2代表單鍵或氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；?、磺?；⑹?CONR6-表示的基團(tuán)、 式-SO2NR6-表示的基團(tuán)、式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、式-NR6CO-表示的基團(tuán)或式-NR6-表示的 基團(tuán)，式中，R6代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基，V3 代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的 C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任選具有取代基的 5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；R2代表氰基、任選具有取代基的CV6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2_7烷氧基羰 基或式-CONVallVa12表示的基團(tuán)，其中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具 有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有 取代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非 芳香族雜環(huán)基，Val2代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、 任選具有取代基的c2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、 任選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、 任選具有取代基的Cp6烷氧基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基；Y1代表以下式表示的基團(tuán)，[化學(xué)式2] (式中，R7及R8彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代 基的Cp6烷基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的Ch6烷氧基、任選具有取代 基的Ch6烷硫基、甲?；?、任選具有取代基的c2_7酰基、任選具有取代基的c2_7烷氧基羰基或 式-CONVdlVd2 (式中，Vdl及Vd2彼此獨(dú)立地代表氫原子或任選具有取代基的Ch6烷基。)表 示的基團(tuán)；W1及W2彼此獨(dú)立地代表任選具有取代基的碳原子或氮原子。)；R3及R4彼此獨(dú)立地代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的 c2_6烯基、任選具有取代基的c2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的 c2_7?；蛉芜x具有取代基的c2_7烷氧基羰基；R5代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具 有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c6_1(l芳基、任選具 有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基。]上述抗腫瘤性鉬絡(luò)合物是例如順鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬、折尼鉬、恩洛鉬、洛鉬、奧馬 鉬、樂鉬(π # ，f > )、司鉬、奧沙利鉬、米鉬或螺鉬。此外，本發(fā)明優(yōu)選涉及下述方面。(8) 一種藥物組合物，其由順鉬或卡鉬和4-(3_氯_4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯 氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物組合而成。(9) 一種試劑盒，其含有下述(a)和下述(b)所述(a)是選自包裝容器、使用說明書及附屬文件中的至少一種，并且，在該包裝 容器、使用說明書或附屬文件上記載了下述內(nèi)容將順鉬或卡鉬與4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨 基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑 合物組合使用；所述(b)是含有4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨 甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物的藥物組合物。(10) 一種試劑盒，其由含有4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲 氧基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物的制劑和包含順鉬或卡 鉬的制劑配套而成。(11) 一種藥物組合物，其含有4-(3_氯_4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧 基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物，其中，該 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接 受的鹽、或它們的溶劑合物與順鉬或卡鉬同時或分別對患者施用。(12) 一種癌的治療方法，其特征在于，對患者同時或分別施用有效量的 4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接 受的鹽、或它們的溶劑合物。(13)4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7_甲氧基_6_氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物在制造其與順鉬或卡鉬組合而成的藥物組合物中 的用途。(14)用于4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7_甲氧基_6_氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物與順鉬或卡鉬組合而成的藥物組合物的 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接 受的鹽、或它們的溶劑合物。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，可提供顯示優(yōu)異抗腫瘤效果的藥物組合物及試劑盒。具體而言，根據(jù) 本發(fā)明，可提供由抗腫瘤性鉬絡(luò)合物和以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、 或它們的溶劑合物組合而成的藥物組合物及試劑盒，本發(fā)明的藥物組合物及試劑盒可用于 癌癥的治療。


圖1示出了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080與順鉬 的組合使用效果。在圖1中，E7080代表4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)甲 氧基-6-氨甲酰喹啉。圖2示出了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080與順鉬 的組合使用效果。在圖2中，E7080代表4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)甲 氧基-6-氨甲酰喹啉。圖3示出了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080與順鉬 的組合使用效果。在圖3中，E7080代表4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)甲 氧基-6-氨甲酰喹啉。圖4示出了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080與卡鉬 的組合使用效果。在圖4中，E7080代表4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)甲 氧基-6-氨甲酰喹啉。圖5示出了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(A549)皮下移植模型(in vivo)中E7080與卡鉬 的組合使用效果。在圖5中，E7080代表4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)甲 氧基-6-氨甲酰喹啉。發(fā)明的
具體實(shí)施例方式以下，針對本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行說明。下述實(shí)施方式是用于對本發(fā)明進(jìn)行說明 所舉出的實(shí)例，但本發(fā)明并不僅限于該實(shí)施方式。在不脫離本發(fā)明的要點(diǎn)的范圍內(nèi)，可以以 各種方式實(shí)施本發(fā)明。需要指出的是，在本說明書中引用的文獻(xiàn)以及除了公開公報、專利公報以外的其 它專利文獻(xiàn)均被并入本說明書中作為參考。本說明書中包含了作為本申請要求優(yōu)先權(quán)的基 礎(chǔ)的美國臨時申請60/986，641號說明書(2007年11月9日申請)中的內(nèi)容。1.化合物在本說明書中，所述“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作為“鹵原子”的優(yōu)選實(shí)例，可列舉氟原子、氯原子。在本說明書中，所述"(V6烷基”指的是碳原子數(shù)為1 6個的直鏈狀或支鏈狀烷基，作為其具體實(shí)例，可列舉甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2_丙基(異丙基)、2_甲 基-1-丙基(異丁基)、2_甲基-2-丙基(叔丁基)、1_ 丁基(正丁基)、2_ 丁基(仲丁 基)、1_戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、 3-甲基-2-丁基、2，2_ 二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、3-甲 基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲 基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3- 二甲基-1- 丁基、3，3- 二甲基-1- 丁基、2，2- 二甲 基-I- 丁基、2-乙基-1- 丁基、3，3- 二甲基-2- 丁基、2，3- 二甲基-2- 丁基等。 作為“(^_6烷基”的優(yōu)選實(shí)例，可列舉甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙 基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基。在本說明書中，所述“Cu亞烷基”是指從上述定義的“Cu烷基”中進(jìn)一步去掉任 意一個氫原子而衍生出的二價基團(tuán)，作為具體實(shí)例，可列舉亞甲基、1，2_亞乙基、1，1_亞 乙基、1，3-亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。在本說明書中，所述“C2_6烯基”是指具有一個雙鍵、且碳原子數(shù)為2 6個的直 鏈狀或支鏈狀烯基，作為具體實(shí)例，可列舉乙烯基(ethenyl或vinyl)、l-丙烯基、2-丙烯 基(烯丙基)、1_ 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、戊烯基、己烯基等。在本說明書中，所述“C2_6炔基”是指具有一個三鍵、且碳原子數(shù)為2 6個的直 鏈狀或支鏈狀炔基，作為具體實(shí)例，可列舉乙炔基、I"丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2- 丁炔 基、3- 丁炔基、戊炔基、己炔基等。在本說明書中，所述“C3_8環(huán)烷基”是指碳原子數(shù)為3 8個的單環(huán)或雙環(huán)飽和 脂肪族烴基，作為具體實(shí)例，可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán) [2. 1. 0]戊基、雙環(huán)[3. 1. 0]己基、雙環(huán)[2. 1. 1]己基、雙環(huán)[4. 1. 0]庚基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚 基(降冰片烷基)、雙環(huán)[3. 3. 0]辛基、雙環(huán)[3. 2. 1]辛基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛基等。作為“C3_8環(huán)烷基”的優(yōu)選實(shí)例，可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基。在本說明書中，所述“C6_1(l芳基”是指碳原子數(shù)為6 10個的芳香族烴類環(huán)狀基 團(tuán)，作為具體實(shí)例，可列舉苯基、1-萘基、2-萘基、茚基奧基等。作為“C6_1(l芳基”的優(yōu)選實(shí)例，可列舉苯基。在本說明書中，所述“雜原子”是指氮原子、氧原子或硫原子。在本說明書中，所述“5 10元雜芳基”是指成環(huán)原子數(shù)為5 10個、且在成環(huán) 原子中含有1 5個雜原子的芳香族環(huán)狀基團(tuán)，作為具體實(shí)例，可列舉呋喃基、噻吩基、批 咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋咱唑、噻二 唑基、噁二唑基、批啶基、批嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、喋啶基、喹啉基、異喹啉 基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁 唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻 吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡咯并嘧啶基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、噻吩并呋喃基等。作為“5 10元雜芳基”的優(yōu)選實(shí)例，可列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻 唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基。在本說明書中，所述“3 10元非芳香族雜環(huán)基”是指(a)成環(huán)原子數(shù)為3 10個、
(b)成環(huán)原子中含有1 2個雜原子、(c)環(huán)中可含有1 2個雙鍵、(d)環(huán)中可含有1 3個羰基、亞磺?；蚧酋；?，(e)單環(huán)式或雙環(huán)式非芳香族環(huán)狀基團(tuán)，對于成環(huán)原子中含氮原子的情況，從氮原子上也可以伸出鍵合點(diǎn)(結(jié)合手)。作為具體實(shí)例，可列舉吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、1，1_二氧代硫代嗎啉基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基(才^力々二>)、四氫呋 喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、噁唑烷基、 噻唑烷基等。作為“3 10元非芳香族雜環(huán)基”的優(yōu)選實(shí)例，可列舉吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、 吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1- 二氧 代硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基。在本說明書中，所述“Cu烷氧基”是指在上述定義的“Cu烷基”末端鍵合有氧原 子的基團(tuán)，作為具體實(shí)例，可列舉甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(異 丙氧基)、2_甲基-1-丙氧基(異丁氧基)、2_甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1_ 丁氧基 (正丁氧基)、2_ 丁氧基(仲丁氧基)、1_戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1- 丁氧 基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2- 丁氧基、2，2_ 二甲基-1-丙氧基、
1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧 基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲 基-3-戊氧基、2，3- 二甲基-1- 丁氧基、3，3- 二甲基-1- 丁氧基、2，2- 二甲基-1- 丁氧基、
2-乙基-1-丁氧基、3，3- 二甲基-2- 丁氧基、2，3- 二甲基-2- 丁氧基等。作為"(V6烷氧基”的優(yōu)選實(shí)例，可列舉甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、 2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2- 丁氧基。在本說明書中，所述“Cu烷硫基”是指在上述定義的“Cu烷基”末端鍵合有硫原 子的基團(tuán)，作為具體實(shí)例，可列舉甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2_丙硫基(異 丙硫基)、2_甲基-1-丙硫基(異丁硫基)、2_甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1_ 丁硫基 (正丁硫基)、2_ 丁硫基(仲丁硫基)、1_戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1- 丁硫 基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、
