用氣霧化藥物如萬古霉素治療肺部疾病的制作方法

文檔序號：1145967閱讀：738來源：國知局

專利名稱：用氣霧化藥物如萬古霉素治療肺部疾病的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的一個或多個實施方案包括用于遞送氣霧化藥物如抗感染藥的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括用于遞送氣霧化的糖肽如萬古霉素的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括用于肺部遞送糖肽如萬古霉素的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的一個或多個實施方案涉及氣霧劑發(fā)生器、呼吸機回路和氣管導管的連接，其允許氣霧化藥物如萬古霉素被患者直接吸入。
背景技術：
氣霧化的藥物用于治療患有各種呼吸疾病的患者。借助使患者通過與氣霧劑發(fā)生器連接的導管和/或口罩吸入氣霧劑，藥物能夠被直接遞送至肺部。通過吸入氣霧化藥物，患者能夠迅速地接收集中在治療位置(例如，患者的支氣管通道和肺部)的一份劑量的藥物。通常，這是比首先通過患者的循環(huán)系統(tǒng)施用藥物(例如，靜脈注射)更有效果和更有效率的治療呼吸疾病的方法。然而，氣霧化藥物的遞送仍存在許多問題。例如，呼吸性疾病是發(fā)病的主因并導致囊性纖維化(CF)人群中90%的死亡率。CF 患者受損于由被擾亂的上皮離子轉運引起的增稠粘液，其損害肺部宿主防御，導致對金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)禾口銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)早期支氣管內(nèi)感染的敏感性增加。到青春期，大部分具有囊性纖維化的人群的痰中存在銅綠假單胞菌。與慢性銅綠假單胞菌感染相關的顯著降低的生存率表明了在患慢性支氣管內(nèi)銅綠假單胞菌感染、肺部炎癥、肺功能喪失和最終死亡之間的聯(lián)系。妥布霉素被批準用于吸入療法用于治療CF患者中支氣管內(nèi)感染。美國專利US 5，508，269中公開了施用妥布霉素以抑制在患者的支氣管內(nèi)空間的銅綠假單胞菌，其公開內(nèi)容在此整體引入作為參考。由于霧化妥布霉素制備和施用中涉及的問題，以及耐藥性增加的出現(xiàn)，即治療過程中對銅綠假單胞菌的最小抑制濃度值(MIC)增加，使CF患者中妥布霉素的應用受到局限。因此，能夠施用的作為選擇的吸入式抗生素制劑的發(fā)展為CF患者提供了不引起敏感病原體再增殖和肺部功能喪失的作為選擇的治療。肺炎，包括由革蘭氏陰性細菌引起的肺炎和/或由革蘭氏陽性細菌引起的肺炎，是個持續(xù)的問題，特別是對某些患者群。社區(qū)獲得性肺炎(CAP)在全世界發(fā)生并且是疾病和死亡的主導原因。醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)，有時也稱為醫(yī)院性肺炎，是因其它疾病或操作而在住院時或住院后獲得的肺炎。有相當大百分比的因其它原因而入院的患者隨后發(fā)展為肺炎。住院病人可能有許多患肺炎的危險因素，包括機械通氣、長期營養(yǎng)不良、潛在的心臟和肺部疾病。醫(yī)院獲得性微生物可包括耐藥菌如MRSA、假單胞菌屬(Pseudomonas)、腸桿菌屬(Enterobacter)和沙雷氏菌屬(Serratia)。呼吸機獲得的(或相關的)肺炎(VAP)因發(fā)生在插管和機械通氣之后而可被認為是一種醫(yī)院獲得性肺炎。其它疑難肺炎例如包括 SARS和特發(fā)性間質肺炎。通過液體或粉末的霧化進行肺部施用是治療肺部及肺系統(tǒng)感染、疾病和/或病癥的理想方式，特別是當呼吸功能因疾病或受傷而減弱時?？蓪⒎尾考膊V泛地歸類為阻塞性疾病和限制性疾病(restrictive disease)。特別地，肺系統(tǒng)對細菌感染敏感。所述感染可用抗感染藥、包括抗生素類進行治療。萬古霉素是抑制敏感微生物的細胞壁生物合成的三環(huán)糖肽抗生素。它還改變細菌的細胞膜通透性和RNA合成。萬古霉素對一些革蘭氏陽性病原體是有活性的，包括甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)。然而，施用萬古霉素的常規(guī)方法具有一些缺點。不借助呼吸機就不能夠正常呼吸的患者可能僅能夠通過呼吸機回路接受氣霧化藥物。