專利名稱：可用于咳嗽治療的制劑、方法和試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及減輕人的咳嗽的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含成膜劑； 增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供立刻的減輕。
背景技術(shù)：
后鼻涕是由鼻腔中粘液分泌過多而引起的。喉嚨中粘液的不斷滴流導(dǎo)致觸發(fā)咳嗽 反射。在感冒(病毒感染)期間，粘膜中可能發(fā)生炎癥，使得細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)被釋放到 鼻分泌物中。這些于是覆蓋在喉嚨上并且引起一連串的痛苦/疼痛，其更加容易由無害的 刺激源如氣溫變化(冷空氣)(其刺激咳嗽反射)惡化。此外，口干和/或喉嚨干也可以促 進(jìn)咳嗽反射。據(jù)信喉嚨中咳嗽受體的脫敏可通過機(jī)械地將受體與其它刺激物屏蔽開來提供 止咳效應(yīng)?？人允荏w已經(jīng)從功能上被分辨出，并且存在于喉和咽中的上皮膜中的感覺神經(jīng) 末梢上。已通過組合物如止咳片、喉嚨噴劑和咳嗽糖漿進(jìn)行嘗試來緩解這種咳嗽反應(yīng)?，F(xiàn) 在的止咳片的響應(yīng)不是即刻的，并且藥片通常是固體劑型，其必須在口中融化并且不提供 對喉嚨的覆蓋。喉嚨噴劑可包含使口腔和喉嚨麻痹的活性物質(zhì)。噴劑通常包括不要吞咽的 說明，因此沒有對喉嚨的覆蓋并且無咳嗽減輕。此外，由于它們通常包含活性物質(zhì)，因此產(chǎn) 品不能按需經(jīng)常使用?？人蕴菨{包含必須被血液吸收的活性物質(zhì)，其對于任何類型的咳嗽 減輕通常需要約30分鐘的時間；因此未能獲得喉嚨所需的即刻減輕。此外，據(jù)信止咳可通過將活性物質(zhì)集中遞送到疼痛點(diǎn)即目標(biāo)粘膜處而增強(qiáng)。定向 遞送的有益效果(如當(dāng)使用噴霧時所實現(xiàn)到的)是所述活性物質(zhì)在它們能夠到達(dá)目標(biāo)位點(diǎn) 之前不會不可逆地粘合到粘蛋白上(通過粘膜粘著)而損失。因此，本文所述的各種實施方案提供呼吸系統(tǒng)用制劑，該呼吸系統(tǒng)用制劑以便攜 形式按需提供即刻的咳嗽減輕，所述制劑可按需頻繁使用?？墒褂盟鲋苿﹣砻闇?zhǔn)口腔和/ 或喉嚨并提供保護(hù)性屏障，其保護(hù)位于喉嚨處的上皮細(xì)胞，并且因此防止促進(jìn)咳嗽反應(yīng)和/ 或觸發(fā)唾液流動，并且有助于潤濕口腔和/或喉嚨。所述屏障還可有助于減輕口腔和/或 喉嚨的炎癥，并且緩解有時與咳嗽和/或喉嚨痛有關(guān)的輕微疼痛。發(fā)明概述一個實施方案涉及減輕人的咳嗽的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含 成膜劑；增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供減輕。另一個實施方案還涉及減輕人的咳嗽的方法，所述方法包括向人施用呼吸系統(tǒng) 用制劑的步驟，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含成膜劑；增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑 按需提供咳嗽減輕。另一個實施方案還涉及試劑盒，所述試劑盒包括遞送裝置和包含在所述遞送裝 置中的呼吸系統(tǒng)用制劑；其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含成膜劑；增稠劑；并且其中所述呼 吸系統(tǒng)用制劑按需提供咳嗽減輕。附圖概述

圖1為表格并且示出了對測試組的描述和簡短的使用說明；
圖2為表格并且示出了為治療組隨機(jī)選取的受試者數(shù)的描述；圖3為表格并且示出了呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比未治療對照組的功效結(jié)果的總結(jié) 的描述；圖4為表格并且示出了呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比水對照組的功效結(jié)果的總結(jié)的描 述；圖5為表格并且示出了呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比參考療法組的全部單邊比較的描 述；圖6為表格并且示出了呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比未治療對照組的功效結(jié)果的總結(jié) 的描述；圖7為表格并且示出了呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比水對照組的功效結(jié)果的總結(jié)的描 述；圖8為表格并且示出了呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比參考療法組的功效結(jié)果的總結(jié)的 描述；圖9為表格并且示出了對呼吸系統(tǒng)用制劑和參考醫(yī)療裝置(ReferenceMedical Device)的描述；圖10為表格并且示出了對呼吸系統(tǒng)用制劑的描述；圖11為表格并且示出了每次锝_99m的閃爍掃描參數(shù)平均值的描述統(tǒng)計和95%置 信區(qū)間；圖12為表格并且示出了每次銦DTPA的閃爍掃描參數(shù)平均值的描述統(tǒng)計和95%置 信區(qū)間；并且圖13為按照受關(guān)注區(qū)域的保留體積對0至1小時時間的曲線下的面積的圖示描 述。發(fā)明詳述一個實施方案涉及減輕人的咳嗽的制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含成膜劑；增 稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供減輕。本發(fā)明的所述組合物和方法的這些和其它限定條件以及適用于本文的許多任選 成分將在下文中詳細(xì)描述。如本文所用，術(shù)語“即刻”和/或“按需”是指所述呼吸系統(tǒng)用制劑在施用的20分 鐘內(nèi)，或者在施用的15分鐘內(nèi)，或者在施用的10分鐘內(nèi)，或者在施用的5分鐘內(nèi)，或者在施 用的2分鐘內(nèi)，或者在施用的1分鐘內(nèi)，提供一種或多種要治療、預(yù)防、緩解、改善、抑制或減 輕的癥狀的減輕。此外，“按需”允許使用者每當(dāng)需要時提供使用者癥狀的減輕。如本文所用，術(shù)語“藥物活性物質(zhì)”是指一種活性物質(zhì)，其被或者可能被保健組織 或衛(wèi)生機(jī)構(gòu)登記為治療咳嗽的或者在專著中列出。如本文所用，術(shù)語“口腔組合物”是指在需要時可通過口腔、嘴巴、喉嚨、鼻通道或 它們的組合遞送至哺乳動物的形式的組合物。非限制性實例包括液體組合物、飲料、補(bǔ)給 水、藥丸、軟凝膠、片劑、膠囊、凝膠組合物、泡沫組合物、含鹽洗液以及它們的組合。液體組 合物、凝膠組合物可以是可直接遞送至口腔和咽喉的形式。這些組合物和/或制劑可通過 遞送裝置遞送，所述遞送裝置選自點(diǎn)滴器、泵、噴霧器、液體點(diǎn)滴器、經(jīng)由鼻通道遞送的含鹽 洗液、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、咀嚼物、薄膜、中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、加壓噴霧器、噴霧器、吸氣裝置、液體填充的壓片、液體填充的膠 質(zhì)膠囊、液體填充的膠囊、可壓擠的小藥囊、強(qiáng)力注射器、以及其它包裝和設(shè)備、以及它們的 組合。噴霧器、噴霧器和吸氣裝置可連有電池或電源。除非另外指明，本文所有重量、量度和濃度均是在25°C下對整個組合物進(jìn)行測量 的。除非另外指明，本文所用所有百分比、份數(shù)和比率均按總組合物的重量計。除非另 外指明，有關(guān)所列成分的所有重量均基于活性物質(zhì)的含量，因此它們不包括在可商購獲得 的材料中可能包含的溶劑或副產(chǎn)物。本發(fā)明的組合物、制劑和方法可包含下列因素、由下列因素組成或基本上由下列 因素組成本文所述的本發(fā)明基本要素和限定條件，以及本文所述的或旨在供哺乳動物使 用或消費(fèi)、優(yōu)選供人類消費(fèi)或使用的組合物中所用的任何附加或任選成分、組分或限定條 件。呼吸系統(tǒng)用制劑本發(fā)明是呼吸系統(tǒng)用制劑。在一個實施方案中，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含成膜劑 和增稠劑。所述制劑按需提供減輕。所述制劑可發(fā)揮作用以物理涂覆口腔和喉嚨，在位于 咽喉層的上皮細(xì)胞上產(chǎn)生起緩和作用的屏障。此外，所述制劑可減輕炎癥并且緩解與咳嗽 和/或喉嚨痛有關(guān)的輕微疼痛。所述呼吸系統(tǒng)用制劑優(yōu)選將不合藥物活性物質(zhì)。所述制劑可在方便且易于攜帶的遞送裝置中并且可根據(jù)需要頻繁使用。在一個實 施方案中，所述制劑是較隱秘的制劑。在一個實施方案中，將所述制劑用遞送裝置遞送至治 療點(diǎn)。所述治療點(diǎn)優(yōu)選是口腔和/或喉嚨和/或食道。所述遞送裝置可選自由下列組成的 組泵、噴霧器、液體點(diǎn)滴器、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、 咀嚼物、薄膜、中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、液體填充的壓片、液體填充的膠質(zhì)膠囊、液 體填充的膠囊、可壓擠的小藥囊、強(qiáng)力注射器、以及它們的組合。如本文所述的呼吸系統(tǒng)用制劑當(dāng)根據(jù)ASTM法第D4016號測量時具有約100厘泊 (cP)至約 600cP,約 150cP 至約 400cP,約 180cP 至約 300cP,約 200cP 至約 275cP,約 220cP 至約250cP的粘度。如本文所述的呼吸系統(tǒng)用制劑當(dāng)根據(jù)ASTM法第D1475-98號測量時具有約0. 5克 / 毫升(g/mL)至約 5g/mL，約 0. 8g/mL 至約 4g/mL，約 1. Og/mL 至約 3g/mL，約 1. 05g/mL 至 約2g/mL，約1. lg/mL至約1. 5g/mL的密度。如本文所述的呼吸系統(tǒng)用制劑當(dāng)根據(jù)ASTM法第D1331號測量時具有約30毫牛頓 / 米(mN/m)至約 90mN/m，約 35mN/m 至約 80mN/m，約 40mN/m 至約 75mN/m，約 45mN/m 至約 70mN/m,約50mN/m至約65mN/m的表面張力。在一個實施方案中，所述制劑是口腔組合物。所述口腔組合物可選自由下列組成 的組液體組合物、鼻用組合物、飲料、補(bǔ)給水、凝膠組合物、泡沫組合物、藥丸、片劑、軟凝膠 或膠囊、以及它們的組合。所述制劑的優(yōu)選pH范圍為約1至約7，約2至約6. 5，約2至約5，以及約2. 6至約 4. 7。成膜劑在一個實施方案中，所述制劑包含成膜劑。當(dāng)存在時，所述制劑包含按所述制劑的重量計約0.01%至約60 %，或者約0. 1 %至約40 %，或者約1 %至約30 %，或者約2 %至約 20%，或者約3%至約15%的成膜劑。所述成膜劑可有助于涂覆并提供保濕和/或潤濕有益效果，其緩解接觸性的咳嗽 和/或提供對口腔和/或喉嚨治療的幫助。成膜劑的非限制性實例包括聚環(huán)氧乙烷、多元醇、多羥基醇、聚乙二醇、粘膜粘著 聚合物、水合劑、脂肪酸、表面活性劑(包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和兩性 離子表面活性劑)、乳清蛋白、大豆蛋白、微?；娜榍宓鞍?、乳脂、植脂、脂肪、食用油、可可 油、木薯淀粉、聚甘油、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、鹿角菜膠、海藻酸鹽、環(huán)狀聚甲 基硅氧烷、透明質(zhì)酸鈉、乳酸鈉、醋精、三乙醇胺、淀粉、生物聚合物、以及它們的混合物。水 合劑的非限制性實例包括濕潤劑，所述濕潤劑包括但不限于多元醇、木糖醇、麥芽糖醇、聚 葡萄糖、尿素、乳酸。所述成膜劑優(yōu)選包括粘膜粘著聚合物、水合劑、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷 以及它們的混合物。有益劑所述制劑可包含有益劑。當(dāng)存在時，所述制劑包含按所述制劑的重量計約0. 01% 至約30 %，或者約0. 03 %至約25 %，或者約0. 05 %至約20 %，或者約1 %至約15 %，或者約 1.5%至約10%的有益劑。所述有益劑可向口腔和/或喉嚨提供冷卻和加溫有益效果，其向使用者提供所述 制劑已達(dá)到其中產(chǎn)生咳嗽的口腔和/或喉嚨區(qū)域的信號，并且可有助于提供即刻的咳嗽減 輕。有益劑的非限制性實例包括涼爽劑、加溫劑、調(diào)味劑、流涎劑、以及它們的組合。