1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫 基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲 基-3-戊硫基、2，3- 二甲基-1- 丁硫基、3，3- 二甲基-1- 丁硫基、2，2- 二甲基-1- 丁硫基、
2-乙基-1-丁硫基、3，3- 二甲基-2- 丁硫基、2，3- 二甲基-2- 丁硫基等。作為“Cu烷硫基”的優(yōu)選實(shí)例，可列舉甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、 2-丙硫基(異丙硫基)、2_甲基-1-丙硫基(異丁硫基)、2_甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、 1- 丁硫基(正丁硫基)、2_ 丁硫基(仲丁硫基)。在本說明書中，所述“C3_8環(huán)烷氧基”是指在上述定義的“C3_8環(huán)烷基”末端鍵合 有氧原子的基團(tuán)，作為具體實(shí)例，可列舉環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚 氧基、環(huán)辛氧基、雙環(huán)[2. 1.0]戊氧基、雙環(huán)[3. 1.0]己氧基、雙環(huán)[2. 1. 1]己氧基、雙環(huán)[4. 1. 0]庚氧基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚氧基(降冰片烷氧基)、雙環(huán)[3. 3. 0]辛氧基、雙環(huán)[3. 2. 1] 辛氧基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛氧基等。作為“C3_8環(huán)烷氧基”的優(yōu)選實(shí)例，可列舉環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基。在本說明書中，所述“單-Cp6烷基氨基”是指將氨基中的1個氫原子用上述定義 的“Cm烷基”取代而得的基團(tuán)，作為具體實(shí)例，可列舉甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基 (正丙基氨基)、2_丙基氨基(異丙基氨基)、2_甲基-1-丙基氨基(異丁基氨基)、2_甲 基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1- 丁基氨基(正丁基氨基)、2_ 丁基氨基(仲丁基氨基)、
1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、3-甲基-1- 丁基氨基、2-甲 基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2，2_ 二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨 基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲基-1-戊基氨基、2-甲 基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、3-甲 基-3-戊基氨基、2，3- 二甲基-1- 丁基氨基、3，3- 二甲基-1- 丁基氨基、2，2- 二甲基-1- 丁 基氨基、2-乙基-1- 丁基氨基、3，3- 二甲基-2- 丁基氨基、2，3- 二甲基-2- 丁基氨基等。在本說明書中，所述“二 -Cp6烷基氨基”是指將氨基中的2個氫原子分別用相同 或不同的上述定義的“Cm烷基”取代而得的基團(tuán)，作為具體實(shí)例，N，N-二甲基氨基、N，N-二 乙基氨基、N, N- 二正丙基氨基、N, N- 二異丙基氨基、N, N- 二正丁基氨基、N, N- 二異丁基 氨基、N, N- 二仲丁基氨基、N, N- 二叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基 氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-異丁基-N-甲基氨基、N-仲丁 基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。在本說明書中，所述“C2_7酰基”是指鍵合有上述定義的"(V6烷基”的羰基，作為 具體實(shí)例，可列舉例如乙?；?、丙?；惐；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、三 甲基乙?；?。在本說明書中，所述“C2_7烷氧基羰基”是指鍵合有上述定義的“Cu烷氧基”的羰 基，作為具體實(shí)例，可列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、
2-甲基-2-丙氧基羰基、2-甲基-2-丙氧基羰基等。在本說明書中，所述“任選具有取代基的”是指“可以在能夠發(fā)生取代的位置以任 意組合具有1或多個取代基”，作為取代基的具體實(shí)例，可列舉例如鹵原子、羥基、巰基、硝 基、氰基、甲?；?、羧基、氨基、甲硅烷基、甲磺?；h6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_8環(huán)烷基、 C6_1Q芳基、5 10元雜芳基、3 10元非芳香族雜環(huán)基、Cp6烷氧基、Cp6烷硫基、C3_8環(huán)烷氧 基、單-C^6烷基氨基、二 -Cp6烷基氨基、C2_7?；駽2_7烷氧基羰基等。其中，Ch6烷基、c2_6 烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、C6_10芳基、5 10元雜芳基、3 10元非芳香族雜環(huán)基、C1^6烷 氧基、C1^6烷硫基、c3_8環(huán)烷氧基、單-CV6烷基氨基、二 -CV6烷基氨基、c2_7?；癱2_7烷氧 基羰基可以彼此獨(dú)立地具有選自下述取代基組中的1 3個基團(tuán)。〈取代基組〉鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C6,芳基、5 10元雜芳基、3 10元非芳香族雜環(huán)基、C1^6烷氧基及Ch6烷硫基。(A)本發(fā)明的化合物在本發(fā)明中，以通式(I)表示的化合物如下所述。[化學(xué)式3]
R1代表以式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)，其中，V1代表任選具有取代基的Cp6亞烷基，V2 代表單鍵或氧原子、硫原子、羰基、亞磺酰基、磺?；⑹?CONR6-表示的基團(tuán)、式-SO2NR6-表 示的基團(tuán)、式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、式-NR6CO-表示的基團(tuán)或式-NR6-表示的基團(tuán)(式中，R6 代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基)，V3代表氫原子、 任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選 具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳 基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基。作為R1的優(yōu)選實(shí)例，可列舉Cp6烷基。但此時，R1也可以具有選自下述中的取代 基任選具有Cp6烷基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、Ch6烷氧基、氨基、單-Cu烷基氨 基及二-Cp6烷基氨基。作為R1的更為優(yōu)選的實(shí)例，可列舉甲基或以下式中的任一結(jié)構(gòu)表示的基團(tuán)。[化學(xué)式4] (式中，Ra3代表甲基；Ral代表氫原子或羥基；Ra2代表甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、 1-哌啶基、4-嗎啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。)作為R1的更為優(yōu)選的實(shí)例，可列舉甲基或2-甲氧基乙基。(ii)R2R2代表氰基、任選具有取代基的Cp6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2_7烷氧基 羰基或式-CONVallVa12 (式中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基 的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的 C6_1Q芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜 環(huán)基；Va12代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有 取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有 取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有 取代基的Cp6烷氧基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基。)表示的基團(tuán)。作為R2的優(yōu)選實(shí)例，可列舉氰基或式-CONVallVa12 (式中，Val1及Val2的含義與上述 定義相同。)表示的基團(tuán)。作為R2的更為優(yōu)選的實(shí)例，可列舉氰基或以式-CONHVa16(式中，Val6代表可以具有 選自氫原子、(V6烷基、c3_8環(huán)烷基、(V6烷氧基或c3_8環(huán)烷氧基中的取代基的下述基團(tuán)鹵原 子、氰基、羥基及Cp6烷氧基。)表示的基團(tuán)。
作為R2的更為優(yōu)選的實(shí)例，可列舉式-CONHVa17 (式中，Val7代表氫原子、C^6烷基或 CV6烷氧基。)表示的基團(tuán)。作為R2的最優(yōu)選實(shí)例，可列舉式_C0NHVal8(式中，Val8代表氫原子、甲基或甲氧基。) 表示的基團(tuán)。(iii)Y1Y1代表以下式表示的基團(tuán)。[化學(xué)式5] (式中，R7及R8彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代 基的Cp6烷基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的Ch6烷氧基、任選具有取代 基的Ch6烷硫基、甲酰基、任選具有取代基的c2_7?；?、任選具有取代基的c2_7烷氧基羰基或 式-CONVdlVd2 (式中，Vdl及Vd2彼此獨(dú)立地代表氫原子或任選具有取代基的Ch6烷基)；W1及 W2彼此獨(dú)立地代表任選具有取代基的碳原子或氮原子。)作為Y1的優(yōu)選實(shí)例，可列舉下式表示的基團(tuán)。[化學(xué)式6] (式中，R71代表氫原子或鹵原子。)(i ν) R3 及 R4R3及R4彼此獨(dú)立地代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的 c2_6烯基、任選具有取代基的c2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的 c2_7?；蛉芜x具有取代基的c2_7烷氧基羰基。作為R3及R4的更優(yōu)選實(shí)例，可列舉氫原子。(V)R5R5代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具 有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c6_1(l芳基、任選具 有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基。作為R5的優(yōu)選實(shí)例，可列舉氫原子、Cp6烷基、C3_8環(huán)烷基或C6_1Q芳基(其中，R5可 具有選自鹵原子及甲磺?；械娜〈?。作為R5的更優(yōu)選實(shí)例，可列舉甲基、乙基或環(huán)丙基。此外，作為以通式⑴表示的化合物的優(yōu)選實(shí)例，可列舉N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧_2_氟苯基)_N，-(4_氟苯 基)脲、
N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -環(huán)丙基脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) _3_ ( 二乙基氨基)_2_羥基丙基)氧)_4_喹啉基)氧) 苯基)-N’ -(4-氟苯基)脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)_4_喹啉基) 氧)苯基)-N’ -(4-氟苯基)脲、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2_甲氧基乙氧基)_6_氨甲酰 喹啉、N6-環(huán)丙基-4- (3-氯_4_ (((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧基_6_氨 甲酰喹啉、N6-(2_甲氧基乙基)-4-(3_氯_4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲 氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-(2_氟乙基)-4-(3_氯_4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4- (3-氯_4_ (((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧基_6_氨 甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3_氯_4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧基_6_氨 甲酰喹啉、N6-乙基-4-(3_氯_4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧基_6_氨 甲酰喹啉、4- (3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2_甲氧基乙氧基)_6_氨甲酰 喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-羥基乙氧基)_6_氨甲酰喹 啉、4-(3_氯_4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)_2，3-二羥基丙基) 氧-6-氨甲酰喹啉、4-(3-氯-4_(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨甲酰喹啉、N6-甲氧基-4-(3_氯_4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧基_6_氨 甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2_乙氧基乙氧基)_6_氨甲酰 喹啉、4-(4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2_甲氧基乙氧基)_6_氨甲酰喹 啉、N-(2-氟-4-((6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-環(huán)丙基脲、N6-(2_羥基乙基)-4-(3_氯_4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨甲酰喹啉、