因此氣霧劑發(fā)生器應適合于通過呼吸機遞送氣霧劑。然而，組合的霧化器_呼吸機系統(tǒng)藥物遞送效率低，經(jīng)常下降至低于20%。呼吸機回路通常迫使氣霧劑在到達患者的嘴或鼻子之前通過許多的閥、管道和過濾器，并且所有這些表面和障礙物為氣霧劑粒子凝結回液相提供了機會。常規(guī)的氣霧化技術并未很好地適合于整合入呼吸機回路中。常規(guī)的噴射和超聲霧化器通常需要50至100毫秒來引導氣霧化藥物進入回路。它們還傾向于產(chǎn)生具有大的平均液滴尺寸和不良空氣動力學特性的氣霧劑，這樣使液滴更可能在回路的壁和表面上形成凝結物。當遞送氣霧劑時由于患者呼氣到呼吸機中，遞送效率也受影響。常規(guī)的霧化器遞送恒定流量的氣霧劑進入呼吸機回路，并且在患者不吸氣時氣霧劑可滯留，或者甚至從回路逃逸。滯留的氣霧劑更可能在系統(tǒng)內(nèi)凝結，并且最終被迫脫離回路，而沒有給患者帶來任何益處。由于若干原因，大量的氣霧化藥物不能到達患者而成為問題。首先，被患者實際吸入的藥物劑量可能相當不精確，這是因為患者實際接受進入患者呼吸系統(tǒng)的藥量可以隨著患者呼吸模式的波動改變。其次，很大量的氣霧化的藥物可能最終被浪費，而某些藥物是十分昂貴的，因此增加了保健護理的費用。
一些未被使用的藥物還會逃逸入周圍空氣中。這樣能夠最終使患者附近的個體被動給藥，使他們面臨有害健康作用的危險。在醫(yī)院的環(huán)境中，這些個體可能是保健護理的提供者，他們有可能長期暴露于這種空氣污染中，或者其他的患者，他們可能處于衰弱狀態(tài)或是對暴露于非醫(yī)囑的藥物或超劑量藥物敏感的人群。除了在呼吸機回路中供應藥物，氣霧化藥物還用于治療患有許多呼吸性疾病的不被通氣的和/或自由呼吸的患者。通過使患者經(jīng)連接于氣霧劑發(fā)生器的導管和/或口罩來吸入氣霧劑，藥物能夠直接被遞送至肺部。由于上述原因，期望增加氣霧劑遞送效率、和/或霧化器_呼吸機系統(tǒng)和為向自由呼吸的患者施用藥物的霧化器系統(tǒng)的效用和/或安全性。本發(fā)明的實施方案解決了用氣霧化藥物治療患者的常規(guī)系統(tǒng)和方法有關的上述及其它問題。應當理解，除非另有說明，本發(fā)明不限于特定結構的成分、制劑成分、藥物遞送系統(tǒng)、生產(chǎn)技術、施用步驟等，因為這些可改變。在這種考慮下，除非另有說明，對化合物或成分的提及包括該化合物或成分本身，以及該化合物與其他化合物或成分的聯(lián)合，如各化合物的混合物。當提供數(shù)值范圍時，應當理解在所述范圍的上下限之間的每個介于其之間的數(shù)值 (其以下限的十分之一的間隔公開，除非文中另有清楚地指明外)也被具體地公開。在所闡述的范圍中任一所闡述的值或介于之間的值與該所闡述的范圍內(nèi)其他任一所闡述的值或介于之間的值之間的每個更小的范圍也被包括。所述更小的范圍的上下限可獨立地包括或不包括在該范圍之內(nèi)，并且根據(jù)所闡述的范圍內(nèi)特別排除了的任何上和/或下限，本發(fā)明中還包括了在更小的范圍中均包括上下限、均不包括上下限、包括上下限之一的每個范圍。當所闡述的范圍包括上下限之一或兩者時，本發(fā)明還包括排除所述被包括的上下限之一或兩者的范圍。除非文中另有清楚地指明，本文及所附的權利要求中所用的單數(shù)形式“一種/個” 和“該/所述”包括其復數(shù)形式。因此，例如，提到“一種方法”時包括多種該方法，以及提到“該電極”時包括提到一個或多個電極和如本領域技術人員所知的等同物，依此類推。同樣，文字“包含”、“含有”、“包括”和“包括了”使用于本說明書和所附權利要求書時，目的是說明所述特征、整數(shù)、成分或步驟的存在，但不排除一個或多個其它特征、整數(shù)、成分、步驟、行動或組的補充或存在。除非文中另有清楚地指明，“抗感染藥”被認為包括抗生素類和抗病毒劑。除非文中另有清楚地指明，本文提到“一個實施方案”、“一個版本”或“一個方面” 時應包括一個或多個所述實施方案、版本或方面。如本文所用，術語“治療”是指癥狀嚴重度、持續(xù)性和/或頻率的減少，癥狀和/或潛在原因的消除，癥狀和/或潛在原因發(fā)生的可能性的減少，以及損傷的改善或修復。因此，如本文提供的，用活性劑“治療”患者包括預防或延遲易感個體中特定病癥、疾病或障礙的發(fā)作或嚴重性，以及臨床上有癥狀個體的治療方法。如本文所用，“有效量”涉及的量既包括治療有效量也包括預防有效量。“流體”表示液體或氣體或其組合，尤其包括氣霧劑。