專利名稱：異*唑并-噠嗪衍生物的制作方法
異噁唑并-噠嗪衍生物本發(fā)明涉及對(duì)GABA A α 5受體結(jié)合位點(diǎn)具有親和性和選擇性的異噁唑并-噠嗪衍 生物、它們的生產(chǎn)方法、含有它們的藥用組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化 合物可以用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療認(rèn)知性疾病如阿爾茨海默病。特別的是，本發(fā)明涉及式I的異噁唑并_噠嗪衍生物 其中R1-R5和X如權(quán)利要求1所定義。起主要抑制神經(jīng)遞質(zhì)作用的受體Y-氨基丁酸(GABA)可以分為兩個(gè)主要類別 (I)GABA A受體，它們是配體-門控離子通道超家族成員；和(2)GABA B受體，它們是G-蛋 白結(jié)合受體家族成員。GABA A受體復(fù)合物是膜結(jié)合的雜五聚體蛋白聚合物，主要由α、β 和Y亞基組成。目前，總共有21個(gè)亞基的GABA A受體已經(jīng)被克隆并定序。構(gòu)建重組體GABAA受 體需要三種類型的亞基(α、β和Y)，所述受體與獲自哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞的天然GABAA受體 在生物化學(xué)、電生理學(xué)和藥理學(xué)功能方面最為相似。強(qiáng)有力的證據(jù)表明，苯并二氮雜革結(jié)合 位點(diǎn)位于α和Y亞基之間。在重組體GABA A受體中，α 1 β 2 γ 2能夠模擬常規(guī)I型BzR 亞型的多種作用，而α2β2γ2、α3β2γ2禾口 α 5 β 2 γ 2離子通道稱為II型BzR。McNamara 和 Skelton 在 Psychobiology，21 101-108 中報(bào)道，苯并二氮雜革受體 反相激動(dòng)劑β-CCM能夠提高在Morris水迷宮中的三維空間學(xué)習(xí)能力。然而，β-CCM和其 它傳統(tǒng)苯并二氮雜革受體反相激動(dòng)劑是促驚厥劑或驚厥劑，這使其無(wú)法用作提高人類認(rèn)知 力的成分。另外，這些化合物在GABA A受體亞基中是非選擇性的，而GABA A α 5受體部分 或完全反相激動(dòng)劑(它對(duì)GABAA α 1和/或α 2和/或α 3受體結(jié)合位點(diǎn)基本上沒(méi)有活性) 可以用作提高認(rèn)知能力的藥物，它沒(méi)有促驚厥性或者促驚厥性降低。也可以采用對(duì)GABA A α 1和/或α 2和/或α 3受體結(jié)合位點(diǎn)沒(méi)有活性但是對(duì)含有α 5的亞基具有功能選擇 性的GABAA α 5反相激動(dòng)劑。然而，優(yōu)選對(duì)GABAA α 5亞基具有些選擇性并且對(duì)GABA A α 1、 α 2和α 3受體結(jié)合位點(diǎn)基本無(wú)活性的反相激動(dòng)劑。本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用鹽、上述化合物的制備、含有它們的藥物 和它們的生產(chǎn)以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病(特別是上述類型的疾病和病癥)中的用 途或者在生產(chǎn)相應(yīng)的藥物中的用途。本發(fā)明的最優(yōu)選的適應(yīng)癥為阿爾茨海默病。
采用本說(shuō)明書中使用的通用術(shù)語(yǔ)的下列定義，無(wú)論所述術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合 出現(xiàn)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1-7個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈基團(tuán)，例 如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異_ 丁基、仲_ 丁基、叔_ 丁基等。優(yōu)選的烷基為具 有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵代-Ch-烷基”、“CU-鹵代烷基”或“任選被鹵素取代的Cu-烷基 ”是指 如上文所定義的(V7-烷基，其中烷基中至少一個(gè)氫原子被鹵素原子代替，所述鹵素原子優(yōu) 選氟或氯，最優(yōu)選氟。鹵代-Ch-烷基的實(shí)例包括但不限于被一或多個(gè)Cl、F、Br或I原子 取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基，特別是被1、 2或3個(gè)氟或氯取代，還包括那些下文實(shí)施例所特別說(shuō)明的那些基團(tuán)。優(yōu)選的鹵代-Ch-烷 基為二氟_或三氟_甲基或_乙基。術(shù)語(yǔ)“羥基-Cf烷基”、“Cu-羥基烷基”或“任選被羥基取代的C"-烷基”是指 如上文所定義的Ci_7-烷基，其中烷基中至少一個(gè)氫原子被羥基代替。羥基-Ch-烷基的實(shí) 例包括但不限于被一或多個(gè)羥基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲_ 丁基、叔_ 丁 基、戊基或正_己基，特別是被1、2或3個(gè)羥基取代，還包括那些下文實(shí)施例所特別說(shuō)明的 那些基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氰基-C"-烷基”、“Cu-氰基烷基”或“任選被氰基取代的C"-烷基”是指 如上文所定義的Ci_7-烷基，其中烷基中至少一個(gè)氫原子被氰基代替。氰基-Ch-烷基包括 但不限于被一或多個(gè)氰基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲_ 丁基、叔_ 丁基、戊 基或正_己基，優(yōu)選被1、2或3個(gè)(更優(yōu)選被1個(gè))氰基取代，還包括那些下文實(shí)施例所特 別說(shuō)明的那些基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)-0-R，其中R為如上文所定義的烷基。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單價(jià)芳族碳環(huán)環(huán)系，優(yōu)選苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。芳基任選如 本文所述被取代。術(shù)語(yǔ)“芳族”是指根據(jù)HUckel規(guī)則確定的芳族。當(dāng)其π _電子等于4η+2(其中η 為0或任何正整數(shù))時(shí)，環(huán)分子符合HUckel規(guī)則。術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。術(shù)語(yǔ)"(V7-鹵代烷氧基”或“鹵代-(V7-烷氧基”是指如上文所定義的Cu-烷 氧基，其中烷氧基中至少一個(gè)氫原子被鹵素原子代替，優(yōu)選被氟或氯代替，最優(yōu)選氟。鹵 代-CV7-烷氧基的實(shí)例包括但不限于被一或多個(gè)Cl、F、Br或I取代的甲基、乙基、丙基、異丙 基、異丁基、仲_ 丁基、叔_ 丁基、戊基或正_己基，特別是被1、2或3個(gè)氟或氯取代，還包括 那些下文實(shí)施例所特別說(shuō)明的那些基團(tuán)。優(yōu)選的鹵代-C"-烷氧基為所述取代的二氟_或 三氟-甲氧基或-乙氧基，優(yōu)選-OCF3。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指3-7個(gè)環(huán)碳原子(優(yōu)選3-6個(gè)碳原子)的單價(jià)飽和的環(huán)烴基， 例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指單價(jià)3-7元飽和單環(huán)環(huán)，它含有1、2或3個(gè)選自N、0或S的 環(huán)雜原子。優(yōu)選1或2個(gè)環(huán)雜原子。優(yōu)選4-6元雜環(huán)烷基或5-6元雜環(huán)烷基，它們每一個(gè) 都可以含有1或2個(gè)選自N、0或S的環(huán)雜原子。因此，“雜環(huán)烷基”為下文所定義的“雜環(huán) 基”的子集。雜環(huán)烷基的實(shí)例為四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基為四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉 基或硫代嗎啉基。雜環(huán)烷基任選如本文所定義被取代。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指單價(jià)芳族5-或6-元單環(huán)環(huán)，它含有1、2或3個(gè)選自N、0或S 的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子為C。優(yōu)選的5-或6-元雜芳基環(huán)含有1或2個(gè)環(huán)雜原子。優(yōu) 選6-元雜芳基。雜芳基的實(shí)例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑 基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二 唑基。優(yōu)選的雜芳基為呋喃基、吡唑基或異噁唑基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指單價(jià)飽和的或部分飽和的3-7元單環(huán)或9-10-元雙環(huán)環(huán)系，其 中1、2、3或4個(gè)環(huán)碳原子被N、0或S代替，并且連接點(diǎn)在所述環(huán)系的飽和的或部分不飽和 的環(huán)上。因此，此類雙環(huán)雜環(huán)基包括與飽和環(huán)捏合的(armelated)芳族環(huán)。如果適當(dāng)?shù)脑挘?“雜環(huán)基”還包括其中兩個(gè)基團(tuán)R’和R”與它們所結(jié)合的氮一起形成此類雜環(huán)基的情況。雜 環(huán)基的實(shí)例包括但不限于四氫吡啶基、氧雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、二氫噠嗪基、四氫呋喃基、 四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基。優(yōu)選的雜環(huán)基 為四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基或1，1_ 二氧代-硫代嗎啉基。雜環(huán)基任選如 本文所述被取代。取代的雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于吡咯烷酮基或二氧代硫代嗎啉基。
當(dāng)涉及雜環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)上的取代基時(shí)，術(shù)語(yǔ)“氧代”是指與環(huán)連接的氧。因 此，“氧代”可以是碳原子上的兩個(gè)氫原子被代替，或者它可以簡(jiǎn)單地與硫連接，從而使得硫 以氧化的形式存在，即攜有1或2個(gè)氧。當(dāng)說(shuō)明取代基的數(shù)目時(shí)，術(shù)語(yǔ)“一或多個(gè)”是指從一個(gè)取代基直到最多可能數(shù)目的 取代基，即一個(gè)氫直至所有的氫被取代基所代替。因此，優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”或“可藥用的酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成的鹽，例如鹽 酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對(duì)甲 苯磺酸等、詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其可藥用鹽 其中X 為 或 NH ；R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，它們每一個(gè)任選被1、2或3個(gè)鹵素所取代；R2為Ch烷基、H或CH鹵代烷基；R3、R4和R5各自獨(dú)立選自H,CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、氰基或羥基取代，CV7烷氧基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，
CN,鹵素，NO2，-C (0)-Ra，其中RaS羥基、C"烷氧基、CV7烷基、苯氧基或苯基，
-NRbRc，其中Rb和R。各自獨(dú)立為氫，C1]烷基，-C(O)Cw烷基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，-C(O) (012)111-0-(1_7烷基，其中111為0、1、2、3、4、5或6，-C (0) C (0) OCV7-烷基，-C (0) CH2C (0) OCh-烷基，-C (O)Ri,其中Ri為苯基或5-6元雜芳基，它們每一個(gè)均任選被一或多個(gè)E取代，-C (0) _C3_7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，-C (O)-Rii,其中Rii為3-7元雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，3-7元雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，5-或6-元雜芳基，任選被一或多個(gè)E取代，-C (0) -NRdRe,其中Rd和Re各自彼此獨(dú)立為H,CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、羥基或氰基取代，-(CH2)t-C3^7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，且t為0、1、2、3或4，-(CH2)u-O-Ch 烷基，其中 u 為 2、3、4、5 或 6，-(CH2)x_雜環(huán)基，其中χ為0、1、2、3或4，其中雜環(huán)基任選被一或多個(gè)A取代，Rd和Re與它們結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，或者R3與相鄰的噠嗪-氮一起形成具有另外兩個(gè)環(huán)氮原子的捏合的5-元芳族環(huán)，該捏 合的環(huán)任選被Rf取代，其中Rf為CV7-烷基、 -C (0) OC1^7烷基、-C (0) CV7烷基、5-或6_元雜芳基或苯基，它們每一個(gè)任選被一或 多個(gè)E取代，A為羥基、氧代、CV7烷基、Cp7烷氧基、CV7鹵代烷基、C1^7羥基烷基、鹵素或CN，B為鹵素、羥基、CN、CV4烷基或CV4鹵代烷基，E為鹵素、CN、NO2、羥基、C1^7烷基、C1^7烷氧基、C1^7鹵代烷基、C1^7羥基烷基、C1^7氰 基烷基、Ci_7鹵代烷氧基或c3_7環(huán)烷基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，X為0或NH。這些供選方案中的每一個(gè)可以與 本文所公開(kāi)的任何其他實(shí)施方案組合。另外，應(yīng)當(dāng)理解，與本文所公開(kāi)的特定基團(tuán)R1-R5有關(guān)的各個(gè)實(shí)施方案可以與本文 所公開(kāi)的其他R1-R5基團(tuán)的任何其他實(shí)施方案組合。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，它們每一個(gè)任選被 1、2或3個(gè)鹵素所取代。優(yōu)選的鹵素取代基為氯和氟。優(yōu)選苯基任選被1、2或3個(gè)(更優(yōu) 選1或2個(gè)，特別是1個(gè))選自氯或氟(優(yōu)選氟)的鹵素取代基取代。因此，鹵素取代基可 以位于與異噁唑連接的苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ?優(yōu)選間或?qū)ξ?。
在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R2為CV4烷基或Cy鹵代烷基。優(yōu)選R2為甲基或三氟甲基，更優(yōu)選甲基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R3如上文所定義。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R4為H或Cp7烷基。優(yōu)選R4為H或CV4烷基。 更優(yōu)選R4為H或甲基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R5為H或Cp7烷基。優(yōu)選R5為H或CV4烷基。 更優(yōu)選R5為H或甲基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R4和R5各自彼此獨(dú)立為H或Cp7烷基，優(yōu)選H或 甲基，R3如上文所定義。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R3為H,CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、氰基或羥基取代，CV7烷氧基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，鹵素，-C (0) -Ra，其中Ra為羥基或CV7烷氧基、Cw烷基，-NRbRe,其中Rb和Re各自彼此獨(dú)立為氫，CV7 烷基，-C(O)Cw烷基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，-C(0) (CH2)[Ο-。烷基，其中 m 為 0、1、2、3、4、5 或 6，優(yōu)選 0 或 1，-C (0) C (0) OCV7-烷基，-C (0) CH2C (0) OCh-烷基，-C (O)Ri,其中Ri為苯基或5-6元雜芳基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)E取代，-C (0) _C3_7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，-C (O)-Rii,其中Rii為3-7元雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，3_7元雜環(huán)基，任選 被一或多個(gè)A取代，5-或6-元雜芳基，任選被一或多個(gè)E取代，-C (0) -NRdRe,其中Rd和Re各自彼此獨(dú)立為H,CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、羥基或氰基取代，- (CH2) t_C3_7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，t為0、1、2、3或4，優(yōu)選0或1，-(CH2)u-O-Ch 烷基，其中 u 為 2、3、4、5 或 6，優(yōu)選 2，- (CH2) x_雜環(huán)基，其中χ為0、1、2、3或4，優(yōu)選0，并且其中雜環(huán)基任選被一或多個(gè) A取代，Rd和Re與它們結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，或者R3與相鄰的噠嗪_氮一起形成具有兩個(gè)其它環(huán)氮原子的5-元捏合的芳族環(huán)，所述 捏合環(huán)任選被Rf取代，其中Rf為CV7-烷基、-C (0) OC1^7烷基或5-元雜芳基，A為羥基、氧代、CV7烷基、Cp7烷氧基、CV7鹵代烷基、C1^7羥基烷基、鹵素或CN，B為鹵素、羥基、CN、CV4烷基或C1^鹵代烷基，
E為鹵素、CN、NO2、羥基、C1^7烷基、CV7烷氧基、C1^7鹵代烷基、C1^7羥基烷基、C1^7氰 基烷基、Ci_7鹵代烷氧基或c3_7環(huán)烷基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R3為H,CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、氰基或羥基取代，CV7烷氧基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，鹵素，-C (O)-Ra,其中RaS羥基或CV7烷氧基、Cw烷基，-NRbRc,其中Rb和Rc各自彼此獨(dú)立為氫，CV7 烷基，-C (0) CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，"C (0) (CH2) ^O-Ch 烷基，其中 m 為 0 或 1，-C (0) C (0) OCV7-烷基，-C (0) CH2C (0) OCh-烷基，-C(O)Ri,其中Ri為苯基、呋喃基、異噁唑基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)E取代，-C (0) -c3_7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，-C(O)-Rii,其中Rii為四氫吡喃基，任選被一或多個(gè)A取代，吡咯烷基或嗎啉基，每 一個(gè)任選被一或多個(gè)A取代，吡唑基，任選被一或多個(gè)E取代，-C (0) -NRdRe,其中Rd和Re各自彼此獨(dú)立為H,CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素或羥基取代，-(CH2)t-C3^7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，t為0或1，-(CH2)2-O-Ch 燒基，四氫吡喃基，任選被一或多個(gè)A取代，Rd和Re與它們結(jié)合的氮一起形成嗎啉基、硫代嗎啉基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)A取 代，或者R3與相鄰的噠嗪_氮一起形成具有兩個(gè)其它環(huán)氮原子的5-元捏合的芳族環(huán)，所述 捏合的環(huán)任選被Rf取代，其中Rf為CV7-烷基、-C (O)OCw烷基或呋喃基，A為羥基、氧代、CV7烷基、Cp7烷氧基、CV7鹵代烷基、C1^7羥基烷基、鹵素或CN，B為鹵素、羥基、CN、CV4烷基或CV4鹵代烷基，E為鹵素、CN、NO2、羥基、C1^7烷基、C1^7烷氧基、C1^7鹵代烷基、C1^7羥基烷基、C1^7氰 基烷基、Ci_7鹵代烷氧基或c3_7環(huán)烷基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R3、R4和R5不同時(shí)為氫。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括上述組合之一，也就是通式(I)化合物或其可藥用
Trrt. 其中X 為 或NH;R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，每一個(gè)任選被1或2個(gè)氯或氟取代；R2為甲基、H或三氟甲基，優(yōu)選甲基；R3 為H,CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、氰基或羥基取代，CV7烷氧基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，鹵素，-C (O)-Ra,其中RaS羥基或CV7烷氧基、Cw烷基，-NRbR。，其中Rb和R。各自彼此獨(dú)立為氫，CV7 烷基，-C (0) CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，-C(O) (012)111-0-(1_7烷基，其中111為0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選0或1，-C (O)C (O)OCV7-烷基，-C (0) CH2C (0) OCh-烷基，-C (O)Ri,其中Ri為苯基或5-6元雜芳基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)E取代，-C(O)-C3^7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，-C(O)-Rii,其中Rii為3-7元雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，3-7元雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，5-或6-元雜芳基，任選被一或多個(gè)E取代，-C (0) -NRdRe,其中Rd和Re各自彼此獨(dú)立為H,CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、羥基或氰基取代，- (CH2) t_C3_7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，t為0、1、2、3或4，優(yōu)選0或1，-(CH2)u-O-Ch 烷基，其中 u 為 2、3、4、5 或 6，優(yōu)選 2，- (CH2) x-雜環(huán)基，其中χ為0、1、2、3或4，優(yōu)選0，其中雜環(huán)基任選被一或多個(gè)A取 代，Rd和Re與它們結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，或者R3與相鄰的噠嗪_氮一起形成具有兩個(gè)其它環(huán)氮原子的5-元捏合的芳族環(huán)，所述捏合的環(huán)任選被Rf取代，其中Rf為CV7-烷基、-C (O) OC1^7烷基或5-元雜芳基，R4和R5各自彼此獨(dú)立為H或Cp7烷基，A為羥基、氧代、CV7烷基、Cp7烷氧基、CV7鹵代烷基、C1^7羥基烷基、鹵素或CN，B為鹵素、羥基、CN、CV4烷基或CV4鹵代烷基，E為鹵素、CN、NO2、羥基、C1^7烷基、C1^7烷氧基、C1^7鹵代烷基、C1^7羥基烷基、C1^7氰 基烷基、Ci_7鹵代烷氧基或c3_7環(huán)烷基。應(yīng)當(dāng)理解，本文所定義的上述R1-R^XjJ和E的每一個(gè)其它組合均同此公開(kāi)。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括式I化合物或其可藥用鹽 其中X 為 或 NH ；R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，每一個(gè)任選被1個(gè)鹵素取代；R2為H或Ch烷基；R4 為 H 或 Cp7 烷基；R5 為 H 或 C1^ 烷基；R3 為H,CV7 烷基，CV7 烷氧基，鹵素，-C (O)-Ra,其中 RaS羥基、C"烷氧基，
-NRbR。，其中Rb和R。各自彼此獨(dú)立為氧，CV7 燒基，-C(O)CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，-C (0) (CH2) [Ο-。烷基，其中 m 為 0 或 1 ；-C (0) C (0) OCV7-烷基，-C (0) CH2C (0) OCh-烷基，-C (O)Ri,其中Ri為苯基或5-6元雜芳基，每一個(gè)任選被1個(gè)E取代，-C(0)-C3_7 環(huán)烷基，-C(O)-Rii,其中 Rii 為 3-7 元雜環(huán)基，3-7元雜環(huán)基，任選被1個(gè)A取代，