4- (3-氯-4-(順式-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨甲 酰喹啉、N6-甲基-4-(3_氯_4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_(2_甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3_氯_4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧基_6_氨甲 酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2_ (4_嗎啉基)乙氧基)_6_氨 甲酰喹啉、4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨甲酰喹啉、N6-((2R)四氫_2_呋喃基甲基)-4_(3_氯_4_(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧 基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨甲酰喹啉、4-(3_氯_4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)_2-羥基-3-(l-吡 咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、Ν6-甲基-4-(3_氯_4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_((2R) _3_ 二乙基 氨基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、Ν6-甲基-4-(3_氯_4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_((2R) _3_ 二乙基 氨基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、Ν6-甲基-4-(3_氯_4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_((2R)_2_羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、Ν6-甲基-4-(3_氯_4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_((2R)_2_羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、Ν6-甲基-4- (3-氯_4_ (((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_ ((1-甲基_4_哌 啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、Ν6-甲基-4- (3-氯_4_ (((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_ ((1-甲基_4_哌 啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)_4_喹啉基)氧_2_氟苯基)_Ν，-環(huán)丙基 脲、N- (4- (6-氰基-7- (3_ (4_嗎啉基)丙氧基)_4_喹啉基)氧苯基)-N，- (3_ (甲磺 ?；?苯基)脲、4- (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4-(3_氟-4-((2_氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、Ν6- (2-乙氧基乙基)-4- (3_氯_4_ (((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4- (4- (3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)~7~甲氧基喹啉_6_羧酸(2_氰基乙基)酰 胺以及Ν-(4-(6_(2-氰基乙基)氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯 基)-N’ -環(huán)丙基脲。
另外，作為以通式⑴表示的化合物的更為優(yōu)選的實(shí)例，可列舉4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨甲酰喹啉、N6-甲氧基-4- (3-氯_4_ (((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧基_6_氨 甲酰喹啉、4-(3-氯-4_(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6_氨甲酰喹啉以及N6-甲氧基-4-(3_氯_4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)_7_甲氧基_6_氨 甲酰喹啉。此外，作為以通式(I)表示的化合物的更為優(yōu)選的實(shí)例，可列舉4-(3_氯_4-(環(huán) 丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉(式(II)參照)。[化學(xué)式7] 作為以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物的最 為優(yōu)選的實(shí)例，可列舉4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉的甲磺酸鹽。以通式(I)表示的化合物可利用公知的方法制造，例如，可以按照國際公開第 02/32872 號小冊子(W002/32872)及國際公開第 2005/063713 號小冊子(W02005/063713) 中記載的方法制造。(B)抗腫瘤性鉬絡(luò)合物在本發(fā)明中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物(具有抗腫瘤作用的鉬絡(luò)合物)例如順鉬、卡鉬、 奈達(dá)鉬、折尼鉬、恩洛鉬、洛鉬、奧馬鉬、樂鉬、司鉬、奧沙利鉬、米鉬或螺鉬，優(yōu)選為順鉬或卡 鉬。尤其優(yōu)選為卡鉬。這些抗腫瘤性鉬絡(luò)合物可利用公知的方法制造。此外，這些抗腫瘤性鉬絡(luò)合物還可以作為市售品購入。例如，作為順鉬，包括 下述市售品從日本化藥株式會社購入的Randa(注冊商標(biāo))、Pfizer株式會社購入 的Platosin (注冊商標(biāo))、從Merck株式會社購入的Cisplamerck (注冊商標(biāo))以及從 Bristol-Myers株式會社購入的Briplatin(注冊商標(biāo))。作為卡鉬，包括下述市售品從 Bristol-Myers株式會社購入的Paraplatin(注冊商標(biāo))以及從Merck株式會社購入的 Carbomerck(注冊商標(biāo))。作為奈達(dá)鉬，包括下述市售品從鹽野義制藥株式會社購入的 Aqupla (注冊商標(biāo))。作為奧沙利鉬，包括下述市售品從Yakult總公司購入的Elplat (注 冊商標(biāo))或Eloxatin (注冊商標(biāo))。作為米鉬，包括下述市售品從中外制藥購入的米鉬鹽 酸鹽或Lobaplatin (注冊商標(biāo))。在本發(fā)明中，以通式(I)表示的化合物和/或抗腫瘤性鉬絡(luò)合物有時也與酸或堿形成藥理學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物也包括這些藥理學(xué)可接受的鹽。作為與酸形成的 鹽，可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，以及與甲酸、乙酸、乳酸、琥 珀酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三 氟乙酸等形成的有機(jī)酸鹽等。此外，作為與堿形成的鹽，可列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣 鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺、N，N’_ 二芐基乙二胺、精 氨酸、賴氨酸等有機(jī)堿鹽，銨鹽等。此外，在本發(fā)明中，當(dāng)通式(I)表示的化合物存在溶劑合物及旋光異構(gòu)體時、和/ 或抗腫瘤性鉬絡(luò)合物存在溶劑合物及旋光異構(gòu)體時，本發(fā)明的化合物包括上述的溶劑合物 及旋光異構(gòu)體。作為溶劑合物，可列舉例如水合物、非水合物等，優(yōu)選列舉水合物。作為溶 齊U，可列舉例如水、醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。另外，在本發(fā)明中，本發(fā)明的化合物和/或抗腫瘤性鉬絡(luò)合物可以是晶體也可以 是非晶體，并且，當(dāng)存在晶體同質(zhì)多晶時，可以是這些晶型中的任意一種單一純品，也可以 是混合物。。此外，在本發(fā)明中，本發(fā)明的化合物和/或抗腫瘤性鉬絡(luò)合物還包括在生物體內(nèi) 經(jīng)過氧化、還原、水解等代謝而能夠生成本發(fā)明的化合物和/或抗腫瘤性鉬絡(luò)合物的化合 物。2.藥物組合物、試劑盒、癌的治療方法本發(fā)明涉及藥物組合物、試劑盒、癌的治療方法等，其中，所述藥物組合物的特征 在于其由抗腫瘤性鉬絡(luò)合物和以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們 的溶劑合物(本發(fā)明的化合物)組合而成。在本發(fā)明中，所述“組合”是指為了組合使用化合物而采用的組合，包括下述兩種 形式在施用時將各個物質(zhì)組合使用的形式、以及制成混合物(混合劑)的形式。在本發(fā) 明中，所述“組合使用，，不僅僅是指本發(fā)明的化合物與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物的施用時間完全相 同。只要包含在一個施用規(guī)程(schedule)中施用本發(fā)明的化合物和抗腫瘤性鉬絡(luò)合物這 樣的實(shí)施方式，則將這些物質(zhì)同時或分別施用的形式均為“組合使用”。對于分別施用的情 況，可以在首先施用本發(fā)明的化合物之后再施用抗腫瘤性鉬絡(luò)合物，此外，也可以在首先施 用抗腫瘤性鉬絡(luò)合物之后再施用本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的藥物組合物和/或試劑盒可作為癌治療用藥物組合物和/或試劑盒而有用。本發(fā)明的藥物組合物和/或試劑盒可被用作癌治療劑。在本發(fā)明中，所述癌治療劑包括抗腫瘤劑、癌預(yù)后改善劑、癌復(fù)發(fā)預(yù)防劑、癌轉(zhuǎn)移 抑制劑等。特別優(yōu)選作為抗腫瘤劑使用。癌治療的效果可通過例如X光照片、CT等的觀察結(jié)果及活檢的病理組織診斷、或 腫瘤標(biāo)志物的值等確認(rèn)。本發(fā)明的藥物組合物和/或試劑盒可以施用于哺乳動物(例如人、大鼠、兔、羊、 豬、牛、貓、狗、猴等)。對于癌治療劑的對象即癌的種類沒有特殊限制，可列舉例如腦腫瘤(包括下垂 體腺瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、頭頸部癌、頸癌、腭癌、上腭癌、腭下腺癌、口腔癌(包括舌癌、口腔底 癌、牙齦癌、頰粘膜癌、硬腭癌)、唾液腺癌、舌下腺癌、腮腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌(包括頌竇癌、額竇癌、篩竇癌、蝶竇癌)、喉頭癌(包括聲門上癌、聲門癌、聲門下癌)、食道癌、肺癌(包括原發(fā)性支氣管癌、非小細(xì)胞肺癌(包括肺腺癌、扁平上皮癌、大細(xì)胞肺癌)、小細(xì)胞肺 癌(包括燕麥細(xì)胞型(淋巴細(xì)胞樣型)、中間細(xì)胞型)、小細(xì)胞/大細(xì)胞混合肺癌)、乳腺癌、 胰腺癌(包括胰管癌)、胃癌(包括硬胃癌、未分化胃癌)、膽道癌(包括膽管癌、膽囊癌)、 小腸或十二指腸癌、大腸癌(包括結(jié)腸癌、直腸癌、盲腸癌、乙狀結(jié)腸癌、升結(jié)腸癌、橫結(jié)腸 癌、降結(jié)腸癌)、膀胱癌、腎癌(包括腎細(xì)胞癌)、肝癌(包括肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌)、前列 腺癌、子宮癌(包括子宮頸癌、子宮體癌)、卵巢癌、甲狀腺癌、咽頭癌(包括上咽頭癌、中咽 頭癌、下咽頭癌)、肉瘤(例如，骨肉瘤、軟骨肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤 等)、惡性淋巴瘤(包括何杰金式淋巴瘤、非何杰金式淋巴瘤)、白血病(包括例如，慢性骨 髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及急性淋巴性白 血病(ALL)、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、骨髓異型性癥候群等)、皮膚癌(包括基底細(xì)胞癌、 棘細(xì)胞癌、惡性黑色瘤、蕈狀真菌病、塞扎里綜合征、日光角化病、鮑恩病、佩吉特病)以及 黑色素瘤等。在使用本發(fā)明的藥物組合物和/或試劑盒時，可以口服或非口服施用。在使用本 發(fā)明的藥物組合物和/或試劑盒時，本發(fā)明的化合物的施用量因癥狀程度、患者年齡、性 另O、體重、敏感性差異、施用方法、施用時間、施用間隔、醫(yī)藥制劑的性質(zhì)、調(diào)劑(調(diào)剤)及種 類、有效成分的種類等而異，沒有特殊限制，但通常成人(體重60kg)每日0. 1 1000!^、優(yōu) 選0. 5 lOOmg、更優(yōu)選1 30mg，上述施用量通?？擅咳辗? 3次施用?？鼓[瘤性鉬絡(luò)合物可根據(jù)已知的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行施用。施用量及施用計(jì)劃可根據(jù)特 定的疾病癥狀及患者的全部癥狀(全癥狀)而改變。還可以根據(jù)年齡、癥狀或副作用的出 現(xiàn)而適當(dāng)減量。在使用本發(fā)明的藥物組合物和/或試劑盒時，對于抗腫瘤性鉬絡(luò)合物并無 特殊限制，通常成人每日10 2000mg/m2、優(yōu)選50 1000mg/m2、更優(yōu)選100 500mg/m2，上 述施用量通常可每日分1 3次施用。當(dāng)對患者出現(xiàn)過過度毒性時，則必須要減少施用量。 還可以對施用量及施用計(jì)劃作如下變更在使用本發(fā)明的組合療法的基礎(chǔ)上，再補(bǔ)充使用 1種或1種以上化療劑。就施用計(jì)劃而言，可由治療特定患者的醫(yī)生確定。對于使用的本發(fā)明的化合物量并無特殊限制，根據(jù)與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物的組合不 同而異，例如，本發(fā)明的化合物的量可以是抗腫瘤性鉬絡(luò)合物的約0. 0001 10000倍(重 量比)。更優(yōu)選約0. 001 1000倍(重量比)。更具體而言，對于將本發(fā)明的化合物與順鉬組合的情況，并無特殊限制，可以是 例如，使本發(fā)明的化合物的施用量為成人(體重60kg)每日0. 1 lOOOmg、優(yōu)選0. 5 100mg、更優(yōu)選1 30mg，并使順鉬的施用量為成人(體重60kg)每日10 2000mg/m2、優(yōu) 選50 1000mg/m2、更優(yōu)選100 500mg/m2，并且，可使本發(fā)明的化合物的施用量為順鉬的 約0. 0001 10000倍(重量比)、優(yōu)選約0. 001 1000倍(重量比)。此外，對于將本發(fā)明的化合物與卡鉬組合的情況，并無特殊限制，可以是例如， 使本發(fā)明的化合物的施用量為成人(體重60kg)每日0. 1 lOOOmg、優(yōu)選0. 5 100mg、 更優(yōu)選1 30mg，并使卡鉬的施用量為成人(體重60kg)每日10 2000mg/m2、優(yōu)選 50 1000mg/m2、更優(yōu)選100 500mg/m2，并且，可使本發(fā)明的化合物的施用量為卡鉬的約 0. 0001 10000倍(重量比)、優(yōu)選約0. 001 1000倍(重量比)。可以將本發(fā)明的藥物組合物制成口服用固體制劑、注射劑等。
另外，可分別將本發(fā)明的試劑盒中所含的本發(fā)明的化合物及抗腫瘤性鉬絡(luò)合物制 成口服用固體制劑、注射劑等制劑。本發(fā)明的試劑盒中所含的制劑中只要包含本發(fā)明的化合物和/或抗腫瘤性鉬絡(luò) 合物，則對其劑型并無特殊限制。制備口服用固體制劑時，可以在向主藥中加入賦形劑以及所需要的粘合劑、崩解 齊U、滑潤劑、著色劑、矯味劑等后，按照常規(guī)方法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、
膠囊劑等。作為賦形劑，可使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素、二 氧化硅等；作為粘合劑，可使用例如聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、羥基丙 基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等；作為滑潤劑，可使用例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅等； 作為著色劑，可使用允許在醫(yī)藥品中添加的著色劑；作為矯味劑，可使用可可末、薄荷腦、芳 香酸、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。當(dāng)然，也可以在上述片劑、顆粒劑上包覆糖衣、明膠衣、以及 其它的必要外衣。 制備注射劑時，可以根據(jù)需要向主藥中添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸浮劑、增溶劑、 穩(wěn)定劑、等滲劑、防腐劑等，再按照常規(guī)方法制成靜脈、皮下、肌肉內(nèi)注射劑。此時，也可以根 據(jù)需要利用常規(guī)方法制成冷凍干燥物。作為懸浮劑，可列舉例如甲基纖維素、吐溫80、羥基乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍樹 膠粉、羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酸酯等。作為增溶劑，可列舉例如聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫80、煙酰胺、聚氧乙烯山梨糖
