專利名稱：磷酸肌醇3-激酶抑制劑化合物與化療劑的聯(lián)合以及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及具有抗高增殖性病癥如癌癥的活性的化合物的藥物聯(lián)合，所述藥 物聯(lián)合包含抑制PI3激酶活性的化合物。本發(fā)明還涉及所述化合物用于體外、原位和體內(nèi) 診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)病理病況的方法。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇是在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的大量磷脂之一，并且它參與了胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。經(jīng) 由3’ -磷酸化的磷酸肌醇的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)參與了大量細(xì)胞過(guò)程，例如惡性轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)因子 信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥和免疫(Rameh等人(1999) J. Biol Chem. 274 =8347-8350)。負(fù)責(zé)產(chǎn)生這些磷 酸化信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶(也稱為PI 3-激酶或PI3K)，它最初被鑒定 為具有與病毒癌蛋白和生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶相關(guān)的活性，生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶在肌醇 環(huán)的3，-羥基處磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇環(huán)的3-羥基殘基處將脂質(zhì)磷酸 化的脂激酶(Whitman等人(1988) Nature，332 :664)。PI3-激酶產(chǎn)生的3-磷酸磷脂(PIP3) 作為第二信使募集具有脂結(jié)合結(jié)構(gòu)域(包括plekstrin同源(PH)區(qū))的激酶，例如Akt和 PDKl、磷酸肌醇依賴性激酶-1 (Vivanco 等人(2002)NatureRev. Cancer 2 489 ；Phillips 等人(1998) Cancer 83 41)。PI3激酶家族包含至少15種通過(guò)結(jié)構(gòu)同源性再分類的不同酶，并且它們根據(jù)序列 同源性和酶分析所形成的產(chǎn)物被分為3類。I類PI3激酶由2個(gè)亞基組成110kd催化亞基 和85kd調(diào)節(jié)亞基。所述調(diào)節(jié)亞基含有SH2結(jié)構(gòu)域并且與被具有酪氨酸激酶活性的生長(zhǎng)因 子受體磷酸化的酪氨酸殘基或癌基因產(chǎn)物結(jié)合，從而誘導(dǎo)PllO的催化亞基的PI3K活性，使 其脂底物磷酸化。I類PI3激酶參與了細(xì)胞因子、整聯(lián)蛋白、生長(zhǎng)因子和免疫受體下游的重 要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，這表明這個(gè)通路的控制可能產(chǎn)生重要的治療效果，如調(diào)控細(xì)胞增殖和致 癌作用。I類PI3K可以使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸、和磷脂酰肌醇-4，5-二 磷酸(PIP2)磷酸化，從而分別產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸、 和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。II類PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化。III類 PI3K僅可以使PI磷酸化。癌癥中的主要？13-激酶同種型是1類？13-激酶？11(^。(US 5824492 ；US 5846824 ；US 6274327)。其他同種型參與了心血管和免疫炎性疾病(Workman P (2004)Biochem Soc Trans 32 393-396 ；Patel φ A (2004)Proc. Am. Assoc. of Cancer Res.(摘要 LB-247)第 95 屆，3 月 27-31，Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K 和 Waterfield MD(2004) "Phosphoinositide 3-Kinase :Function and Mechanisms，，Encyclopedia ofBiological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D 編輯)Elsevier/Academic Press)；以
15及PI3激酶中的癌基因突變(Samuels等人(2004) Science 304:554)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸、 乳腺、腦、肝、卵巢、胃、肺、和頭頸實(shí)體瘤中極常發(fā)現(xiàn)ρΙΙΟα的癌基因突變。在惡性膠質(zhì)瘤、 黑素瘤、前列腺、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、和甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn) 有PTEN異常。ΡΙ3激酶的最初純化和分子克隆表明它是由ρ85和pllO亞基構(gòu)成的異源二聚體 (Otsu 等人(1991)Cell 65 :91_104 ;Hiles 等人(1992)Cell 70:419-29)。此后，鑒定了四 種不同的I類PI3K，稱為PI3K α、β、δ和γ，它們各自由獨(dú)特的IlOkDa催化亞基和調(diào)節(jié) 亞基組成。更具體地，三種催化亞基，即PllO α、ρ110 β、和pllO δ各自與相同的調(diào)節(jié)亞基 Ρ85相互作用；而pllO γ則與不同的調(diào)節(jié)亞基PlOl相互作用。這些ΡΙ3Κ在人細(xì)胞和組織 中的表述模式也各自不同。在ΡΙ3Κ α、β、和δ亞型的每一種中，ρ85亞基通過(guò)其SH2結(jié)構(gòu) 域與靶蛋白中磷酸化酪氨酸殘基(在適當(dāng)?shù)男蛄斜尘爸写嬖?的相互作用將ΡΙ3激酶定位 在質(zhì)膜上(Rameh 等人(1995) Cell, 83 :821_30 ；Volinia等人(1992) Oncogene, 7 :789_93)。