涼 爽劑的非限制性實例包括WS-23 (2-異丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺)、WS_3 (N-乙基-對 薄荷烷-3-羧酰胺)、WS-30 (1-甘油基-對薄荷烷-3-羧酸酯)、WS-4 (乙二醇-對薄荷 烷-3-羧酸酯)、WS-14 (N-叔丁基-對薄荷烷-3-羧酰胺)、WS-12 (N- (4-甲氧基苯基)-對 薄荷烷-3-羧酰胺)、WS-5 (乙基-3-(對薄荷烷-3-羧酰胺基)乙酸酯、薄荷酮甘油縮酮 (以卩『63001&1@厘6六售自11￡1虹111￡11111&徹加吐)、(-)-乳酸薄荷酯(以Frescolat ML售自 Haarmann&Reimer)、(_) _ 薄荷氧基丙烷-1, 2-二醇(以 Coolant Agent 10 售自 Takasago International)、3-(1_薄荷氧基)丙烷_1，2-二醇、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙烷_1， 2_ 二醇、(-)_ 異蒲勒醇(以商品名"Coolact P ，，售自 Takasago International)、順式 和反式對薄荷烷-3，8_ 二醇(PMD38)-Takasago International>QueS t iCe (吡咯烷酮 羧酸薄荷酯)、(1R，3R，4S) -3-薄荷基-3,6- 二氧雜庚酸酯-Firmenich, (1R，2S，5R) -3-薄 荷基甲氧基乙酸酯-Firmenich、(1R，2S，5R) -3-薄荷基3，6，9-三氧雜癸酸酯-Firmenich、 (1R，2S，5R)-薄荷基 11-羥基-3,6,9-三氧雜i^一酸酯-Firmenich、(1R，2S，5R) -3-薄荷 基(2-羥基乙氧基)乙酸酯-Firmenich、Cubebol-Firmenich、Icilin (也稱為 AG-3-5，化 學(xué)名1-[2_羥基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮)、4_甲基_3-(1_吡 咯烷基)-2 [5H]-呋喃酮、Frescolat ML-乳酸薄荷酯、Frescolat MGA-薄荷酮甘油縮醛、薄 荷油、GivaudanlSO, L_單薄荷基琥珀酸酯、L-單甘油基戊二酸酯、3_1_薄荷氧基丙烷_1， 2_ 二醇-(Coolact 10)、2-1-薄荷氧基乙醇(Cooltact 5)。加溫劑的非限制性實例包括TK 1000、TK 1 MM、Heatenol-Sensient風(fēng)味劑、 Optaheat-Symrise風(fēng)味劑、肉桂、聚乙二醇、辣椒、辣椒堿、咖喱、FSI風(fēng)味劑。
調(diào)味劑的非限制性實例包括天然調(diào)味劑、人造調(diào)味劑、人造提取物、天然提取物以 及它們的組合。調(diào)味劑的非限制性實例包括香草、蜂蜜檸檬、檸檬蜂蜜、櫻桃香草、桃、蜂 蜜姜、春黃菊、櫻桃、櫻桃奶油、薄荷、香草薄荷、暗莓、黑莓、木莓、胡椒薄荷、留蘭香、蜂蜜 桃、阿薩伊莓、越橘、蜂蜜越橘、熱帶水果、龍果、狼果、紅莖薄荷、石榴、黑加侖、草莓、檸檬、 酸橙、桃姜、橙、橙奶油、奶油鐮刀、杏、茴香腦、姜、菠蘿蜜、楊桃、藍(lán)莓、果汁噴趣酒、香茅草、 春黃菊香茅草、薰衣草、香蕉、草莓香蕉、葡萄、藍(lán)木莓、檸檬酸橙、咖啡、濃咖啡、卡普契諾咖 啡、蜂蜜、冬青薄荷、泡泡糖、酸蜂蜜檸檬、酸檸檬、綠蘋果、博伊森莓果、大黃、草莓大黃、柿 子、綠茶、黑茶、紅茶、白茶、蜂蜜酸橙、櫻桃酸橙、蘋果、橘子、柚子、獼猴桃、梨、香草醛、乙基 香草醛、麥芽酚、乙基麥芽酚、南瓜、胡蘿卜蛋糕、白巧克力木莓、巧克力、白巧克力、牛奶巧 克力、黑巧克力、巧克力藥屬葵、蘋果派、肉桂、榛實、杏仁、奶油、奶油焦糖布丁、焦糖、焦糖 堅果、黃油、黃油乳脂糖、焦糖乳脂糖、真蘆薈、威士忌、朗姆酒、可可、歐亞甘草、菠蘿、番石 榴、甜瓜、西瓜、接骨木果、口涼爽劑、木莓和奶油、桃芒果、熱帶莓、冷莓、檸檬冰、花蜜、芳香 的花蜜、熱帶芒果、蘋果醬、花生醬、橘子、橘子酸橙、藥屬葵、棉花糖、蘋果汁、橙巧克力、以 及它們的混合物。流涎劑的非限制性實例包括式⑴ 其中隊表示C1-C2正烷基；R2為2-甲基丙基并且R3為氫，或者R2和R3合在 一起為具有式(CH2)n-的部分，其中n為4或5、或它們的混合物。優(yōu)選地，流涎劑包含一種物質(zhì)，其中R2為2-甲基-1-丙基并且R3為氫，更優(yōu)選地， 其中禮為C1正烷基，R2為2-甲基-1-丙基并且R3為氫。更優(yōu)選地，流涎劑包含反式墻草 堿，一種具有如式(II)所述結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì) 增稠劑所述呼吸系統(tǒng)用制劑還可包含增稠劑。所述增稠劑有助于涂覆和/或保濕和/或 潤濕喉嚨并且可有助于減輕相關(guān)的咳嗽。如果增稠劑存在于所述制劑中的話，所述制劑包含按所述制劑的重量計約0. 01%至約15%，或者約0. 02%至約12%，或者約0. 04%至約 10%,或者約0. 05%至約5%的增稠劑。當(dāng)存在增稠劑時，增稠劑對成膜劑的比率為約30至 約1的增稠劑與成膜劑比率，或者約20至約1，或者約10至約1的比率，或者約5至約1， 或者約4至約1，或者約3至約1，或者約2至約1。增稠劑的非限制性實例包括預(yù)先膠凝化的淀粉(玉米、小麥、木薯)、預(yù)先膠凝 化的高直鏈淀粉含量的淀粉、預(yù)先膠凝化的水解淀粉(麥芽糖糊精、玉米糖漿固體)、化學(xué) 改性的淀粉如預(yù)先膠凝化的取代淀粉(例如辛烯基琥珀酯改性的淀粉如由the National Starch Company 制造的N-Creamer 、N-Lite LP 和TEXTRA )、刺槐豆膠、瓜爾膠、結(jié) 冷膠、黃原膠、茄替膠、改性的茄替膠、黃蓍膠、角叉菜膠、衍生自纖維素的陰離子聚合物如 羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、以及它們的混合物。附加組分所述呼吸系統(tǒng)用制劑還可包含至少一種附加組分。當(dāng)存在時，所述制劑包含按 所述制劑的重量計約0. 至約20%的附加組分，或者按所述制劑的重量計約0. 5%至約 15%，或者約至約10%，或者約1.5%至約5%，或者約2%至約4%的附加成分。附加組分的非限制性實例包括茶葉提取物、維生素A、維生素C、維生素B、維生素 D、類胡蘿卜素、迷迭香、迷迭香提取物、咖啡酸、咖啡提取物、姜黃提取物、姜黃素、藍(lán)莓提取 物、葡萄籽提取物、迷迭香酸、抗氧化劑、氨基酸、酶、益生元、益生菌、穿心蓮提取物、1-色氨 酸、大蒜、草藥、維生素、補(bǔ)充劑、抗氧化劑、天然成分、礦物質(zhì)、能量提升成分、睡眠輔助品、 免疫系統(tǒng)增強(qiáng)劑、著色劑、防腐劑、芳香劑、香味劑、果實提取物、流涎劑、流涎刺激物、以及 它們的組合。優(yōu)選用于所述制劑中的維生素C的形式為抗壞血酸或抗壞血酸鹽等同物或抗壞 血酸衍生物等同物。所述維生素C可為即刻釋放形式或持續(xù)釋放形式。維生素A和胡蘿卜素可得自動物來源或植物來源。維生素A可為下列形式維生 素A、視黃醇、棕櫚酸視黃酯、乙酸視黃酯、丙酸視黃酯、胡蘿卜素、a-胡蘿卜素、隱 黃素、以及它們的混合物。維生素D的非限制性實例包括維生素D3 (膽鈣化醇)、維生素D2 (鈣化醇)以及它 們的組合。此外，非限制性實例還包括維生素D的代謝物，包括骨化二醇、骨化三醇、以及它 們的組合。維生素D (包括維生素D3、鈣化醇、骨化二醇和骨化三醇)可來源于合成來源或 天然來源。維生素D (包括維生素D3和骨化三醇)可來源于粉綠葉茄(軟茄)、黃燕麥草 (大花三毛草)或白夜丁香的提取物。可使用純維生素D和/或維生素D的配醣。茶葉提取物是多酚。提取物的非限制性實例包括茶(Camelliasinensis)?？捎糜?本發(fā)明的茶葉提取物的非限制性來源是紅茶、白茶、烏龍茶和/或綠茶。當(dāng)存在時，所述制劑包含約106至1012的益生菌群落形成單位(cfu)，或者約106至 101(1的益生菌群落形成單位。所述益生菌組分可以是乳酸菌。所述益生菌優(yōu)選選自由下列 組成的組芽孢桿菌屬細(xì)菌、類桿菌屬細(xì)菌、雙岐桿菌屬細(xì)菌、腸球菌屬細(xì)菌(例如屎腸球 菌)、乳酸桿菌屬細(xì)菌和明串珠菌屬細(xì)菌、以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個實施方案中， 所述益生菌選自雙岐桿菌屬細(xì)菌(Bifidobacterium)、乳酸桿菌屬細(xì)菌(Lactobacillus)、 以及它們的組合。適用于本文的乳酸菌的非限制性實例包括下列菌株乳鏈球菌、乳脂鏈球菌、雙乙酰乳酸鏈球菌、嗜熱鏈球菌、保加利亞乳桿菌、嗜酸乳桿菌(例如嗜酸乳桿菌菌株)、瑞士乳桿菌、雙叉乳桿菌、干酪乳桿菌、乳酸乳桿菌、植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、德氏乳桿菌、嗜熱 乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、唾液乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、兩歧雙歧桿 菌、動物雙岐桿菌、假長雙歧桿菌和啤酒片球菌，或它們的混合物，優(yōu)唾液乳桿菌、嬰兒雙歧 桿菌、或它們的混合物。有用的益生元包括甜菜漿、槐豆、車前子、柑橘類果膠、米糠、槐豆、低聚果糖、菊 粉、果寡糖、半乳寡聚糖、柑橘渣、甘露寡糖、阿拉伯半乳聚糖、低聚乳果糖、葡甘露聚糖、半 乳糖苷果糖、聚葡萄糖、蘋果糊、番茄渣、胡蘿卜泥、肉桂膠、黃原膠、刺梧桐樹膠、塔爾哈樹 膠，阿拉伯樹膠、纖維素、半纖維素、纖維素醚、木質(zhì)素以及它們的組合。如本文所用，穿心蓮為穿心蓮(Andrographis)屬植物，此類屬具有有限數(shù)目的物 種，大部分存在于亞洲。僅一些物種是可藥用的。在一個實施方案中，所述植物為穿心蓮物 種，其在印度草藥醫(yī)學(xué)(Ayurvedicmedicine)中被稱為穿心蓮(Kalmegh)?？Х忍崛∥锸嵌喾印？Х忍崛∥锏闹饕M分是咖啡酸。當(dāng)咖啡提取物存在時，咖 啡提取物的非限制性來源包括咖啡、咖啡豆、咖啡果和/或咖啡果實。當(dāng)咖啡酸存在時，咖 啡酸的非限制性來源包括咖啡豆、咖啡果實、咖啡、茶、漿果、迷迭香提取物、和/或葡萄提 取物。姜黃提取物是多酚。姜黃提取物是一種香料，其包含的主要活性化合物為姜黃素。 姜黃素是生物活性的多酚植物顏料。可用于本發(fā)明的姜黃提取物的非限制性來源是姜黃。藍(lán)莓提取物是多酚。藍(lán)莓提取物富含花青素，其顯示出抗氧化劑活性。葡萄籽提取物是多酚。葡萄籽提取物富含原花青素，其顯示出抗氧化劑活性。可 用于本發(fā)明的葡萄籽提取物的非限制性來源是葡萄籽。“類胡蘿卜素”為存在于高等植物、藻類、細(xì)菌和真菌組織中的一類顏料。它們通 常是黃色至深紅色的。當(dāng)類胡蘿卜素存在時，類胡蘿卜素選自由下列組成的組胡蘿卜 素、葉黃素、蝦青素、玉米黃質(zhì)、紅木素、番茄紅素、以及它們的混合物。氨基酸是身體的“構(gòu)件”。除了構(gòu)建細(xì)胞和修復(fù)組織外，它們還形成抗體以抵抗侵 入的細(xì)菌和病毒；它們是酶和荷爾蒙體系的一部分；它們攜帶氧通過身體并且參與肌肉活 動。當(dāng)氨基酸存在時，所述氨基酸選自由下列組成的組賴氨酸、?；撬?、組氨酸、肌肽、丙氨 酸、半胱氨酸、以及它們的混合物。當(dāng)抗氧化劑存在時，所述抗氧化劑選自由下列組成的組維生素E、CoQlO,以及它 們的混合物。維生素E的主要膳食來源是植物油、人造黃油和起酥油，堅果、種子、粗糧和麥 芽精可提供附加來源?！熬S生素Ε”包括八種不同的化學(xué)形式四種生育酚和四種三烯酚。 生物活性最大的維生素E形式是α-生育酚。防腐劑的非限制性實例包括但不限于苯扎氯銨、乙二胺四乙酸、芐醇、山梨酸鉀、 對羥基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、以及它們的混合物。甜味劑所述呼吸系統(tǒng)用制劑可包含甜味劑以提供甜味并提供部分主體和稠度。當(dāng)甜味 劑存在于所述制劑中時，所述制劑可包含約0. 0001%至約40%的甜味劑，約0. 0001%至約 20%的甜味劑，或者約0. 0001 %至約10%的甜味劑，或者約0. 0001 %至約2%的甜味劑，或 者約0. 05%至約1. 0%的甜味劑，均是按所述制劑的重量計。所述甜味劑可以是人造甜味劑。 人造甜味劑的非限制性實例選自由下列組成的組糖精鈉、丁磺氨鉀、三氯半乳蔗 糖、天冬甜素、甘草酸單銨鹽、新橙皮苷二氫查耳酮、奇甜蛋白、紐甜(neotame)、環(huán)拉酸鹽、 甜葉菊、以及它們的混合物。一般來講，當(dāng)用來使所述呼吸系統(tǒng)用制劑變甜時，此類人造甜 味劑是固體。當(dāng)人造甜味劑存在時，所述制劑可包含約0. 0001 %至約5 %的人造甜味劑，約 0. 0001 %至約3. 5%的人造甜味劑，或者約0. 0001%至約2. 0 %的人造甜味劑，或者約 0. 0001%至約1. 0%的人造甜味劑，或者約0. 05%至約1. 0%的人造甜味劑，所述百分比均 是按所述制劑的重量計的。仵詵成分所述制劑可包含各式各樣的任選成分。任選成分的非限制性實例包括抗微生 物金屬鹽、任選的溫和性增強(qiáng)劑、任選的穩(wěn)定劑、研磨劑、生物添加劑、化學(xué)添加劑、螯合劑、 變性劑、藥物收斂劑、賦形劑、乳化劑、局麻劑、第二成膜劑、芳香劑化合物、濕潤劑、遮光劑、 增塑劑、推進(jìn)劑、還原劑、溶劑、促泡劑、穩(wěn)定劑、水溶助長劑、增溶劑、懸浮劑(非表面活性 劑)、溶劑、增粘劑(水性的和非水性的)、多價螯合劑、緩沖劑、角質(zhì)軟化劑等、以及它們的 組合?？