除非文中另有清楚地指明，“藥物”包括有益于治療、預防、有助于預防、減輕或緩和任何疾病或病癥的任何藥品、活性劑、疫苗、化合物、生物材料。如本文所用，“治療有效量”是指有效達到預期治療結果的量。給定活性劑的治療有效量通常隨著諸如被治療的疾病或障礙的類型和嚴重性，患者的年齡、性別和體重等因素而改變。如本文所用，術語“呼吸性感染”包括但不限于下呼吸道感染如支氣管擴張癥(包括囊性纖維化和非囊性纖維化適應癥)、支氣管炎(包括急性支氣管炎和慢性支氣管炎的急性加重)、以及肺炎(包括由病毒性和細菌性感染引發(fā)的多種類型的并發(fā)癥，包括醫(yī)院獲得的和社區(qū)獲得的感染)。本文提及的每篇參考文獻全部內(nèi)容和公開的內(nèi)容，包括US和PCT專利以及US和 PCT專利申請公開出版物，為所有目的在此引入作為參考。發(fā)明概述相應地，本發(fā)明的一個或多個實施方案包括抗感染組合物、制造和使用所述組合物的方法以及用于肺部遞送所述組合物的系統(tǒng)。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括糖肽和/或脂糖肽抗感染組合物、制造和使用所述組合物的方法以及用于肺部遞送所述組合物的系統(tǒng)。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括含萬古霉素的組合物、制造和使用所述組合物的方法以及用于肺部遞送所述組合物的系統(tǒng)。本發(fā)明涉及克服由多種有機體引起的多種病癥的藥物和藥物組合產(chǎn)品。在一個或多個實施方案中，本發(fā)明涉及在治療由銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌和肺炎鏈球菌(S. pneumoniae)、不動桿菌屬(Acinetobacter)菌種和/或耐抗生素的細菌菌株諸如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌等中的一種或多種引起的感染中有效的藥物或藥物組合
女口
廣PR o本發(fā)明的一個或多個實施方案提供了對多種疾病使用多種可氣霧化的藥物的治療方法。所述疾病可包括肺部疾病如呼吸機-獲得的肺炎(VAP)、醫(yī)院獲得的肺炎(HAP)、社區(qū)獲得的肺炎(CAP)、分枝桿菌感染、支氣管炎、葡萄球菌屬(staph)感染(其中包括MRSA 感染)、真菌感染、病毒感染、原生動物感染以及慢性阻塞性肺疾病的急性加重等。本發(fā)明的一個或多個實施方案涉及治療細菌感染的組合物和方法。一個或多個實施方案包括用于治療囊性纖維化(CF)的組合物和方法。一個或多個實施方案包括用于治療肺炎如VAP、HAP或CAP的組合物和方法。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括對患者施用氣霧化的糖肽如萬古霉素的方法。該方法可以包括將糖肽轉化為液體氣霧劑、并將該氣霧化的糖肽遞送至患者呼吸系統(tǒng)的各步驟。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括向呼吸機回路間歇地施用氣霧化的糖肽的方法。所述糖肽可以單獨施用，或與其它抗感染藥(包括其它糖肽和/或氨基糖苷類)聯(lián)合施用。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括使用便攜式氣霧器向自由呼吸的患者施用氣霧化的糖肽的方法。所述糖肽可以單獨施用，或與其它抗感染藥(包括其它糖肽和/或氨基糖苷類)聯(lián)合施用。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括使用便攜式氣霧器和氣霧化腔室向自由呼吸的患者施用氣霧化的糖肽的方法。所述糖肽可以單獨施用，或與其它抗感染藥(包括其它糖肽和/或氨基糖苷類)聯(lián)合施用。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括向患者施用氣霧化的液體萬古霉素的方法，其中萬古霉素在24小時周期內(nèi)被遞送至患者的量與相同周期的最小抑制量的比率為2或更大，其提供了治療效果。本發(fā)明的實施方案還可以包括向患者施用萬古霉素的方法。該方法可以包括將萬古霉素轉化為液體氣霧劑、并將該氣霧化的萬古霉素連續(xù)地遞送至與患者呼吸系統(tǒng)連接的呼吸機回路的各步驟。萬古霉素在24小時周期內(nèi)被遞送至患者靶器官(即肺和/或氣管和/或肺部系統(tǒng))的量與相同周期的最小抑制量的比率可以是約2或更大，如3或4或5或8或10或15 或20或25或30或40或50或更大。