PI3激酶/Akt/PTEN通路是具有吸引力的癌癥藥物開(kāi)發(fā)靶標(biāo)，這是因?yàn)閷㈩A(yù)計(jì) 這類藥劑能夠在癌細(xì)胞中抑制增殖、逆轉(zhuǎn)凋亡抑制并且克服對(duì)細(xì)胞毒性劑的抗性。已經(jīng) 報(bào)道了 PI3 激酶抑制劑(Yaguchi 等人(2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98 (8) 545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ； US 6653320 ；US 6403588 ；WO 2006/046031 ；W02006/046035 ；WO 2006/046040 ；WO 2007/042806 ；WO 2007/042810 ；W02004/017950 ；US 2004/092561 ；WO 2004/007491 ； WO 2004/006916 ；W02003/037886 ；US 2003/149074 ；WO 2003/035618 ；WO 2003/034997 ； US2003/158212 ；EP 1417976 ；US 2004/053946 ；JP 2001247477 ；JP 08175990 ； JP 08176070)。渥曼青霉素類似物在哺乳動(dòng)物中具有P13激酶活性(US6703414;W0 97/15658)。式I和II的噻吩并嘧啶化合物具有pllO α結(jié)合活性、PI3激酶抑制活性并且抑制 癌細(xì)胞的生長(zhǎng)(W0 2006/046031 ；US 2008/0039459 ；US 2008/0076768 ；US 2008/0076758 ； WO 2008/070740 ；WO 2008/073785。 式I化合物⑶C-0941 (Genentech Inc.)為選擇性、經(jīng)過(guò)口服而生物獲得的PI3K 抑制劑，它具有期望的藥代動(dòng)力學(xué)和藥學(xué)性質(zhì)(Belvin等人，AmericanAssociation for Cancer Research Annual Meeting(美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)年會(huì))2008，第99界4月15日，摘 要 4004 ;Folkes 等人，American Associationfor Cancer Research Annual Meeting (美 國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)年會(huì))2008，第99界4月14日，摘要LB-146 ；Friedman等人，American
權(quán)利要求
一種用于治療高增殖性病癥的方法，所述方法包括將治療劑聯(lián)合以聯(lián)合制劑給予或交替給予哺乳動(dòng)物，其中所述治療劑聯(lián)合包含治療有效量的具有式I或II的化合物；和治療有效量的選自下列的化療劑厄洛替尼、多西他賽、5 FU、吉西他濱、PD 0325901、順鉑、卡鉑、紫杉醇、貝伐單抗、曲妥珠單抗、培妥珠單抗、替莫唑胺、他莫昔芬、多柔比星、Akti 1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼，其中，式I和II具有下列結(jié)構(gòu)或它們的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽，其中R1選自H、F、Cl、Br、I、CN、 (CR14R15)mNR10R11、 C(R14R15)nNR12C(＝Y(jié))R10、 (CR14R15)nNR12S(O)2R10、 (CR14R15)mOR10、 (CR14R15)nS(O)2R10、 (CR14R15)nS(O)2NR10R11、 C(OR10)R11R14、 C(＝Y(jié))R10、 C(＝Y(jié))OR10、 C(＝Y(jié))NR10R11、 C(＝Y(jié))NR12OR10、 C(＝O)NR12S(O)2R10、 C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、 NO2、 NR12C(＝Y(jié))R11、 NR12C(＝Y(jié))OR11、 NR12C(＝Y(jié))NR10R11、 NR12S(O)2R10、 NR12SO2NR10R11、 SR10、 S(O)2R10、 S(O)2NR10R11、 SC(＝Y(jié))R10、 SC(＝Y(jié))OR10、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳環(huán)基、C2 C20雜環(huán)基、C6 C20芳基和C1 C20雜芳基；R2選自H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、 NO2、 C(＝Y(jié))R10、 C(＝Y(jié))OR10、 C(＝Y(jié))NR10R11、 (CR14R15)mNR10R11、 (CR14R15)nOR10、 (CR14R15)t NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11、 NR12C(＝Y(jié))R10、 NR12C(＝Y(jié))OR10、 NR12C(＝Y(jié))NR10R11、 NR12SO2R10、OR10、 OC(＝Y(jié))R10、 OC(＝Y(jié))OR10、 OC(＝Y(jié))NR10R11、 OS(O)2(OR10)、 OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、 OP(OR10)(OR11)、SR10、 S(O)R10、 S(O)2R10、 S(O)2NR10R11、 S(O)(OR10)、 S(O)2(OR10)、 SC(＝Y(jié))R10、 SC(＝Y(jié))OR10、 SC(＝Y(jié))NR10R11、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳環(huán)基、C2 C20雜環(huán)基、C6 C20芳基和C1 C20雜芳基；R3為碳連接的單環(huán)雜芳基、碳連接的稠合二環(huán)C3 C20雜環(huán)基、或碳連接的稠合二環(huán)C1 C20雜芳基，其中所述單環(huán)雜芳基、稠合二環(huán)C3 C20雜環(huán)基和稠合二環(huán)C1 C20雜芳基可任選地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、 CN、 NR10R11、 OR10、 C(O)R10、 NR10C(O)R11、 N(C(O)R11)2、 NR10C(O)NR10R11、 NR12S(O)2R10、 C(＝O)OR10、 C(＝O)NR10R11、C1 C12烷基和(C1 