刮⑸锝饘冫}的非限制性實例包括鋅、鐵、銅、銀、錫、鉍、以及它們的組合。賦形劑 的非限制性實例包括山梨醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、以及它們的組合。除非另外指明，所述制 劑可任選包含一種或多種指定的任選成分，所述成分的濃度在約0. 001%至約99%，或者 約0. 01 %至約80%，或者約0. 01 %至約50%，或者約0. 01 %至約10%的范圍內(nèi)，所述百分 比均是按所述制劑的重量計的。使用方法如本文所用，與人/哺乳動物相關(guān)的術(shù)語“經(jīng)口腔給藥”和/或“給藥”是指人/哺 乳動物將一種或多種本發(fā)明的呼吸系統(tǒng)用制劑吃下或者被指導(dǎo)吃下、或者整個吞下、或者 遞送、或者咀嚼、或者飲用、或者噴霧、或者置于口中。可指導(dǎo)人/哺乳動物遞送所述呼吸系 統(tǒng)用制劑至人/哺乳動物想要治療的位點(diǎn)例如嘴和/或咽喉?？芍笇?dǎo)人/哺乳動物將所述 制劑吞下或遞送或咀嚼、或者飲用、或者噴霧、或者置于口中，此類指導(dǎo)和/或遞送可以是 其指示和/或告知使用者所述制劑的使用可以和/或?qū)⑻峁┖粑Y狀的減輕(例如，暫時 的或永久的癥狀減輕)，例如咳嗽和/或喉嚨痛的減輕。所述減輕可以是即刻的或者按需實 現(xiàn)。例如，這種指導(dǎo)可以是口頭指導(dǎo)(如來自醫(yī)生、藥劑師或其他保健專家的口頭建議)， 收音機(jī)或電視媒體(如廣告)，或者書面指導(dǎo)(例如通過來自醫(yī)生、藥劑師、或其它保健專 家(例如處方))、專業(yè)銷售組織(例如通過營銷手冊、小冊子或其它傳播信息的附件)、書 面媒體(例如因特網(wǎng)、電子郵件、或其它計算機(jī)相關(guān)媒體)的書面指導(dǎo))，和/或與所述組合 物有關(guān)的包裝(例如，存在于包含所述配制劑的遞送裝置上的標(biāo)簽)。如本文所用，“書面” 是指經(jīng)由文字、圖像、符號、和/或其它可見或可觸知的描述符。此類信息不需要利用本文 所使用的實際單詞，例如“呼吸”、“癥狀”或“哺乳動物”，而可使用在本發(fā)明范圍內(nèi)預(yù)期傳達(dá) 相同或相似意思的單詞、圖片、符號、可觸知的手段等。在另一個實施方案中，所述呼吸系統(tǒng)用制劑涉及按需就可治療和提供咳嗽減輕的 方法，所述方法包括如本文所述對需要此類治療的哺乳動物進(jìn)行給藥。如本文另外所使用 的，與咳嗽減輕相關(guān)的“治療”和/或“提供減輕”是指所涉及呼吸系統(tǒng)用制劑的給藥預(yù)防、減輕、改善、抑制、或緩和一種或多種咳嗽癥狀。在另一個實施方案中，所述呼吸系統(tǒng)用制劑還可涉及“預(yù)防”的方法，包括預(yù)防哺乳動物身上所出現(xiàn)的咳嗽或其相關(guān)的癥狀，例如當(dāng)哺乳動物趨于患上咳嗽癥狀時，抑制咳 嗽或其相關(guān)癥狀的開始；和/或減輕、逆轉(zhuǎn)、或治愈咳嗽發(fā)作或其相關(guān)的癥狀。此外，在另一 個實施方案中，所述呼吸系統(tǒng)用制劑還可涉及“預(yù)防”的方法，包括預(yù)防人/哺乳動物身上 所出現(xiàn)的咳嗽或其相關(guān)的癥狀，例如當(dāng)人/哺乳動物處于不希望咳嗽的環(huán)境或場所中時， 如教堂、影院、劇場、體育館或運(yùn)動場、或者其它娛樂場所。給藥可以是按需的或按期望的，例如一月一次、一周一次、或者每日，包括一日多 次，例如一日至少一次，一日一次至約四十次，一日一次至約三十次，一日一次至約二十次， 一日一次至約十五次，一日一次至約十次，一日約兩次至約四次，或者一日約三次。呼吸系統(tǒng)用制劑的給藥量可取決于多種因素，包括哺乳動物的總體健康性、年齡、 性別、重量、或癥狀的嚴(yán)重程度。制備方法所述呼吸系統(tǒng)用制劑可經(jīng)由任何已知的或其它有效的技術(shù)來制備，所述技術(shù)適于 得到可提供治療有益效果的組合物。在一個實施方案中，所述呼吸系統(tǒng)用制劑通過將成膜 劑與溶劑組合而制備。然后將組合的成分加至包含風(fēng)味劑、成膜劑、溶劑、甜味劑、防腐劑的 混合容器中，并且混合直至均一化。接下來將所述制劑包裝到噴霧瓶中。所述噴霧瓶優(yōu)選 包含聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)。在一個可供選擇的實施方案中，所述呼吸系統(tǒng)用制劑通過將所述成膜劑與溶劑組 合而制備。在一個單獨(dú)的容器中，然后將所得到的加至包含調(diào)味劑、成膜劑、溶劑、甜味劑、 防腐劑的混合容器中，共混并共混直至均勻。將來自混合容器的組合成分在60°C以上時加 至模具中，并且將所述成膜劑和溶劑注入模具的中心，并且不硬化。外殼層將硬化，將成膜 劑和溶劑留在中心。接下來將所述制劑從模具中取出并用合適的遞送裝置包裹。試劑盒在另一個實施方案中，本發(fā)明可包括試劑盒。所述試劑盒可包括遞送裝置和包含 在所述遞送裝置中的呼吸系統(tǒng)用制劑；其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含成膜劑；增稠劑；并 且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供咳嗽減輕。所述試劑盒還可包括至少一種附加組分。 所述試劑盒還可包括至少一種任選成分。所述試劑盒也可以實際量、試樣量或者兩者包含 附加的呼吸系統(tǒng)用制劑。所述試劑盒還可包含與所述呼吸系統(tǒng)用制劑相配的附加組合物， 其包含在遞送裝置中或者附在遞送裝置的外面。例如如果包含在遞送裝置中的制劑是用于 咳嗽減輕的制劑，那么相配的組合物和/或制劑可以是用于治療充血的。同樣，如果遞送裝 置內(nèi)的制劑是用于咳嗽的制劑，那么相配的制劑和/或組合物可以是用于治療流鼻涕、鼻 腔或胸腔充血、打噴嚏、壓迫感、頭痛、疼痛、發(fā)燒或喉嚨痛的。同樣，如果遞送裝置內(nèi)的制劑 是用于咳嗽的制劑，那么相配的制劑和/或組合物可以是維生素。所述試劑盒還可包括與 所述呼吸系統(tǒng)用制劑組合的面巾紙、與所述呼吸系統(tǒng)用制劑組合的手用消毒劑、或者日用 試劑盒或者夜用試劑盒，其取決于與所述呼吸系統(tǒng)用制劑組合的相配的制劑、附加成分和/ 或任選成分。所述試劑盒還包括優(yōu)惠卷、折扣券或廣告。所述試劑盒還包括一套說明書。這 些說明書也可包括圖示說明。實驗性研究
實驗件研究1研究目標(biāo)該研究的主要目標(biāo)是獲得所需的數(shù)據(jù)以決定用于全規(guī)模研究的合適的設(shè)計(包括樣本大小和對照組的選擇)，以評測所述呼吸系統(tǒng)用制劑對比所選擇的對照組(水對照 組或者參考療法組)在4小時的觀察期間降低咳嗽頻率(通過客觀的咳嗽計數(shù)測量)的有 效性。第二目標(biāo)是獲得這樣一個初步評價所述呼吸系統(tǒng)用制劑對比水對照組和參考療法組在降低咳嗽頻率(通過客觀的 咳嗽計數(shù)測量)方面的有效性；以及所述呼吸系統(tǒng)用制劑對比水對照組和參考療法組在降低覺察到的咳嗽頻率和嚴(yán) 重程度方面的有效性；第三目標(biāo)是獲得這樣一個初步評價所述呼吸系統(tǒng)用制劑對比水對照組在提供更快、更長和更好的覺察到的咳嗽減輕 方面的有效性；以及所述呼吸系統(tǒng)用制劑對比水對照組在提供更好的覺察到的喉嚨涂覆方面的有效 性。第四目標(biāo)是獲得這樣一個初步評價所述呼吸系統(tǒng)用制劑對比未治療對照組在降低咳嗽頻率(通過客觀的咳嗽計數(shù) 測量)方面的有效性；所述呼吸系統(tǒng)用制劑對比未治療對照組在降低覺察到的咳嗽頻率和嚴(yán)重程度方 面的有效性；水對照組對比未治療對照組在降低咳嗽頻率(通過客觀的咳嗽計數(shù)測量)方面的 有效性；以及水對照組對比未治療對照組在降低覺察到的咳嗽頻率和嚴(yán)重程度方面的有效性。調(diào)杳方案研究設(shè)計這是對患有感冒/流感癥狀但在其它方面健康的成年男性和女性隨機(jī)的、平行 的、部分地單盲性的、單中心的、受控的研究。將潛在的受試者屏蔽在包括/排除標(biāo)準(zhǔn)之外。 將有資格參加本研究的受試者隨機(jī)被分到5個測試組的1個組中呼吸系統(tǒng)用制劑1組(大 約40個受試者)、呼吸系統(tǒng)用制劑2組(大約40個受試者)、參考療法組(大約40個受試 者)、水對照組(大約40個受試者)、以及未治療對照組(大約10個受試者)。在4小時的觀察期間，有資格的受試者留在研究場所。被分到未治療對照組的受 試者在4小時的觀察期間不接受治療。被分到參考療法組的受試者在研究人員的指導(dǎo)下在 4小時觀察期開始時攝入單劑量的30mg右美沙芬溶液。在4小時的觀察期間，每當(dāng)他們感 到強(qiáng)烈的咳嗽欲望時，所有其它組中的受試者均使用他們的測試產(chǎn)品。在4小時的觀察期間獲得連續(xù)的數(shù)字視頻和音頻記錄。(在后期由受過訓(xùn)練的觀 察者觀看/聽取視頻和數(shù)字音頻記錄以得到每個受試者的咳嗽回合、單獨(dú)咳嗽的客觀計數(shù) 和測試產(chǎn)品的使用。)在1、2、3和4小時，受試者自己評測在前一小時內(nèi)他們咳嗽的頻率和嚴(yán)重程度。在完成4小時觀察期之后和在完成4小時咳嗽頻率和嚴(yán)重程度的受試者評測之后，受試者即 完成最終的調(diào)查表。研究群體的詵擇患有類似感冒或者流感癥狀并且經(jīng)歷咳嗽的大約170位成年男性和女性受試者對象參與并完成該研究。包括標(biāo)準(zhǔn)要被認(rèn)為有資格參加到該研究中，受試者必須具有以下條件1.根據(jù)藥物/病史的報告和檢查是大體上健康的；2.至少18歲并且不超過65歲；3.如果是女性，在篩選時具有陰性的尿妊娠試驗結(jié)果，并且根據(jù)報告她們沒有積 極設(shè)法懷孕或者泌乳；4.根據(jù)報告他們經(jīng)歷類似于感冒/流感的癥狀，征兆第一次出現(xiàn)時不超過訪問1 之前10天；5.在篩選時在30分鐘期間經(jīng)歷至少3個咳嗽回合；6.在訪問1期間，愿意并且能夠克制住吃、喝、抽煙、以及將除了分配給他們的測 試產(chǎn)品之外的任何東西放入口中；7.在大約472小時的時間內(nèi)，愿意并且能夠坐在一個房間內(nèi)，保持清醒地待著，并 且限制相互交流；8.在開始研究程序之前，閱讀、理解、簽署并且接受一份知情同意書和保密性/不 公開協(xié)議。訪問1篩選/征募為了有資格被征募到該研究中，受試者必須在30分鐘時間內(nèi)經(jīng)歷至少3個咳嗽回 合。他們收到標(biāo)有分配給他們的隨機(jī)號碼的試劑盒。除了未治療對照組外，所述試劑盒包 含測試產(chǎn)品和使用說明。4小時觀察期受試者待在現(xiàn)場的房間中，其中他們在4小時觀察期間被屏隔開。他們被指導(dǎo)打 開分配給他們的試劑盒，然后根據(jù)說明指示使用分配給他們的測試產(chǎn)品。被分到未治療對 照組的受試者在4小時的觀察期間未收到測試產(chǎn)品來使用。被分到參考療法組的受試者 在研究人員的指導(dǎo)下在4小時觀察期開始時攝入單劑量的30mg氫溴酸右美沙芬溶液。在 4小時的觀察期間，每當(dāng)他們感到強(qiáng)烈的咳嗽欲望時，所有其它組中的受試者均使用他們的 測試產(chǎn)品。在4小時的觀察期間獲得連續(xù)的數(shù)字視頻和音頻記錄。在1、2、3和4小時，受 試者自我評測在前一小時內(nèi)他們咳嗽的頻率和嚴(yán)重程度。受試者被指導(dǎo)克制住吃、喝、抽 煙、以及將除了他們測試產(chǎn)品之外的任何東西放入口中，并且克制住所有活動，除了閱讀和 文案工作。必要的話，受試者允許使用衛(wèi)生間。研究人員監(jiān)視受試者以確保他們保持清醒 并遵從研究規(guī)程，并且回答受試者可能有的任何問題。功效評測連續(xù)的數(shù)字視頻和音頻記錄在4小時的觀察期間連續(xù)獲得數(shù)字視頻和音頻記錄。所述視頻和音頻記錄被同時產(chǎn)生并且為同一個數(shù)字文件的一部分。對于每個受試者，使用單獨(dú)的記錄裝置。網(wǎng)絡(luò)攝像機(jī)(IP攝像機(jī))為用來產(chǎn)生每個數(shù)字音頻/視頻文件的記錄裝置。為了一致性，每個觀察 室裝有相同的記錄設(shè)備。信息從每個網(wǎng)絡(luò)攝像機(jī)傳到中央個人計算機(jī)，該個人計算機(jī)正在運(yùn)行軟件以將每 個網(wǎng)絡(luò)攝像機(jī)的音頻/視頻信息記錄到一個單獨(dú)的文件中，該文件稍后可通過媒體播放軟 件應(yīng)用程序來觀看。受過訓(xùn)練的觀察者觀看并聽取受試者的記錄以得到咳嗽回合、單獨(dú)咳嗽的客觀計 數(shù)和測試產(chǎn)品的使用。單獨(dú)咳嗽的數(shù)量通過計算爆破音的數(shù)目來定量。爆破音總是存在于 咳嗽中，并且是我們識別咳嗽的特征聲音。在一系列單獨(dú)的咳嗽中，每次發(fā)聲當(dāng)作1次咳 嗽。咳嗽回合的數(shù)量通過計算單獨(dú)咳嗽系列的數(shù)目而定量。連續(xù)的咳嗽回合被吸氣隔斷。