萬古霉素在12小時周期內(nèi)遞送至患者支氣管和/或肺部系統(tǒng)的量與相同周期的最小抑制量的比率可以是約2或更大，如3或4或5或8或10或15或20或25或30或40 或50或更大。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種用于輔助治療的方法，其中通過除吸入外的手段向患者施用的糖肽如萬古霉素的量被減少。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種用于輔助治療的方法，其中通過除吸入外的手段向患者施用的糖肽如萬古霉素的治療有效量被減少了至少約40%，如50%或60%或 70%或80%或更大。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種用于輔助治療的方法，其中需要患者接受通過除吸入外的手段向患者施用的治療有效的糖肽如萬古霉素的天數(shù)被減少。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種向患者施用氣霧化的抗生素類的方法，其中糖肽如萬古霉素在上皮細胞襯液或氣管抽吸物或在該兩者中的濃度超過針對通常導致革蘭氏陽性肺炎的微生物的最小抑制濃度。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種向患者施用氣霧化的抗生素類的方法，其中糖肽如萬古霉素在上皮細胞襯液或氣管抽吸物或在該兩者中的濃度超過針對通常導致革蘭氏陽性肺炎的微生物的最小抑制濃度至少約4倍。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種向患者施用氣霧化的糖肽如萬古霉素的方法，其中糖肽如萬古霉素在肺和/或肺部系統(tǒng)中的濃度以治療有效量存在，并且糖肽如萬古霉素在血清中的最大濃度與之相比至少低約3倍，如低5或10或20或50或100或更多倍。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種向患者施用氣霧化的萬古霉素的方法，其中萬古霉素在肺和/或肺部系統(tǒng)中的濃度以治療有效量存在，并且萬古霉素在血清中的最大濃度小于約40 u g/mL,和/或波谷水平在約15 u g/mL以下。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種向患者施用氣霧化的萬古霉素的方法，其中萬古霉素在肺和/或肺部系統(tǒng)中的濃度以治療有效量存在，如約128 u g/mL,并且萬古霉素在血清中的最大濃度小于約40 u g/mL，和/或波谷水平在約15 u g/mL以下。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種治療患有肺部疾病的患者的方法，其中該方法包括向患者施用氣霧化的含萬古霉素的第一種藥物并且向患者全身性施用含抗生素的也治療肺部疾病的第二種藥物，其中萬古霉素在肺和/或肺部系統(tǒng)中的所達到的濃度是治療
8有效的，并且全身性施用的第二種抗生素的量被減少。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種向患者施用氣霧化的糖肽的方法，其中糖肽在肺和/或肺部系統(tǒng)中的濃度以治療有效量存在，并且對全身性施用的抗生素類的需求減少。本發(fā)明的實施方案包括一種或多種向患者施用氣霧化的抗生素類的方法，其中糖肽被分散入肺部深處和/或周圍區(qū)域以對其提供治療有效的量。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括用于遞送相對高濃度的藥物而在遞送系統(tǒng)中藥物無過度或顯著沉降的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括用于遞送氣霧化的相對高濃度劑量的藥物如萬古霉素的系統(tǒng)和方法，其中小于約50%或40%或30%或20%的藥物的初始劑量沉降在遞送系統(tǒng)中。本發(fā)明的實施方案可以進一步包括治療患有肺部疾病的患者的方法。該方法可以包括對患者施用含糖肽如萬古霉素的霧化的氣霧劑，其中所述霧化的氣霧劑經(jīng)呼吸機回路被遞送至患者。至少約30%或40%或50%的氣霧劑可經(jīng)呼吸機回路傳輸至患者。本發(fā)明的實施方案還可以包括向患者引入氣霧化的糖肽如萬古霉素的方法。