C12烷基) OR10；R10、R11和R12獨(dú)立地為H、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳環(huán)基、C2 C20雜環(huán)基、C6 C20芳基或C1 C20雜芳基，或R10和R11與它們所連接的氮一起形成可任選地被獨(dú)立選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C2 C20雜環(huán)氧代、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(＝O)R12、NR12C(＝Y(jié))R12、NR12S(O)2R12、C(＝Y(jié))NR12R12、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳環(huán)基、C2 C20雜環(huán)基、C6 C20芳基和C1 C20雜芳基；R14和R15獨(dú)立地選自H、C1 C12烷基或 (CH2)n 芳基，或R14和R15與它們所連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的C3 C12碳環(huán)；其中所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、和雜芳基可任選地被獨(dú)立地選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、 NO2、氧代、R10、 C(＝Y(jié))R10、 C(＝Y(jié))OR10、 C(＝Y(jié))NR10R11、 (CR14R15)nNR10R11、 (CR14R15)nOR10、 NR10R11、 NR12C(＝Y(jié))R10、 NR12C(＝Y(jié))OR11、 NR12C(＝Y(jié))NR10R11、 (CR14R15)mNR12SO2R10、＝NR12、OR10、 OC(＝Y(jié))R10、 OC(＝Y(jié))OR10、 OC(＝Y(jié))NR10R11、 OS(O)2(OR10)、 OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、 OP(OR10)(OR11)、 SR10、 S(O)R10、 S(O)2R10、 S(O)2NR10R11、 S(O)(OR10)、 S(O)2(OR10)、 SC(＝Y(jié))R10、 SC(＝Y(jié))OR10、 SC(＝Y(jié))NR10R11、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳環(huán)基、C2 C20雜環(huán)基、C6 C20芳基和C1 C20雜芳基；Y為O、S或NR12；m為0、1、2、3、4、5或6；以及n為1、2、3、4、5或6。FPA00001138587400011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，包括給予具有式I的化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，包括給予具有式II的化合物。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為厄洛替尼。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為多西他賽。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為5-FU。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為吉西他濱。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為PD-0325901。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為順鉬。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為卡鉬。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為紫杉醇。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為貝伐單抗。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為曲妥珠單抗。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為培妥珠單抗。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為替莫唑胺。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為他莫昔芬。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為多柔比星。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為Akti-1/2。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為HPPD。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為雷怕霉素。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化療劑為拉帕替尼。
22.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1為-(CR14R15)DINRKIR11,其中m為1， 并且Rw和R11與它們所連接的氮一起形成可任選被取代的C3-C2tl雜環(huán)。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述C3-C2tl雜環(huán)為可任選地被選自下列的一個(gè) 或多個(gè)基團(tuán)取代的哌嗪基=NRiqR11. CF3> F、Cl、Br、I、SO2R10, C( = 0)R1(I、NR12C( = Y)R"、NR12S (O)2Rn, C( = Y)NRiciR11 和 C1-C12 烷基。
24.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1不為H。
25.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2為H、CH3、C3-C12碳環(huán)基、C2_C2(1雜 環(huán)基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl雜芳基。