測試組將警試者分配到測試組的方法受試者以1 4 4 4 4的比率(未治療對照組、水對照組、參考療法組、呼 吸系統(tǒng)用制劑1組、呼吸系統(tǒng)用制劑2組)被隨機(jī)分配到測試組。當(dāng)他們具有參與研究的 資格時，受試者以漸增的號數(shù)順序被分配隨機(jī)號碼(501-755)。隨機(jī)號碼以17的批次大小 被隨機(jī)分配給測試組。在研究期間，通過當(dāng)受試者在研究點(diǎn)時分配給受試者的唯一的受試 者號碼辨別受試者。測試組/使用說明的描述圖1是表1并且示出了對測試組的描述和簡短的使用說明。測試產(chǎn)品的識別將參考療法組的30mg DexM(其是可商購獲得的產(chǎn)品)進(jìn)行標(biāo)記并且包裝。將測 試產(chǎn)品和使用說明包含在試劑盒中。如內(nèi)部規(guī)章制度和臨床標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程所要求，所述試 劑盒標(biāo)有隨機(jī)號碼、研究號碼、注意事項、以及其它信息。如內(nèi)部規(guī)章制度要求和臨床標(biāo)準(zhǔn) 操作規(guī)程所規(guī)定，使瓶子標(biāo)有研究號碼、適用的注意和警告聲明、使用說明、以及其它信息。產(chǎn)品符合性受試者被現(xiàn)場隔離并現(xiàn)場使用測試產(chǎn)品。被分到參考療法組的受試者在研究人員 的監(jiān)督下服藥。通過數(shù)字視頻和音頻流監(jiān)視所有的受試者。這是隨機(jī)的、平行的、部分地單 盲性的受控研究。功效和安全變量功效變量在4小時觀察期間的咳嗽數(shù)受過訓(xùn)練的觀察者以4小時觀察期的數(shù)字視頻和音 頻記錄手工計算出的咳嗽數(shù)目。每一小時間隔的咳嗽數(shù)受過訓(xùn)練的觀察者以4小時觀察期的每1小時間隔的數(shù) 字視頻和音頻記錄手工計算出的咳嗽數(shù)目。在4小時觀察期間的咳嗽回合數(shù)受過訓(xùn)練的觀察者以4小時觀察期的數(shù)字視頻 和音頻記錄手工計算出的咳嗽回合數(shù)目。每一小時間隔的咳嗽回合數(shù)受過訓(xùn)練的觀察者以4小時觀察期的每1小時間隔 的數(shù)字視頻和音頻記錄手工計算出的咳嗽回合數(shù)目。覺察到的咳嗽頻率受試者對以下問題的回答“在最近的一小時內(nèi)你多久咳嗽一次？ ”在每1、2、3和4小時評測。覺察到的咳嗽嚴(yán)重件警試者對以下問題的回答“在最沂的一小時內(nèi)你咳嗽有 多嚴(yán)重？ ”在每1、2、3和4小時評測。覺察到的咳嗽減輕的開始警試者對以下問題的回答“在使用測試產(chǎn)品后平均 多久開始減輕你的咳嗽？ ”在4小時觀察期后評測。覺察到的咳嗽減輕的持續(xù)時間警試者對以下問題的回答“在使用測試產(chǎn)品后 你感覺你咳嗽某種程度減輕的平均時間有多長？ ”在4小時觀察期后評測。覺察到的咳嗽減輕的等級受試者對以下問題的回答“在你使用測試產(chǎn)品后它減輕你咳嗽的平均效果怎 樣？”在4小時觀察期后評測。覺察到的涂覆喉嚨的等級受試者對以下問題的回答“在使用測試產(chǎn)品后你感覺你的喉嚨被涂覆的平均效 果如何？ ”在4小時觀察期后評測。可評測的警試者的百分比關(guān)于被排除在所有可評測的受試者的分析群體之外的隨機(jī)受試者的百分比，將呼 吸系統(tǒng)用制劑1組和2組分別與未治療對照組、水對照組、以及參考療法組比較，并且將水 對照組與未治療對照組比較。這些比較使用Fisher精確檢驗法基于雙側(cè)以0. 10的I型誤 差率進(jìn)行。不進(jìn)行調(diào)整來控制I型實驗誤差率。人口統(tǒng)計和基線特件通過試驗組對兩種分析群體(隨機(jī)的受試者和可評測的受試者)進(jìn)行描述統(tǒng)計并 且以表格形式顯示。對于兩種分析群體(隨機(jī)的受試者和可評測的受試者)，將呼吸系統(tǒng) 用制劑1組和2組分別與未治療對照組、水對照組、以及參考療法組進(jìn)行比較。對于兩種群 體，還將水對照組與未治療對照組比較。這些比較使用Wilcoxon秩和檢驗法(年齡、回合 數(shù)、喉嚨痛、鼻液溢、鼻充血、咳嗽、以及不適)、Fisher精確檢驗法(性別)、以及Pearson x 2 檢驗法(種族)基于雙側(cè)以0. 10的I型誤差率進(jìn)行。不進(jìn)行調(diào)整來控制I型實驗誤差率。功效變量統(tǒng)計比較受關(guān)注的主要比較是呼吸系統(tǒng)用制劑1組和2組對比水對照組和參考療法組關(guān)于 在4小時觀察期內(nèi)咳嗽數(shù)的比較。第二受關(guān)注的是呼吸系統(tǒng)用制劑1組和2組對比水對照組和參考療法組關(guān)于以下 項目的比較 4小時觀察期的每個1小時間隔內(nèi)的咳嗽數(shù)； 在4小時觀察期間的咳嗽回合數(shù)； 4小時觀察期的每個1小時間隔內(nèi)的咳嗽回合數(shù)；分別在1、2、3和4小時和在整個1、2、3和4小時中平均覺察到的咳嗽頻率和覺察 到的咳嗽嚴(yán)重程度。第三受關(guān)注的是呼吸系統(tǒng)用制劑1組和2組對比水對照組關(guān)于覺察到的咳嗽減輕 開始、覺察到的咳嗽減輕持續(xù)時間、覺察到的咳嗽減輕等級、以及覺察到的喉嚨涂覆的等級 的比較。
第四受關(guān)注的是呼吸系統(tǒng)用制劑1組和2組以及水對照組對比未治療對照組關(guān)于以下項目的比較 在4小時觀察期間的咳嗽數(shù)；· 4小時觀察期的每個1小時間隔內(nèi)的咳嗽數(shù)； 在4小時觀察期間的咳嗽回合數(shù)；· 4小時觀察期的每個1小時間隔內(nèi)的咳嗽回合數(shù)；分別在1、2、3和4小時和在整個1、2、3和4小時中平均覺察到的咳嗽頻率和覺察 到的咳嗽嚴(yán)重程度。對于所述試驗組關(guān)于咳嗽數(shù)、咳嗽回合數(shù)、覺察到的咳嗽頻率、以及覺察到的咳嗽 嚴(yán)重程度(所有時間點(diǎn))的比較，使用Wilcoxon秩和檢驗法檢驗以下的單邊假設(shè)使用數(shù)通過試驗組(呼吸系統(tǒng)用制劑1組和2組以及水對照組)對可評測的受試者分析 群體進(jìn)行描述統(tǒng)計并且以表格形式顯示。將呼吸系統(tǒng)用制劑1組和2組分別對水對照組關(guān)于可評測的受試者分析群體的使 用數(shù)進(jìn)行比較。這些比較使用Wilcoxon秩和檢驗法基于雙側(cè)以0. 10的I型誤差率進(jìn)行。 不進(jìn)行調(diào)整來控制I型實驗誤差率。研究警試者受試者的安排將一百七十五名受試者隨機(jī)分成5個治療組。在這些當(dāng)中，有2名受試者因為大 聲的和擾亂的行為(受試者0023 ；水對照組)和自動退出(受試者0150 ；水對照者)沒有 完成研究并且被放棄。圖2是表2，其包括為治療組隨機(jī)選取的受試者數(shù)的描述。功效評測0. 1數(shù)據(jù)集分析將十二名受試者排除到全部可評測的受試者分析群體之外6名水對照組的；3名 參考療法組的；1名呼吸系統(tǒng)用制劑1組的和2名呼吸系統(tǒng)用制劑2組的。將十一名受試 者排除，因為在4小時的觀察期內(nèi)他們咳嗽數(shù)據(jù)中10%以上由于音頻/視頻中斷而無法分 級將一名受試者排除，因為該受試者不遵照產(chǎn)品使用說明受試者0179(水對照 組)。與呼吸系統(tǒng)用制劑1組相比，水對照治療組中被排除的受試者百分比顯著(α < 0. 10)更高。將三名受試者排除到可用于每1小時或2小時間隔的咳嗽數(shù)、回合數(shù)、以及使用數(shù) 評測的受試者分析群體之外，因為該間隔時間內(nèi)超過10%的咳嗽/使用數(shù)據(jù)由于音頻/視 頻中斷而無法分級將四名受試者排除到可用于每一小時間隔的咳嗽數(shù)、回合數(shù)、以及使用數(shù)評測的 受試者分析群體之外，因為該間隔時間內(nèi)超過10%的咳嗽/使用數(shù)據(jù)由于他們離開觀察室 而無法分級將三名受試者排除到可用于每1或2小時客觀評測(并且平均是1至4小時)的所有功效變量評測的受試者分析群體之外，因為有超過20%脫離了安排將兩名受試者排除到可用于每一小時客觀評測(并且平均是1至4小時)的功效 變量評測的受試者分析群體之外，因為數(shù)據(jù)丟失人口統(tǒng)計的和其它的基線特件可評測的受試者一般在人口統(tǒng)計特性表中很均衡。總的平均年齡為35. 7歲；受試 者中多數(shù)是黑人(53% )或者白人(45% )，并且男性(55% )和女性(45% )幾乎相等。隨機(jī)的受試者呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比水對照組和參考療法組關(guān)于回合數(shù)，呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比參考療法組關(guān)于鼻液溢，以及水對照組對比未治療對照組關(guān)于鼻充血都有統(tǒng)計意義 上的顯著差異(α <0.10)。可評測的受試者呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比水對照組關(guān)于回合數(shù)和鼻充血，呼吸系統(tǒng)用制劑1組對 比參考療法組關(guān)于回合數(shù)，以及水對照組對比未治療對照組關(guān)于鼻充血都有統(tǒng)計意義上的 顯著差異(α <0. 10)。對比人口統(tǒng)計的和其它的基線特性，呼吸系統(tǒng)用制劑1組和2組對 比未治療對照組、水對照組、以及參考療法組的所有其它雙側(cè)比較和水對照組對比未治療 對照組的所有其它雙側(cè)比較在α = 0. 10時不具有顯著意義。料釈式雜棚IM袍果禾口表格功效分析呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比未治療對照組圖3是表3，其包括呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比未治療對照組的功效結(jié)果總結(jié)的描 述。 在第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系統(tǒng)用制劑1 的受試者經(jīng)歷的咳嗽數(shù)、咳嗽回合數(shù)和覺察到的咳嗽頻率顯著低于(α <0.10)未治療對 照組。 在第1小時、第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系 統(tǒng)用制劑1的受試者經(jīng)歷的覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度顯著低于(α < 0. 10)未治療對照組。呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比水對照組圖4是表4，其包括呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比水對照組的功效結(jié)果總結(jié)的描述。 在第4小時，接受呼吸系統(tǒng)用制劑1的受試者經(jīng)歷的覺察到的咳嗽頻率顯著低 于(α <0. 10)水對照組。 在第2小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系統(tǒng)用制劑1的受試者 經(jīng)歷的覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度顯著低于(α < 0. 10)水對照組。 在最后的觀察期(在4小時后)，接受呼吸系統(tǒng)用制劑1的受試者經(jīng)歷的覺察到 的咳嗽減輕開始、覺察到的咳嗽減輕等級和覺察到的喉嚨涂覆等級顯著高于(α <0.10) 水對照組。呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比參考療法組圖5是表5，其包括呼吸系統(tǒng)用制劑1組對比參考療法組關(guān)于功效參數(shù)的全部單邊 比較的描述，其在α =0. 10不顯著。呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比未治療對照組