該方法可以包括在呼吸機回路Y形管和氣管內(nèi)導管之間連接霧化器，并向霧化器供應液態(tài)的或粉末化的含萬古霉素的藥物。所述霧化器從所供應的藥物中產(chǎn)生氣霧化的萬古霉素。該方法還可以包括將氣霧化的糖肽如萬古霉素與增濕并加熱的空氣混合，其中所述空氣攜帶氣霧化的萬古霉素的至少一部分至患者的肺部。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括氣霧化的藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)含可編程控制器，可以對所述控制器進行編程以使給定藥物的遞送最優(yōu)化。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括氣霧化的藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)含可編程控制器和藥物容器，所述藥物容器含信號式或按鍵式裝置以使控制器唯一地識別藥物，使得所述控制器對藥物的遞送最優(yōu)化。上述裝置可以包括無線(RF)子系統(tǒng)、光學或機械信號傳導裝置或其組合。藥物容器可以裝備有例如RFID標簽，配置所述標簽以向控制器提供藥物信息使得氣霧化的效率、效果、安全性或組合最優(yōu)化。本發(fā)明的實施方案還可以進一步包括向患者引入氣霧化藥物的系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以包括與呼吸機回路Y形管的吸氣肢臂相連的增濕器，其中所述增濕器向患者供應加熱的且增濕的空氣。它們還可以包括其近端與呼吸機回路Y形管的遠端相連的氣管內(nèi)導管，以及連接于氣管內(nèi)導管的霧化器。所述霧化器從供應于霧化器的藥物源產(chǎn)生氣霧化藥物。所述藥物源可以是含萬古霉素等藥物的水性液態(tài)溶液或含萬古霉素等藥物的粉末化固體。本發(fā)明的一個或多個實施方案包括向患者施用氣霧化的糖肽的方法，用于治療或預防疾病或病癥。所述糖肽可以單獨施用，或輔以其它抗感染藥(包括其它糖肽和/或氨基糖苷類)而施用。所述輔助施用可以是序貫的或同時的，并可以進一步包括至少一種其它的施用形式如口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)等。進一步的實施方案包含任何兩個或多個上述或下述的任何特征、方面、版本或實施方案。另外的實施方案和特征在下列說明書中部分地列出，以及部分地對于研究本說明書之后的本領域技術熟練人員是顯而易見的或通過實施本發(fā)明后可以獲知。本發(fā)明的特征和優(yōu)點可以借助本說明書中所述的裝置、組合和方法來實現(xiàn)和獲得。附圖簡述

圖1顯示本發(fā)明的實施方案的肺部藥物遞送系統(tǒng)的部件；圖2是本發(fā)明氣霧化和氣霧劑傳送裝置的實施方案的透視圖；圖3是圖2的氣霧化和氣霧劑傳送裝置的實施方案的側視圖；圖4是本發(fā)明的氣霧化和氣霧劑傳送裝置的另一實施方案透視圖；圖5顯示本發(fā)明的實施方案的連接至用于呼吸機回路的T形適配器的霧化器；圖6顯示本發(fā)明的實施方案的霧化器的分解圖；圖7是本發(fā)明的實施方案的氣霧劑發(fā)生器的橫剖面示意圖；圖8是圖7中描述的氣霧劑發(fā)生器的局部橫剖面細節(jié)示意圖；圖9A-B是本發(fā)明振動系統(tǒng)的實施方案的分解的透視圖；圖10是組裝后的圖9A-B振動系統(tǒng)的部分橫剖面圖；圖11顯示本發(fā)明的氣霧化腔室的實施方案；圖12A-C是呼吸循環(huán)過程中的各種氣霧化模式的曲線圖；圖13是描述本發(fā)明實施方案的簡化方法的流程圖；圖14是根據(jù)本發(fā)明實施方案的操作順序的算法的示意圖；圖15是根據(jù)本發(fā)明實施方案的操作順序的算法的示意圖；圖16是圖15所示及根據(jù)本發(fā)明的操作順序的算法的進一步的示意圖；圖17是算法的示意圖，通過此算法可基于多種獨立信息集的組合選擇操作順序；圖18A顯示用于測試向患者遞送氣霧化藥物(例如，萬古霉素)的效率的常規(guī)實驗裝備；圖18B顯示圖18A中的常規(guī)實驗裝備的變型，其在氣管內(nèi)導管(ETT)上安置測試肺模型和過濾器并增加兩個阱；圖18C顯示圖18B中實驗裝備的另一變型，其在測試肺模型和過濾器之間增加增濕器；圖18D顯示圖18C中實驗裝備的另一變型，其用簡單的袋型肺模型代替機械的測試肺模型；圖19顯示3種不同濃度萬古霉素鹽酸鹽的遞送劑量_流速圖；圖20顯示在裝備2、3和4(圖18B-D，如上所述)情況下的遞送效率(即，藥物遞送至患者的百分比)；圖21顯示裝備4(圖18D)中8個腔室的每一個中的氣霧劑的沉積(平均值士SD)，其吸氣流速峰值為80和40Lpm，并且在開啟和關閉加熱和增濕下；圖22顯示根據(jù)本發(fā)明的實施方案向患者引入氣霧化藥物如萬古霉素的系統(tǒng)的簡化的示意圖；以及圖23顯示藥物濃度對時間的圖以說明藥物動力學/藥效學效能的預期因素。