醇單月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。另外，作為穩(wěn)定劑，可列舉例如亞硫酸鈉、偏亞硫酸鈉等；作為防腐劑，可列舉例如 對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。在本發(fā)明的試劑盒中，本發(fā)明的化合物或含有本發(fā)明的化合物的制劑、和含有抗 腫瘤性鉬絡(luò)合物的制劑可以相互混合，也可以分別收納后包裝成一體。此外，對于上述制劑 的施用順序并無特殊限制，可以同時施用，也可以先施用其中任一制劑后再施用另外一個。本發(fā)明的藥物組合物和/或試劑盒除了包含上述本發(fā)明的化合物及抗腫瘤性鉬 絡(luò)合物以外，還可以包含包裝容器、使用說明書、附屬文件等。包裝容器、使用說明書、附屬 文件等中可記載用于組合使用物質(zhì)的組合，另外，還可以記載關(guān)于在施用時組合使用各個 物質(zhì)的實(shí)施方式中或混合物的實(shí)施方式中的用法、用量等。用法、用量的記載方法參見上 述。另外，本發(fā)明的試劑盒還可以是含有下述(a)和下述(b)的實(shí)施方式，其中，(a)選 自包裝容器、使用說明書、及附屬文件中的至少一種，所述包裝容器、使用說明書、及附屬文 件上記載了下述內(nèi)容將本發(fā)明的化合物與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合使用；(b)是含有本發(fā) 明的化合物的藥物組合物。該試劑盒作為癌治療用試劑盒而有用。含有本發(fā)明的化合物的 藥物組合物作為癌治療用藥物組合物而有用。包裝容器、使用說明書、附件文件等中可記載 化合物的組合使用，另外，還可以記載關(guān)于在施用時組合使用各個物質(zhì)的實(shí)施方式中或混 合物的實(shí)施方式中的用法、用量等。用法、用量的記載方法參見上述。另外，在本發(fā)明中，還包括本發(fā)明的化合物在制造本發(fā)明的化合物與抗腫瘤性鉬 絡(luò)合物組合而成的藥物組合物中的用途。在本發(fā)明的用途中，上述藥物組合物作為癌治療用藥物組合物而有用。此外，本發(fā)明還包括用于本發(fā)明的化合物與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合而成的藥物組 合物的本發(fā)明的化合物。上述藥物組合物作為癌治療用藥物組合物而有用。另外，本發(fā)明 還包括與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合的、用于癌的預(yù)防或治療的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化 合物及抗腫瘤性鉬絡(luò)合物的施用途徑及施用方法沒有特殊限制，可參見上述本發(fā)明的藥物 組合物和/或試劑盒的記載。另外，本發(fā)明還包括對患者同時或分別施用有效量的本發(fā)明的化合物和抗腫瘤性 鉬絡(luò)合物的癌的預(yù)防或治療方法。在本發(fā)明的癌的預(yù)防或治療方法中，對于本發(fā)明的化合 物及抗腫瘤性鉬絡(luò)合物的施用途徑及施用方法并無特殊限制，可參見上述本發(fā)明的藥物組 合物和/或試劑盒的記載。進(jìn)一步，本發(fā)明還包括包含與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物同時或分別對患者施用的本發(fā)明 的化合物的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，對于本發(fā)明的化合物及抗腫瘤性鉬絡(luò) 合物的施用途徑及施用方法并無特殊限制，可參見上述本發(fā)明的藥物組合物和/或試劑盒 的記載。
實(shí)施例
以下，結(jié)合具體實(shí)例對本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明不受限于下述實(shí)施例。[實(shí)施例1]在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(A549)皮下移植模型(invivo)中組合使用 E7080和順鉬將人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549(購自大日本住友制藥公司)在37°C下、5%二氧化 碳培養(yǎng)箱內(nèi)用RPMI1640(含10% FBS)培養(yǎng)至鋪滿約80%后，利用胰蛋白酶-EDTA回收細(xì) 胞。在磷酸緩沖液中制備IX IO8細(xì)胞/mL的懸浮液，再添加基質(zhì)膠(Matrigel Matrix)(購 自Becton Dickinson)制備5 X IO7細(xì)胞/mL的懸浮液，將得到的細(xì)胞懸浮液以每只0. 2mL 的量移植到了裸鼠體側(cè)皮下。自移植后第11日起，以3、10或30mg/kg的用量每日口服施 用一次4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(以下， 也稱為“E7080”)，施用4周，并在第一日以10mg/kg的用量進(jìn)行了一次順鉬的尾靜脈施用。 用數(shù)顯卡尺(Mitsutoyo)測定了腫瘤長徑/短徑，并利用下式計(jì)算出了腫瘤體積、比腫瘤體 積。腫瘤體積TV (Tumor Volume)=腫瘤長徑(mm) X腫瘤短徑2 (mm2)/2比腫瘤體積RTV (Relative Tumor Volume)=測定日的腫瘤體積/施用首日的腫 瘤體積在組合使用組中，對于在two-way (雙向)AN0VA解析中確認(rèn)到了統(tǒng)計(jì)意義上的顯 著(P < 0. 05)相互作用的情況，判定為協(xié)同效應(yīng)(相乗効果)。此外，對于雖未確認(rèn)到協(xié)同 效應(yīng)，但確認(rèn)到了比分別單獨(dú)施用E7080和順鉬時更高的抗腫瘤效果的情況，判定為加性 效應(yīng)(相加効果)。結(jié)果顯示通過將E7080與順鉬組合使用，可確認(rèn)到加性效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)，與單獨(dú) 使用E7080或順鉬的效果相比，顯示出了優(yōu)異的抗腫瘤效果(表1、2、3及圖1、2、3)。[表 1] [表2] [表 3]
第29天的比腫瘤體積 施用的化合物雙向ANOVA
平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差
協(xié)同效應(yīng)表1、2、3示出了在A549皮下移植模型中單獨(dú)施用E7080、單獨(dú)施用順鉬、以及組合 施用E7080和順鉬時的抗腫瘤效果。以施用首日作為dayl (第1天)。由上述結(jié)果可知通過組合E7080和順鉬，可提供顯示優(yōu)異抗腫瘤活性的藥物組 合物及試劑盒，并可將其應(yīng)用于癌癥治療。[實(shí)施例2]在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(A549)皮下移植模型(invivo)中組合使用 E7080和卡鉬將人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549(購自大日本住友制藥公司)在37°C下、5%二氧 化碳培養(yǎng)箱內(nèi)用RPMI1640 (含10% FBS)培養(yǎng)至鋪滿約80%后，利用胰蛋白酶-EDTA回收 細(xì)胞。在磷酸緩沖液中制備IX IO8細(xì)胞/mL懸浮液，再添加基質(zhì)膠(Matrigel Matrix) (購自Becton Dickinson)制備5 X IO7細(xì)胞/mL的懸浮液，將得到的細(xì)胞懸浮液以每只 0. 2mL的量移植到了裸鼠體側(cè)皮下。自移植后第11日起，以3mg/kg或10mg/kg的用量每 日口服施用一次4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉 (E7080)，施用4周，并在第一日以100mg/kg的用量進(jìn)行了一次卡鉬的尾靜脈施用。用數(shù)顯 卡尺(Mitsutoyo)測定了腫瘤長徑/短徑，并利用下式計(jì)算出了腫瘤體積、比腫瘤體積。腫瘤體積TV =腫瘤長徑(mm) X腫瘤短徑2 (mm2) /2比腫瘤體積RTV =測定日的腫瘤體積/施用首日的腫瘤體積在組合使用組中，對于在雙向ANOVA解析中確認(rèn)到了統(tǒng)計(jì)意義上的顯著(ρ <0.05)相互作用的情況，判定為協(xié)同效應(yīng)(相乗効果)。此外，對于雖未確認(rèn)到協(xié)同效 應(yīng)，但確認(rèn)到了比分別單獨(dú)施用Ε7080和卡鉬時更高的抗腫瘤效果的情況，判定為加性效 應(yīng)(相加効果)。結(jié)果顯示通過將Ε7080與卡鉬組合使用，可確認(rèn)到加性效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)，與單獨(dú) 使用Ε7080或卡鉬的效果相比，顯示出了優(yōu)異的抗腫瘤效果(表4、5及圖4、5)。
[表 5] 表4、5示出了在A549皮下移植模型中單獨(dú)施用E7080、單獨(dú)施用卡鉬、以及組合施 用E7080和卡鉬時的抗腫瘤效果。以施用首日為dayl (第1天)。由上述結(jié)果可知通過組合E7080和卡鉬，可提供顯示優(yōu)異抗腫瘤活性的藥物組 合物及試劑盒，并可將其應(yīng)用于癌癥治療。[參考例]以下，作為參考例，針對以通式(I)表示的化合物之一即4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨 基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉的制劑的制造方法進(jìn)行說明。(藥物組合物的制造)(1) Img 片在20L的超級混合器中混合4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲 氧基-6-氨甲酰喹啉甲磺酸鹽的晶體(C)(以下也稱其為“晶體(C)”。其中，晶體(C)是按 照TO2005/063713的實(shí)施例7中記載的方法制備得到的晶體)24g和無水輕質(zhì)硅酸(防膠凝劑，商品名為AEROSIL (注冊商標(biāo))200，日本AER0SIL株式會社)192g后，再加入D-甘露 醇(賦形劑，東和化成工業(yè)株式會社)1236g、結(jié)晶纖維素(賦形劑，商品名為AVICEL PH101, 旭化成工業(yè)株式會社)720g、羥基丙基纖維素(粘合劑，商品名為HPC-L，日本曹達(dá)株式會 社)72g，并進(jìn)行了混合。隨后，添加適量無水乙醇，得到了含有晶體(C)的造粒物(造粒 物)。利用架式干燥機(jī)(棚式乾燥機(jī))(60°C )對該造粒物進(jìn)行干燥后，使用動力磨(〃 H ^ )進(jìn)行整粒，得到了顆粒。將該顆粒連同交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑，商品名 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120g、硬脂富馬酸鈉(滑潤劑，JRS Pharma LP) 36g 一起加入到20L轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)中進(jìn)行混合后，用制片機(jī)制片，得到了每片總質(zhì)量為IOOmg的 片劑。進(jìn)一步，利用片劑包衣機(jī)，使用10%歐巴代YELL0W(才“F 7 4 4 口 一)(0PADRY 03F42069YELL0W,日本C0L0RC0N株式會社)水溶液作為包衣液對片劑進(jìn)行了包衣，得到了 每片總質(zhì)量為105mg的包衣片。(2) IOmg 片 在20L的超級混合器中混合晶體(C)60g和無水輕質(zhì)硅酸(防膠凝劑，商品名 AEROSIL (注冊商標(biāo))200，日本AEROSIL株式會社)192g后，再加入D-甘露醇(賦形劑，東 和化成工業(yè)株式會社)1200g、結(jié)晶纖維素(賦形劑，商品名AVICEL PH101，旭化成工業(yè)株式 會社)720g、羥基丙基纖維素(粘合劑，商品名HPC-L，日本曹達(dá)株式會社)72g，并進(jìn)行了混 合。隨后，添加適量無水乙醇，得到了含有晶體(C)的造粒物。利用架式干燥機(jī)(60°C )對 該造粒物進(jìn)行干燥后，使用動力磨進(jìn)行整粒，得到了顆粒。將該顆粒連同交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉(崩解劑，商品名Ac-Di-SoLFMCInternational Inc.) 120g、硬脂富馬酸鈉(滑潤劑，JRS Pharma LP)36g—起加入到20L轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)中進(jìn)行混合后，用制片機(jī)制片，得到了每片總質(zhì) 量為400mg的片劑。進(jìn)一步，利用片劑包衣機(jī)、使用10%歐巴代YELLOW(OPADRY 03F42069 YELLOW、日本C0L0RC0N株式會社)水溶液作為包衣液對片劑進(jìn)行了包衣，得到了每片總質(zhì) 量為41 Img的包衣片。(3) IOOmg 片在IL的超級混合器中混合晶體(C) 31. 4g和無水輕質(zhì)硅酸(防膠凝劑，商品名 AEROSIL (注冊商標(biāo))200，日本AEROSIL株式會社)4g后，再加入無水磷酸氫鈣(賦形劑， 協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會社)40. lg、低取代度羥基丙基纖維素(粘合劑，商品名L-HPC(LH-21)， 信越化學(xué)工業(yè)株式會社)10g、羥基丙基纖維素(粘合劑，商品名HPC-L，日本曹達(dá)株式會 社)3g，并進(jìn)行了混合。隨后，添加適量無水乙醇，得到了含有晶體(C)的造粒物。利用架式 干燥機(jī)(60°C )對該造粒物進(jìn)行干燥后，使用動力磨進(jìn)行整粒，得到了顆粒。將該顆粒連同 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑，商品名Ac-Di-Sol，F(xiàn)MC Internationallnc.UOg、硬脂富馬 酸鈉(滑潤劑、JRS Pharma LP) 1. 5g—起進(jìn)行混合后，用制片機(jī)制片，得到了每片總質(zhì)量為 400mg的片劑。工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可提供顯示優(yōu)異抗腫瘤效果的藥物組合物及試劑盒。具體而言，根據(jù) 本發(fā)明，可提供由抗腫瘤性鉬絡(luò)合物和以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、 或它們的溶劑合物組合而成的藥物組合物和/或試劑盒，并能夠?qū)⑵溆糜诎┌Y治療。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其由下述(i)和(ii)組合而成，其中，(i)是以下述通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物，(ii)是抗腫瘤性鉑絡(luò)合物，通式(I)式(I)中，R1代表以式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)，其中，V1代表任選具有取代基的C1-6亞烷基，V2代表單鍵或氧原子、硫原子、羰基、亞磺酰基、磺?；?、式-CONR6-表示的基團(tuán)、式-SO2NR6-表示的基團(tuán)、式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、式-NR6CO-表示的基團(tuán)或式-NR6-表示的基團(tuán)，式中，R6代表氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基或任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基，V3代表氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-10芳基、任選具有取代基的5～10元雜芳基或任選具有取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基；R2代表氰基、任選具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVa11Va12表示的基團(tuán)，其中，Va11代表氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-10芳基、任選具有取代基的5～10元雜芳基或任選具有取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基，Va12代表氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-10芳基、任選具有取代基的5～10元雜芳基、任選具有取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的C1-6烷氧基或任選具有取代基的C3-8環(huán)烷氧基；Y1代表下式表示的基團(tuán)，式中，R7及R8彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C1-6烷氧基、任選具有取代基的C1-6烷硫基、甲?；⑷芜x具有取代基的C2-7?；⑷芜x具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVd1Vd2表示的基團(tuán)，其中，Vd1及Vd2彼此獨(dú)立地代表氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基；W1及W2彼此獨(dú)立地代表任選具有取代基的碳原子或氮原子；R3及R4彼此獨(dú)立地代表氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C2-7?；蛉芜x具有取代基的C2-7烷氧基羰基；R5代表氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C2-6炔基、任選具有取代基的C3-8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6-10芳基、任選具有取代基的5～10元雜芳基或任選具有取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基。FPA00001131217700011.tif,FPA00001131217700021.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R1為任選具有取代基的Cp6烷基，所述取 代基為選自下組中的至少一種任選具有Cp6烷基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、C1^6 烷氧基、氨基、單-Cp6烷基氨基及二 -Cp6烷基氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R1為甲基或下式中任一個表示的基團(tuán)， 式中，Ra3代表甲基；Ral代表氫原子或羥基；Ra2代表甲氧基、乙氧基、I-吡咯烷基、I-哌 啶基、4-嗎啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R1為甲基或2-甲氧基乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R2為氰基或以式-CONVallVa12表示的基團(tuán)， 式中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Ch6烷基、任選具有取代基的c2_6烯基、任選具有 取代基的c2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有 取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；Va12代表氫原 子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、 任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元 雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cp6烷氧基 或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R2為氰基或以式-CONHVa16表示的基團(tuán)， 式中，Val6代表任選具有選自鹵原子、氰基、羥基及Ch6烷氧基中的至少一種取代基的下述基 團(tuán)氫原子、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基、Ch6烷氧基或c3_8環(huán)烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R2是以式-CONHVa17表示的基團(tuán)，式中，Val7 代表氫原子、C1^6烷基或CV6烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R2是以式-CONHVa18表示的基團(tuán)，式中，Val8 代表氫原子、甲基或甲氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，Y1是以下式表示的基團(tuán)， 式中，R71代表氫原子或鹵原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R3及R4為氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R5為任選具有選自鹵原子及甲磺?