圖6是表6，其包括呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比未治療對照組的功效結(jié)果總結(jié)的描述。 接受呼吸系統(tǒng)用制劑2的受試者經(jīng)歷的咳嗽數(shù)、咳嗽回合數(shù)、覺察到的咳嗽頻 率和覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度顯著低于(α < 0. 10)未治療對照組(對于所有的評測)(在 第1小時、第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間)。呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比水對照組圖7是表7，其包括呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比水對照組的功效結(jié)果總結(jié)的描述。 在第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系統(tǒng)用制劑 2的受試者經(jīng)歷的咳嗽數(shù)和覺察到的咳嗽頻率顯著低于(α < 0. 10)水對照組。 在第2小時、第4小時以及第1至4小時期間，接受呼吸系統(tǒng)用制劑2的受試者 經(jīng)歷的咳嗽回合數(shù)顯著低于(α < 0. 10)水對照組。 在第2小時和第4小時，接受呼吸系統(tǒng)用制劑2的受試者經(jīng)歷的覺察到的咳嗽 嚴(yán)重程度顯著低于(α < 0. 10)水對照組。 在最后的觀察期(在4小時后)，接受呼吸系統(tǒng)用制劑2的受試者經(jīng)歷的覺察到 的咳嗽減輕開始、覺察到的咳嗽減輕等級和覺察到的喉嚨涂覆等級顯著高于(α <0.10) 水對照組。呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比參考療法組圖8是表8，其包括呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比參考療法組的功效結(jié)果總結(jié)的描述。 在第1小時和第2小時，接受呼吸系統(tǒng)用制劑2的受試者經(jīng)歷的咳嗽數(shù)和咳嗽 回合數(shù)顯著低于(α < 0. 10)參考療法組。功效結(jié)論在與水對照組比較的研究期間，在整個期間(第1至4小時)和在具體的時間點(diǎn) 所記錄到的呼吸系統(tǒng)用制劑1和2兩者的使用顯著較少。在整個期間(第1至4小時)，呼吸系統(tǒng)用制劑1具有顯著更少的咳嗽數(shù)、咳嗽回 合數(shù)和覺察到的咳嗽頻率而顯示出比未治療對照組優(yōu)越。此外，在最后的觀察期，與水對照 組相比，呼吸系統(tǒng)用制劑1組中的受試者覺察到的咳嗽減輕開始、覺察到的咳嗽減輕等級 和覺察到的喉嚨涂覆等級顯著更低?？傮w上和在每個分析時間點(diǎn)，呼吸系統(tǒng)用制劑2具有顯著更少的咳嗽數(shù)、咳嗽回 合數(shù)、覺察到的咳嗽頻率和覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度而顯示出比未治療對照組優(yōu)越。當(dāng)與水 對照組比較時，呼吸系統(tǒng)用制劑2在所有的時間點(diǎn)和總體上(除了第1小時內(nèi))具有更少 的咳嗽數(shù)和覺察到的咳嗽頻率并且總體上和分別在第2和第4小時具有更少的咳嗽回合數(shù) 而顯示出優(yōu)越性。此外，在最后的觀察期，與水對照組相比，呼吸系統(tǒng)用制劑2組中的受試 者覺察到的咳嗽減輕開始、覺察到的咳嗽減輕等級和覺察到的喉嚨涂覆等級顯著更低。有趣的是在所評測的所有時間點(diǎn)，與未治療對照組相比，簡單地潤滑喉嚨(水對 照組)在咳嗽測量(咳嗽數(shù)、咳嗽回合數(shù)、覺察到的咳嗽頻率和覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度)上 顯示出有益效果。對于受關(guān)注的主要比較，在4小時觀察期內(nèi)，對于與水對照組相比較的呼吸系統(tǒng) 用制劑2組而不是呼吸系統(tǒng)用制劑1組，關(guān)于所減少的咳嗽數(shù)具有統(tǒng)計意義上的顯著差異。 在整個期間(第1至4小時)，對于與參考療法比較的任何裝置，沒有咳嗽數(shù)差異。
第二受關(guān)注的是呼吸系統(tǒng)用制劑1組和2組對比水對照組和參考療法組關(guān)于以下 項目的比較4小時觀察期的每1小時間隔內(nèi)的咳嗽數(shù)和咳嗽回合數(shù)、4小時觀察期內(nèi)的咳 嗽回合數(shù)、以及分別在1、2、3和4小時和在整個1、2、3和4小時中平均覺察到的咳嗽頻率 和覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度。對于呼吸系統(tǒng)用制劑1組，分別在第4小時和第2、4小時以及 第l·至4小時期間覺察到的咳嗽頻率和覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度顯著低于水對照組。在呼吸 系統(tǒng)用制劑1組對比水對照組的任何其它比較或者與參考療法組的任何比較中沒有差異。 對于呼吸系統(tǒng)用制劑2組對比水對照組的比較，在第2、3、4小時以及第1至4小時期間咳 嗽數(shù)和覺察到的咳嗽頻率顯著更低，在第2、4小時和第1至4小時期間咳嗽回合數(shù)顯著更 少，并且在第2和4小時覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度顯著更低。對于呼吸系統(tǒng)用制劑2組與參 考對照組的比較，在第1和2小時咳嗽數(shù)和咳嗽回合數(shù)顯著更少。第三受關(guān)注的是呼吸系統(tǒng)用制劑1組和2組對比水對照組關(guān)于覺察到的咳嗽減輕 開始、覺察到的咳嗽減輕持續(xù)時間、覺察到的咳嗽減輕等級、以及覺察到的喉嚨涂覆的等級 的比較。在最后的觀察期，接受呼吸系統(tǒng)用制劑1和2的受試者經(jīng)歷的覺察到的咳嗽減輕 開始、覺察到的咳嗽減輕等級和覺察到的喉嚨涂覆等級顯著高于(α < 0. 10)水對照組。第四受關(guān)注的是在各個單獨(dú)的時間點(diǎn)和在整個1至4小時期間呼吸系統(tǒng)用制劑1 組和2組以及水對照組對比未治療對照組關(guān)于咳嗽數(shù)和咳嗽回合數(shù)、覺察到的咳嗽頻率以 及覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度的比較。在第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間， 接受呼吸系統(tǒng)用制劑1的受試者經(jīng)歷的咳嗽數(shù)、咳嗽回合數(shù)和覺察到的咳嗽頻率顯著低于 (α <0.10)未治療對照組。在第1小時、第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時 期間，接受呼吸系統(tǒng)用制劑1的受試者經(jīng)歷的覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度顯著低于(α <0. 10) 未治療對照組。接受呼吸系統(tǒng)用制劑2的受試者經(jīng)歷的咳嗽數(shù)、咳嗽回合數(shù)、覺察到的咳嗽 頻率和覺察到的咳嗽嚴(yán)重程度顯著低于(α <0. 10)未治療對照組(對于所有的評測)(在 第1小時、第2小時、第3小時、第4小時以及第1至4小時期間)。這些結(jié)果總體上說明了以下事實 對于呼吸系統(tǒng)用制劑2組與水對照組的比較，在所有參數(shù)中的一致的功效證據(jù) 要多于呼吸系統(tǒng)用制劑1組。對于呼吸系統(tǒng)用制劑2組與水對照組相比，觀察到了大的差
已眷實驗性研究II設(shè)計該實驗性研究來使用、-閃爍掃描法評測5mL體積的呼吸系統(tǒng)用制劑當(dāng)通過 注射器給藥至舌頭后面時在口腔和口咽中的保持性。將測試兩種制劑。研究目標(biāo)該研究的主要目標(biāo)是使用Y -閃爍掃描法評測健康的人類志愿者口服后1小時 之后保留在口腔和口咽中的呼吸系統(tǒng)用制劑的總體積，以及健康的人類志愿者口服后在最 早的可檢測時間(所述方法所允許的)保留在口咽中的呼吸系統(tǒng)用制劑的體積。第二目標(biāo)是評測 該研究的第二目標(biāo)是使用Y-閃爍掃描法評測健康的人類志愿者口服后1小 時之后保留在食道中的呼吸系統(tǒng)用制劑的總體積，以及健康的人類志愿者口服后1小時之 后保留在口腔、口咽和食道中的商業(yè)裝置的總體積。 研究方案
眷研究設(shè)計這將是在成年健康男性中的開放標(biāo)簽單次使用、隨機(jī)的、平行研究。在訪問1，潛在 的受試者將被屏蔽在包括/排除標(biāo)準(zhǔn)之外，使得最少有40人參加該研究并且安排到訪問2 中。在訪問2，有資格繼續(xù)在所述研究中的最少32名受試者將由研究人員進(jìn)行調(diào)查性或商 業(yè)裝置的單次使用。將在使用后1小時使用Y-閃爍掃描法監(jiān)測放射性標(biāo)記物在口腔、口 咽和食道中的保留。研究群體研究群體的詵擇包括標(biāo)準(zhǔn)要被認(rèn)為有資格參加到該研究中，受試者必須a.根據(jù)病史、藥物史、身體檢查(包括靜止的生命體征)、耳鼻喉檢查、以及常規(guī)的臨床實驗室測試(包括CBC和血液化學(xué))的報告和檢查是大體上健康的；b.介于18和40歲之間(含18和40歲)的男性；c.在先前的8小時期間已經(jīng)空腹；d.在開始研究程序之前，閱讀、理解、簽署并且接受一份知情同意書、HIPAA授權(quán) 和保密性/不公開協(xié)議；e.愿意在訪問2之前的24小時克制住自己不攝取口香糖、硬糖、咖啡因、酒、煙草 /抽煙/尼古丁、止咳劑、潤喉片、或者鼻、喉嚨或肺吸入劑；f.愿意在訪問2之前的24小時克制住住自己不進(jìn)行鍛煉；g.愿意并且能夠忍受用于呼吸系統(tǒng)用制劑的測量程序；h.愿意并且能夠忍受受約束的活動，如在閃爍掃描步驟期間將要求的；和i.在研究者看來具有積極的態(tài)度并且能夠參與到所述研究中；繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)要想有資格在訪問2繼續(xù)參加到該研究中，受試者必須沒有以下情況a.自上次訪問以來他們健康的任何臨床的顯著改變，其由適合的人員通過他們的 病史、伴隨的藥物史的檢閱，以及靜止的生命體征來確定；b.在過去7天內(nèi)或者在5個半衰期(以更長者為準(zhǔn))內(nèi)服用任何處方的或非處方 的藥物(例外的是非處方的非留體類抗炎藥，其允許最多在該訪問前72小時)；c.流行性人體呼吸道感染、活動性過敏性鼻炎或呼吸阻塞的跡象；d.在先前的24小時內(nèi)攝取口香糖、硬糖、咖啡因、酒、煙草/抽煙/尼古丁、止咳 齊U、潤喉片、或者鼻、喉嚨或肺吸入劑；e.在先前的24小時內(nèi)鍛煉；或者f.在先前的2小時內(nèi)吃喝任何東西。閃爍掃描法受試者將在他們指定的訪問2的時間到研究點(diǎn)報到，其不超過訪問1后30天并且 在克制住自己不吃喝至少2小時后。受試者將被指導(dǎo)飲用4盎司水并且克制住自己不進(jìn)行 額外的吃喝直至他們已完成1小時的閃爍掃描采集之后。研究人員將制備瓶子/注射器，其包含用于合適的方法和批記錄中的文檔中的指 定的放射標(biāo)記物。
對照物(可商購獲得的產(chǎn)品)(參考醫(yī)療裝置)
在喝了 4盎司水之后大約1小時，將2噴劑的放射標(biāo)記的參考醫(yī)療裝置給藥到受試者口中，總共大約0.35mL的體積。所使用的參考醫(yī)療裝置是旨在減輕口干的用品。在最 后一次噴霧之后，受試者將被指導(dǎo)不要吞咽60秒。當(dāng)可恢復(fù)吞咽時，研究人員將通知受試 者并且在1小時的閃爍掃描采集期間盡可能記錄所有的吞咽。在最后一次噴霧的約15秒 之內(nèi)，受試者將處于一定的位置中使得他們的胸部面對Y照相機(jī)的檢測器并且他們的頭 部處于左側(cè)位，與檢測器的前面接觸。在給藥之前和之后，研究人員將稱量包含參考醫(yī)療裝 置的瓶子。此外，在給藥之前和之后，所述瓶子將算在劑量校正中。然后，受試者將如下所 述經(jīng)歷閃爍掃描采集程序。受試者將處于一定的位置中使得他們的胸部面對Y照相機(jī)的檢測器并且他們的 頭部處于左側(cè)位并與檢測器的前面接觸。受試者將把包含5mL放射標(biāo)記的呼吸系統(tǒng)用制劑 的注射器插入他們的口中，并且將在指導(dǎo)下使他們的嘴圍繞著注射器閉上。將獲得15秒靜 態(tài)圖像。在喝了 4盎司水之后大約1小時，研究人員將指導(dǎo)受試者張開他們的嘴并且將5mL 放射標(biāo)記物置于受試者舌頭的后面。在給藥5mL后，將指導(dǎo)受試者即刻吞咽。研究人員將 在1小時的閃爍掃描采集期間盡可能記錄所有的吞咽。在給藥的大約15秒之內(nèi)，受試者將 處于一定的位置中使得他們的胸部面對Y照相機(jī)的檢測器并且他們的頭部處于左側(cè)位， 與檢測器的前面接觸。在給藥之前和之后，研究人員將稱量包含呼吸系統(tǒng)用制劑的注射器。 此外，在給藥之前和之后，所述注射器將算在劑量校正中。然后，受試者將如下所述經(jīng)歷閃 爍掃描采集程序。閃爍掃描采集閃爍掃描采集將在給藥后大約15秒開始并且將在給藥后1小時15秒結(jié)束。在最 初的30內(nèi)，將采集由十二個連續(xù)的15秒畫面和緊接著的54個連續(xù)的30秒畫面組成的動 態(tài)圖像集。要注意的是，在該30分鐘時間的最后15分鐘期間在受試者感到不適的情況下， 所述動態(tài)成像可能被一個短的時間間隔(小于30秒)中斷。將進(jìn)行每一次嘗試來采集連 續(xù)的30分鐘間隔，并且如果發(fā)生任何的成像中斷，這些畫面將被排除在數(shù)據(jù)分析之外?！﹦討B(tài)圖像集完成，受試者將離開檢測器并且允許在坐在Y照相機(jī)附近時放 松。所述受試者將重新處于檢測器前面，以獲得接下來的30分鐘的每5分鐘的30秒靜態(tài) 圖像。外部放射源(準(zhǔn)標(biāo))將被置于所述受試者上(例如在中間眉線處和在下巴上或者研 究人員認(rèn)為合適的別處)以在靜態(tài)成像序列期間記錄受試者的移動和重新定位。當(dāng)他們出 現(xiàn)在Y照相機(jī)的視場中時，可使用另一個外部放射源來標(biāo)出頭部、頸部和肩部的輪廓。