發(fā)明詳述如上所述，常規(guī)的霧化器-呼吸機系統(tǒng)的藥物遞送效率低(例如，小于20%)。本發(fā)明的實施方案包括增加遞送效率至例如至少25 %或至少30 %或至少40 %、至少50 %、至少60%、至少70%、至少80%或更多的方法和系統(tǒng)。遞送氣霧化藥物時增加的效率可以部分歸因于可以應用于本發(fā)明實施方案中的一個或多個特征。這些特征包括使氣霧劑的產(chǎn)生與呼吸機循環(huán)的吸入期同步(例如，分階段遞送)。這些特征還可以包括跟隨氣霧劑的產(chǎn) 生供給空氣(例如“空氣流”)，這樣做能夠潔凈氣管內(nèi)導管，并減少被患者呼出的藥物量。這些特征可以進一步包括將氣霧劑產(chǎn)生單元直接連接至與患者連接的氣管內(nèi)導管的套節(jié) (hub)。其它特征還包括產(chǎn)生具有較小粒子尺寸(例如，約1至7微米(y m)平均直徑)的氣霧化藥物。另外的特征還可以包括將藥物存儲在一個圓錐形貯庫內(nèi)，以使殘留藥物體積最小化。本發(fā)明的實施方案包括用于通過氣霧劑發(fā)生器在氣管內(nèi)導管處的設置來改善藥物遞送的方法，還包括氣道的增濕。在一些實施方案中，在肺和吸氣過濾器之間布置主動增濕器。這樣做減少了在潮濕和干燥情況之間吸入劑量的可變性，并改善了對吸入劑量對比滴入劑量的定量。因此，通過系統(tǒng)與區(qū)分作為氣霧劑遞送的藥物和作為液體的藥物(所述液體可從氣道“滴”入過濾器中)的回路提供了對在ETT遠端上遞送的氣霧劑定量的方法。該液體可以是來自于充入氣道中的氣霧劑的藥物和當離開加熱、增濕的呼吸機回路時在氣道中形成的凝結的水蒸氣的組合。實施方案可以包括在呼吸機和接近氣道的ETT之間設置霧化器，其相比常規(guī)的設置在呼吸機回路的吸氣肢臂中的霧化器可導致更多的藥物(例如，含有藥物的液體)通過 ETT遞送。所述結構、部件和方向的優(yōu)化導致向肺部遞送的藥物提高，特別是在加熱/增濕的條件下，用設置在呼吸機回路中很靠近ETT處(例如，連接于ETT的遠端)的霧化器時。使用這些部件配置的氣霧化藥物的遞送效率可以導致向患者遞送例如至少40%或50%或 60%或70%或80%或更多的氣霧化藥物。本發(fā)明的實施方案包括霧化器呼吸機系統(tǒng)，該系統(tǒng)允許提供高的遞送濃度的藥物而不會如常在現(xiàn)有技術的系統(tǒng)中所發(fā)現(xiàn)的那樣存在藥物顯著沉降。當所述藥物包含糖肽如萬古霉素或脂糖肽如達巴萬星時，這是特別有利的，因為這些藥物的有效性與時間-濃度高度相關。該系統(tǒng)的實施方案是可配置的，使得在接通呼吸機和斷開呼吸機下均能對患者施用氣霧化藥物。接通呼吸機的治療方法包括經(jīng)呼吸機回路對患者施用霧化的氣霧劑。氣霧劑劑量，例如含有約1至約500mg的藥物，可以以分階段或非分階段的方式通過呼吸機回路遞送。斷開呼吸機的治療方法可以包括在施用霧化的氣霧劑之前使患者離開呼吸機。一旦完成治療期，可使患者再使用呼吸機，或可以讓他或她自己呼吸而不給予幫助。本發(fā)明的實施方案提供使用多種可氣霧化的藥物對多種疾病的治療方法。所述疾病可以包括肺部疾病如與呼吸機相關的肺炎、醫(yī)院獲得的肺炎、囊性纖維化、分枝桿菌感染、支氣管炎、葡萄球菌屬感染、真菌感染、病毒感染、原生動物感染以及慢性阻塞性肺疾病的急性加重等。用于治療這些疾病的可氣霧化的藥物可以包括抗生素、抗氧化劑、支氣管擴張劑、皮質類固醇、白三烯類、蛋白酶抑制劑以及表面活性劑等。示例性的肺部藥物遞送系統(tǒng)圖1顯示本發(fā)明的肺部藥物遞送系統(tǒng)("PDDS" ) 100的實施方案。該PDDS 100 可以包含霧化器102 (也稱為氣霧器)，該霧化器可使存儲在貯庫104內(nèi)的液體藥物氣霧化。排出霧化器102的氣霧劑可以首先進入T形適配器106，該T形適配器將霧化器102連接至