；?的至少一種取代基的下述基團(tuán)氫原子、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基或C6,芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，R5為甲基、乙基或環(huán)丙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可 接受的鹽、或它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或 它們的溶劑合物N- (4- (6-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ - (4-氟苯基)脲、N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4_喹啉基)氧)苯 基)-N’-環(huán)丙基脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -3- ( 二乙基氨基)_2_羥基丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -(4-氟苯基)脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷基)丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -(4-氟苯基)脲、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N6-環(huán)丙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6- (2-甲氧基乙基)-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、N6- (2-氟乙基)-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉、N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、N6-乙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4_ (3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-羥基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羥基丙基)氧-6-氨 甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4_ (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N-(2-氟-4-((6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)_N’ -環(huán)丙基脲、 N6-(2-羥基乙基)-4-(3_氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4- (1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(順式-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2_甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2- (4-嗎啉基)乙氧基)-6-氨甲酰 喹啉、4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-((2R)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧 基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7- ((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷 基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7- ((2R) -3- 二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ -環(huán)丙基脲、 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’ _(3_(甲磺酰 基)苯基)脲、4_ (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4_(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺 以及N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-環(huán) 丙基脲。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可 接受的鹽、或它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或 它們的溶劑合物4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉以及 N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué) 可接受的鹽、或它們的溶劑合物為4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué) 可接受的鹽、或它們的溶劑合物是4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物是順鉬、卡鉬、奈達(dá) 鉬、折尼鉬、恩洛鉬、洛鉬、奧馬鉬、樂鉬、司鉬、奧沙利鉬、米鉬或螺鉬。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物是順鉬或卡鉬。
19.根據(jù)權(quán)利要求1 18中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是癌治療 用藥物組合物。
20.—種試劑盒，其含有下述(a)和下述(b)，其中，(a)是選自包裝容器、使用說明書及附屬文件中的至少一種，并且，在所述包裝容器、使 用說明書或附屬文件上記載了下述內(nèi)容將以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受 的鹽、或它們的溶劑合物和抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合使用，(b)是包含下述通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物的 藥物組合物，通式(I) 式⑴中，R1代表以式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)，其中，V1代表任選具有取代基的CV6 亞烷基，V2代表單鍵或氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；⒒酋；?、式-CONR6-表示的基團(tuán)、 式-SO2NR6-表示的基團(tuán)、式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、式-NR6CO-表示的基團(tuán)或式-NR6-表示的 基團(tuán)，式中，R6代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基，V3 代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的 C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任選具有取代基的 5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；R2代表氰基、任選具有取代基的CV6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基 或式-CONVallVa12表示的基團(tuán)，其中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有 取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c6_1(l芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳 香族雜環(huán)基，Val2代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任 選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任 選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任 選具有取代基的Cp6烷氧基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基；Y1代表下式表示的基團(tuán)， 式中，R7及R8彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的 C1^6烷基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的Ch6烷氧基、任選具有取代基 的CV6烷硫基、甲?；?、任選具有取代基的c2_7酰基、任選具有取代基的c2_7烷氧基羰基或 式-CONVdlVd2表示的基團(tuán)，式中，Vdl及Vd2彼此獨(dú)立地代表氫原子或任選具有取代基的Ch6 烷基；W1及W2彼此獨(dú)立地代表任選具有取代基的碳原子或氮原子；R3及R4彼此獨(dú)立地代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯 基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c2_7?；?或任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基；R5代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取 代基的c2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取 代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R1為任選具有取代基的Cp6烷基，所述取 代基選自下組任選具有Cp6烷基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、CV6烷氧基、氨基、 單-Cp6烷基氨基及二 -Cp6烷基氨基。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R1為甲基或以下式中任一個表示的基團(tuán)， 式中，Ra3代表甲基；Ral代表氫原子或羥基；Ra2代表甲氧基、乙氧基、I-吡咯烷基、I-哌 啶基、4-嗎啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R1為甲基或2-甲氧基乙基。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R2為氰基或以式-CONVallVa12表示的基團(tuán)，式 中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取 代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取 代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基，Val2代表氫原子、 任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選 具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳 基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cp6烷氧基或任 選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R2為氰基或以式-CONHVa16表示的基團(tuán)，式中，Val6代表任選具有選自鹵原子、氰基、羥基及CV6烷氧基中的至少一種取代基的下述基 團(tuán)氫原子、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基、Cp6烷氧基或c3_8環(huán)烷氧基。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R2是以式-CONHVa17表示的基團(tuán)，式中，Val7 代表氫原子、C1^6烷基或CV6烷氧基。
27.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R2是以式-CONHVa18表示的基團(tuán)，式中，Val8 代表氫原子、甲基或甲氧基。
28.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，Y1是以下式表示的基團(tuán)， 式中，R71代表氫原子或鹵原子。
29.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R3及R4為氫原子。
30.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R5為任選具有選自鹵原子及甲磺?；械?至少一種取代基的下述基團(tuán)氫原子、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基或C6,芳基。
31.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，R5為甲基、乙基或環(huán)丙基。
32.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接 受的鹽、或它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它 們的溶劑合物N- (4- (6-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ - (4-氟苯基)脲、N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -環(huán)丙基脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -3- ( 二乙基氨基)_2_羥基丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -(4-氟苯基)脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷基)丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -(4-氟苯基)脲、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-環(huán)丙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3_氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、N6- (2-氟乙基)-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉、N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、N6-乙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-羥基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羥基丙基)氧_6_氨 甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4_ (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N-(2-氟-4-((6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N’ -環(huán)丙基脲、 N6-(2-羥基乙基)-4-(3_氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4- (1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(順式-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2_甲氧基乙氧 基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2- (4-嗎啉基)乙氧基)-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氯-4- (2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-((2R)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧 基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7- ((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷 基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰 基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ -環(huán)丙基脲、 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’ -(3-(甲磺酰 基)苯基)脲、4- (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4_(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4- (4- (3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺 以及N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-環(huán) 丙基脲。