26.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3為選自下列的單環(huán)雜芳基2_吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-三唑基、1-三唑基、5-四唑基、 1-四唑基和2-四唑基。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中R3為2-氨基嘧啶-5-基。
28.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3為選自下列的二環(huán)雜芳基IH-吲 唑、IH-吲哚、二氫吲哚-2-酮、1-( 二氫吲哚-1-基)乙酮、IH-苯并[d] [1,2,3]三唑、 IH-吡唑并[3，4-b]吡啶、IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶、IH-苯并[d]咪唑、IH-苯并[d]咪 唑-2 (3H)-酮、IH-吡唑并[3,4-c]吡啶、IH-吡咯并[2，3_c]吡啶、3H-咪唑并[4，5_c] 口比 啶、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、7H-嘌呤、IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶、5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶、 2_氨基-IH-嘌呤-6 (9H)-酮、喹啉、喹唑啉、喹噁啉、異喹啉、異喹啉-1 (2!1)-酮、3，4- 二氫 異喹啉-1(2H)-酮、3，4_ 二氫喹啉-2(1H)-酮、喹唑啉_2(1Η)_酮、喹噁啉_2(1Η)_酮、1， 8_萘啶、吡啶并[3，4-d]嘧啶和吡啶并[3，2-b]吡嗪。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中R3為IH-吲唑-4-基。
30.如權(quán)利要求4至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I或II化合物為具有下式 Ia的4-(2-(1Η-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)噻吩并[3，2_d] 嘧啶-4-基)嗎啉
31.如權(quán)利要求4-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I或II化合物為具有下式Ib 的(S)-1-(4- ((2- (2-氨基嘧啶-5"基)-7"甲基-4"嗎啉代噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基) 甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮
32.如權(quán)利要求4-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I或II化合物為具有下式IIa 的4-(2-(1Η-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3_d]嘧 啶-4-基)嗎啉
33.如權(quán)利要求4-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I或II化合物的藥學(xué)上可接 受的鹽選自與下列形成的鹽氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲 酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸 檬酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
34.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量的具有式I或II的化 合物和所述治療有效量的化療劑以聯(lián)合制劑給予。
35.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量的具有式I或II的化 合物和所述治療有效量的化療劑交替給予哺乳動(dòng)物。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中用所述化療劑給予所述哺乳動(dòng)物，隨后給予所述 式I或II化合物。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述治療劑聯(lián)合通過(guò)如下的給藥方案給予，其中 以每天兩次至每三周一次的范圍給予具有式I或II的治療有效量的化合物，并且以每天2 次至每3周一次的范圍給予治療有效量的化療劑。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述給藥方案重復(fù)一次或多次。
39.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療劑聯(lián)合的給藥導(dǎo)致協(xié)同作用。
40.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述高增殖性病癥為選自下列的癌 癥乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺 癌。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述癌癥表達(dá)K-ras突變體。
42.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為乳腺癌患者，其中所述患者為HER2陰性、ER(雌激素受體)陰性和PR(孕酮受體)陰性。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中給予所述患者式Ia和多西他賽。
44.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I或II化合物和所述化療劑各 自以每單位劑型約Img至約IOOOmg的量給予。
45.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I或II化合物和所述化療劑以 按重量計(jì)約1 50至約50 1的比例給予。
46.一種藥物制劑，其包含式I或II的化合物；選自下列的化療劑厄洛替尼、多西他 賽、5-FU、吉西他濱、PD-0325901、順鉬、卡鉬、紫杉醇、貝伐單抗、曲妥珠單抗、培妥珠單抗、 替莫唑胺、他莫昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼；以及一種或多種藥 學(xué)上可接受的載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。其中，式I和II化合物具有下列結(jié)構(gòu)
47.如權(quán)利要求46的藥物制劑，其中所述式I或II化合物的藥學(xué)上可接受的鹽選自與 下列形成的鹽氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟 乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙磺酸、 天冬氨酸和谷氨酸。