11呼吸機回路。所述T形適配器的一個實施方案描述于共有的未決申請US 11/990,587。如果存在，所述T形適配器106還連接至具有分支呼吸機肢臂110和112的回路Y形管108。在該實施例中肢臂110為呼氣，肢臂112為吸氣。與呼吸機肢臂112相連的可以是空氣壓力反饋單元114，該空氣壓力反饋單元使用連接至控制模件118的空氣壓力反饋管116可平衡在肢臂內(nèi)的壓力。在所示的實施方案中，反饋單元114具有可操作以裝載呼吸機肢臂112的陰連接端(例如ISO 22mm陰接頭)，以及相反朝向的陽連接端(例如ISO 22mm陽接頭)，該陽連接端可操作以被插入呼吸機。反饋單元還可以是可操作的以裝載過濾器115，該過濾器能夠捕獲試圖在呼吸機回路和導管116之間通過的粒子和細菌。控制模件118可以通過導管116監(jiān)測呼吸機肢臂內(nèi)的壓力，以及通過系統(tǒng)控制電纜120使用所述信息控制霧化器102。在其它實施方案(未示出)中，控制模件118可以借助傳輸信號至霧化霧102上的補充控制模件來控制氣霧劑的產(chǎn)生。所述信號可以是無線的 (RF)、光學的或其它。在患者呼吸循環(huán)的吸入期內(nèi)，進入T形適配器106的氣霧化藥物可以與從吸入呼吸機肢臂112流動至患者鼻子和/或肺部的呼吸氣體混合。在所示的實施方案中，氣霧劑和呼吸氣體流經(jīng)氣管內(nèi)導管122 (其也可以被配置為鼻套管或面罩)并進入患者的肺部系統(tǒng)。圖1所示的回路108的其他配置、方面、版本或實施方案也是本發(fā)明所涉及的實施方案。這些配置、方面、版本和實施方案充分公開并描述于共有美國專利申請US 2005/0217666、US 2007/0083677 和 US 2005/0139211 中。在一個實施例中，聯(lián)接裝置為氣流(含有氣霧化藥物)提供了沿著直的無阻擋的通路通過呼吸回路而沒有任何部分被轉向。換句話說，氣流的通路的角度事實上沒有變化。作為結果，氣流中所含全部量的藥物氣霧劑粒子被有效地經(jīng)呼吸回路遞送至患者。本發(fā)明的PDDS系統(tǒng)可以包含用于分階段遞送氣霧化藥物的裝置。該裝置可以包含呼吸特性傳感器，該呼吸特性傳感器能夠用PDDS監(jiān)測患者的呼吸特性。該傳感器能夠發(fā) 送呼吸特性的信息至PDDS控制器，使得控制器可選擇對患者適合的氣霧化的液體的遞送循環(huán)。通常，可使用呼吸特性傳感器測定患者呼吸模式的一個或多個特性，如峰流速、呼吸速率、呼氣參數(shù)、節(jié)奏(timing)、呼吸節(jié)律性、流量體積、壓力變化等。這些所測定的呼吸特性值可以通過模擬或數(shù)字信號遞送至控制器，并經(jīng)軟件算法運行來確定與一個或多個所測定的特性相關的對患者遞送氣霧化藥物的合適順序。一個示例性的可被傳感器探測的呼吸特性是對患者提供空氣的呼吸機的循環(huán)；例如，由呼吸機產(chǎn)生的吸氣循環(huán)的開始。所述傳感器可以另外地或作為選擇地探測其它參數(shù)，例如，它可以是聲學傳感器，所述聲學傳感器通過使患者的呼吸氣流流經(jīng)聲學腔室而被激活，以產(chǎn)生與吸氣流速成比例的聲學音調(diào)。聲學音調(diào)的頻率指示了呼吸循環(huán)的任何瞬間的吸氣流速。聲學信號能夠被控制器檢測到，這樣流速與時間的整合得到了潮氣量。然后控制器能夠用流速和潮氣量來決定氣霧劑發(fā)生器何時以及以何種質量流速產(chǎn)生液滴，從而獲得液滴的最大沉積。另外，可以記錄聲學音調(diào)以制造可以儲存于微處理器中的患者呼吸模式記錄。該信息能夠隨后被用于同一患者來同步排出液滴。該信息還可以隨后用于其它診斷目的。在共有的Ivri等的美國專利US 5，758，637中可以找到上述傳感器的更多完整描述，在此引入作為參考。在一些實施方案中，可以在整個遞送過程中使用一個或多個傳感器來監(jiān)測患者的呼吸特性以便于確保氣霧劑在整個氣霧化過程中被有效遞送。在這種實施方案中，控制器能夠基于氣霧化時患者呼吸模式中任何所測定的和/或所計算的改變而調(diào)節(jié)氣霧劑遞送。使用所述監(jiān)測和調(diào)節(jié)，在氣霧化開始和結束的預定時間能夠基于患者的實際呼吸而被重置。然而，在其它實施方案中，可使用呼吸傳感器以確定潮式呼吸的呼吸循環(huán)并選擇儲存于控制器的存儲器中的合適的預編程的遞送循環(huán)。在其它實施方案中，可以配置控制器以基于時間提供氣霧劑。例如，可以配置控制器以在呼吸循環(huán)的吸氣期開始時啟動氣霧劑產(chǎn)生，并在預定的吸氣百分比出現(xiàn)的點停止。