5-或6-元雜芳基，-C (0) -NRdRe,其中Rd和Re各自彼此獨(dú)立為H,CV7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素或羥基取代，_(CH2)t-C3_7 環(huán)烷基，t 為 0、1，-(CH2)u-O-Cw 烷基，其中 u 為 2，-雜環(huán)基，Rd和IT與它們結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基，或者R3與相鄰的噠嗪_氮一起形成具有兩個(gè)其它環(huán)氮原子的5-元捏合的芳族環(huán)，所述 捏合的環(huán)任選被Rf取代，其中Rf為CV7-烷基、-C (0) OC1^7烷基或5-或6-元雜芳基；A為氧代；E 為 CV7 烷基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為那些在下文實(shí)施例中所列示的化合物。特別優(yōu)選下列化合 物3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪，3-溴-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪，3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙 基)_酰胺，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸異丙基酰胺，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺，6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸(2_羥基-乙基)_酰 胺，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基_1，1_ 二甲 基-乙基)_酰胺，3-甲氧基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基胺，N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-乙酰胺，N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-異丁酰胺，環(huán)丙烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-酰胺，環(huán)丁烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-酰胺，四氫-吡喃-4-甲酸[6-(5_甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠 嗪-3-基]-酰胺，1-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_基]-吡咯烷_(kāi)2_酮，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_基]-草酸 (oxalamicacid)甲酉旨，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-苯甲酰胺，呋喃-2-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-酰 胺，異噁唑-5-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-酰 胺，[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_基]-氨基甲酸乙酯，4-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-嗎啉，甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_基]-胺，二甲基-[6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪_3_基]-胺，3- (3，5- 二甲基-吡唑-1-基)-6- (5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠 嗪，5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯，3-氯-4-甲基-6-(5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪，4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯，4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺，4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰 胺，4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸異丙基酰 胺，6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙酯，6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸甲基酰胺，6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙基酰胺，6-[3- (3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(2_羥基-乙 基)_酰胺，6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸異丙基酰 胺，6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基酰 胺，3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪，6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙酯，6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基甲 基-酰胺，6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(2，2，2-三 氟-乙基)_酰胺，6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異 噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸異丙基酰 胺，6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基酰 胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺，(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基)-{6-[3_ (4_氟-苯基)_5_甲基-異噁 唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-基}-甲酮，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪_3_甲 酸乙酯，6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-[1，2，4]三唑并[4，3_b] 噠嗪，3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶_2_基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸(四氧_吡 喃-4-基)_酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸異丙基酰胺，[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-嗎 啉-4-基-甲酮，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2，2，2_三 氟-乙基)_酰胺， (1，1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基)-[6-(5-甲基_3_吡啶_2_基-異噁 唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-甲酮，6- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基甲基_酰 胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基-乙 基)_酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸甲基酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸乙基酰胺，[6- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪_3_基]-硫代嗎 啉-4-基-甲酮，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基_1， 1-二甲基-乙基)-酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_甲氧基-乙 基)_酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基-乙 基)_酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸甲基酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙基酰胺，3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪，6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙酯，6- [3- (5-氟-吡啶-2-基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(2_羥 基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸，6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基-乙 基)_酰胺，6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基_1， 1-二甲基-乙基)-酰胺，6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙 基酰胺，6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙 基甲基-酰胺，6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸(2， 2,2-三氟-乙基)_酰胺，6-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲 酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，6-[3-(4-氟-苯基)_異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯，6-[3-(4-氟-苯基)_異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺，6-[3-(4-氟-苯基)_異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺，6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸異丙基酰胺，6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基酰胺，6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺，6-(3_吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2，2，2_三氟-乙 基)_酰胺，或6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)_異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸(2_羥基_1， 1-二甲基-乙基)-酰胺。本發(fā)明的式I化合物(X = 0)及其可藥用鹽可以根據(jù)下列方法制備，該方法包括 下列步驟a)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醇和水)中，在堿(例如氫氧化鈉水溶液)存在下，使式 II化合物 與羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)，獲得式III化合物 b)使式III化合物與鹵化試劑例如N-氯代琥珀酰亞胺在適當(dāng)?shù)娜軇?例如DMF) 中反應(yīng)，獲得式IV化合物 cl)在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如氯仿)中，使式IV與
式V化合物反應(yīng) 或者c2)在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醚)中，使式IV化 合物與式VI化合物反應(yīng) 獲得式VII化合物 d)使式VII化合物與還原劑(氫化鋁鋰)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如THF)中反應(yīng)，獲得 式VIII化合物 el)在適當(dāng)?shù)膲A(例如氫化鈉)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如THF)中，使式VIII 化合物與式IX化合物反應(yīng) 或者e2)在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如THF)在，使式 VIII化合物與式X化合物反應(yīng) 獲得式I-a化合物 其中R1-R5如上文式I所定義，如果需要，可以將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。本發(fā)明的式I化合物(X = NH)及其可藥用鹽可以根據(jù)下列方法制備，該方法包括 下列步驟f)在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如THF)中，使式VIII
化合物 與苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)，獲得式XI化合物 g)使式XI化合物與胼反應(yīng)，獲得式XII化合物 h)在適當(dāng)?shù)膲A(例如氫化鈉或N，N-二異丙基乙基胺)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例 如THF或DMS0)中，在傳統(tǒng)加熱或微波照射升高溫度(例如160°C )的情況下，使式XII化 合物與式IX反應(yīng) 獲得式I-b化合物 本發(fā)明的式I-c化合物(X = 0)及其可藥用鹽可以根據(jù)下列方法制備，該方法包 括下列步驟i)在適當(dāng)?shù)膲A(例如氫化鈉)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如THF)中，使式VIII化
合物 與式XIII化合物反應(yīng)
獲得式I-c化合物 根據(jù)流程1-5，式I化合物可以根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)方法制備。流程1 流程2 流稈 流稈 流稈
on =過(guò)夜rt =室溫DMF = N, N- 二甲基甲酰胺TBTU = O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基鐺四氟硼酸鹽如前所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明 化合物為含有α 5亞基的GABA A受體的配體，因此，可以用于其中需要提高認(rèn)知力的治療。根據(jù)下文中給出的實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行研究膜制備和結(jié)合實(shí)騎通過(guò)與[3Η]氟馬西尼(85Ci/mmol ；Roche)競(jìng)爭(zhēng)與表達(dá)大鼠(穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的)或人 類(瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的)受體組合α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2禾口 α5β3γ2的ΗΕΚ293細(xì) 胞的結(jié)合，測(cè)定化合物對(duì)GABA A受體亞型的親和性。將細(xì)胞沉淀懸浮于Krebs-tris 緩沖液(4. 8mM KCl, 1. 2mM CaC12,1. 2mM MgCl2, 120mM NaCl,l5mM Tris ;pH7. 5 ；結(jié)合分析緩沖液)，在冰上通過(guò)勻漿機(jī)(polytron)勻化約 20秒，于4°C離心60分鐘(50000g ；Sorvall，轉(zhuǎn)子SM24 = 20000rpm)。將細(xì)胞沉淀再懸浮于 Krebs-tirs緩沖液中，在冰上通過(guò)勻漿機(jī)勻化約15秒。測(cè)定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)， 制備ImL的等份溶液，于-80°C儲(chǔ)備待用。放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)在200 μ L (96-孔板)的體積中進(jìn)行，其中含有100 μ L細(xì)胞 膜、[3Η]氟馬西尼(對(duì)于α 1、α 2、α 3亞基而言采用濃度為InM，對(duì)于α 5亞基而言采用 濃度為0. 5ηΜ)和實(shí)驗(yàn)化合物(濃度范圍為IO-ICT3X I(T6M)。通過(guò)ICT5M地西泮確定非特 異性結(jié)合，通常小于5%的總結(jié)合。將實(shí)驗(yàn)物于4°C溫育平衡1小時(shí)，采用Packard俘獲 器通過(guò)過(guò)濾在GF/C單向過(guò)濾器(imi-filters) (Packard)收集，采用冰冷的洗滌緩沖液 (50mM Tris ；pH 7.5)洗滌。干燥后，通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定過(guò)濾器上保留的放射活性。采 用Excel-Fit (Microsoft)計(jì)算Ki值，為兩次測(cè)定的平均值。在上述實(shí)驗(yàn)中測(cè)定實(shí)施例化合物，發(fā)現(xiàn)優(yōu)選化合物自大鼠GABA A受體的α 5亞基 置換[3Η]氟馬西尼的Ki值為IOOnM或更小。最優(yōu)選化合物的Ki (ηΜ) < 35。在優(yōu)選的實(shí) 施方案中，相對(duì)于α 1、α 2和α 3亞基而言，本發(fā)明化合物對(duì)α 5亞基具有選擇性。具有代表性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果列示于下表表1
式I化合物及其可藥用的酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式應(yīng)用。 藥物制劑可以以口服的形式給藥，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液齊U、 乳劑或混懸液劑的形式。然而，給藥也可以通過(guò)直腸(例如栓劑形式)或腸胃外(例如注 射溶液形式)進(jìn)行。式I化合物及其可藥用的酸加成鹽可以與可藥用的惰性、無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑一起 加工，用于生產(chǎn)片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊。片劑、錠劑和硬明膠膠囊可以采用乳 糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為此類賦形劑。軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)?賦形劑可以為例如植物油類、蠟類、半固體和液體多元醇類等。
用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適當(dāng)?shù)馁x形劑為例如水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于注射溶液的適當(dāng)?shù)馁x形劑為例如水、醇類、多元醇類、甘油、植物油類等。用于栓劑的適當(dāng)?shù)馁x形劑為例如天然或固化油類、蠟類、脂肪類、半液體或液體多 元醇類等。另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色 齊U、香料、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們也可以含有其他具有治療價(jià) 值的物質(zhì)。劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變動(dòng)，當(dāng)然要符合每一個(gè)特定病例的具體要求。通常，在口服給藥的情況下，對(duì)于每個(gè)人而言，式I化合物的日劑量為約0. I-IOOOmg是合適的，如果 需要，也可以超過(guò)該上限。下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明而非限定。所有的溫度均為攝氏度。實(shí)施例A下列組成的片劑根據(jù)常規(guī)方法生產(chǎn)mg/ 片齊Il活性物質(zhì)5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1總重量100實(shí)施例B生產(chǎn)具有下列組分的膠囊mg/ 膠囊活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石粉5膠囊填充量200首先將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合機(jī)中混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將混合 物移至混合機(jī)中，向其中加入滑石粉，充分混合。通過(guò)機(jī)械將混合物填充到硬明膠膠囊中。實(shí)施例C生產(chǎn)具有下列組分的栓劑mg/每個(gè)栓劑.活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285總重1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼容器中熔融，充分混合并冷卻至45°C。隨后向其中加入微 粉化的活性物質(zhì)，攪拌直到它分散均勻。將混合物倒入大小合適的栓劑模具中，放置冷卻，然后將栓劑自模具中取出，在蠟紙或金屬箔中單獨(dú)包裝。采用下列實(shí)施例1-127闡述本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)理解為限定本發(fā)明的范圍，僅僅 是用于說(shuō)明的目的。實(shí)施例13-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪向(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-甲醇(5. 0g,26. 4mmol)的THF(50mL)溶液 中加入氫化鈉(55%礦物油分散液，1.27g，29. lmmol)。將混合物于室溫下攪拌30min。加 入3，6-二氯噠嗪(4. 33g，29. lmmol)后，將混合物于室溫下再攪拌5h。然后蒸發(fā)混合物， 萃取(乙酸乙酯/水)，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。色譜純化(Si02，庚烷乙酸乙酯= 100 0-70 30)獲得目標(biāo)化合物(6. 62g，83% )，為白色固體。MS :m/e = 302. 0[M+H] +。實(shí)施例23-溴-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪根據(jù)實(shí)施例1所述方法，采用3，6_ 二溴噠嗪代替3，6_ 二氯代噠嗪，將(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基)-甲醇(2. 46g，13mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(3. 99g,89% )，為 白色固體。MS :m/e = 348. 0/346. 1[M+H] +。實(shí)施例33- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪將甲酸銨(0. 20g，3. 2mmol)加至3_溴_6-(5_甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲 氧基)_噠嗪(0. 54g，1. 6mmol)的乙醇(8mL)溶液中。反應(yīng)燒瓶用氬氣沖洗。加入鈀碳 (10%，0.05§)，將混合物加熱至401。16h后，加入另一份甲酸銨(0. 20g,3. 2mmol)和鈀 碳(10%，0.05g)，將混合物加熱至40°C再進(jìn)行24h。將混合物過(guò)濾、濃縮并萃取(乙酸乙 酯/碳酸氫鈉溶液)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并色譜純化(Si02，庚烷乙酸乙酯= 100 0-60 40)獲得目標(biāo)化合物(160mg，38%)，為無(wú)色油狀物。MS :m/e = 268. 1[M+H]+。實(shí)施例43-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪于0°C，向(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)甲醇(0. 50g，2. 64mmol)的 THF(8mL) 溶液中加入氫化鈉(55%礦物油分散液，0. 16g，3. 17mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30min，同 時(shí)將其溫?zé)嶂潦覝?。加?-氯-6-甲基噠嗪(0. 36g，2. 77mmol)，繼續(xù)攪拌2h。加入水 (10mL)，混合物采用乙酸乙酯萃取(40mL)。合并的有機(jī)層采用鹽水洗滌(10mL)，硫酸鈉干 燥。濃縮，殘留物經(jīng)色譜純化(Si02，庚烷乙酸乙酯=100 0-50 50)獲得目標(biāo)化合物 (220mg,30% )，為黃色油狀物。MS :m/e = 282. 3[M+H]+。實(shí)施例56-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯向3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(20011^，0.6611111101)的 乙醇(3mL)溶液中加入碳酸鈉(70mg,0. 66mmol)U,l' -二 (二苯基膦基)二茂鐵(37mg， 0. 06mmol)和乙酸鈀(II) (15mg,0. 06mmol)。將獲得的混合物在一氧化碳環(huán)境中于50°C 攪拌lh。冷卻至室溫后，將其通過(guò)Celite 過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜純化(Si02，庚烷乙酸 乙酯=100 0-60 40)獲得目標(biāo)化合物(196mg，87% )，為淺黃色油狀物。MS :m/e = 340. 2[M+H]+。