33.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接 受的鹽、或它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它 們的溶劑合物4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉 以及N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉。
34.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可 接受的鹽、或它們的溶劑合物為4-(3_氯_4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可 接受的鹽、或它們的溶劑合物為4-(3_氯_4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物為順鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬、折 尼鉬、恩洛鉬、洛鉬、奧馬鉬、樂鉬、司鉬、奧沙利鉬、米鉬或螺鉬。
37.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物是順鉬或卡鉬。
38.根據(jù)權(quán)利要求20 37中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中，所述試劑盒是癌治療用試劑品.ο
39.一種試劑盒，其由下述制劑(I)和下述制劑(II)配套而成，其中，(I)是包含通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物的制劑，(II)是包含抗腫瘤性鉬絡(luò)合物的制劑， 通式(I) 式⑴中，R1代表以式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)，其中，V1代表任選具有取代基的CV6 亞烷基，V2代表單鍵或氧原子、硫原子、羰基、亞磺酰基、磺?；⑹?CONR6-表示的基團(tuán)、 式-SO2NR6-表示的基團(tuán)、式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、式-NR6CO-表示的基團(tuán)或式-NR6-表示的 基團(tuán)，式中，R6代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基，V3 代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的 C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任選具有取代基的 5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；R2代表氰基、任選具有取代基的CV6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基 或式-CONVallVa12表示的基團(tuán)，其中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有 取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取 代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳 香族雜環(huán)基，Val2代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任 選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c6_1(l芳基、任 選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任 選具有取代基的Cp6烷氧基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基； Y1代表下式表示的基團(tuán)， 式中，R7及R8彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的 C1^6烷基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的Ch6烷氧基、任選具有取代基 的CV6烷硫基、甲?；⑷芜x具有取代基的c2_7?；?、任選具有取代基的c2_7烷氧基羰基或 式-CONVdlVd2表示的基團(tuán)，式中，Vdl及Vd2彼此獨(dú)立地代表氫原子或任選具有取代基的Ch6 烷基；W1及W2彼此獨(dú)立地代表任選具有取代基的碳原子或氮原子；R3及R4彼此獨(dú)立地代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯 基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c2_7酰基 或任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基；R5代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取 代基的c2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取 代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R1為任選具有取代基的Cp6烷基，所述取代基是選自下組中的至少一種任選具有CV6烷基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、C1^6烷 氧基、氨基、單-Cu烷基氨基及二 -Cu烷基氨基。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R1為甲基或以下式中任一結(jié)構(gòu)表示的基團(tuán)， 式中，Ra3代表甲基；Ral代表氫原子或羥基；Ra2代表甲氧基、乙氧基、I-吡咯烷基、I-哌 啶基、4-嗎啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R1為甲基或2-甲氧基乙基。
43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R2為氰基或以式-CONVallVa12表示的基團(tuán)，式 中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取 代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取 代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基，Val2代表氫原子、 任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選 具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳 基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cp6烷氧基或任 選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基。
44.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R2為氰基或以式-CONHVa16表示的基團(tuán)，式 中，Val6代表任選具有選自鹵原子、氰基、羥基及CV6烷氧基中的至少一種取代基的下述基 團(tuán)氫原子、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基、Cp6烷氧基或C3_8環(huán)烷氧基。
45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R2是以式-CONHVa17表示的基團(tuán)，式中，Val7 代表氫原子、C1^6烷基或CV6烷氧基。
46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R2是以式-CONHVa18表示的基團(tuán)，式中，Val8 代表氫原子、甲基或甲氧基。
47.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，Y1是以下式表示的基團(tuán)， 式中，R71代表氫原子或鹵原子。
48.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R3及R4為氫原子。
49.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R5為任選具有選自鹵原子及甲磺?；械?至少一種取代基的下述基團(tuán)氫原子、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基或C6,芳基。
50.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，R5為甲基、乙基或環(huán)丙基。
51.根據(jù)權(quán)利要求39所述的試劑盒，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接 受的鹽、或它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它 們的溶劑合物N- (4- (6-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ - (4-氟苯基)脲、N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4_喹啉基)氧)苯基)-N’ -環(huán)丙基脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -3- ( 二乙基氨基)_2_羥基丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -(4-氟苯基)脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷基)丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -(4-氟苯基)脲、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N6-環(huán)丙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3_氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、N6- (2-氟乙基)-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉、N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、N6-乙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4_ (3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-羥基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羥基丙基)氧-6-氨 甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4_ (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N-(2-氟-4-((6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)_N’ -環(huán)丙基脲、 N6-(2-羥基乙基)-4-(3_氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4- (1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(順式-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2_甲氧基乙氧 基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2- (4-嗎啉基)乙氧基)-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氯-4- (2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-((2R)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧 基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7- ((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷 基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ -環(huán)丙基脲、 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’ -(3-(甲磺酰 基)苯基)脲、4- (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4_(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺 以及N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-環(huán) 丙基脲。
52.根據(jù)權(quán)利要求39所述試劑盒，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受 的鹽、或它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們 的溶劑合物4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉以及N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉。
53.根據(jù)權(quán)利要求39所述試劑盒，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受 的鹽、或它們的溶劑合物是4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求39所述試劑盒，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受 的鹽、或它們的溶劑合物是4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉的甲磺酸鹽。
55.根據(jù)權(quán)利要求39所述試劑盒，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物為順鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬、折尼 鉬、恩洛鉬、洛鉬、奧馬鉬、樂鉬、司鉬、奧沙利鉬、米鉬或螺鉬。
56.根據(jù)權(quán)利要求39所述試劑盒，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物為順鉬或卡鉬。
57.根據(jù)權(quán)利要求39 56中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中，試劑盒是癌治療用試劑盒。