48.如權(quán)利要求46所述的藥物制劑，其中所述式I或II化合物為具有下式Ia的 4-(2-(1!1-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)噻吩并[3，·2_d]嘧 啶-4-基)嗎啉
49.如權(quán)利要求46所述的藥物制劑，其中所述式I或II化合物為具有下式Ib的 (S)-1-(4- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基)甲 基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮
50.如權(quán)利要求46所述的藥物制劑，其中所述式I或II化合物為具有下式IIa的 4-(2-(1!1-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)噻吩并[2，3_d]嘧 啶-4-基)嗎啉
51.如權(quán)利要求46-50中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其包含選自下列的藥學(xué)上可接受的 助流劑二氧化硅、粉末纖維素、微晶纖維素、金屬硬脂酸鹽、鋁硅酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、 硅酸鈣、玉米淀粉、碳酸鎂、不合石棉的滑石粉、stearowet C、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫 酸鎂、氧化鎂，以及它們的組合。
52.如權(quán)利要求46-50中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述式I或II化合物和所述化 療劑各自包含每單位劑型約Img至約IOOOmg的量。
53.如權(quán)利要求46-52中任一項(xiàng)所述的藥物制劑用于治療癌癥的方法。
54.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的治療劑聯(lián)合用于制造治療選自下列的癌癥的藥 物中的用途乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌 和前列腺癌。
55.一種用于治療高增殖性病癥的加工制品，其包含a)如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的治療劑聯(lián)合；和b)使用說(shuō)明書。
56.一種產(chǎn)品，其包含作為聯(lián)合制劑的具有式I或II的化合物和選自下列的化療劑 厄洛替尼、多西他賽、5-FU、吉西他濱、PD-0325901、順鉬、卡鉬、紫杉醇、貝伐單抗、曲妥珠單 抗、培妥珠單抗、替莫唑胺、他莫昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼，它 們單獨(dú)、同時(shí)或相繼使用以治療高增殖性病癥。其中，式I和II具有下列結(jié)構(gòu)
57. 一種用于測(cè)定聯(lián)合使用以治療癌癥的化合物的方法，其包括a)將具有式I或II的化合物和化療劑的治療劑聯(lián)合給予HER2-擴(kuò)增的乳腺癌細(xì)胞 中，該細(xì)胞處于富含層粘連蛋白的重組基膜培養(yǎng)基中，其中所述化療劑靶向、結(jié)合至、或調(diào) 節(jié)HER2受體；以及b)測(cè)量細(xì)胞增殖抑制，其中非惡性和惡性哺乳動(dòng)物細(xì)胞通過(guò)選自細(xì)胞存活率和腺泡形 態(tài)的一個(gè)或多個(gè)表型的不同來(lái)區(qū)分；式I和II化合物具有下列結(jié)構(gòu)
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述化療劑為抗HER2抗體。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述抗HER2抗體選自曲妥珠單抗和培妥珠單抗。
60.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述化療劑選自厄洛替尼、多西他賽、5-FU、吉西 他濱、PD-0325901、順鉬、卡鉬、紫杉醇、貝伐單抗、曲妥珠單抗、培妥珠單抗、替莫唑胺、他莫 昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼。
61.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述富含層粘連蛋白的重組基膜培養(yǎng)基為 Engelbreth-Holm-Swarm 胞外基質(zhì)提取物。
62.一種用于測(cè)定聯(lián)合使用以治療癌癥的化合物的方法，其包括a)用具有式I或II的化合物和化療劑的治療劑聯(lián)合治療具有K-ras突變的體外腫瘤 細(xì)胞系，和b)測(cè)量協(xié)同或非協(xié)同作用；從而確定治療癌癥的協(xié)同治療劑聯(lián)合； 式I和II化合物具有下列結(jié)構(gòu)
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述化療劑選自厄洛替尼、多西他賽、5-FU、吉西 他濱、PD-0325901、順鉬、卡鉬、紫杉醇、貝伐單抗、曲妥珠單抗、培妥珠單抗、替莫唑胺、他莫 昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼；和
64.一種用于選擇聯(lián)合使用來(lái)治療癌癥的化合物的方法，其包括a)將選自下列式la、式Ib或式IIa的化合物的治療劑和化療劑的聯(lián)合給予腫瘤細(xì)胞
全文摘要
具有式I和II的PI3K抑制劑化合物和化療劑的聯(lián)合，包括它們的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療高增殖性病癥，如癌癥。公開(kāi)了這些聯(lián)合用于體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的這些病癥，或與病理?xiàng)l件相關(guān)的病癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/505GK101939006SQ200880116412
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2008年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月12日
發(fā)明者烏爾卡·維嘉普卡爾, 克勞斯·霍弗里茨, 利薩·約翰遜, 杰弗里·沃林, 洛里·弗里德曼, 索納爾·帕特爾, 迪帕克·桑帕思, 馬利卡·辛格, 馬西婭·貝爾文 申請(qǐng)人:吉寧特有限公司;霍夫曼-拉羅奇有限公司