實(shí)施例66-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙 基)-酰胺向3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(200mg，0. 66mmol) 的THF(5mL)溶液中加入2-甲氧基乙基胺(0. 29mL，3. 30mmol)、碳酸鈉(70mg，0. 66mmol)、 1,1' -二 (二苯基膦基)二茂鐵(37mg，0.06mmol)和乙酸鈀(II) (15mg,0. 06mmol) 將獲 得的混合物在一氧化碳環(huán)境中于50°c攪拌I8h，然后通過(guò)Celite 過(guò)濾，濃縮并經(jīng)色譜純 化(Si02，庚烷乙酸乙酯=100 0-50 50)獲得目標(biāo)化合物(61mg，25%)，為淺黃色油 狀物。MS :m/e = 369. 0[M+H] +。實(shí)施例76-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例6所述方法，采用異丙胺代替2-甲氧基乙胺，將3-氯-6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(200mg，0. 66mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(50mg， 21%)，為白色固體。MS :m/e = 353. 2[M+H]+。實(shí)施例86-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例6所述方法，采用環(huán)丙基胺代替2-甲氧基乙基胺，將3-氯-6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(200mg，0.66mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(31mg， 13%)，為白色固體。MS :m/e = 351. 3[M+H]+。實(shí)施例96-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例6所述方法，用4-氨基四氫吡喃代替2-甲氧基乙基胺，將 3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(200mg，0. 66mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo) 化合物(50mg，19% )，，為灰白色固體。MS :m/e = 395. 2[M+H] +。實(shí)施例10[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮根據(jù)實(shí)施例6所述方法，采用嗎啉代替2-甲氧基乙基胺，將3-氯-6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(200mg，0. 66mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(16mg， 6% )，為無(wú)色結(jié)晶固體。MS :m/e = 381.3[M+H]+。實(shí)施例11(1,1- 二氧代-1X6-硫代嗎啉-4-基)-[6-(5_甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲 氧基)_噠嗪-3-基]-甲酮a) 6-(5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸向6_(5_甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯(3. lg， 9. Ommol)的乙醇(15mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(1N，27. 5mL)。于60°C加熱30min后， 將其冷卻至室溫，加入碳酸鈉水溶液(2M，50mL)。加入氫氧化鈉水溶液(lM，50mL)后，采用 叔-丁基甲基醚萃取。水相采用鹽酸水溶液(25%)酸化至pH = 2，采用叔-丁基甲基醚 和乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，采用叔-丁基甲基醚研磨后獲得目標(biāo)化合物(2. 8g，100% )，為白色固體。MS :m/e = 309. 3[M-H]_。b) (1，1-二氧代6-硫代嗎啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基 甲氧基)_噠嗪-3-基]-甲酮向6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(200mg，0. 64mmol) 的DMF (8mL)溶液中加入2_ (1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鐺四氟硼酸鹽(227mg, 0. 70mmol)、N，N-二異丙基乙胺(550 u L, 3. 2mmol)和硫代嗎啉 1，1_ 二氧化物(0. 104g， 0.77mmol)。將獲得的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30min，用水稀釋。然后將混合物采用乙酸 乙酯萃取，合并的有機(jī)層采用碳酸鈉水溶液(飽和的)洗滌，硫酸鈉干燥。濃縮并經(jīng)色譜純 化(Si02，庚烷乙酸乙酯=100 0-6 4)獲得目標(biāo)化合物(176mg，63%)，為白色固體。 MS :m/e = 429. 2[M+H] +。實(shí)施例126- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸(2_羥基-乙基)_酰 胺向6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(200mg，0. 64mmol) 的DMF(8mL)溶液中加入1，1_羰基-二咪唑(135mg，0. 83mmol)，將混合物于室溫下攪拌4h。 加入乙醇胺(0. 27mL，4. 50mmol)，繼續(xù)攪拌lh。加入水(20mL)，混合物采用乙酸乙酯萃取 (90mL)。合并的有機(jī)層采用水(60mL)洗滌，硫酸鈉干燥。濃縮并經(jīng)色譜純化(Si02，庚烷 乙酸乙酯=95 -30 70)獲得目標(biāo)化合物(215mg，94% )，為白色泡沫狀物。MS :m/e = 355. 2[M+H]+。實(shí)施例136-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基_1，1_ 二甲 基-乙基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例12所述方法，采用2-氨基-2-甲基-丙醇代替乙醇胺，將6_(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(200mg，0. 64mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合 物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95 5-50 50，202mg，82% )，為白色泡沫狀物。MS :m/e = 383. 3[M+H]+。實(shí)施例143-甲氧基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪向3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪(200mg，0. 66mmol) 在甲醇(3mL)和THF (lmL)混合物的溶液中滴加甲醇鈉(5. 4M的MeOH溶液，0. 16mL, 0.86mmol)，反應(yīng)混合物于回流下加熱24h。采用叔-丁基甲基醚(4mL)和水(2mL)稀釋 后，將其采用叔-丁基甲基醚(15mL)萃取，硫酸鈉干燥。濃縮并經(jīng)色譜純化(Si02，庚烷 乙酸乙酯=100 0-50 50)獲得目標(biāo)化合物(56mg，27% )，為無(wú)色油狀物。MS :m/e = 298. 3[M+H]+。實(shí)施例156- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_基胺a) 3-碘-6-(5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪根據(jù)實(shí)施例1所述方法，采用3-氯-6-碘代噠嗪(Goodman, A. J. ；Stanforth, S. P. ；Tarbit, B. Tetrahedron 1999，55，15067)代替 3，6-二氯噠嗪，將(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-甲醇(10. 0g,53mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(16. 9g，81 % )，它混雜有約 20%的3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪。獲得為灰白色固體的 產(chǎn)物。MS :m/e = 394. 0[M+H] +。b)6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基胺將3-碘-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪(實(shí)施例15a) (200mg, 0. 5mmol)溶于氨的甲醇溶液(7M，3mL)。加入溴化銅(I) (88mg,0. 6mmol)后，將混合物于室 溫下攪拌16h。過(guò)濾沉淀物，將有機(jī)相吸附在硅膠上。色譜純化(Si02，二氯甲烷甲醇= 100 0-95 5)，獲得目標(biāo)化合物(66mg，46% )，為淺黃色固體。MS :m/e = 283. 1 [M+H]+。實(shí)施例16N-乙酰基-N-[6-(5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-乙酰 胺向6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(200mg，0. 7mmol) 的THF(4mL)溶液中加入三乙胺(0. 12mL，0. 85mmol)。將混合物在冰浴中冷卻，滴加乙酰氯 (0. 067ml, 0. 85mmol)的THF(lml)溶液。于室溫下攪拌lh后，過(guò)濾沉淀物，蒸發(fā)有機(jī)相。色 譜純化(Si02，二氯甲烷甲醇=100 0-98 2)獲得目標(biāo)化合物(160mg，62%)，為淺黃 色油狀物。MS :m/e = 367. 4[M+H] +。實(shí)施例17N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-乙酰胺將N-乙?；?N-[6_(5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-乙 酰胺(70mg，0. 19mmol)的甲醇(2mL)溶液采用碳酸氫鈉(1刮鏟)處理，于室溫下攪拌16h。 蒸發(fā)溶劑，將殘留物萃取(二氯甲烷/水)。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物在二異丙 基醚中結(jié)晶獲得目標(biāo)化合物，為淺棕色固體(40mg，65% )。MS :m/e = 325. 4[M+H] +。實(shí)施例182-甲氧基-N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-乙酰 胺向6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(200mg，0. 7mmol) 的THF(4mL)溶液中加入三乙胺(0. 12mL，0. 85mmol)。將混合物在冰浴中冷卻，滴加甲氧基 乙酰氯(0. 092mL,0. 85mmol)的THF(lmL)溶液。于室溫下攪拌lh后，過(guò)濾沉淀物，蒸發(fā)有 機(jī)相。將殘留物溶于甲醇(5mL)，加入碳酸氫鈉(1刮鏟)，將混合物于室溫下攪拌2h。蒸發(fā) 溶劑，將殘留物萃取(二氯甲烷/水)。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。色譜純化(Si02， 二氯甲烷甲醇=100 0-98 2)獲得目標(biāo)化合物(180mg，73% )，為白色固體。MS :m/ e = 355. 3[M+H]+。實(shí)施例19N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-丁酰胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用丁酰氯代替甲氧基乙酰氯，將6_(5_甲基-3-苯 基_異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(200mg，0. 7mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(155mg， 62%)，為白色固體。MS :m/e = 353. 3[M+H]+。實(shí)施例20N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-異丁酰胺
根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用異丁酰氯代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲基_3_苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(200mg，0. 7mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(180mg， 72%)，為白色固體。MS :m/e = 353. 2[M+H]+。實(shí)施例2I環(huán)丙烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-酰胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用環(huán)丙烷碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(200mg，0. 7mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (185mg,75% )，為白色固體。MS :m/e = 351. 3[M+H]+。實(shí)施例22環(huán)丁烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-酰胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用環(huán)丁烷碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(200mg，0. 7mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (165mg,64% )，為白色固體。MS :m/e = 365. 4[M+H]+。實(shí)施例232，2- 二甲基-N- [6- (5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-丙 酰胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用新戊酰基代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲基_3_苯 基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(280mg，lmmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(320mg， 87%)，為白色固體。MS :m/e = 367. 1[M+H]+。實(shí)施例M環(huán)戊烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-酰胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用環(huán)戊烷碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(280mg，lmmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (295mg,78% )，為白色固體。MS :m/e = 379. 4[M+H]+。實(shí)施例25四氫-吡喃-4-甲酸[6-(5_甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠 嗪-3-基]-酰胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用四氫-2H-吡喃_4_碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，將 6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(280mg，lmmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化 合物(360mg,91% )，為白色固體。MS :m/e = 395. 1[M+H] +。實(shí)施例264-氯-N-[6-(5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-丁酰胺向6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(1. 0g，3. 5mmol) 的THF (15ml)溶液中加入三乙胺(0. 59mL，4. 3mmol)。將混合物在冰浴中冷卻，滴加4-氯代 丁酰氯(0.48mL，4.3mmol)的THF(5mL)溶液。于室溫下攪拌Ih后，過(guò)濾沉淀物，蒸發(fā)有機(jī) 相。殘留物溶于甲醇(20mL)，加入碳酸氫鈉(1刮鏟)，將混合物于室溫下攪拌lh。蒸發(fā)溶 齊U，將殘留物萃取(二氯甲烷/水)。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)色譜純化(SiO2, 庚烷/乙酸乙酯=100 0-60 40)獲得目標(biāo)化合物(740mg，54% )(反應(yīng)中形成的兩種 極性最小的成分)，為白色固體。MS :m/e = 387. 3[M+H]+。
實(shí)施例27l-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-吡咯烷_(kāi)2_酮向6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(1. 0g，3. 5mmol) 的THF(15ml)溶液中加入三乙胺(0. 59mL，4. 3mmol)。將混合物在冰浴中冷卻，滴加4-氯代 丁酰氯(0. 48mL，4. 3mmol)的THF(5mL)溶液。于室溫下攪拌Ih后，過(guò)濾沉淀物，蒸發(fā)有機(jī) 相。殘留物溶于甲醇(20mL)，加入碳酸氫鈉(1刮鏟)，將混合物于室溫下攪拌lh。蒸發(fā)溶 齊U，將殘留物萃取(二氯甲烷/水)。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)色譜純化(SiO2, 庚烷/乙酸乙酯=100 0-60 40)獲得目標(biāo)化合物(250mg，20% )(反應(yīng)中形成的兩種 極性最大的成分)，為白色固體。MS :m/e = 351.4[M+H]+。實(shí)施例28N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-草酸甲酯根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用氯-氧代-乙酸甲酯代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(200mg，0. 7mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (88mg,44% )，為白色固體。MS :m/e = 369. 0[Μ+Η]+。實(shí)施例29N- [6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-丙酰胺酸 (malonamic acid)甲酉旨根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用氯代羰基-乙酸甲酯代替甲氧基乙酰氯，將 6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(200mg，0. 7mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo) 化合物(88mg，32% )，為白色固體。MS :m/e = 383. 3[M+H] +。實(shí)施例30N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用苯甲酰氯代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲基_3_苯 基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(280mg，lmmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(250mg， 65%)，為白色固體。MS :m/e = 387. 4[M+H]+。實(shí)施例3I4-甲基-N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-苯甲酰 胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用對(duì)甲基苯甲酰氯代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(280mg，lmmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (320mg,80% )，為白色固體。MS :m/e = 401. 3[M+H]+。實(shí)施例32呋喃-2-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-酰 胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用2-呋喃甲酰氯代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(280mg，lmmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (330mg,86% )，為白色固體。MS :m/e = 377. 2[M+H]+。實(shí)施例33異噁唑-5-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-酰胺根據(jù)實(shí)施例18所述方法，采用異噁唑-5-碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，將6-(5_甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺(280mg，lmmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (290mg,77% )，為白色固體。MS :m/e = 378. 2[M+H]+。實(shí)施例；34[6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪_3_基]-氨基甲酸乙酯于室溫下，向6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基胺(280mg， lmmol)和對(duì)-N，N-二甲基氨基吡啶(61mg，0. 5mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入氯代甲酸乙 酯(0. llmL，1.2mm0l)。將獲得的混合物于室溫下攪拌5h。蒸發(fā)后，將殘留物采用乙酸乙酯/ 水萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯=100 0-70 30) 獲得目標(biāo)化合物(260mg,73% )，為白色固體。MS :m/e = 355. 0[Μ+Η] +。實(shí)施例353- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_6_吡咯烷基-噠嗪向3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(300mg，1. Ommol) 的甲苯(5mL)溶液中加入吡咯烷(0. IOmL, 1. 2mmol)、叔丁醇鈉(115mg，1. 2mmol)、(+/_)_2， 2' -二(二苯基膦基)-1，1_ 聯(lián)萘(binaphtalene) (19mg，0. 03mmol)和三(二亞芐基丙 酮)二鈀氯仿復(fù)合物(10mg，0. Olmmol)。將獲得的混合物采用微波加熱于110°C加熱55min。 然后將反應(yīng)混合物濃縮并萃取(乙酸乙酯/鹽水)。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并經(jīng)色譜 純化(SiO2，二氯甲烷甲醇=100 0-99 1)獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物(80mg， 24% )。MS :m/e = 337. 5[M+H]+。實(shí)施例364-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-嗎啉將3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(150mg，0. 5mmol) 和嗎啉(0. 17mL,2mmol)的混合物于116°C攪拌4h。采用乙酸乙酯/水萃取后，有機(jī)相濃縮 并經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯=100 0-70 30)獲得目標(biāo)化合物，為白色固體。 (40mg,23% )。MS :m/e = 353. 3[M+H]+。實(shí)施例37甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_基]-胺HCl將3-碘-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪(500mg，1. 3mmol) 溶于甲基胺的醇制溶液(7. 5mL的33%溶液，過(guò)量)。加入碘化銅(I) (291mg，1. 5mmol) 后，將混合物于50°C攪拌3h。然后蒸發(fā)溶劑，將殘留物與乙酸乙酯和飽和Seignette鹽 的水溶液一起攪拌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。色譜純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯= 100 0-0 100)，獲得目標(biāo)化合物的游離堿，為淺黃色油狀物。將其自甲醇/乙醚中結(jié)晶， 為白色鹽酸鹽(220mg,53% )。MS :m/e = 297. 1[M+H] +。實(shí)施例38二甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-胺將3-碘-6-(5-甲 基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(500mg，1. 3mmol)溶 于二甲基胺的乙醇溶液(7. 5mL的33%溶液，過(guò)量)。加入溴化銅(I) (219mg, 1. 5mmol)后， 將混合物于室溫下攪拌72h，隨后加熱至50°C 3h。然后蒸發(fā)溶劑，殘留物與乙酸乙酯和飽和的Seignette鹽的水溶液一起攪拌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。色譜純化(SiO2，庚烷/ 乙酸乙酯=100 0-10 90)獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物(30mg，8%)。MS :m/e = 311. 1[M+H]+。實(shí)施例393- (3，5- 二甲基-吡唑-1-基)-6- (5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠
嗪 向冷卻至0°C的(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-甲醇(76mg，0. 40mmol)的 DMF (0. 8mL)溶液中加入氫化鈉(55%礦物油分散液，19. 2g，0. 44mmol)。將混合物于室溫下 攪拌lh。加入3-氯-6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-噠嗪(91.8mg,0. 44mmol)后，將混合 物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后蒸發(fā)混合物，萃取(乙酸乙酯/水)，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃 縮。色譜純化(SiO2，庚烷乙醇=100 0-95 5)獲得目標(biāo)化合物(5.0mg，3% )，為白 色固體。MS :m/e = 362. 4[M+H] +。實(shí)施例405-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例5所述方法，采用3-氯-5-甲基-6- (5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基 甲氧基)_噠嗪和3-氯-4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(3 2，347mg，l. IOmmol)混合物代替3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠 嗪，轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-60 40，106mg，46%)，為淺黃色 油狀物。MS :m/e = 354. 2[M+H] +。實(shí)施例413-氯-4-甲基-6-(5-甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪根據(jù)實(shí)施例4所述方法，采用3，6-二氯-4-甲基噠嗪代替3_氯_6_甲基噠嗪， 將(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)甲醇(5. OOg, 26. 4mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(4. 59g， 55% ),為黃色油狀物。MS :m/e = 316. 1 [Μ]+。實(shí)施例424-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例5所述方法，采用3-氯-5-甲基-6- (5_甲基_3_苯基-異噁唑_4_基 甲氧基)_噠嗪和3-氯-4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪(3 2，347mg，l. IOmmol)代替3-氯-6-(5-甲基_3_苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪，轉(zhuǎn)化 為目標(biāo)化合物(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-60 40，114mg，49% )，為淺黃色固體。 MS :m/e = 354. 2[M+H] +。實(shí)施例434-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸根據(jù)實(shí)施例Ila所述方法，采用4_甲基_6_(5_甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲 氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯(2. 30g，6. 52mmol)代替6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲 氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1.73g，82% )，為灰白色固體。MS :m/ e = 324. 4[Μ-ΗΓ。實(shí)施例444-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例lib所述方法，采用4-氨基-四氫吡喃代替硫代嗎啉1，1_ 二氧化 物，采用4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(200mg， 0.61mmol)代替6-(5-甲基_3_苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸，將其轉(zhuǎn)化為 目標(biāo)化合物(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-60 40，156mg，62% )，為白色固體。MS :m/ e = 409. 3[M+H]+。實(shí)施例454-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例44所述方法，采用環(huán)丙基胺代替4-氨基-四氫吡喃，將4-甲 基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(200mg，0. 61mmol)轉(zhuǎn)化 為目標(biāo)化合物(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-60 40，122mg，54% )，為白色固體。MS: m/e = 365. 3[M+H]+。實(shí)施例464-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例44所述方法，采用異丙基胺代替4-氨基-四氫吡喃，將4-甲 基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(200mg，0. 61mmol)轉(zhuǎn)化 為目標(biāo)化合物(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-60 40，90mg，40% )，為白色固體。MS: m/e = 367. 2[M+H]+。實(shí)施例47(1，1-二氧代-1λ6_硫代嗎啉-4-基)-[4-甲基-6_(5_甲基-3-苯基-異噁 唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-甲酮根據(jù)實(shí)施例44所述方法，采用硫代嗎啉1，1_ 二氧化物代替4-氨基-四氫吡喃，將 4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(200mg，0. 61mmol) 轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-60 40，195mg，72% )，為無(wú)色結(jié)晶 固體。MS :m/e = 443. 2[M+H] +。實(shí)施例483-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪a) (E)-和/或(Z) _3_氟-苯甲醛肟向3-氟苯甲醛(6. 75g,54mmol)和羥胺鹽酸鹽(4. 16g,60mmol)的乙醇(4. 3mL) 和水(13mL)懸浮液中加入冰(25g)。然后在10分鐘內(nèi)滴加氫氧化鈉(5. 5g，138mmol)的水 (6. 5mL)溶液(溫度自_8°C升高至+7°C )，此時(shí)大多數(shù)固體溶解。于室溫下攪拌30min后， 白色固體沉淀出現(xiàn)，然后將獲得的混合物用水稀釋，采用HCl (4N)酸化。然后過(guò)濾移出白 色沉淀物，用水洗滌，高真空干燥，獲得目標(biāo)化合物(7.0g，93%)，為白色固體。MSm/e(EI) 139. 1[M]。b) (E)-和 / 或(Z) -N-羥基-3-氟-苯亞胺甲酰氯(carboximidoylchloride)1小時(shí)內(nèi)，向(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟(6. 9g,50mmol)的DMF(50mL)溶液 中分次加入N-氯代琥珀酰亞胺(6.6g，50mmol)，保持溫度低于35°C。將反應(yīng)混合物于室溫 下攪拌lh。然后將混合物倒入冰水中，采用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌， 硫酸鈉干燥并蒸發(fā)獲得目標(biāo)化合物(6. 3g，73%)，為灰白色固體。MSm/e(EI) :173.1[M]。
c) 3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_甲酸乙酯
于0°C，向(E)-和/或(Z)-N-羥基-3-氟-苯亞胺甲酰氯(11. lg,64mmol)的 乙醚(15ImL)溶液中加入2-丁炔酸乙酯(7. 2g，7. 5mL，64mmol)，隨后滴加三乙胺(7. 8g， 10. 7mL, 77mmol)，將獲得的混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。然后將混合物倒入冰水中，用乙醚萃 取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙 酯=100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物(6. 3g，39% )，為白色固體。MS :m/e = 250. 1[M+H]+。d) [3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲醇于0°C，向3-(3_氟-苯基)-5_甲基-異噁唑-4-甲酸乙酯(6. 18g，25mmol)的 THF(320mL)溶液中分次加入氫化鋁鋰(528mg，14mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3h。然 后將混合物冷卻至0°C，加入水(518 μ L)，隨后加入氫氧化鈉(15%溶液，518 μ L)，再加入 水(1. 5mL)，然后將混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾沉淀物，采用THF洗滌。然后蒸發(fā)合并的洗滌液和 濾液。色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物(3.9g，75%)， 為黃色固體。MS :m/e = 208. 3[M+H] +。e) 3-氯-6-[3- (3-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪于0°C，向氫化鈉(55%礦物油分散液，632mg，14mmol)的THF(21mL)懸浮液中加入 [3-(3_氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲醇(3. 0g, 14mmol)的THF(42mL)溶液，30分 鐘內(nèi)反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。然后?°C滴加3，6_ 二氯噠嗪(2. 2g，14mmol)的THF(42mL) 溶液，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物倒入氯化鈉水溶液(飽和的)中， 混合物采用乙酸乙酯萃取。然后合并的有機(jī)層采用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸 發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物(4.3g，92%)， 為灰白色固體。MS :m/e = 320. 0[Μ+Η] +。實(shí)施例496-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙酯向3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪(4. Ig, 13mmol)的乙醇(65mL)溶液中加入碳酸鈉(1. 37g，13mmol)U,l' _ 二( 二苯基膦基)二 茂鐵(716mg，1. 3mmol)和乙酸鈀(II) (290mg, 1. 3mmol)。將獲得的混合物在一氧化碳環(huán)境 中于50°c加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，將混合物用乙醇(IOOmL)稀釋，通過(guò)Celite 過(guò)濾并濃 縮。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物(3.2g，70%)， 為灰白色固體。MS :m/e = 358. 0[Μ+Η]+.實(shí)施例506-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸甲基酰胺將三甲基鋁溶液(2M的甲苯溶液，800μ ，1.6πιπιΟ1)滴加至(放熱)甲基胺(2Μ 的THF溶液，800μ ，1.6πιπιΟ1)的二氧六環(huán)(IOmL)溶液中，將獲得的混合物于室溫下攪拌 Ih0然后加入6-[3-(3_氟-苯基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯 (143mg,0. 4mmol)的二氧六環(huán)(5mL)溶液。獲得的混合物于85_95°C加熱18h，冷卻至室溫， 倒入酒石酸鉀鈉溶液，采用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純 化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物(122mg，99%)，為白色固體。 MS :m/e = 343. 3[M+H] +。實(shí)施例51
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙基酰胺根據(jù)實(shí)施例50所述方法，采用乙基胺代替甲基胺，將6-[3-(3-氟-苯基)_5_甲 基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(87mg， 61%)，為白色固體。MS :m/e = 357. 3[M+H]+。實(shí)施例52 6-[3- (3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(2_羥基-乙 基)_酰胺將三甲基鋁(2M的甲苯溶液，800μ ，1.6πιπιΟ1)滴加至(放熱)乙醇胺(96 μ L， 1. 6mmol)的二氧六環(huán)(IOmL)溶液中，將獲得的混合物于室溫下攪拌lh。然后加入 6_[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol) 的二氧六環(huán)(5mL)溶液。然后將獲得的混合物于85-95°C加熱2h，冷卻至室溫，倒入酒石酸 鉀鈉溶液中用乙酸乙酯萃取，將其用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚 烷乙酸乙酯=100 0-0 100)獲得目標(biāo)化合物(36mg，24% )，為白色固體。MS :m/e = 373. 1[M+H]+。實(shí)施例536-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(2，2，2-三 氟-乙基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例52所述方法，采用2，2，2_三氟乙基胺代替乙醇胺，將6-[3-(3_氟-苯 基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化 合物(127mg,77% )，為灰白色固體。MS :m/e = 411. 1[M+H] +。實(shí)施例546-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸異丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例52所述方法，采用異丙基胺代替乙醇胺，將6- [3- (3_氟-苯基)_5_甲 基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(58mg， 39% )，自庚烷乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得白色固體。MS :m/e = 371. 0[Μ+Η] +。實(shí)施例556-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例52所述方法，采用環(huán)丙基胺代替乙醇胺，將6- [3- (3_氟-苯基)_5_甲 基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmOl)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (122mg,83% )，為灰白色固體。MS :m/e = 369. 0[Μ+Η]+。實(shí)施例566-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺將三甲基鋁溶液(2M的甲苯溶液，800μ ，1.6πιπιΟ1)滴加至(放熱)4_氨基四氫呋 喃(162mg，1. 6mmol)的二氧六環(huán)(IOmL)溶液，將獲得的混合物于室溫下攪拌lh。然后加入 6_[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol) 的二氧六環(huán)(5mL)溶液。將獲得的混合物于85-95°C加熱4h，冷卻至室溫，倒入酒石酸鉀鈉 溶液中，用乙酸乙酯萃取，將其用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷 乙酸乙酯=100 0-0 100)獲得目標(biāo)化合物(146mg，89% )，為灰白色固體。MS :m/e =413. 1[M+H]+。實(shí)施例573-氯-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪a) (E)-和/或(Z) _4_氟-苯甲醛肟根據(jù)實(shí)施例48a所述方法，采用4_氟苯甲醛(24. 8g，200mmol)代替3_氟苯甲醛，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(23. 3g，84% )，為白色固體。MS :m/e = 139. 1 [Μ] +。b) (E)-禾Π /或(Z) -N-羥基-4-氟-苯亞胺甲酰氯根據(jù)實(shí)施例48b所述方法，采用(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟4-氟苯甲醛 (23. 3g, 167mmol)代替(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(25. 9g， 89%)，為灰白色固體。MS :m/e = 173. 0[M]+。c) 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例48c所述方法，采用(E)-和/或⑵-N-羥基-4-氟-苯亞胺甲酰氯 (15. 4g,89mmol)代替(E)-和/或(Z)-N-羥基-3-氟-苯亞胺甲酰氯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化 合物(9. 8g，44% )，為灰白色固體。MS :m/e = 250. 1[M+H] +。d) [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲醇根據(jù)實(shí)施例48d所述方法，采用3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_甲酸乙酯 (3. 0g,12mmol)代替3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酸乙酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化 合物(1. 8g,71% )，為白色固體。MS :m/e = 208. 1[M+H] +。e) 3-氯_6_[3- (4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪根據(jù)實(shí)施例48e所述方法，采用[3_ (4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基]-甲 醇(2. 8g, 14mmol)代替[3- (3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲醇，將其轉(zhuǎn)化為目 標(biāo)化合物(3. 2g，74% )，為白色固體。MS :m/e = 319. 9[M+H] +。實(shí)施例586-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例49所述方法，采用3-氯-6- [3_ (4_氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基 甲氧基]-噠嗪(308mg，9. 6mmol)代替3-氯-6- [3- (3-氟-苯基)~5~甲基-異噁唑_4_基甲 氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(281mg,82% )，為白色固體。MS :m/e = 358. 0[Μ+Η]+。實(shí)施例596-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基甲 基_酰胺根據(jù)實(shí)施例50所述方法，采用氨基甲基環(huán)丙烷代替甲基胺，采用6-[3-(4_氟-苯 基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol)代替 6-[3-(3-氟-苯基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯，將其轉(zhuǎn)化為目 標(biāo)化合物(39mg,26% )，為白色固體。MS :m/e = 383. 1[M+H] +。實(shí)施例606-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(2，2，2-三 氟-乙基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例59所述方法，采用2，2，2_三氟乙基胺代替氨基甲基環(huán)丙烷，將 6_[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(119mg，73% )，為白色固體。MS :m/e = 411. 1[M+H] +。實(shí)施例616-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸異丙基酰胺將三甲基鋁溶液(2M的甲苯溶液，800yL，1.6mmOl)滴加至(放熱)異丙基胺 (95mg, 137 μ L, 1. 6mmol)的二氧六環(huán)(IOmL)溶液中，將獲得的混合物于室溫下攪拌lh。然 后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg， 0. 4mmol)的二氧六環(huán)(5mL)溶液。然后將獲得的混合物于85_95°C加熱6h，冷卻至室溫，倒 入酒石酸鉀鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，將其用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化 (SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-0 100)獲得目標(biāo)化合物(105mg，71% )，為白色固體。 MS :m/e = 371. 3[M+H] +。實(shí)施例626-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺 根據(jù)實(shí)施例59所述方法，采用環(huán)丙基胺代替氨基甲基環(huán)丙烷，將6- [3- (4_氟-苯 基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化 合物(118mg,80% )，為白色固體。MS :m/e = 369. 1[M+H] +。實(shí)施例636-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例59所述方法，采用4-氨基四氫吡喃代替氨基甲基環(huán)丙烷，將 6_[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol) 轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(120mg，73% )，自庚烷乙酸乙酯中重結(jié)晶獲得白色固體。MS:m/e = 413. 3[M+H]+。實(shí)施例64{6-[3-(4-氟-苯基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-基}-嗎 啉-4-基-甲酮根據(jù)實(shí)施例59所述方法，采用嗎啉代替氨基甲基環(huán)丙烷，將6-[3-(4_氟-苯 基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化 合物(132mg，83% )，為淺黃色固體。MS :m/e = 399. 1[M+H] +。實(shí)施例65{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪_3_基}-硫代嗎 啉-4-基-甲酮根據(jù)實(shí)施例59所述方法，采用硫代嗎啉代替氨基甲基環(huán)丙烷，將6-[3-(4-氟-苯 基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化 合物(140mg，85% )，為灰白色固體。MS :m/e = 415. 4[M+H] +。實(shí)施例66(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基)-{6-[3_ (4_氟-苯基)_5_甲基-異噁 唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-基}-甲酮根據(jù)實(shí)施例59所述方法，采用硫代嗎啉-S, S- 二氧化物代替氨基甲基環(huán)丙烷，將 6_[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0. 4mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(131mg，73% )，為灰白色固體。MS :m/e = 447.1[M+H] +。實(shí)施例676- (5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑_4_基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基甲基-酰 胺a) 5-甲基-3-吡啶_4_基-異噁唑_4_甲酸乙酯于室溫下，在15分鐘內(nèi)，向N-氯代琥珀酰亞胺(10. 9g，81. 9mmol)的氯仿(50mL) 懸浮液中加入吡啶(0. 66mL，8. 2mmol)和吡啶-4-甲醛肟(10. Og, 81. 2mmol)的氯仿 (150mL)溶液。于此溫度下攪拌30min后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯 (15. Og, 81. 9mmol)的氯仿(IOmL)溶液。將獲得的懸浮液溫?zé)嶂?0°C，在1小時(shí)內(nèi)滴加三乙 胺(12mL，86mm0l)的氯仿(IOmL)溶液。于50°C繼續(xù)攪拌0. 5h，于室溫下攪拌30h。將該深 棕色溶液用水(IOOmL)洗滌，水層用二氯甲烷(50mL)萃取，硫酸鈉干燥。濃縮，隨后將殘留 物在叔-丁基甲基醚和庚烷混合物(1 l，20mL)中研磨，獲得目標(biāo)化合物(8. lg，24%)， 為棕色固體。MS :m/e = 233. 1[M+H] +。