58.一種藥物組合物，其含有以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它 們的溶劑合物，其中，該藥物組合物與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物同時或分別對患者施用，通式(I) 式(I)中，R1代表式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)，其中，V1代表任選具有取代基的Ch6亞 烷基，V2代表單鍵或氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；⒒酋；⑹?CONR6-表示的基團(tuán)、 式-SO2NR6-表示的基團(tuán)、式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、式-NR6CO-表示的基團(tuán)或式-NR6-表示的 基團(tuán)，式中，R6代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基，V3 代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的 C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任選具有取代基的 5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；R2代表氰基、任選具有取代基的CV6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基 或式-CONVallVa12表示的基團(tuán)，其中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有 取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取 代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳 香族雜環(huán)基，Val2代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任 選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c6_1(l芳基、任 選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任 選具有取代基的Cp6烷氧基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基；Y1代表下式表示的基團(tuán)， 式中，R7及R8彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的 C1^6烷基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的Ch6烷氧基、任選具有取代基 的CV6烷硫基、甲?；?、任選具有取代基的c2_7酰基、任選具有取代基的c2_7烷氧基羰基或 式-CONVdlVd2表示的基團(tuán)，式中，Vdl及Vd2彼此獨(dú)立地代表氫原子或任選具有取代基的Ch6 烷基；W1及W2彼此獨(dú)立地代表任選具有取代基的碳原子或氮原子；R3及R4彼此獨(dú)立地代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯 基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c2_7?；?或任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基；R5代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取 代基的c2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取 代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R1為任選具有取代基的Cp6烷基，所述 取代基為選自下組中的至少一種任選具有Cp6烷基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、C^6 烷氧基、氨基、單-Cp6烷基氨基及二 -Cp6烷基氨基。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R1為甲基或以下式中任一個表示的基團(tuán)， 式中，Ra3代表甲基；Ral代表氫原子或羥基；Ra2代表甲氧基、乙氧基、I-吡咯烷基、I-哌 啶基、4-嗎啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R1為甲基或2-甲氧基乙基。
62.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R2為氰基或以式-CONVallVa12表示的基 團(tuán)，式中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具 有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任選具 有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基，Val2代表氫原 子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、 任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元 雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cp6烷氧基 或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基。
63.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R2為氰基或以式-CONHVa16表示的基團(tuán)， 式中，Val6代表任選具有選自鹵原子、氰基、羥基及Ch6烷氧基中的至少一種取代基的下述基 團(tuán)氫原子、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基、Ch6烷氧基或c3_8環(huán)烷氧基。
64.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R2是以式-CONHVa17表示的基團(tuán)，式中， Val7代表氫原子、C1^6烷基或Ch6烷氧基。
65.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R2是以式-CONHVa18表示的基團(tuán)，式中，Val8代表氫原子、甲基或甲氧基。
66.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，Y1是以下式表示的基團(tuán)， 式中，R71代表氫原子或鹵原子。
67.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R3及R4為氫原子。
68.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R5為任選具有選自鹵原子及甲磺?；?中的至少一種取代基的下述基團(tuán)氫原子、C1^6烷基、C3_8環(huán)烷基或C6,芳基。
69.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，R5為甲基、乙基或環(huán)丙基。
70.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可 接受的鹽、或它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或 它們的溶劑合物N- (4- (6-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ - (4-氟苯基)脲、N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -環(huán)丙基脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -3- ( 二乙基氨基)_2_羥基丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -(4-氟苯基)脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷基)丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -(4-氟苯基)脲、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-環(huán)丙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3_氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、N6- (2-氟乙基)-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉、N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、N6-乙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-羥基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羥基丙基)氧-6-氨 甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4_ (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N-(2-氟-4-((6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)_N’ -環(huán)丙基脲、 N6-(2-羥基乙基)-4-(3_氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4- (1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(順式-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹 啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2_甲氧基乙氧 基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2- (4-嗎啉基)乙氧基)-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氯-4- (2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-((2R)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧 基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7- ((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷 基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ -環(huán)丙基脲、 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’ _(3_(甲磺酰 基)苯基)脲、4- (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4_(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺 以及 N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-環(huán) 丙基脲。
71.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué) 可接受的鹽、或它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、 或它們的溶劑合物4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉 以及N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉。
72.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué) 可接受的鹽、或它們的溶劑合物是4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物。
73.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué) 可接受的鹽、或它們的溶劑合物是4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸鹽。
74.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物是順鉬、卡鉬、奈達(dá) 鉬、折尼鉬、恩洛鉬、洛鉬、奧馬鉬、樂鉬、司鉬、奧沙利鉬、米鉬或螺鉬。
75.根據(jù)權(quán)利要求58所述的藥物組合物，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物是順鉬或卡鉬。
76.根據(jù)權(quán)利要求58 75中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是癌治 療用藥物組合物。
77.一種癌的治療方法，其特征在于，同時或分別對患者施用有效量的下述(i)和下述 (ii)，其中， (i)是通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物， ( )是抗腫瘤性鉬絡(luò)合物， 通式(I) 式(I)中，R1代表式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)，其中，V1代表任選具有取代基的Ch6亞 烷基，V2代表單鍵或氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；?、磺?；?、式-CONR6-表示的基團(tuán)、 式-SO2NR6-表示的基團(tuán)、式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、式-NR6CO-表示的基團(tuán)或式-NR6-表示的 基團(tuán)，式中，R6代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基，V3 代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的 C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任選具有取代基的 5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；R2代表氰基、任選具有取代基的CX烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基或 式-CONVallVa12表示的基團(tuán)，其中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取 代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代 基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香 族雜環(huán)基，Val2代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選 具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選 具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選 具有取代基的Cp6烷氧基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基； Y1代表下式表示的基團(tuán)， 式中，R7及R8彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的 C1^6烷基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的Ch6烷氧基、任選具有取代基 的CV6烷硫基、甲?；?、任選具有取代基的c2_7酰基、任選具有取代基的c2_7烷氧基羰基或 式-CONVdlVd2表示的基團(tuán)，式中，Vdl及Vd2彼此獨(dú)立地代表氫原子或任選具有取代基的Ch6 烷基；W1及W2彼此獨(dú)立地代表任選具有取代基的碳原子或氮原子；R3及R4彼此獨(dú)立地代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯 基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c2_7?；?或任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基；R5代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取 代基的c2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取 代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R1為任選具有取代基的Cp6烷基，所 述取代基為選自下組中的至少一種任選具有CV6烷基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、 (V6烷氧基、氨基、單-CV6烷基氨基及二 -Cu烷基氨基。
79.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R1為甲基或以下式中任一個表示的基團(tuán)， 式中，Ra3代表甲基；Ral代表氫原子或羥基；Ra2代表甲氧基、乙氧基、I-吡咯烷基、I-哌 啶基、4-嗎啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
80.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R1為甲基或2-甲氧基乙基。