在30分鐘的動態(tài)圖像集期間和在每個30秒的靜態(tài)圖像期間，受試者將盡可能保 持安靜和不動并且使他們的手與檢測器接觸。在成像期間，可使用約束帶作為讓受試者保 持不動的提醒物。在成像之間的時期內(nèi)，受試者將保持安靜并且使任何活動減至最少如站 立、走動等?？缮藤彨@得的產(chǎn)品(參考醫(yī)療裝置)和呼吸系統(tǒng)用制劑的特性。圖9是表9，其示 出了對呼吸系統(tǒng)用制劑和參考醫(yī)療裝置的描述。放射標(biāo)記程序用于該研究中的放射性核是99mTc羧甲基纖維素鈉(99mTc-NaCMC)形式的锝-99m(99mTc)。研究人員將根據(jù)發(fā)起者認(rèn)可的批記錄中所記載的發(fā)起者認(rèn)可的程序用99mTc放射標(biāo)記羧甲基纖維素鈉。在每個研究日(在給藥至受試者的24小時內(nèi))，研究人員將添 加放射標(biāo)記的羧甲基纖維素鈉至參考醫(yī)療裝置和呼吸系統(tǒng)用制劑中。他們將以合適的體積 添加放射標(biāo)記物至呼吸系統(tǒng)用制劑和參考醫(yī)療裝置中。他們還將進(jìn)行放射標(biāo)記物和活性的 確認(rèn)。每種制劑的均一性將被確定并且記錄在各自獨(dú)立的批記錄中。放射標(biāo)記的參考醫(yī)療 裝置和呼吸系統(tǒng)用制劑的制備和放射性藥品的操作將根據(jù)發(fā)起者認(rèn)可的批記錄中所記載 的發(fā)起者認(rèn)可的程序。裝置/呼吸系統(tǒng)用制劑的給藥研究人員將基于發(fā)起者提供的隨機(jī)化和獨(dú)立的批記錄中的文檔或者源文檔將單 次使用的合適的裝置/呼吸系統(tǒng)用制劑給藥至每個受試者。研究人員將如下進(jìn)行裝置/呼 吸系統(tǒng)用制劑的給藥眷呼吸系統(tǒng)用制劑使用IOcc的注射器將5mL的制劑置于受試者舌頭的后面。在 給藥5mL后，將指導(dǎo)受試者即刻吞咽?！?Reference Medical Device" 2噴劑的裝置將被導(dǎo)入到受試者的口中。在給藥 后，受試者將被指導(dǎo)不要吞咽至少60秒。在給藥參考醫(yī)療裝置或呼吸系統(tǒng)用制劑之前和之后，將稱量所述容器(注射器或 者瓶子)以測定遞送至受試者的總重量。放射件照射受試者將收到單次的參考醫(yī)療裝置或呼吸系統(tǒng)用制劑的給藥，其將包含放射性的 標(biāo)記物。有效性觀察和測量閃爍掃描分析使用ScinCam數(shù)據(jù)采集軟件(Siemens Cameras 1 和 2 =ScinCam 2. 10 版，001 編譯 版；Siemens Camera 3 ScinCam 2. 00 版，042 編譯版,GECamera ScinCam 2. 96+ 版，008 編 譯版)和 ScinWin 數(shù)據(jù)分析軟件(Scinffin 2. 95 版，013 編譯版，GammaForge，Louisville, KY)，在校準(zhǔn)并且從圖像上移除外部標(biāo)記之后，將未加工的輻射計數(shù)存檔到計算機(jī)硬盤和/ 或光盤上。用于各種放射性核的閃爍掃描數(shù)據(jù)分析將如下在專門的Nuclear Mac軟件(5. 6 版)上進(jìn)行將使用Nuclear Mac軟件查看每個受試者的連續(xù)的計算機(jī)生成的圖像，并且 將畫出受關(guān)注的三個區(qū)域以表示口腔、口咽和食道。所有的計算將校正放射性衰減和背景。 隨著放射性核半衰期逝去的時間將被用來校正放射性衰減。對于背景校正，將選擇每張圖 像上遠(yuǎn)離喉嚨的任意區(qū)域。該區(qū)域中輻射計數(shù)的總數(shù)將除以像素總數(shù)，并且在每個受關(guān)注 的結(jié)構(gòu)區(qū)域該計數(shù)每像素將從每個像素中減去。受試者、圖像和受關(guān)注區(qū)域的每個組合所保留的參考醫(yī)療裝置的體積將通過以下 計算校正后的計數(shù)+參考醫(yī)療裝置中的放射物濃度(所述用品給藥后獲得的最初15秒 圖像中受關(guān)注的整個區(qū)域內(nèi)調(diào)整過的計數(shù)之和+以mL計的所給藥的參考醫(yī)療裝置的體 積)。受試者、圖像和受關(guān)注區(qū)域的每個組合所保留的呼吸系統(tǒng)用制劑的體積將通過以 下計算校正后的計數(shù)+呼吸系統(tǒng)用制劑中的放射物濃度(呼吸系統(tǒng)用制劑給藥之前獲得 的15秒圖像中受關(guān)注的整個區(qū)域內(nèi)調(diào)整過的計數(shù)之和除以以mL計的所給藥的呼吸系統(tǒng)用制劑的體積)。主要端點(diǎn)主要受關(guān)注的將是 用于給藥和受試者定位后保留在口腔中的呼吸系統(tǒng)用制劑的體積的0至60分鐘的曲線下的區(qū)域， 用于給藥和受試者定位后保留在口咽中的呼吸系統(tǒng)用制劑的體積的0至60分 鐘的曲線下的區(qū)域，以及 在給藥和受試者定位后最初的15秒畫面期間口咽中保留的呼吸系統(tǒng)用制劑的 體積?！さ诙它c(diǎn)第二受關(guān)注的將是 用于給藥和受試者定位后保留在口腔中的參考醫(yī)療裝置的體積的0至60分鐘 的曲線下的區(qū)域， 用于給藥和受試者定位后保留在口咽中的參考醫(yī)療裝置的體積的0至60分鐘 的曲線下的區(qū)域，以及 用于給藥和受試者定位后保留在食道中的參考醫(yī)療裝置的體積的0至60分鐘 的曲線下的區(qū)域。 用于給藥和受試者定位后保留在食道中的呼吸系統(tǒng)用制劑的體積的0至60分 鐘的曲線下的區(qū)域。實驗性研究III在現(xiàn)在的試驗中，通過噴霧瓶將呼吸系統(tǒng)用制劑以流股遞送至喉嚨后面。設(shè)計該 研究來使用Y-閃爍掃描法評測呼吸系統(tǒng)用制劑在口腔、口咽和食道中的保留。該研究的主要目標(biāo)是使用Y-閃爍掃描法評測呼吸系統(tǒng)用制劑在健康的人口服 后在口咽中的保留。研究方案研究設(shè)計這將是在16名成年健康男性中的單次使用的、開放標(biāo)簽的研究。在訪問2，有資格 繼續(xù)在所述研究中的十六名受試者將由研究人員進(jìn)行呼吸系統(tǒng)用制劑的單次使用。將在使 用后1小時，使用Y-閃爍掃描法監(jiān)測放射性標(biāo)記的呼吸系統(tǒng)用制劑在口腔、口咽和食道中 的保留。包括標(biāo)準(zhǔn)要被認(rèn)為有資格參加到該研究中，受試者必須a.根據(jù)病史、藥物史、身體檢查(包括靜止的生命體征)、耳鼻喉檢查、以及常規(guī)的 臨床實驗室測試(包括CBC和血液化學(xué))的報告和檢查是大體上健康的；b.介于18和40歲之間(含18和40歲)的男性；c.在先前的8小時期間已經(jīng)空腹；d.在開始研究程序之前，閱讀、理解、簽署并且接受一份知情同意書、HIPAA授權(quán) 和保密性/不公開協(xié)議；
e.證明他們能夠忍受呼吸系統(tǒng)用制劑的給藥； f.愿意在訪問2之前的24小時克制住自己不攝取口香糖、硬糖、咖啡因、酒、煙草 /抽煙/尼古丁、止咳劑、潤喉片、或者鼻、喉嚨或肺吸入劑；g.愿意在訪問2之前的24小時克制住自己不進(jìn)行鍛煉；h.愿意并且能夠忍受受約束的活動，如在閃爍掃描步驟期間將要求的；和i.在研究者看來具有積極的態(tài)度并且能夠參與到所述研究中；研究稈序訪問2的閃爍掃描受試者將在他們指定的訪問2研究點(diǎn)的時間到研究點(diǎn)報到，其不超過訪問1后10 天并且在克制住自己不吃不喝至少2小時后。受試者將被指導(dǎo)飲用4盎司水并且克制住自 己不進(jìn)行額外的吃喝直至他們已完成1小時的閃爍掃描采集之后。研究人員將制備指定 的噴霧瓶，其包含用于合適的方法和批記錄中的文檔中的指定的放射標(biāo)記的呼吸系統(tǒng)用制 齊U。為了校正放射性通過頸部的減弱作用，研究人員將單噴劑的放射標(biāo)記的呼吸系統(tǒng)用制 劑放入塑料袋中。受試者將處于一定的位置中使得他們的胸部面對Y照相機(jī)的檢測器并 且他們的頭部處于左側(cè)位并與檢測器的前面接觸。研究人員將放射性袋子保持在遠(yuǎn)離檢測 器的受試者頸部一側(cè)并且獲得1分鐘靜態(tài)圖像。然后受試者將離開檢測器，放射性袋子將 被置于距檢測器相同距離處，并且將獲得第二個1分鐘靜態(tài)圖像。在喝了 4盎司水之后大 約1小時，將3噴劑的放射標(biāo)記的呼吸系統(tǒng)用制劑給至受試者喉嚨后面，總共大約0. 48mL 的體積。在最后一次噴霧之后，受試者將被指導(dǎo)不要吞咽60秒。當(dāng)可恢復(fù)吞咽時，研究人 員將通知受試者并且在1小時的閃爍掃描采集期間盡可能記錄所有的吞咽。在最后一次噴 霧的約20秒之內(nèi)，受試者將處于一定的位置中使得他們的胸部面對γ照相機(jī)的檢測器并 且他們的頭部處于左側(cè)位，與檢測器的前面接觸。閃爍掃描采集將在最后一次噴霧后約20 秒開始并且將在最后一次噴霧后1小時20秒結(jié)束。在最初的30分鐘內(nèi)，將采集由六十個 連續(xù)的30秒畫面組成的動態(tài)圖像集。要注意的是在該30分鐘時間的最后15分鐘期間在 受試者感到不適的情況下所述動態(tài)成像可能被一個短的時間間隔(小于30秒)中斷。將進(jìn) 行每一次嘗試來采集連續(xù)的30分鐘間隔，并且如果發(fā)生任何的成像中斷，這些畫面將被排 除在數(shù)據(jù)分析之外。一旦動態(tài)圖像集完成，受試者將離開檢測器并且允許在坐在Y照相機(jī) 附近時放松。所述受試者將重新處于檢測器前面，以獲得接下來的30分鐘的每5分鐘的30 秒靜態(tài)圖像。外部放射源(框標(biāo))將被置于所述受試者上(例如在中間眉線處和在下巴上 或者研究人員認(rèn)為合適的別處)以在靜態(tài)成像序列期間記錄受試者的移動和重新定位。當(dāng) 他們出現(xiàn)在Y照相機(jī)的視場中時，可使用另一個外部放射源來標(biāo)出頭部、頸部和肩部的輪 廓。在30分鐘的動態(tài)圖像集期間和在每個30秒的靜態(tài)圖像期間，受試者將盡可能保持安 靜和不動并且使他們的手與檢測器接觸?？墒褂眉s束帶作為讓受試者保持不動的提醒物。 在閃爍掃描采集期的最后，將評估副作用，將完成研究的收尾步驟，并且由于他們在所述研 究中的參與而補(bǔ)償受試者。呼吸系統(tǒng)用制劑組呼吸系統(tǒng)用制劑的特性圖10是表10并且示出了對呼吸系統(tǒng)用制劑的描述。在試驗點(diǎn)制備呼吸系統(tǒng)用制劑
研究者將負(fù)責(zé)用99mTc放射性標(biāo)記羧甲基纖維素鈉，獲得111In-DTPA水溶液，并且 組合試驗件。放射標(biāo)記的呼吸系統(tǒng)用制劑的制備和放射性藥品的操作將根據(jù)發(fā)起者認(rèn)可 的批記錄中所記載的發(fā)起者認(rèn)可的程序。用于該研究中的放射性核是锝_99m(99mTc)，其是 99mTc羧甲基纖維素鈉(99mTc-NaCMC)和銦DTPA(111In-DTPA)2的形式。將根據(jù)發(fā)起者認(rèn)可的 批記錄中所記載的發(fā)起者認(rèn)可的程序制備放射標(biāo)記的羧甲基纖維素鈉。在每個研究日，將 放射標(biāo)記的羧甲基纖維素鈉以合適的體積添加到呼吸系統(tǒng)用制劑中。所有的呼吸系統(tǒng)用制 劑將在劑量給藥的12小時內(nèi)制備，并且將完成放射標(biāo)記物和活性的確認(rèn)。呼吸系統(tǒng)用制劑的給藥激勵者將在使用前適當(dāng)準(zhǔn)備好，并且受試者與瓶子的分配關(guān)系將記載到獨(dú)立的批記錄或源文檔中。在呼吸系統(tǒng)用制劑的給藥之前和之后，將稱量所述瓶子以測定遞送至受 試者的總重量。所有的受試者將無延遲地接受三種目標(biāo)噴劑的1次性給藥，在研究人員指 導(dǎo)下總共遞送大約0. 48ml放射標(biāo)記的呼吸系統(tǒng)用制劑至喉嚨后面。在呼吸系統(tǒng)用制劑給 藥之后，受試者將被要求不要吞咽60秒。放射件照射所述呼吸系統(tǒng)用制劑將被一次性給藥至每個受試者，并且該給藥將包含放射性標(biāo) 記物。有效件觀察和測量閃爍掃描分析使用ScinCam數(shù)據(jù)采集軟件和ScinWin數(shù)據(jù)分析軟件(GammaForge，Louisville， KY)在校準(zhǔn)并且從圖像上移除外部標(biāo)記之后，將用于受試者、像素和放射性核(99mTc和 111In)的各個組合的未加工的輻射計數(shù)存檔到計算機(jī)盤和/或光盤上。用于各種放射性核 的閃爍掃描數(shù)據(jù)分析將如下在專門的Nuclear Mac軟件上進(jìn)行將使用Nuclear Mac軟件 查看每個受試者的連續(xù)的計算機(jī)生成的圖像，并且將畫出受關(guān)注的三個區(qū)域以表示口腔、 口咽和食道。所有的計算將校正放射性衰減、背景、和通過頸部的放射性弱化作用。隨著放 射性核半衰期逝去的時間將被用來校正放射性衰減。對于背景校正，將選擇每張圖像上遠(yuǎn) 離喉嚨的任意區(qū)域。該區(qū)域中輻射計數(shù)的總數(shù)將除以像素總數(shù)，并且在每個受關(guān)注的結(jié)構(gòu) 區(qū)域該計數(shù)每像素將從每個像素中減去。將使用呼吸系統(tǒng)用制劑給藥之前捕獲的1分鐘靜 態(tài)圖像(一張圖像是受試者處于檢測器邊上的位置而放射性袋子處于遠(yuǎn)離照相機(jī)的頸部 邊上的位置，另一張圖像是沒有受試者，放射性袋子處于相同的距離)進(jìn)行弱化作用校正。 在各個受關(guān)注區(qū)域中的保留分?jǐn)?shù)將通過以下計算將在最先完成的數(shù)據(jù)采集畫面中整個區(qū) 域的計數(shù)加和，然后將每個受關(guān)注區(qū)域中的計數(shù)除以該和。將生成保留分?jǐn)?shù)對時間的曲線， 使得可以為每種放射性核("mTc和111In)計算曲線下的面積(AUC)和速率常數(shù)。主要端點(diǎn)主要受關(guān)注的將是用于保留在口咽中呼吸系統(tǒng)用制劑百分比的0至1小時曲線下 的面積，其通過99mTc-NaCMC計數(shù)估算并且表示為AUC(0-1 ；口咽；99mTc-NaCMC)。第二端點(diǎn)第二受關(guān)注的將是 用于保留在口咽中呼吸系統(tǒng)用制劑百分比的0至1小時曲線下的面積，其通過 111In-DTPA 計數(shù)估算并且表示為 AUC(0-1 ；口咽；111In-DTPA)。