b) (5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基)-甲醇于5 °C，向5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑_4_甲酸乙酯(7. Ig, 17. 3謹(jǐn)ol)的 THF(350mL)溶液中加入氫化鋁鋰(635mg，16. 7mmol)。于此溫度下攪拌2h后，加入另一份氫 化鋁鋰(318mg，8. 4mmol)，于5°C攪拌lh。小心地加入水(1. 9mL)，隨后加入氫氧化鈉水溶液 (15%,1. 9mL)和水(0. 54mL)。于此溫度下將獲得的懸浮液攪拌15min，通過(guò)Hyflo 過(guò)濾。 濃縮并經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=50 50-0 100)獲得目標(biāo)化合物(2. 15g， 65% ),為淺黃色固體。MS :m/e = 191. 2[M+H]+。c) 3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶_4_基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪根據(jù)實(shí)施例48e所述方法，采用(5_甲基_3_吡啶_4_基-異噁唑_4_基)-甲醇 (2. 8g,14mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲醇，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo) 化合物(3. 2g，74% )，為白色固體。MS :m/e = 303. 0[Μ+Η] +。d)6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例49所述方法，采用3-氯-6- (5_甲基_3_吡啶_4_基-異噁唑_4_基 甲氧基)_噠嗪(3. 8g,12mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲 氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1.5g，35% )，為橙色固體。MS :m/e = 341.3 [M+H]+。e)6-(5-甲基_3_吡啶_4_基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基甲 基_酰胺將三甲基鋁溶液(2M的甲苯溶液，587μ ，1.2πιπι01)滴加至(放熱)氨基甲基環(huán)丙 烷(85π^，10 μ ，1.2πιπιΟ1)的二氧六環(huán)(6mL)溶液中，將獲得的混合物于室溫下攪拌lh。 然后加入6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯(lOOmg， 0. 29mmol)的二氧六環(huán)(4mL)溶液。獲得的混合物于85_95°C加熱3h，冷卻至室溫，倒入酒石 酸鉀鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，將其用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2, 庚烷乙酸乙酯=100 0-0 100)獲得目標(biāo)化合物(78mg，73% )，為淺黃色固體。MS m/e = 366. 3[M+H]+。實(shí)施例686-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2，2，2_三氟-乙基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例67e所述方法，采用2，2，2_三氟乙基胺代替氨基甲基環(huán)丙烷，將 6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0. 29mmol) 轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(76mg，66% )，為白色固體。MS :m/e = 394. 1[M+H] +。實(shí)施例696-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸異丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例50所述方法，采用異丙基胺代替甲基胺，采用6-(5_甲基_3_批 啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0. 29mmol)代替 6-[3-(3-氟-苯基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯，轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化 合物(19mg，18% )，為白色固體。MS :m/e = 354. 3[M+H] +。實(shí)施例706-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例69所述方法，采用環(huán)丙基胺代替異丙基胺，將6-(5_甲基_3_吡 啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0. 29mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合 物(85mg，82% )，為淺棕色固體。MS :m/e = 352. 3[M+H] +。實(shí)施例716-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸(四氧_吡 喃-4-基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例69所述方法，采用4-氨基四氫吡喃代替異丙基胺，將6-(5_甲 基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0. 29mmol)轉(zhuǎn)化為 目標(biāo)化合物(39mg,34% )，為白色泡沫狀物。MS :m/e = 396. 4[M+H] +。實(shí)施例72(6-氯-噠嗪-3-基)-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)_胺將(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)_甲基胺(190mg，lmmol)和3，6_ 二氯噠嗪 (150mg, lmmol)的乙醇(5mL)溶液于回流下加熱96h。蒸發(fā)混合物，萃取(二氯甲烷/水)， 有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-40 60)并采 用己烷研磨，獲得目標(biāo)化合物(40mg，13% )，為白色固體。MS :m/e = 301. 1[M+H] +。實(shí)施例736- [ (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基甲基-酰 胺a) (6-碘-噠嗪_3_基)_(5_甲基_3_苯基-異噁唑_4_基甲基)-胺根據(jù)實(shí)施例72所述方法，采用3-氯-6-碘噠嗪(Goodman，A.J. ；Stanforth, S. P.； Tarbit,B. Tetrahedron 1999，55，15067)代替 3，6_ 二氯噠嗪，將(5-甲基-3-苯基-異噁 唑-4-基)-甲基胺(2. Og, 10. 6mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1. 0g，24% )，其中混雜有約33% 的(6-氯-噠嗪-3-基)-(5_甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-胺(實(shí)施例72)。獲得 為白色固體的產(chǎn)物。MS :m/e = 393. 0[Μ+Η] +。b)6-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)_氨基]-噠嗪-3-甲酸甲酯向(6-碘-噠 嗪-3-基)-(5_甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)_胺(1. 0g， 2. 6mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入碳酸鈉(270mg，2. 6mmol)、1，1 ‘ -二(二苯基膦基)二茂鐵(141mg，0. 26mmol)和乙酸鈀(II) (57mg，0. 26mmol)。獲得的混合物在一氧化碳環(huán)境 中于50°C攪拌I6h。冷卻至室溫后，將其通過(guò)Celite 過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚 烷乙酸乙酯=100 0-20 80)獲得目標(biāo)化合物(720mg，87% )，為淺棕色固體。MS :m/ e = 325. 3[M+H]+。c)6-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)_氨基]-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基甲 基_酰胺向氨基甲基環(huán)丙烷(0. llmL,1.2mmol)的二氧六環(huán)(5mL)溶液中滴加三甲基鋁 溶液(2M的己烷溶液，0.62mL，1.24mmOl)。于室溫下攪拌Ih后，加入6-[(5-甲基-3-苯 基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噠嗪-3-甲酸甲酯(100mg,0. 3mmol)的二氧六環(huán)(5mL) 溶液。將反應(yīng)混合物于90°C攪拌2h，冷卻至室溫，倒入水中。萃取(乙酸乙酯/飽和的 Seignette鹽水溶液)，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，獲得油狀物。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷 乙酸乙酯=100 0-0 100)獲得目標(biāo)化合物(60mg，54% )，為淺黃色泡沫狀物。MS :m/ e = 364. 5[M+H]+。實(shí)施例74 6-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)_氨基]-噠嗪-3-甲酸(2，2，2_三 氟-乙基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例73c所述方法，采用2，2，2_三氟乙基胺代替氨基甲基環(huán)丙烷，將 6-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噠嗪-3-甲酸甲酯(100mg，0. 3mmol) 轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(86mg,71% )，為淺黃色泡沫狀物。MS :m/e = 428. 1[M+H] +。實(shí)施例756-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)_氨基]-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺向(6-碘-噠嗪-3-基)-(5_甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)_胺(300mg， 0. 76mmol)的 DMF(3mL)溶液中加入異丙基胺(0. 66ml，7. 6mmol)、三苯膦(20mg,0. 08mmol) 和乙酸鈀(II) (17mg，0.08mmOl)。將獲得的混合物于室溫下、一氧化碳環(huán)境中攪拌16h。 蒸發(fā)溶劑后，將殘留物萃取(乙酸乙酯/水)。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)色譜純化 (SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-20 80)獲得目標(biāo)化合物(55mg，20% )，為淺黃色油狀 物。MS :m/e = 352. 3[M+H] +。實(shí)施例766-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)_氨基]-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例75所述方法，采用環(huán)丙基胺代替異丙基胺，將(6-碘-噠 嗪-3-基)-(5_甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-胺(300mg，0. 76mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化 合物(65mg,24% )，為淺黃色泡沫狀物。MS :m/e = 350. 5[M+H] +。實(shí)施例776-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)_氨基]-噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例73c所述方法，采用4-氨基四氫吡喃代替氨基甲基環(huán)丙烷，將 6-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噠嗪-3-甲酸甲酯(100mg，0. 3mmol) 轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(95mg，78% )，為淺黃色泡沫狀物。MS :m/e = 394. 3[M+H] +。實(shí)施例78
(6-氯-噠嗪-3-基)-[3-(4_氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲基]-胺
a) 2-[3-(4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲基]-異吲哚_1，3- 二酮于室溫下、氬氣環(huán)境中，向[3-(4_氟-苯基)-5_甲基-異噁唑-4-基]-甲 醇(5. 0g,24mmol)的THF(290mL)溶液中加入苯鄰二甲酰亞胺(4. 7g,32mmol)和三苯膦 (8.4g，32mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(40 %的甲苯溶液，12. 5mL，32mmol)，將反 應(yīng)混合物于室溫下攪拌lh。濃縮并重復(fù)研磨，然后經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯= 100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物(6. 0g，74% )，為白色固體。MS :m/e = 337. 1[M+H] +。b) C-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲基胺于0°C向2-[3-(4-氟-苯基)-5_甲基-異噁唑_4_基甲基]-異吲哚-1，3_ 二 酮(5. 9g，18mmol)的THF (248mL)和乙醇(2ImL)溶液中加入胼水合物(6. 7g，6. 5mL， 134mmol)，將獲得的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后過(guò)濾混合物，濾液用HCl (IN)稀釋，采 用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液采用HCl (IN)洗滌，水層采用NaOH(6N)堿化。水層 采用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。濃縮獲得目標(biāo)化合物(2.0g， 54% )，為淺黃色油狀物。MS :m/e = 190. 3[M+H]+。c) (6-氯-噠嗪-3-基)-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-胺將含有N，N-二異丙基乙基胺(259mg，342y L，2. Ommol)的 C-[3-(4-氟-苯 基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲基胺(206mg，1. Ommo 1)和3，6- 二氯噠嗪(149mg， 1. Ommol)的DMS0(2mL)溶液采用微波照射加熱至160°C lh。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物 萃取(乙酸乙酯/水)。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯 =100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物(99mg，31%)，自庚烷乙酸乙酯中重結(jié)晶后獲得灰白 色固體。MS :m/e = 319. 1[M+H] +。實(shí)施例796-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例49所述方法，采用(6-氯-噠嗪-3-基)-[3-(4-氟-苯基)-5-甲 基-異噁唑-4-基甲基]-胺(1. Ig, 3. 5mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異 噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1. lg，91% )，為淺紅色固體。MS:m/e =357. 3[M+H] +。實(shí)施例806- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸(2_羥 基-乙基)_酰胺將三甲基鋁溶液(2M的甲苯溶液，500 μ L，l. Ommol)滴加至(放熱)乙醇胺(61mg， 60yL,1.0mmol)的二氧六環(huán)(6mL)溶液中，將獲得的混合物于室溫下攪拌lh。然后加入 6_{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸乙酯(89mg， 0. 25mmol)的二氧六環(huán)(3mL)溶液。將獲得的混合物于85_95°C加熱4h，然后冷卻至室溫， 隨后倒入酒石酸鉀鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，將其用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色 譜純化(SiO2，二氯甲烷甲醇=100 0-9 1)獲得目標(biāo)化合物(19mg，20%)，為淺黃色 泡沫狀物。MS :m/e = 372. 3[M+H] +。實(shí)施例816-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺根據(jù)實(shí)施例73c所述方法，采用6-{[3-(4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基 甲基]-氨基}_噠嗪-3-甲酸乙酯(89mg，0. 25mmol)代替6_[(5_甲基-3-苯基-異噁 唑-4-基甲基)-氨基]-噠嗪-3-甲酸甲酯，轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(87mg，91%)，獲得灰白色 泡沫狀物。MS :m/e = 382. 4[M+H] +。
實(shí)施例826-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸(2， 2,2-三氟-乙基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例81所述方法，采用2，2，2_三氟乙基胺代替氨基甲基環(huán)丙烷，將 6_{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸乙酯(89mg， 0. 25mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(91mg，89% )，為灰白色固體。MS :m/e = 410. 3 [M+H] +。實(shí)施例836-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸異丙 基酰胺根據(jù)實(shí)施例81所述方法，采用異丙基胺代替氨基甲基環(huán)丙烷，將6- {[3- (4_氟-苯 基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸乙酯(89mg，0. 25mmol)轉(zhuǎn)化為 目標(biāo)化合物(49mg,53% )，為白色泡沫狀物。MS :m/e = 370. 3[M+H] +。實(shí)施例846-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙 基酰胺根據(jù)實(shí)施例81所述方法，采用環(huán)丙基胺代替氨基甲基環(huán)丙烷，將6- {[3- (4_氟-苯 基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸乙酯(89mg，0. 25mmol)轉(zhuǎn)化為 目標(biāo)化合物(61mg,66% )，為白色泡沫狀物。MS :m/e = 368. 1[M+H] +。實(shí)施例856-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸(四 氫-吡喃-4-基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例81所述方法，采用4-氨基四氫吡喃代替氨基甲基環(huán)丙烷，將 6_{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸乙酯(89mg， 0. 25mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(64mg,62% )，為白色泡沫狀物。MS :m/e = 412. 5[M+H] +。實(shí)施例866-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪向(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-甲醇(100mg，0. 53mmol)的DMF(2mL)溶液 中加入氫化鈉(55%礦物油分散液，25.41^，0.58讓01)。將混合物于室溫下攪拌15min。加 入6-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪(90mg，0. 58mmol)后，將混合物于室溫下再攪拌2h。 然后蒸發(fā)混合物，萃取(乙酸乙酯/水)，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。色譜純化(SiO2，二 氯甲烷甲醇=100 0-9 1)獲得目標(biāo)化合物(80mg，51% )，為白色固體。MS :m/e = 308. 4[M+H]+。實(shí)施例873-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪根據(jù)實(shí)施例86所述方法，采用6-氯-3-甲基_1，2，4_三唑并[4，3_b]噠嗪代替6-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪，將(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-甲醇(lOOmg， 0. 53mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(70mg,41% )，為白色固體。MS :m/e = 322. 3[M+H] +。實(shí)施例886-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪_3_甲 酸乙酯向(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-甲醇(60mg，0. 32mmol)的DMF (2mL)溶液 中加入氫化鈉(55%礦物油分散液，15mg，0. 35mmol)。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。加入 6-氯-1，2，4-三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(79mg，0. 35mmol)的DMF(2mL)溶液后，將 混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后蒸發(fā)混合物，萃取(乙酸乙酯/水)，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥 并濃縮。經(jīng)制備性反相HPLC純化，采用乙腈/水
洗脫，獲得目標(biāo)化 合物(20mg, 14% )，為白色固體。MS :m/e = 380. 0[Μ+Η] +。實(shí)施例893-呋喃-2-基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)_[1，2，4]三唑并[4， 3-b噠嗪向(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-甲醇(60mg，0. 32mmol)的DMF (2mL)溶液 中加入氫化鈉(55%礦物油分散液，15mg，0. 35mmol)。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。加入 6-氯-3-(2-呋喃基)-1，2，4_ 三唑并[4,3-b]噠嗪(77mg，0. 35mmol)的 DMF(2mL)溶液后， 將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后蒸發(fā)混合物，萃取(乙酸乙酯/水)，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干 燥并濃縮。色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物(105mg， 67% )，為白色泡沫狀物。MS :m/e = 374. 5[M+H]+。實(shí)施例906-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-[1，2，4]三唑并[4，3_b] 噠嗪向[3- (3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲醇(lOOmg，0. 48mmol)的 DMF (2mL)溶液中加入氫化鈉(55 %礦物油分散液，23. 2mg，0. 53mmol)。將混合物于室溫下 攪拌 15min。加入 6-氯-1，2，4-三唑并[4,3-b]噠嗪(82mg，0. 53mmol)的 DMF(3mL)溶液 后，將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后將混合物倒入水中，萃取(乙酸乙酯/水)，有機(jī)相經(jīng) 硫酸鈉干燥并濃縮。色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-9 1)獲得目標(biāo)化合物 (80mg,51% )，為白色固體。MS :m/e = 326. 0[Μ+Η]+。實(shí)施例916-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-[1，2，4]三唑并[4，3_b] 噠嗪根據(jù)實(shí)施例90所述方法，采用[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲 醇(lOOmg，0. 53mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲醇，轉(zhuǎn)化為目 標(biāo)化合物(99mg,63% )，為白色固體。MS :m/e = 326. 1[M+H] +。實(shí)施例923-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)_噠嗪