81.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R2為氰基或式-CONVallVa12表示的基 團(tuán)，式中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具 有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任選具 有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基，Val2代表氫原 子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、 任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元 雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任選具有取代基的Cp6烷氧基 或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基。
82.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R2為氰基或以式-CONHVa16表示的基 團(tuán)，式中，Val6代表任選具有選自鹵原子、氰基、羥基及CV6烷氧基中的至少一種取代基的氫 原子、Cp6烷基、C3_8環(huán)烷基、Cp6烷氧基或C3_8環(huán)烷氧基。
83.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R2是以式-CONHVa17表示的基團(tuán)，式 中，Val7代表氫原子、CV6烷基或Cp6烷氧基。
84.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R2是以式-CONHVa18表示的基團(tuán)，式 中，Val8代表氫原子、甲基或甲氧基。
85.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，Y1是以下式表示的基團(tuán)， 式中，R71代表氫原子或鹵原子。
86.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R3及R4為氫原子。
87.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R5為任選具有選自鹵原子及甲磺酰 基中的至少一種取代基的下述基團(tuán)氫原子、CV6烷基、C3_8環(huán)烷基或C6,芳基。
88.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，R5為甲基、乙基或環(huán)丙基。
89.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理 學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物是是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受 的鹽、或它們的溶劑合物N- (4- (6-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ - (4-氟苯基)脲、N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -環(huán)丙基脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -3- ( 二乙基氨基)~2~羥基丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯基)-N’ -(4-氟苯基)脲、N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷基)丙基)氧)_4_喹啉基)氧)苯 基)-N’ -(4-氟苯基)脲、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N6-環(huán)丙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3_氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、N6- (2-氟乙基)-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉、N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、N6-乙基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4_ (3-氟-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-羥基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羥基丙基)氧-6-氨 甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 4_ (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、 N-(2-氟-4-((6-氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)_N’ -環(huán)丙基脲、 N6-(2-羥基乙基)-4-(3_氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4- (1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(順式-2-氟-環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2_甲氧基乙氧 基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7- (2- (4-嗎啉基)乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-((2R)四氫-2-呋喃基甲基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧 基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、4- (3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7- ((2R) -2-羥基-3- (1-吡咯烷 基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羥基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羥 基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1_甲基-4-哌啶 基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’ -環(huán)丙基脲、 N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N’ -(3-(甲磺酰 基)苯基)脲、4- (4-((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4_(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3_氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7_甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰 以及N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-環(huán) 丙基脲。
90.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理 學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物是選自下組中的至少一種化合物、或其藥理學(xué)可接受的 鹽、或它們的溶劑合物4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉 以及N6-甲氧基-4- (3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉。
91.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理 學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物是4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲 氧基-6-氨甲酰喹啉、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物。
92.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，以通式(I)表示的化合物、或其藥理 學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物是4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7_甲 氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸鹽。
93.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物是順鉬、卡鉬、奈 達(dá)鉬、折尼鉬、恩洛鉬、洛鉬、奧馬鉬、樂鉬、司鉬、奧沙利鉬、米鉬或螺鉬。
94.根據(jù)權(quán)利要求77所述的癌的治療方法，其中，抗腫瘤性鉬絡(luò)合物是順鉬或卡鉬。
95.以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物在制造所述 化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合而成的藥物 組合物中的用途，通式(I) 式(I)中，R1代表式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)，其中，V1代表任選具有取代基的Ch6亞 烷基，V2代表單鍵或氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；⒒酋；?、式-CONR6-表示的基團(tuán)、 式-SO2NR6-表示的基團(tuán)、式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、式-NR6CO-表示的基團(tuán)或式-NR6-表示的 基團(tuán)，式中，R6代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基，V3 代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的 C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任選具有取代基的 5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；R2代表氰基、任選具有取代基的CV6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基 或式-CONVallVa12表示的基團(tuán)，式中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有 取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取 代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳 香族雜環(huán)基，Val2代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任 選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c6_1(l芳基、任 選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任 選具有取代基的Cp6烷氧基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基；Y1代表下式表示的基團(tuán)， 或式中，R7及R8彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的 C1^6烷基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的Ch6烷氧基、任選具有取代基 的CV6烷硫基、甲?；?、任選具有取代基的c2_7?；?、任選具有取代基的c2_7烷氧基羰基或 式-CONVdlVd2表示的基團(tuán)，式中，Vdl及Vd2彼此獨(dú)立地代表氫原子或任選具有取代基的Ch6 烷基；W1及W2彼此獨(dú)立地代表任選具有取代基的碳原子或氮原子；R3及R4彼此獨(dú)立地代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯 基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c2_7?；?或任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基； R5代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取 代基的c2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取 代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基。
96.用于下述藥物組合物的以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們 的溶劑合物，所述藥物組合物是以通式(I)表示的化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們 的溶劑合物與抗腫瘤性鉬絡(luò)合物組合而成的， 通式(I) 式(I)中，R1代表式-V1-V2-V3表示的基團(tuán)，其中，V1代表任選具有取代基的Ch6亞 烷基，V2代表單鍵或氧原子、硫原子、羰基、亞磺?；?、磺?；?、式-CONR6-表示的基團(tuán)、 式-SO2NR6-表示的基團(tuán)、式-NR6SO2-表示的基團(tuán)、式-NR6CO-表示的基團(tuán)或式-NR6-表示的 基團(tuán)，式中，R6代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基，V3 代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的 C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6_1(l芳基、任選具有取代基的 5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基；R2代表氰基、任選具有取代基的CV6烷氧基、羧基、任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基 或式-CONVallVa12表示的基團(tuán)，式中，Val1代表氫原子、任選具有取代基的Cp6烷基、任選具有 取代基的C2_6烯基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取 代基的C6,芳基、任選具有取代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳 香族雜環(huán)基，Val2代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任 選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c6_1(l芳基、任 選具有取代基的5 10元雜芳基、任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基、羥基、任 選具有取代基的Cp6烷氧基或任選具有取代基的C3_8環(huán)烷氧基； Y1代表下式表示的基團(tuán)， 式中，R7及R8彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、氨基、任選具有取代基的 C1^6烷基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的Ch6烷氧基、任選具有取代基 的CV6烷硫基、甲?；?、任選具有取代基的c2_7?；⑷芜x具有取代基的c2_7烷氧基羰基或 式-CONVdlVd2表示的基團(tuán)，式中，Vdl及Vd2彼此獨(dú)立地代表氫原子或任選具有取代基的Ch6 烷基；W1及W2彼此獨(dú)立地代表任選具有取代基的碳原子或氮原子；R3及R4彼此獨(dú)立地代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯 基、任選具有取代基的C2_6炔基、任選具有取代基的c3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的c2_7酰基 或任選具有取代基的C2_7烷氧基羰基；R5代表氫原子、任選具有取代基的CV6烷基、任選具有取代基的C2_6烯基、任選具有取 代基的c2_6炔基、任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基、任選具有取代基的C6,芳基、任選具有取 代基的5 10元雜芳基或任選具有取代基的3 10元非芳香族雜環(huán)基。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供顯示優(yōu)異抗腫瘤效果的藥物組合物及癌癥治療方法。4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其類似化合物、或其藥理學(xué)可接受的鹽、或它們的溶劑合物通過與抗腫瘤性鉑絡(luò)合物組合使用，可顯示出優(yōu)異的抗腫瘤效果。
文檔編號A61K31/282GK101848895SQ20088011501
公開日2010年9月29日 申請日期2008年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者山本裕之 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司