用于保留在口腔中呼吸系統(tǒng)用制劑百分比的0至1小時曲線下的面積，其通過 99mTc-NaCMC 計數(shù)估算并且表示為 AUC(0-1 ；口腔；99mTc-NaCMC)。 用于保留在口腔中呼吸系統(tǒng)用制劑百分比的0至1小時曲線下的面積，其通過111In-DTPA 計數(shù)估算并且表示為 AUC(0-1 ； 口腔；111In-DTPA)。 用于保留在食道中呼吸系統(tǒng)用制劑百分比的0至1小時曲線下的面積，其通過 99mTc-NaCMC計數(shù)估算并且表示為AUC (0-1 ；食道；99mTc-NaCMC)。用于保留下來的呼吸系統(tǒng)用制劑百分比的0至1小時曲線下的面積。單個受試者數(shù)據(jù)的功效結(jié)果和表格功效分析(按方案)按照方案，計算保留下來的分?jǐn)?shù)對0至1小時時間的曲線下的面積，用于符合方案 (PP)人群。每個閃爍掃描參數(shù)平均值的描述統(tǒng)計和95%置信區(qū)間被提供在圖11和圖12 中，圖11是用于锝_99m的表11，圖12是用于銦DTPA的表12圖13中提供了按照受關(guān)注區(qū) 域的保留體積對0至1小時時間的曲線下的面積的圖示描述。圖11中提供了按照受試者 的保留分?jǐn)?shù)對0至1小時時間的曲線下的平均面積的列表。主要功效端點(diǎn)結(jié)果使用99mTc-NaCMC時，對于總口咽，保留分?jǐn)?shù)對0至1小時時間的曲線下的平均面 積為6. 01分鐘，具有3. 91至8. 10分鐘的95%置信區(qū)間(圖11)。第二功效端點(diǎn)結(jié)果總口 咽使用111In-DTPA時，對于總口咽，保留分?jǐn)?shù)對0至1小時時間的曲線下的平均面積 為5. 83分鐘，具有3. 66至7. 99分鐘的95%置信區(qū)間(圖12)?？谇?br> 對于口腔，保留分?jǐn)?shù)對0至1小時時間的曲線下的平均面積，使用99mTc-NaCMC時為 3. 36 分鐘(95%置信區(qū)間[2. 06，4. 67])(圖 11)，而使用 111In-DTPA 時為 2. 69 分鐘(95% 置信區(qū)間[1.68,3. 70]) ( 12)。食道
對于食道，保留分?jǐn)?shù)對0至1小時時間的曲線下的平均面積，使用99mTc-NaCMC時為 1.52 分鐘(95%置信區(qū)間[1. 15,1.89])(圖 11)，而使用 111In-DTPA 時為 1.41 分鐘(95% 置信區(qū)間[1.05,1.77])(圖 12)。附加功效端點(diǎn)結(jié)果對于最接近的口咽，保留分?jǐn)?shù)對0至1小時時間的曲線下的平均面積的附加分析， 對于99mTc-NaCMC顯示出1.83分鐘的平均值(95%置信區(qū)間[1. 22，2. 45])(圖11)，而使用 111In-DTPA時顯示出1. 63分鐘的平均值(95%置信區(qū)間[1. 09，2. 17])(圖12)。Adhoc功效端點(diǎn)的分析對于锝_99m數(shù)據(jù)，由保留在每個受關(guān)注區(qū)域中的質(zhì)量計算保留體積，所述受關(guān)注 區(qū)域為口腔、食道和總口咽。計算保留下來的體積對0至1小時時間的曲線下的面積，用 于符合方案(PP)人群。按照受關(guān)注區(qū)域的保留體積對0至1小時時間的曲線下的面積的 圖示描述存在于圖13中。功效結(jié)論
在選擇用于觀察的受關(guān)注區(qū)域中，99mTc-CMC保留對111In-DTPA保留相比沒有差異， 所述受關(guān)注區(qū)域為口腔(嘴)、總口咽、或者食道。保留分?jǐn)?shù)對0至1小時時間的曲線下的 平均面積，在食道中最短，為大約1. 5分鐘時間，在口腔中加倍至約3. 5分鐘，而對于總口咽 也幾乎加倍。保留體積的范圍為食道中的約0.75mL χ分鐘，至口腔中的約1.7mL χ分鐘， 至總口咽中的3mL χ分鐘。討論和總結(jié)該研究的結(jié)果提出當(dāng)通過Y -閃爍掃描使用99mTc-NaCMC和111In-DTPA兩種方法 測定時，所述呼吸系統(tǒng)用制劑被保留在口腔、口咽和食道中。由于噴霧至口腔遠(yuǎn)側(cè)中的給藥 技術(shù)，在閃爍掃描圖像上看到的在口腔中和舌頭上的涂覆以及定量的數(shù)據(jù)很大程度上是可 疑的。在選擇用于觀察的受關(guān)注區(qū)域中，"mTc-CMC對111In-DTPA保留分?jǐn)?shù)曲線下的面積相 比較沒有差異，所述受關(guān)注區(qū)域為口腔(嘴)、總口咽、或者食道。當(dāng)觀察到另外的最接近 口咽的結(jié)構(gòu)區(qū)域時，有一些放射性物質(zhì)保留，但是沒有總口咽多，甚至當(dāng)計算每單位面積的 涂覆時。像素數(shù)目用于單位面積所決定的最終計數(shù)評估。所述制劑受重力影響而導(dǎo)致流進(jìn)并下到食道中。吞咽被監(jiān)測，但是對制劑在口咽 中的保留無任何可觀察到的影響。對于所述16名受試者的任何一人，沒有任何制劑進(jìn)入喉 嚨或氣管的閃爍掃描圖像證據(jù)。在最早的30分鐘期間內(nèi)的圖像采集不允許受試者移動，但 是在最初的30分鐘圖像采集之后，允許受試者從閃爍掃描照相機(jī)表面上移開(不是站立)。 在某些受試者中，與先前的30分鐘靜止采集相比，有觀察到的增大的距離。當(dāng)將口腔、總口 咽和食道比較時，對于Tc-99m-CMC，保留分?jǐn)?shù)的曲線下的面積有顯著差異。在口咽表面上肯 定有涂層保留，其積在會厭上面。所述積聚觀察上增強(qiáng)了保留下來的制劑分?jǐn)?shù)的外觀。因 此積聚確實涉及涂覆總口咽表面。
實施例下列實施例進(jìn)一步描述和證明了本發(fā)明范圍內(nèi)的實施方案。所給出的這些實施例 為了舉例說明目的，不可看作是對本發(fā)明的限制。以下是本發(fā)明呼吸系統(tǒng)用制劑的各種示例性非限制性實施例。實施例1至4 實施例5至8 實施例9至12 實施例13至16 實施例17至20 實施例21至24 實施例25至27 風(fēng)味劑，得自FSI，Cincinnati (OH, USA) ^ΙΙ^Ο, UUU Takasago International Corp. (Tokyo, Japan)實施例1至13、15至17、19至21和23至27可通過以下步驟制備首先將至少二 分之一的水、苯甲酸和羧甲基纖維素鈉加至干凈的容器中。將所述內(nèi)容物攪拌直至羧甲基 纖維素分散并潤濕。在第二個單獨(dú)的干凈容器中，加入丙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、聚環(huán)氧 乙烷、三氯半乳蔗糖、剩余的水、山梨醇、苯甲酸鈉和風(fēng)味劑并且攪拌直至溶解。然后將這兩 種混合物合并并且混合直至均一化，然后置于包含聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)材料的遞 送裝置中。實施例14、18和22可通過以下步驟制備首先將水、丙二醇、卡波姆、硬脂酸聚烴 氧40酯、聚環(huán)氧乙烷、山梨醇、苯甲酸、三氯半乳蔗糖、風(fēng)味劑和苯甲酸鈉加至干凈的容器 中。將所述內(nèi)容物攪拌直至所有的成分已溶解并且潤濕。
實施例5、8和17可通過以下步驟制備首先將至少二分之一的水、苯甲酸和羧甲 基纖維素鈉加至干凈的容器中。將所述內(nèi)容物攪拌直至羧甲基纖維素分散并潤濕。在第二 個單獨(dú)的干凈容器中，加入丙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、聚環(huán)氧乙烷、卡波姆、三氯半乳蔗 糖、剩余的水、山梨醇、苯甲酸鈉和風(fēng)味劑并且攪拌直至溶解。然后將這兩種混合物合并并 且混合直至均一化，然后置于包含聚對苯二甲酸乙二醇酯材料的遞送裝置中。在發(fā)明詳述中引用的所有文件都在相關(guān)部分中以引用方式并入本文。對任何文獻(xiàn) 的引用均不可解釋為承認(rèn)其是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。當(dāng)本發(fā)明中術(shù)語的任何含義或定義與引 入以供參考的文件中術(shù)語的任何含義或定義矛盾時，應(yīng)當(dāng)服從在本發(fā)明中賦予該術(shù)語的含 義或定義。雖然已經(jīng)舉例說明和描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來 說顯而易見的是，在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的情況下可以做出多個其他改變和變型。因 此，旨在附加的權(quán)利要求書中包括本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些改變和變型。
權(quán)利要求
一種減輕人的咳嗽的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含a)成膜劑；b)增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供減輕。
2.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述呼吸系統(tǒng)用 制劑的重量計約0. 01%至約60%的所述成膜劑。
3.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述呼吸系統(tǒng)用 制劑的重量計約0. 至約40%的所述成膜劑。
4.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述成膜劑選自包含以下物質(zhì)的組聚 環(huán)氧乙烷、粘膜粘著化合物、粘膜粘著聚合物、水合劑、脂肪酸、表面活性劑、聚乙二醇、果 膠、角叉菜膠、乳清蛋白、大豆蛋白、微粒化的乳清蛋白、乳脂、植脂、食用油、脂肪、可可油、 木薯淀粉、以及它們的組合。
5.如權(quán)利要求4所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述成膜劑包含聚環(huán)氧乙烷、粘膜粘著 聚合物、粘膜粘著化合物、水合劑、以及它們的組合。
6.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述制劑的重量 計約0. 01%至約15%的增稠劑。
7.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述增稠劑選自包含以下物質(zhì)的組預(yù) 先膠凝化的淀粉、預(yù)先膠凝化的高直鏈淀粉含量的淀粉、預(yù)先膠凝化的水解淀粉、化學(xué)改性 的淀粉如預(yù)先膠凝化的取代淀粉、刺槐豆膠、瓜爾膠、結(jié)冷膠、黃原膠、茄替膠、改性的茄替 膠、黃蓍膠、角叉菜膠、衍生自纖維素如羧甲基纖維素(CMC)的陰離子聚合物、羧甲基纖維 素鈉、泊洛沙姆、以及它們的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑還包含按所述呼吸系統(tǒng) 用制劑的重量計約0. 01%至約30%的有益劑。
9.如權(quán)利要求8所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述呼吸系統(tǒng)用 制劑的重量計約0. 02%至約25%的所述有益劑。
10.如權(quán)利要求8所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述有益劑選自包含以下物質(zhì)的組涼 爽劑、加溫劑、調(diào)味劑、流涎劑、以及它們的組合。
11.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約100厘泊(CP) 至約600cP的粘度。
12.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約0.5克/毫升 (g/mL)至約5g/mL的密度。
13.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約30毫牛頓/米 (mN/m)至約90mN/m的表面張力。