a)吡啶-2-甲醛肟根據(jù)實(shí)施例90所述方法，采用2-吡啶甲醛(53. 6g,500mmol)代替3_氟苯甲醛，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(47. 7g，78% )，為白色固體。MS :m/e = 123. 3[M+H] +。b) 5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例67a所述方法，采用吡啶-2-甲醛肟(42. 6g,349mmol)代替吡啶_4_甲 醛肟，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(58. 9g,73% )，為黃色油狀物。MS :m/e = 233. 3[M+H] +。c) (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇根據(jù)實(shí)施例67b所述方法，采用5-甲基-3-吡啶_2_基-異噁唑_4_甲酸乙酯 (25g，IOSmmol)代替5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-甲酸乙酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合 物(19. 8g,97% )，為淺黃色固體。MS :m/e = 191·3[Μ+Η] +。d) 3-氯-6- (5-甲基-3-吡啶_2_基-異噁唑_4_基甲氧基)_噠嗪根據(jù)實(shí)施例48e所述方法，采用(5_甲基_3_吡啶_2_基-異噁唑_4_基)-甲醇 (5. 0g,26mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲醇，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo) 化合物(5. 7g，72% )，為灰白色固體。MS :m/e = 303. 3[M+H] +。實(shí)施例936-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例49所述方法，采用3-氯-6-(5-甲基_3_吡啶_2_基-異噁唑_4_基 甲氧基)_噠嗪(5. 6g,18mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲 氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(5. 3g，83%)，為灰白色固體。MS :m/e = 341. 3[M+H]+。實(shí)施例946-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺將三甲基鋁溶液(2M的甲苯溶液，600μ ，1.2πιπιΟ1)滴加至(放熱)4_氨基四氫吡 喃(121mg，1. 2mmol)的二氧六環(huán)(6mL)溶液中，將獲得的混合物于室溫下攪拌lh。然后加入 6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯(102mg，0. 3mmol) 的二氧六環(huán)(3mL)溶液。將獲得的混合物于85-95°C加熱5h，冷卻至室溫，倒入酒石酸鉀鈉 溶液中，用乙酸乙酯萃取，將其用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷 乙酸乙酯=100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物(62mg，52% )，自乙酸乙酯庚烷中重結(jié)晶后 獲得白色固體。MS :m/e = 396. 3[M+H] +。實(shí)施例956-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸異丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用異丙基胺代替4-氨基四氫吡喃，將(5-甲基_3_批 啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(86mg，81 % )，為白 色固體。MS :m/e = 354. 4[M+H] +。實(shí)施例96[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_基]-嗎 啉-4-基-甲酮根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用嗎啉代替4-氨基四氫吡喃，將(5-甲基_3_吡 啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(85mg，74% )，為白色固體。MS :m/e = 382. 5[M+H] +。實(shí)施例976-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用環(huán)丙基胺代替4-氨基四氫吡喃，將(5-甲基_3_批 啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(74mg，70% )，為白 色固體。MS :m/e = 352. 5[M+H] +。實(shí)施例986-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2，2，2_三 氟-乙基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用2，2，2_三氟乙基胺代替4-氨基四氫吡喃，將(5-甲 基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(llOmg， 93%)，為白色固體。MS :m/e = 394. 3[M+H]+。實(shí)施例99(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基)-[6_ (5-甲基_3_吡啶_2_基-異噁 唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-甲酮根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用硫代嗎啉1，1- 二氧化物代替4-氨基四氫吡喃， 將(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (101mg,78% )，為淺黃色固體。MS :m/e = 430. 1[M+H]+。實(shí)施例100 6- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基甲基_酰胺根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用氨基甲基環(huán)丙烷代替4-氨基四氫吡喃，將(5-甲 基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(85mg， 78%)，為白色固體。MS :m/e = 366. 3[M+H]+。實(shí)施例1016-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基-乙 基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用氨基乙醇代替4-氨基四氫吡喃，將(5-甲基_3_批 啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(23mg，22% )，為白 色固體。MS :m/e = 356. 3[M+H] +。實(shí)施例1026-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸甲基酰胺根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用甲基胺(2M的THF溶液)代替4_氨基四氫吡喃， 將(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (77mg,79% )，為白色固體。MS :m/e = 326. 5[M+H]+。實(shí)施例1036-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸乙基酰胺根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用乙基胺(2M的THF溶液)代替4_氨基四氫吡喃， 將(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(75mg,74% )，為白色固體。MS :m/e = 340. 4[M+H]+。實(shí)施例104[6- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪_3_基]-硫代嗎 啉-4-基-甲酮根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用硫代嗎啉代替4-氨基四氫吡喃，將(5-甲基_3_批 啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(97mg，81 % )，為淺 黃色固體。MS :m/e = 398. 1[M+H] +。實(shí)施例105
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基_1， 1-二甲基-乙基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用2-氨基-2-甲基丙醇代替4_氨基四氫吡喃， 將(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (10mg,9% )，為白色固體。MS :m/e = 384. 1[M+H]+。實(shí)施例1066-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_甲氧基-乙 基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例94所述方法，采用2-甲氧基乙基胺代替4-氨基四氫吡喃，將(5_甲 基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(50mg, 45% )，為灰白色固體。MS :m/e = 370. 2[M+H]+。實(shí)施例1076-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基-乙 基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例69所述方法，采用2-氨基乙醇代替異丙基胺，將6-(5_甲基_3_批 啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0. 29mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合 物(24mg,23% )，為淺黃色固體。MS :m/e = 356. 3[M+H] +。實(shí)施例1086-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸甲基酰胺根據(jù)實(shí)施例69所述方法，采用甲基胺(2M的THF溶液)代替異丙基胺，將6_ (5_甲 基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0. 29mmol)轉(zhuǎn)化為 目標(biāo)化合物(16mg, 17% )，為白色固體。MS :m/e = 326. 1[M+H] +。實(shí)施例1096-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸乙基酰胺根據(jù)實(shí)施例69所述方法，采用乙基胺(2M的THF溶液)代替異丙基胺，將6_ (5_甲 基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0. 29mmol)轉(zhuǎn)化為 目標(biāo)化合物(33mg,33% )，為白色固體。MS :m/e = 340. 1[M+H] +。實(shí)施例1103-氯-6-[3-(5-氟-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪a) 5-氟-吡啶_2_甲醛肟向5-氟-2-甲?；拎?5. 0g,41mmol)和羥胺鹽酸鹽(3. 06g,44mmol)的乙醇(3. 2mL)和水(9. 6mL)溶液中加入冰(18. 6g)。然后在10分鐘內(nèi)滴加NaOH(4. 0g, IOOmmol) 的水(4.6mL)溶液，保持溫度在_5°C至5°C之間。然后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30min。 然后加入HCl (4N)酸化混合物，過(guò)濾獲得的沉淀物，鹽水洗滌，獲得目標(biāo)化合物(4.41g， 79% )，為淺棕色固體。MS :m/e = 141.0[M+H]+。b) 3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_甲酸乙酯于室溫下，向N-氯代琥珀酰亞胺(4. 63g，35mmol)的氯仿(21mL)懸浮液中加入吡 啶(0. 28mL，3. 5mmol)，隨后在15分鐘內(nèi)加入5_氟-吡啶-2-甲醛肟(4. 86g，35mmol)的氯 仿(IlOmL)溶液。于此溫度下攪拌30min后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯 (6. 36g,35mmol)的氯仿(4. 4mL)溶液。將獲得的懸浮液溫?zé)嶂?0°C，在30分鐘內(nèi)滴加三 乙胺(4. 83mL,35mmol)的氯仿(4. 4mL)溶液。于50°C繼續(xù)攪拌1. 5h，然后冷卻至室溫。再 將溶液用冰水(200mL)稀釋，水層用二氯甲烷(50mL)萃取，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，獲得深棕色 油狀物。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-20 80)獲得目標(biāo)化合物(5.83g， 67% ),為黃色油狀物。MS :m/e = 251. 1 [M+H]+。c) [3-(5-氟-吡啶-2-基)_5_甲基-異噁唑_4_基]-甲醇 向冷卻至0°C的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酸乙酯(2. 5g， 1 Ommol)的無(wú)水THF(34mL)溶液中分次加入氫化鋁鋰(209mg，2. 3mmol)。1小時(shí)內(nèi)將其溫?zé)?至室溫后，將混合物冷卻至0°C，小心地加入水(0. 2mL)，然后加入氫氧化鈉水溶液(15%， 0. 2mL)和水(0.6mL)。將獲得的懸浮液于室溫下攪拌4h，通過(guò)Hyflo 過(guò)濾。將濾液濃縮 并經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=50 50-0 100)獲得目標(biāo)化合物(1.47g，71%)， 為淺黃色固體。MS :m/e = 209. 1[M+H] +。d)3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪根據(jù)實(shí)施例92所述方法，采用[3-(5_氟-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁 唑-4-基]-甲醇(803mg，3. 9mmol)代替(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-甲醇， 將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(521g，42% )，為灰白色固體。MS :m/e = 321. 1 [M+H] +。實(shí)施例1116-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例93所述方法，采用3-氯-6- [3_ (5_氟-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁 唑-4-基甲氧基]-噠嗪(489mg，1. 5mmol)代替3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁 唑-4-基甲氧基)-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(436mg，80% )，為白色固體。MS :m/e = 359. 1[M+H]+。實(shí)施例1126- [3- (5-氟-吡啶-2-基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(2_羥 基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺a) 6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸向6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸 乙酯(379mg, 1. Immo 1)的THF(2. 6mL)、水(2. 6mL)和甲醇(0. 5mL)溶液中加入氫氧化鋰單 水合物(88.8mg，2. lmmol)，將獲得的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，然后采用HCl (4N)酸化，采 用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)獲得目標(biāo)產(chǎn)物(329mg， 94%)，為白色固體。MS :m/e = 329. 1 [Μ-ΗΓ。
b)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸 (2-羥基-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺向6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸 (69. 4mg,0. 21mmol)的 DMF(1. ImL)溶液中加入 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲 基鐺四氟硼酸鹽(74. Img, 0. 23mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(179 μ L, 1. 05mmol)和2-氨 基-2-甲基-1-丙醇(20. 6mg, 0. 23mmol)。將獲得的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30min，用水 稀釋。然后將混合物采用乙酸乙酯稀釋，合并的有機(jī)層采用碳酸鈉水溶液(飽和的)洗滌， 硫酸鈉干燥。濃縮并經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=1:0-3: 7)獲得目標(biāo)化合物 (74mg,88% )，為灰白色固體。MS :m/e = 402. 4[M+H]+。實(shí)施例113 6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸a) 5-氯-吡啶-2-甲醛于0-5 0C,向 2-溴-5-氯代吡啶(14. 8g,77mmol)的 THF(38. 5mL)溶液中滴加 I-PrMgCl · 1^(1(14%的11冊(cè)溶液，811^，85_01)，將獲得的混合物于01攪拌lh。然后 于_5°C滴加DMF (7. 7mL, IOOmmol)，將溫度維持在0°C 2h。然后將反應(yīng)混合物倒入冰冷的 飽和鹽水(500mL)中，然后采用乙酸乙酯(2X300mL)萃取。合并的有機(jī)層采用飽和的碳 酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯= 1:0-9: 1)獲得目標(biāo)化合物(6. 24g，57% )，為棕色固體。MS :m/e = 141. 0 [M] +。b) 5-氯-吡啶-2-甲醛肟根據(jù)實(shí)施例IlOa所述方法，采用5_氯-吡啶_2_甲醛(6. 9g，4. 8mmol)代替 5-氟-2-甲?；拎?，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(6. 7g,89% )，為淺棕色固體。MS :m/e = 157. 1[M+H]+。c) 3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例IlOb所述方法，采用5-氯-吡啶-2-甲醛肟(5. 6g,36mmol)代替 5_氟-吡啶-2-甲醛肟，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(7.7g，80%)，為黃色油狀物。MS:m/e = 267. 0[Μ+Η]+。d) [3-(5-氯-吡啶-2-基)-5_甲基-異噁唑_4_基]-甲醇根據(jù)實(shí)施例1 IOc所述方法，采用3- (5-氯-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁唑_4_甲 酸乙酯(1.26g，4. 7mmol)代替3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酸乙酯，將 其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(773mg，73% )，為灰白色固體。MS :m/e = 224.9[M+H] +。e)3-氯-6_[3-(5_氯-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪根據(jù)實(shí)施例IlOd所述方法，采用[3-(5_氯-吡啶-2-基)-5_甲基-異噁 唑-4-基]-甲醇(2. Og, 8. 9mmol)代替[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁 唑-4-基]-甲醇，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(2.47g，83% )，為淺棕色固體。MS:m/e = 337. 0[Μ+Η]+。f) 6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙 酯根據(jù)實(shí)施例111所述方法，采用3-氯-6-[3-(5-氯-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁 唑-4-基甲氧基]-噠嗪(2. 36g，7. Ommol)代替3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1.89g，72%)，為白色固體。MS:m/e = 375. 3[M+H]+。g) 6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸根據(jù)實(shí)施例112a所述方法，采用6_[3_(5_氯-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁 唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(1.82g，4.9mm0l)代替5-[3_(4_氯-苯基)-異噁 唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1.57g，93%)，為白色固體。 MS :m/e = 345. 3[Μ-ΗΓ。實(shí)施例1146-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基-乙 基)_酰胺a) (E) -4- 二甲基氨基 _1，1_ 二 甲氧基-丁 _3_ 烯 _2_ 酮將N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(86.0g，584mmol)和甲基乙二醛1，1_ 二甲基 縮醛(85.6g，724mmol)的異丁醇(500mL)混合物于100°C加熱過(guò)夜。然后將混合物冷卻并 蒸發(fā)。通過(guò)蒸餾純化獲得目標(biāo)產(chǎn)物(49.9g，48%)，為橙色液體。Bpl23-124°C (0. 9mbar) 0 MS :m/e = 174. 4[M+H] +。b) 4-二甲氧基甲基-嘧啶將(E)-4-二甲基氨基-1，1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(49.6g，286mmol)和乙 酸甲脒(44. 7g，429mmol)于120°C加熱4h。冷卻至室溫后，將混合物倒入水中，采用二氯甲 烷萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)蒸餾純化獲得目標(biāo)產(chǎn)物(31g， 70% )，為無(wú)色液體。Bp59-60°C (1. 3mbar)。MS :m/e = 155. 0[Μ+Η] +。c)嘧啶-4-甲醛將4- 二甲氧基甲基-嘧啶(30. 6g，199謹(jǐn)ol)的水(235mL和濃硫酸(2. 9g， 30mmol))溶液于60°C加熱24h。冷卻至室溫后，采用飽和的碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至8。 然后將混合物采用氯仿在連續(xù)萃取器(Keberle)萃取48h。然后將氯仿萃取液采用硫酸鈉 干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2，二氯甲烷甲醇=1 0-95 5)獲得目標(biāo)化合物 (8. lg，26% )，為棕色油狀物。MS :m/e = 108. 0 [Μ]+。d)嘧啶-4-甲醛肟根據(jù)實(shí)施例IlOa所述方法，采用嘧啶_4_甲醛(8. lg,51mmol)代替5_氟_2_甲 ?；拎ぃ瑢⑵滢D(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(2. 2g，35% )，為淺棕色固體.MS :m/e = 124.0[M+H] +。e) 5-甲基-3-嘧啶_4_基-異噁唑_4_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例IlOb所述方法，采用嘧啶-4-甲醛肟(2. 2g，18mmol)代替5_氟-吡 啶-2-甲醛肟，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(2.6g，63% )，為淺棕色油狀物。MS:m/e = 233. 9[M+H]+。f) 5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-甲酸根據(jù)實(shí)施例112a所述方法，采用5_甲基_3_嘧啶_4_基-異噁唑_4_甲酸乙酯 (500mg，2. Immo 1)代替5-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯， 將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(321mg，73% )，為灰白色固體。MS :m/e = 204. 1[M_H]_。g) (5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基)-甲醇于-10°C，向 5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-甲酸(300mg，1. 46mmol)的THF(4mL)溶液中加入三乙胺(203 μ L，1. 46mmol)，然后加入氯代甲酸乙酯(139yL， 1. 46mmol)的THF(ImL)溶液，保持溫度低于_5 °C。1小時(shí)后，過(guò)濾混合物，將濾液冷卻 至-10°C，15分鐘內(nèi)加入硼氫化鈉(138mg,3. 66mmol)的水(1. 5mL)懸浮液，保持溫度低 于-5°C。然后將混合物在2h內(nèi)溫?zé)嶂潦覝兀捎脷溲趸c 水溶液(IN)稀釋，采用乙酸乙酯 萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2，二氯甲烷 甲醇=9 1)獲得目標(biāo)產(chǎn)物(52. 5mg，19% )，為白色固體。MS :m/e = 190. 0 [M_H]_。h) 3-氯-6-(5-甲基-3-嘧啶_4_基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪根據(jù)實(shí)施例IlOd所述方法，采用(5-甲基-3-嘧啶_4_基-異噁唑_4_基)-甲 醇(400mg, 2. lmmol)代替[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲醇，將其 轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(497mg,78% )，為白色固體。MS :m/e = 304. 0[Μ+Η] +。i)6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例111所述方法，采用3-氯-6- (5_甲基_3_嘧啶_4_基-異噁唑_4_基 甲氧基)_噠嗪(654mg，2. 2mmol)代替3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁 唑-4-基甲氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(661mg，91% )，為淺棕色固體.MS :m/e = 342. 1[M+H]+。j)6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸根據(jù)實(shí)施例112a所述方法，采用6-(5-甲基_3_嘧啶_4_基-異噁唑_4_基甲氧 基)_噠嗪-3-甲酸乙酯(616mg，1.8mm0l)代替5-[3_(4_氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧 基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(520mg，92% )，為白色固體。MS :m/e = 312. 3[Μ-ΗΓ。k) 6- (5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑_4_基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸(2-羥基-乙 基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例112b所述方法，采用乙醇胺代替2-氨基-2-甲基丙醇，采用 6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(38mg，0. 12mmol)代替 6-[3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸，將其轉(zhuǎn)化為 目標(biāo)化合物(18mg，42% )，為淺黃色泡沫狀物。MS :m/e = 357. 1[M+H] +。實(shí)施例1156-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2_羥基_1， 1-二甲基-乙基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例114k所述方法，采用2-氨基-2-甲基丙醇代替乙醇胺，將 6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(38mg，0. 12mmol)轉(zhuǎn)化 為目標(biāo)化合物(36mg,77% )，為灰白色泡沫狀物。MS :m/e = 385. 5[M+H] +。實(shí)施例1166-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙 基酰胺a) 2-[3-(3-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲基]-異吲哚_1，3- 二酮根據(jù)實(shí)施例78a所述方法，采用[3_ (3_氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基]-甲 醇(5.83g，28mmol)代替[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲醇，將其轉(zhuǎn)化為 目標(biāo)化合物(6. 26g,66% )，為白色固體。MS :m/e = 337. 1[M+H] +。
b) C-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲基胺 根據(jù)實(shí)施例78b所述方法，采用2-[3-(3-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲 基]-異吲哚-1，3-二酮(6. 26g, 19mmol)代替2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基 甲基]_異吲哚-1，3-二酮，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(2. 95g，77%)，為黃色油狀物。MS :m/ e = 207. 3[M+H]+。c) (6-氯-噠嗪-3-基)-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-胺根據(jù)實(shí)施例78c所述方法，采用C- [3- (3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲 基胺(1.4g，6. 8mmol)代替C-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲基胺，將其 轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1. lg，51% )，為淺黃色固體。MS :m/e = 319. 1[M+H] +。d) 6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸乙 酯根據(jù)實(shí)施例49所述方法，采用(6-氯-噠嗪-3-基)-[3_(3_氟-苯基)_5_甲 基-異噁唑-4-基甲基]-胺(980mg，3. Immo 1)代替3-氯_6-[3-(3_氟-苯基)_5_甲 基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(898mg，82% )，為淺紅色固體。 MS :m/e = 357. 3[M+H] +。e) 6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸環(huán) 丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例67e所述方法，采用環(huán)丙基胺代替氨基甲基環(huán)丙烷，采用 6_ {[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸乙酯(106mg， 0. 3m mol)代替6-[(5-甲基_3_苯基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噠嗪-3-甲酸甲酯， 將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(83mg，75% )，為白色固體。MS :m/e = 368. 1[M+H] +。實(shí)施例1176-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸環(huán)丙 基甲基-酰胺根據(jù)實(shí)施例116e所述方法，采用氨基甲基環(huán)丙烷代替環(huán)丙基胺，將 6_ {[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸乙酯(107mg， 0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(72mg，63% )，為白色固體。MS :m/e = 382. 5[M+H] +。實(shí)施例1186-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲酸(2， 2,2-三氟-乙基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例116e所述方法，采用2，2，2_三氟乙基胺代替環(huán)丙基胺，將 6_ {[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸乙酯(107mg， 0. 3mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(72mg，59% )，為白色固體。MS :m/e = 410. 1 [M+H] +。實(shí)施例1196-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基}-噠嗪_3_甲 酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺a) 2-[3-(5-氯-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲基]-異吲哚_1，3- 二酮根據(jù)實(shí)施例78a所述方法，采用[3_ (5_氯-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁 唑-4-基]-甲醇(1.0g，4. 45mmol)代替[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲醇，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1.35g，86% )，為白色固體。MS :m/e = 354. 1[M+H] +。b) [3- (5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲基胺根據(jù)實(shí)施例78b所述方法，采用2-[3-(5_氯-吡啶-2-基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮(1.3g，3. 68mmol)代替2-[3_(4_氟-苯基)_5_甲 基-異噁唑-4-基甲基]-異吲哚-1，3- 二酮，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(570mg，69 % )，為白 色固體。MS :m/e = 224. 3[M+H] +。c) (6-氯-噠嗪-3-基)-[3_(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲 基]-胺根據(jù)實(shí)施例78c所述方法，采用[3- (5_氯-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁 唑-4-基]-甲基胺(1. Og,4. 47mmol)代替C_[3_(4_氟-苯基)_5_甲基-異噁 唑-4-基]-甲基胺，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1.0g，69% )，為淺黃色固體。MS:m/e = 336. 3[M+H]+。d) 6- {[3- (5-氯-吡啶-2-基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基} _噠嗪_3_甲 酸乙酯根據(jù)實(shí)施例49所述方法，采用(6-氯-噠嗪-3-基)-[3_(5_氯-吡 啶-2-基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲基]-胺(930mg，2. 76mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯 基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(443mg，43% )，為淺 黃色固體。MS :m/e = 374. 3[M+H] +。e) 6- {[3- (5_氯-吡啶_2_基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基} _噠嗪_3_甲 酸根據(jù)實(shí)施例112a所述方法，采用6_{[3_(5_氯-吡啶_2_基)_5_甲基-異噁 唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸乙酯(405mg, 1. Immo 1)代替5_[3_(4-氯-苯基)-異 噁唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(346mg，92% )，為灰白色 固體。MS :m/e = 343. 9[Μ-ΗΓ。f) 6- {[3- (5-氯-吡啶-2-基)_5_甲基-異噁唑_4_基甲基]-氨基} _噠嗪_3_甲 酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例112b所述方法，采用6-{[3-(5_氯-吡啶-2-基)-5_甲基-異 噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸(86mg，0. 25mmol)代替6-[3-(5-氟-吡 啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(72mg， 69%)，為白色固體。MS :m/e = 417. 5[M+H]+。實(shí)施例1206-[3-(4-氟-苯基)_異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯a) (E)-和/或(Z) _4_氟-苯甲醛肟根據(jù)實(shí)施例IlOa所述方法，采用4_氟苯甲醛(24. 8g，200mmol)代替5_氟_2_甲 ?；拎?，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(23. 3g，84% )，為白色固體。MS :m/e = 139. 1 [Μ] +。b) (E)-禾Π /或(Z) -N-羥基-4-氟-苯亞胺甲酰氯向(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛月虧(100g,719mmol)的DMF(500mL)溶液中分次 加入N-氯代琥珀酰亞胺(110g，791mmOl)，保持溫度低于70°C。將反應(yīng)混合物于室溫下攪 拌2. 5h，然后采用叔-丁基甲醚萃取，獲得目標(biāo)化合物(125g，100%)，為黃色油狀物。MS:m/e = 173. 1[M]+。c) 3-(4-氟-苯基)_異噁唑-4-甲酸乙酯向(E)-和/或(Z)-N-羥基-4-氟-苯亞胺甲酰氯(50g,241mmol)的乙醚(1L) 溶液中加入3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(87mL，601mmol)和三乙胺(49mL，349mmol) 的乙醚(1L)溶液。然后將獲得的混合物于室溫下攪拌14h并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(Si02，庚 烷乙酸乙酯=100 0-4 1)獲得目標(biāo)產(chǎn)物(50. 2g，88% )，為淺黃色固體。MS :m/e = 236. 1[M+H]+。d) 3-(4-氟-苯基)_異噁唑-4-甲酸向3-(4-氟-苯基)-異噁唑-4-甲酸乙酯(49g，208mmol)的乙醇(215mL)溶液 中加入氫氧化鈉水溶液(2N，161mL，323mmol)，將獲得的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后將 混合物采用HC1溶液(4N，85mL)酸化至pH 2-3。然后過(guò)濾沉淀物，溶于THF (700mL)，然后采 用飽和的氯化鈉溶液洗滌。水相采用乙酸乙酯和THF(1 l，300mL)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng) 硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，獲得目標(biāo)化合物(40.8g，94%)，為橙色固體。MS :m/e = 206.1[M-H]-。e) [3- (4_氟-苯基)-異噁唑_4_基]-甲醇于-10°C，向3-(4-氟-苯基)-異噁唑-4-甲酸(40g, 193mmol)的 THF(400mL) 溶液中加入三乙胺(27. lmL, 193mmol)，然后加入氯代甲酸乙酯(18. 8mL, 193mmol)的 THF(120mL)溶液，保持溫度低于_5°C。lh后，過(guò)濾混合物，濾液冷卻至_10°C，15分鐘內(nèi)加 入硼氫化鈉(19g，483mmol)的水(120mL)溶液，保持溫度低于_5°C。然后將混合物在2小 時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，采用氫氧化鈉水溶液(lN，700mL)稀釋，用叔-丁基甲基醚萃取。合并的 有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(Si02，庚烷乙酸乙酯=1 1) 獲得目標(biāo)產(chǎn)物(20. lg，54% )，為白色固體。MS :m/e = 194. 1[M+H] +。f)3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪根據(jù)實(shí)施例48e所述方法，采用[3_ (4_氟-苯基)-異噁唑_4_基]-甲醇(2. 0g， 10. 35mmol)代替[3- (3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲醇，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合 物(2. 38g,75% )，為白色固體。MS :m/e = 306. 1[M+H] +。g)6-[3-(4-氟-苯基)_異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例49所述方法，采用3-氯-6-[3-(4_氟-苯基)-異噁唑_4_基甲氧 基]-噠嗪(2. 3g，7. 52mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲 氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(1. lg,42% )，為白色固體。MS :m/e = 344. 2[M+H]+。實(shí)施例121 6- [3- (4-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例67e所述方法，采用異丙基胺代替氨基甲基環(huán)丙烷，采用 6_[3-(4-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(200mg，0. 58mmol)代替 6-[ (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噠嗪-3-甲酸甲酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo) 化合物(170mg,82% )，為白色固體。MS :m/e = 357. 2[M+H] +。實(shí)施例1226-[3-(4-氟-苯基)_異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例121所述方法，采用4-氨基四氫吡喃代替異丙基胺，將6-[3-(4-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(200mg，0. 58mmol)轉(zhuǎn)化 為目標(biāo)化合物(190mg,82% )，為白色固體。MS :m/e = 399. 1[M+H] +。實(shí)施例1236-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸異丙基酰胺a) 3-吡啶_2_基-異噁唑_4_甲酸乙酯 向N-氯代琥珀酰亞胺(54. 7g,409mmol)的DMF(IL)溶液中分次加入吡啶_2_甲 醛肟(carbaldoxime) (50g，409mmol)，然后將獲得的混合物于室溫下攪拌64h。然后向該溶 液中加入3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(58. 6g,409mmol)和三乙胺(82. 9mL,819mmol) 的氯仿(IOmL)溶液，然后將獲得的混合物于室溫下攪拌14h，將其倒入冰水和HC1(4N， IOOmL)的混合物中，采用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗 滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)蒸餾純化獲得目標(biāo)產(chǎn)物(58.9g，66%)，為淺棕色液體。 Bpl25-127°C (0. 4mbar)。MS :m/e = 219. 2[M+H]+。b) 3-吡啶-2-基-異噁唑-4-甲酸根據(jù)實(shí)施例112a所述方法，采用3-吡啶-2-基-異噁唑-4-甲酸乙酯(9. 6g， 44mmol)代替6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸 乙酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(6.5g，79% )，為灰白色固體。MS :m/e = 189.3[M_H]_。c) (3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)_甲醇根據(jù)實(shí)施例114g所述方法，采用3-吡啶-2-基-異噁唑_4_甲酸(39. Og, 200mmol)代替5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-甲酸，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(26. 8g， 76%)，為白色固體。MS :m/e = 177. 2[M]+。d) 3-氯-6- (3-吡啶-2-基-異噁唑_4_基甲氧基)_噠嗪根據(jù)實(shí)施例48e所述方法，采用(3_吡啶_2_基-異噁唑_4_基)-甲醇(1. Og, 5. 68mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲醇，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合 物(1. 16g,71% )，為白色固體。MS :m/e = 289·0[Μ+Η] +。e)6-(3-吡啶_2_基-異噁唑_4_基甲氧基)-噠嗪_3_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例49所述方法，采用3-氯-6-(3-吡啶_2_基-異噁唑_4_基甲氧 基)_噠嗪(1. lg,3.81mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲 氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(736mg，59% )，為橙色固體。MS :m/e = 327. 3[M+H]+。f) 6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸根據(jù)實(shí)施例112a所述方法，采用6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠 嗪-3-甲酸乙酯(693mg，2. 12mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧 基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(544mg，86% )，為灰色固體。MS :m/e = 297. 5[Μ-ΗΓ。g) 6- (3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例112b所述方法，采用異丙基胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，采 用6- (3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(70mg，0. 24mmol)代替 6-[3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸，將其轉(zhuǎn)化為 目標(biāo)化合物(64mg,80% )，為白色固體。MS :m/e = 340. 3[M+H] +。實(shí)施例124
6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基酰胺根據(jù)實(shí)施例123g所述方法，采用環(huán)丙基胺代替異丙基胺，將6- (3-吡啶_2_基-異 噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(70mg，0. 24mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(52mg，66%)，為 白色固體。MS :m/e = 338. 4[M+H] +。實(shí)施例125 6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪_3_甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺根據(jù)實(shí)施例123g所述方法，采用氨基甲基環(huán)丙烷代替異丙基胺，將6-(3_吡 啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(70mg，0. 24mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (50mg,61% )，為灰白色固體。MS :m/e = 352. 3[M+H]+。實(shí)施例1266-(3_吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-甲酸(2，2，2_三氟-乙 基)_酰胺根據(jù)實(shí)施例123g所述方法，采用氨基甲基環(huán)丙烷代替異丙基胺，將6-(3_吡 啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(70mg，0. 24mmol)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物 (77mg,87% )，為灰白色固體。MS :m/e = 380. 0[Μ+Η]+。實(shí)施例1276-[3-(5-氟-吡啶-2-基)_異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸(2_羥基_1， 1-二甲基-乙基)-酰胺a) 3-(5-氟-吡啶-2-基)-異噁唑-4-甲酸乙酯于室溫下，2小時(shí)內(nèi)向N-氯代琥珀酰亞胺(17. 34g，130mmol)的DMF(128mL)溶液 中分次加入5-氟-吡啶-2-甲醛肟(18. 2g，130mmol)，將混合物溫?zé)嶂?0°C，然后將混合 物采用冰水浴冷卻至室溫，然后將獲得的混合物于室溫下攪拌64h。向該溶液中加入3-(N， N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(18. 6g,130mmol)和三乙胺(36. 2mL,260mmol)的氯仿(64mL) 溶液，然后將獲得的混合物于室溫下攪拌lh，將其倒入冰水和HC1(4N，1L)的混合物中，采 用乙酸乙酯萃取。然后，有機(jī)萃取液用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥， 過(guò)濾并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-1 1)獲得目標(biāo)產(chǎn)物(21.96g， 72% ),為黃色固體。MS :m/e = 237. 1 [M+H]+。bi) [3-(5_氟-吡啶-2-基)_異噁唑-4-基]-甲醇于01，向3-(5-氟-吡啶-2-基)-異噁唑-4-甲酸乙酯(1.(^，4.23_01)的 THF(52mL)溶液中分次加入氫化鋁鋰(89mg，2. 33mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌lh。然 后將混合物冷卻至0°C，加入水(88 μ L)，隨后加入氫氧化鈉(15%溶液，88 μ L)，再加入水 (264 μ L)，然后將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后過(guò)濾沉淀物，采用THF洗滌。蒸發(fā)合并 的洗滌液和濾液。經(jīng)色譜純化(SiO2，庚烷乙酸乙酯=100 0-1 1)獲得目標(biāo)化合物 (249mg,30% )，為淺黃色固體。MS :m/e = 195. 1[M+H]+?；蛘?，通過(guò)bii)3-(5_氟-吡啶-2-基)_異噁唑-4-甲酸根據(jù)實(shí)施例112a所述方法，采用3_(5_氟-吡啶_2_基)_異噁唑_4_甲酸乙酯 (1. Og, 4. 23mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑_4_基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯， 將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(587mg，67% )，為深棕色固體。MS :m/e = 207. 1[Μ_Η]_。