14.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑還包含至少一種附加 組分，所述附加組分選自由下列組成的組茶葉提取物、維生素A、維生素C、維生素B、維生 素D、類胡蘿卜素、迷迭香、迷迭香提取物、咖啡酸、咖啡提取物、姜黃提取物、姜黃素、藍(lán)莓提 取物、葡萄籽提取物、迷迭香酸、抗氧化劑、氨基酸、酶、益生元、益生菌、穿心蓮提取物、1-色 氨酸、大蒜、草藥、維生素、補(bǔ)充劑、抗氧化劑、天然成分、礦物質(zhì)、能量增強(qiáng)成分、睡眠輔助 品、免疫系統(tǒng)增強(qiáng)劑、著色劑、防腐劑、芳香劑、香味劑、果實提取物、流涎刺激物、以及它們的組合。
15.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑還包含至少一種任選 成分，所述任選成分選自由下列組成的組賦形劑、乳化劑、局麻劑、成膜劑、芳香劑化合物、 濕潤劑、遮光劑、增塑劑、推進(jìn)劑、還原劑、溶劑、促泡劑、穩(wěn)定劑、水溶助長劑、增溶劑、懸浮 劑(非表面活性劑)、溶劑、增粘劑(水性的和非水性的)、多價螯合劑、緩沖劑、角質(zhì)軟化劑 等、以及它們的組合。
16.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑還包含甜味劑。
17.如權(quán)利要求16所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述甜味劑包括人造甜味劑。
18.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑為口腔組合物。
19.如權(quán)利要求18所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述口腔組合物選自由下列組成的 組液體組合物、鼻用組合物、飲料、補(bǔ)給水、藥丸、軟凝膠、片劑、膠囊、凝膠組合物、泡沫組 合物、以及它們的組合。
20.如權(quán)利要求1所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中用遞送裝置將所述呼吸系統(tǒng)用制劑遞 送至治療點(diǎn)。
21.如權(quán)利要求20所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述遞送裝置選自由下列組成的組 泵、噴霧器、液體點(diǎn)滴器、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、咀 嚼物、薄膜、中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、液體填充的壓片、液體填充的膠質(zhì)膠囊、液體 填充的膠囊、可壓擠的小藥囊、強(qiáng)力注射器、以及它們的組合。
22.如權(quán)利要求18所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，其中所述口腔組合物至少每日給藥一次。
23.一種減輕人的咳嗽和喉嚨痛的方法，所述方法包括向人給藥呼吸系統(tǒng)用制劑的 步驟，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含a)成膜劑；b)增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供咳嗽減輕。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑為口腔組合物。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述口腔組合物選自由下列組成的組液體組合 物、鼻用組合物、飲料、補(bǔ)給水、藥丸、軟凝膠、片劑、膠囊、凝膠組合物、泡沫組合物、以及它 們的組合。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中用遞送裝置將所述呼吸系統(tǒng)用制劑遞送至治療點(diǎn)o
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述遞送裝置選自由下列組成的組泵、噴霧器、 液體點(diǎn)滴器、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、咀嚼物、薄膜、 中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、液體填充的壓片、液體填充的膠質(zhì)膠囊、液體填充的膠囊、 可壓擠的小藥囊、強(qiáng)力注射器、以及它們的組合。
28.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述口腔組合物至少每日給藥一次。
29.—種試劑盒，所述試劑盒包括遞送裝置和包含在所述遞送裝置中的呼吸系統(tǒng)用 制劑；其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含a)成膜劑；b)增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供咳嗽減輕。
30.如權(quán)利要求29所述的試劑盒，所述試劑盒還包括一套說明書。
31.一種裝置，所述裝置包括包含在所述裝置中的呼吸系統(tǒng)用制劑； 其中所述呼吸用組合物包含a)成膜劑；b)增稠劑；并且其中所述裝置是遞送裝置。
32.如權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述遞送裝置將所述呼吸系統(tǒng)用制劑遞送至治療點(diǎn)o
33.如權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述遞送裝置選自由下列組成的組泵、噴霧器、 液體點(diǎn)滴器、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、咀嚼物、薄膜、 中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、液體填充的壓片、液體填充的膠質(zhì)膠囊、液體填充的膠囊、 可壓擠的小藥囊、強(qiáng)力注射器、以及它們的組合。
34.如權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑為口腔組合物。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述口腔組合物選自由下列組成的組液體組合 物、飲料、補(bǔ)給水、藥丸、軟凝膠、片劑、膠囊、凝膠組合物、泡沫組合物、鼻用組合物、以及它 們的組合。
36.如權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑在需要時按需提供咳嗽減輕。
37.一種減輕人的咳嗽的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含a.成膜劑；b.增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約100厘泊(cP)至約600cP的粘度。
38.如權(quán)利要求37所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約150厘泊(cP) 至約400cP的粘度。
39.如權(quán)利要求37所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約180厘泊(cP) 至約300cP的粘度。
40.如權(quán)利要求37所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述呼吸系統(tǒng) 用制劑的重量計約0. 至約40%的所述成膜劑。
41.如權(quán)利要求37所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述制劑的重 量計約0. 01%至約15%的增稠劑。
42.如權(quán)利要求37所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑還包含按所述呼吸系 統(tǒng)用制劑的重量計約0. 01%至約30%的有益劑。
43.一種減輕人的咳嗽的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含a.成膜劑；b.增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約0. 5克/毫升(g/mL)至約5g/mL的密度。
44.如權(quán)利要求43所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約0.8克/毫升 (g/mL)至約4g/mL的密度。
45.如權(quán)利要求43所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約1.0克/毫升 (g/mL)至約3g/mL的密度。
46.如權(quán)利要求43所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述呼吸系統(tǒng) 用制劑的重量計約0. 至約40%的所述成膜劑。
47.如權(quán)利要求43所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述制劑的重 量計約0. 01%至約15%的增稠劑。
48.如權(quán)利要求43所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑還包含按所述呼吸系 統(tǒng)用制劑的重量計約0. 01%至約30%的有益劑。
49.一種減輕人的咳嗽的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含a.成膜劑；b.增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約30毫牛頓/米(mN/m)至約90mN/m的表面張力。
50.如權(quán)利要求49所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約35毫牛頓/米 (mN/m)至約80mN/m的表面張力。
51.如權(quán)利要求49所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑具有約40毫牛頓/米 (mN/m)至約75mN/m的表面張力。
52.如權(quán)利要求49所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述呼吸系統(tǒng) 用制劑的重量計約0. 至約40%的所述成膜劑。
53.如權(quán)利要求49所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含按所述制劑的重 量計約0. 01%至約15%的增稠劑。
54.如權(quán)利要求49所述的呼吸系統(tǒng)用制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑還包含按所述呼吸系 統(tǒng)用制劑的重量計約0. 01%至約30%的有益劑。
55.一種減輕人的咳嗽和減輕喉嚨痛的方法，所述方法包括向人給藥如權(quán)利要求37 所述的呼吸系統(tǒng)用制劑的步驟；其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供咳嗽減輕。
56.一種減輕人的咳嗽和減輕喉嚨痛的方法，所述方法包括向人給藥如權(quán)利要求43 所述的呼吸系統(tǒng)用制劑的步驟；其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供咳嗽減輕。
57.一種減輕人的咳嗽和減輕喉嚨痛的方法，所述方法包括向人給藥如權(quán)利要求49 所述的呼吸系統(tǒng)用制劑的步驟；其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供咳嗽減輕。
全文摘要
本發(fā)明涉及減輕人的咳嗽的制劑，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含成膜劑；增稠劑；并且所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需提供減輕。此外，本發(fā)明還涉及減輕人的咳嗽的方法，所述方法包括向人施用呼吸系統(tǒng)用制劑的步驟，所述制劑包含成膜劑；增稠劑；并且其中所述呼吸系統(tǒng)用制劑按需就提供所需的咳嗽減輕。
文檔編號A61K47/10GK101868253SQ200880117338
公開日2010年10月20日 申請日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月21日
發(fā)明者克里斯廷·萊得里克·威廉姆斯, 斯蒂芬·安德拉什·科瓦克斯, 杰弗里·阿蘭·薩金特, 海倫·羅謝爾·肯普, 瑪麗·林恩·江普 申請人:寶潔公司