biii) [3-(5_氟-吡啶-2-基)_異噁唑-4-基]-甲醇 根據(jù)實(shí)施例114g所述方法，采用3- (5-氟-吡啶_2_基)-異噁唑_4_甲酸(562mg， 2. 7mmol)代替5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-甲酸，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(367mg， 70% )，為灰白色固體。MS :m/e = 195. 2[M+H]+。 c)3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶_2_基)_異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪根據(jù)實(shí)施例48e所述方法，采用[3_ (5-氟-吡啶_2_基)-異噁唑_4_基]-甲醇 (1.0g，5. 15mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑_4_基]-甲醇，將其轉(zhuǎn)化為目 標(biāo)化合物(1.03g，65% )，為白色固體。MS :m/e = 307. 1[M+H] +。d)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)_異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸乙酯根據(jù)實(shí)施例49所述方法，采用3-氯-6- [3- (5-氟-吡啶_2_基)-異噁唑_4_基甲 氧基]-噠嗪(1. Og, 3. 26mmol)代替3-氯-6-[3- (3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲 氧基]-噠嗪，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(348mg，31% )，為白色固體。MS :m/e = 345. 0[Μ+Η]+。e)6-[3-(5-氟-吡啶_2_基)_異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸根據(jù)實(shí)施例112a所述方法，采用6-[3_(5_氟-吡啶_2_基)-異噁唑_4_基甲氧 基]-噠嗪-3-甲酸乙酯(405mg，l. 18mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧 基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(349mg，94% )，為灰白色固體。MS :m/e = 315. 1[Μ-ΗΓ。f) 6- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-異噁唑_4_基甲氧基]-噠嗪_3_甲酸(2-羥基_1， 1-二甲基-乙基)-酰胺根據(jù)實(shí)施例112b所述方法，采用6-[3-(5_氟-吡啶-2-基)_異噁唑-4-基甲 氧基]-噠嗪-3-甲酸(79mg，0. 25mmol)代替6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁 唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(29mg，30%),為淺黃色固體。 MS :m/e = 388. 2[M+H] +。
權(quán)利要求
式I化合物或其可藥用鹽其中X為O或NH；R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，它們每一個(gè)任選被1、2或3個(gè)鹵素所取代；R2為C1-4烷基、H或C1-4鹵代烷基；R3、R4和R5各自獨(dú)立為H，C1-7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、氰基或羥基取代，C1-7烷氧基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，CN，鹵素，NO2，-C(O)-Ra，其中Ra為羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，-NRbRc，其中Rb和Rc各自彼此獨(dú)立為氫，C1-7烷基，-C(O)C1-7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m為0、1、2、3、4、5或6，-C(O)C(O)OC1-7-烷基，-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，-C(O)Ri，其中Ri為苯基或5-6元雜芳基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)E取代，-C(O)-C3-7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，-C(O)-Rii，其中Rii為3-7元雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，3-7元雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，5-或6-元雜芳基，任選被一或多個(gè)E取代，-C(O)-NRdRe，其中Rd和Re各自彼此獨(dú)立為H，C1-7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、羥基或氰基取代，-(CH2)t-C3-7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，并且t為0、1、2、3或4，-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u為2、3、4、5或6，-(CH2)x-雜環(huán)基，其中x為0、1、2、3或4，并且其中雜環(huán)基任選被一或多個(gè)A取代，Rd和Re與它們結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基，任選被一或多個(gè)A取代，或者R3與相鄰的噠嗪-氮一起形成具有兩個(gè)其它環(huán)氮原子的5-元捏合的芳族環(huán)，所述捏合的環(huán)任選被Rf取代，其中Rf為C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基、-C(O)C1-7烷基、5-或6-元雜芳基或苯基，它們每一個(gè)任選被一或多個(gè)E取代，A為羥基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鹵代烷基、C1-7羥基烷基、鹵素或CN，B為鹵素、羥基、CN、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，E為鹵素、CN、NO2、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7鹵代烷基、C1-7羥基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7鹵代烷氧基或C3-7環(huán)烷基。FPA00001140244400011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5各自彼此獨(dú)立為H或(V7烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為 H,Ci_7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素、氰基或羥基取代，Ci_7烷氧基，任選被一或多個(gè)鹵素取代，鹵素，-C(0)-Ra，其中Ra為羥基或Ci_7烷氧基、(V7烷基， -NRbfT，其中Rb和各自彼此獨(dú)立為 氫，Ci-j焼基，-C (0) Ci_7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素取代， -c (0) (CH2) m-0-Cn 烷基，其中 m 為 0 或 1， -C(0)C(0) OCh-烷基， -C (0) CH2C (0) OCh-烷基，-C(0)Ri，其中爐為苯基、呋喃基、異噁唑基，它們每一個(gè)任選被一或多個(gè)E取代，-c (0) -c3_7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，-以0)-1^，其中R"為四氫吡喃基，任選被一或多個(gè)A取代，吡咯烷基或嗎啉基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)A取代，吡唑基，任選被一或多個(gè)E取代，-C (0) -NRdR%其中Rd和Re各自彼此獨(dú)立為H,Ci_7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素或羥基取代，-(CH2) t-c3_7環(huán)烷基，任選被一或多個(gè)B取代，并且t為0或1，-(CHA-O-Ch 烷基，四氫吡喃基，任選被一或多個(gè)A取代，Rd和IT與它們結(jié)合的氮一起形成嗎啉基、硫代嗎啉基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)A取代，或者R3與相鄰的噠嗪-氮一起形成具有兩個(gè)其它環(huán)氮原子的5-元捏合的芳族環(huán)，所述捏合 的環(huán)任選被Rf取代，其中Rf為(V7-烷基、-C (0) OCh烷基或呋喃基，A為羥基、氧代、烷基、(V7烷氧基、鹵代烷基、(V7羥基烷基、鹵素或CN， B為鹵素、羥基、CN、Ci_4烷基或Ci_4鹵代烷基，E為鹵素、CN、N02、羥基、Ci_7烷基、Ci_7烷氧基、Ci_7鹵代烷基、Ci_7羥基烷基、Ci_7氰基烷 基、Ci_7鹵代烷氧基或c3_7環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求1、2或3的式I化合物或其可藥用鹽 其中X為0或NH ；R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，每一個(gè)任選被鹵素取代；R2為H或(V4烷基；R4為H或(V7烷基；R5為H或(V7烷基；R3 為 H，Ci-j焼基，烷氧基， 鹵素，-C (0) -Ra，其中Ra為羥基、(V7烷氧基， -NRbfT，其中Rb和各自彼此獨(dú)立為 氫，Ci-j焼基，-C (0) Ci_7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素取代， -c (0) (CH2) m-0-Cn 烷基，其中 m 為 0 或 1， -C(0)C(0) OCh-烷基， -c (0) CH2C (0) OCh-烷基，-C(0)Ri，其中爐為苯基或5-6元雜芳基，每一個(gè)任選被1個(gè)E取代，-C(0)-C3_7 環(huán)烷基；-以0)-1^，其中R"為3-7元雜環(huán)基，3-7元雜環(huán)基，任選被1個(gè)A取代，5-或6-元雜芳基，-C (0) -NRdR%其中Rd和Re各自彼此獨(dú)立為 H,Ci_7烷基，任選被一或多個(gè)鹵素或羥基取代， -(CH2) t-C3_7環(huán)烷基，其中t為0、1， HO-Ch烷基，其中u為2， -雜環(huán)基，Rd和R6與它們結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基，或者R3與相鄰的噠嗪-氮一起形成具有兩個(gè)其它環(huán)氮原子的5-元捏合的芳族環(huán)，所述捏合 的環(huán)任選被Rf取代，其中Rf為(V7-烷基、-C (0) OCh烷基或5-或6-元雜芳基， A為氧代，E為 Ci-7焼基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪，3-溴-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪，3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)_酰胺，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺， 6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺， 6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-1，1- 二甲基-乙 基)_酰胺，3-甲氧基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪， 6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基胺， N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-乙酰胺， N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-異丁酰胺， 環(huán)丙烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-酰胺， 環(huán)丁烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-酰胺， 四氫-吡喃-4-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-酰胺，1-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-吡咯烷-2-酮， N-[6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-草酸甲酯， N-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲酰胺， 呋喃-2-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-酰胺， 異噁唑-5-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-酰胺， [6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-氨基甲酸乙酯，4-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-嗎啉， 甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-胺， 二甲基-[6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-胺，3- (3，5- 二甲基-吡唑-1-基)-6- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪，5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯， 3-氯-4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪，4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯， 4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺，4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺， 4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺， 6_[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯， 6-[3-(3-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸甲基酰胺， 6-[3-(3-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙基酰胺， 6_[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-乙 基)_酰胺，6-[3-(3-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺， 6-[3-(3-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺， 3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪， 6_[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯， 6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺，6- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙 基)_酰胺，6-[3-(4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺， 6-[3-(4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺， 6-[3-(4_氟-苯基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺，(1,1-二氧代-1 A 6-硫代嗎啉-4-基)-{6- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基 甲氧基]-噠嗪-3-基}_甲酮，6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪， 6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-甲酸 乙酯，6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪， 3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪， 6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙酯， 6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(四氫-吡 喃-4-基)_酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺， [6- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺， 6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙 基)_酰胺，(1,1- 二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)-[6-(5_甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_噠嗪-3-基]-甲酮，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-乙 基)_酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸甲基酰胺， 6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙基酰胺， [6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-硫代嗎 啉-4-基-甲酮，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-1，1-二 甲基-乙基)-酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙 基)_酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-乙 基)_酰胺，6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸甲基酰胺， 6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸乙基酰胺， 3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪， 6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸乙酯， 6_[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸(2-羥 基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸， 6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-乙 基)_酰胺，6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-1，1-二 甲基-乙基)-酰胺，6- {[3- (3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺，6- {[3- (3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基甲 基-酰胺，6_{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸(2，2， 2-三氟-乙基)_酰胺，6- {[3- (5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-噠嗪-3-甲酸(2-羥基_-1,1~ —甲基-乙基)-酰胺，6-[3--(4-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-拜3酸乙酯，6-[3--(4-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-拜3酸異丙基酰胺，6-[3--(4-氟.-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲E駿(四氫-吡喃-4-基)胺，6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸異丙基酰胺，6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基酰胺， 6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺， 6-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-噠嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰 胺，或6- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-異噁唑-4-基甲氧基]-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-1，1- 二 甲基-乙基)-酰胺。
6.制備式I化合物的方法 或者b)在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，在溶劑中，使式VIII化合物與式X化合物反應(yīng) 其中X為0并且Ri-R5如權(quán)利要求1所定義，所述方法包括下列步驟 a)在堿存在下，在溶劑中，使式VIII化合物 與式IX化合物反應(yīng)
7.制備式I化合物的方法其中X為NH并且RLR5如權(quán)利要求1所定義，所述方法包括下列步驟 a)在堿存在下，在溶劑中，使式 化合物 與式IX化合物反應(yīng)
8.制備式I-c化合物的方法其中X為0并且R1、R2、R4、R5和Rf如權(quán)利要求1所定義，所述方法包括下列步驟 a)在堿存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校故?化合物 與式XIII化合物反應(yīng)
9.式I化合物，該化合物可通過(guò)權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的方法獲得。
10.藥物，該藥物含有至少一種權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I化合物。
11.用于治療與GABAAa5受體結(jié)合位點(diǎn)有關(guān)的疾病的權(quán)利要求10的藥物。
12.用于治療認(rèn)知性疾病或者用作認(rèn)知增強(qiáng)劑的權(quán)利要求11的藥物。
13.用于治療阿爾茨海默病的權(quán)利要求11的藥物。
14.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I化合物在制備用作認(rèn)知增強(qiáng)劑的藥物或者制備用于 治療認(rèn)知性疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14的式I化合物的用途，用于制備治療阿爾茨海默病的藥物。
16.本文中前述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽，在式I中，X為O或NH；R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，它們每一個(gè)任選被1、2或3個(gè)鹵素所取代；R2為C1-4烷基、H或C1-4鹵代烷基；R3、R4和R5各自獨(dú)立為H，任選取代的C1-7烷基，任選取代的C1-7烷氧基，CN，鹵素，NO2，-C(O)-Ra，-NRbRc，任選取代的3-7元雜環(huán)基，任選取代的5-或6-元雜芳基，-C(O)-NRdRe，或者R3與相鄰的噠嗪-氮一起形成具有兩個(gè)其它環(huán)氮原子的5-元捏合的芳族環(huán)。所述化合物對(duì)GABAAα5受體結(jié)合位點(diǎn)具有親和性和選擇性，本發(fā)明還涉及它們的生產(chǎn)、含有它們的藥用組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療認(rèn)知性疾病如阿爾茨海默病。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101868458SQ200880117217
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2008年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月4日
發(fā)明者A·托馬斯, B·布特爾曼, H·柯納斯特, R·雅各布-勞特恩 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司