另外地或作為選擇地，可以配置控制器以在第一個點(第一預定吸氣百分比出現(xiàn) 時)啟動氣霧化，并在第二個點(第二預定的吸氣百分比出現(xiàn)時)停止氣霧化。另外地或作為選擇地，氣霧劑可以在吸氣期期間開始并在其后的呼氣期期間結束。另外地或作為選擇地，可以配置控制器以在呼氣期間的某一點開始產(chǎn)生氣霧劑，并在所述呼氣期間或其后的吸氣期間停止。因此，在一個或多個實施方案中，PDDS可以包含具有氣霧劑發(fā)生器的霧化器和控制器，所述控制器經(jīng)配置以使控制器在呼氣期間開始氣霧化，并在相同的呼氣期間或在隨后的吸氣期間停止。例如，可以在呼氣循環(huán)中約30%的點之后開始氣霧化，并可以繼續(xù)直至呼氣循環(huán)中約75%的點。這些數(shù)值可以在如下范圍(以任意組合)如開始時在呼氣循環(huán) 的約35或40或45或50或55或60%之后，并繼續(xù)直至呼氣循環(huán)的約50或55或60或65 或70或75或80或85或90或95%。在其它實施方案中，可以配置控制器以在呼吸循環(huán)中的一個起始點開始產(chǎn)生氣霧劑，并在設定的時間周期內(nèi)繼續(xù)產(chǎn)生氣霧劑，而不管患者的呼吸循環(huán)如何變化。在所述時間周期結束時，停止產(chǎn)生氣霧劑直至呼吸循環(huán)中的下一個啟始點。在其它實施方案中，可以配置控制器以在獨立于患者呼吸循環(huán)的預編程的時間周期啟動和停止產(chǎn)生氣霧劑。例如，所述方案可用于高頻振蕩通氣和噴射通氣中。在一個或多個實施方案中，控制器是可操作的以允許選擇操作模式，例如，一旦某個呼吸特征(比如充分的吸入水平)被探測到就開始氣霧化并且當不再有充分的水平時結束的模式；另一個模式是一旦某個呼吸特征(比如充分的吸入水平)被探測到就開始氣霧化，并在吸入循環(huán)內(nèi)的預定時間結束，這個預定時間例如在吸入水平降至低于氣霧化組件操作要求的水平之前，和/或，作為選擇地，在吸入循環(huán)內(nèi)的任何其它點，比如，在呼出開始前循環(huán)的吸入期之后，或呼出已開始后。在一個或多個實施方案中，吸入水平可以由壓力傳感器探測。這種傳感器可以監(jiān) 測與呼吸機回路流體連通的腔室內(nèi)的空氣壓力降低或升高。以這樣的方式，壓力降低可以由患者經(jīng)回路的吸入探測到，例如，在一種情況下，其中呼吸機提供由患者開始吸氣引起的輔助的通氣。類似地，在一種情況下壓力升高可以被探測到，其中在患者沒有開始呼吸的情況下由呼吸機推動吸入空氣至患者。另一種模式(其中控制器是可操作的)是這樣一種模式，其中氣霧劑發(fā)生器的開/關操作是由時間觸發(fā)的，該時間是由一個內(nèi)部時鐘裝置確定的，比如制造在微處理器中的時鐘，或由外部來源確定。另一種模式(其中控制器是可操作的)是這樣一種模式，其中氣霧劑的開/關操作是由接收外部信號的控制器觸發(fā)的，該信號比如是來自呼吸機的信號，它對應于呼吸機循環(huán)內(nèi)的一點，該點是吸入期的開始，在此期間內(nèi)呼吸機開始推動吸入的空氣進入呼吸機回路。可以基于單一探測模式或探測模式的組合來操作控制器。控制器可以在這樣的模式之間操作，包括這樣一個模式，其中氣霧化在呼吸循環(huán)內(nèi)的預定時間開始，并在呼吸循環(huán)內(nèi) 的預定時間結束。在第三種模式中的第一和第二預定時間可以在吸入期間。作為選擇地或另外地，第一和第二預定時間可以在呼出期間，或者第一預定時間可以在呼出期間且第二預定時間可以在其后的吸入期間。這些時間可以對應于正在發(fā)生的吸入期的某些百分點，或呼吸循環(huán)內(nèi)任何其它的基準點。作為選擇地或另外地，第一預定時間和第二預定時間可以被設計為單個呼吸循環(huán) 內(nèi)的任何點，或者，第一預定點可以在一個呼吸循環(huán)內(nèi)的任何點，以及第二預定點可以在其后的呼吸循環(huán)內(nèi)的任何點?？刂破骺梢詻Q定何時開始，并操作以開始氣霧化，并可決定何時停止氣霧化，并引起氣霧化停止。控制器可以基于訪問存儲的算法做出所述的決定和采取所述的行動。控制器可以接收來自呼吸機的信號，該信號建立一個基準點，盡管如此，通過基于存儲的算法和/或所獲得的有關識別待施用的藥物的信息做出決定并采取行動，控制器可引起氣霧劑產(chǎn)生的開始和/或結束而不依賴于呼吸機就呼吸機循環(huán)而言的即時位置。實施方案還包含控制器，其是可操作的以允許單個操作模式，此處的單個操作模式可以是包括但不局限于以上所述模式的任何模式。例如，一種模式，其中一旦某個呼吸特征如吸入的充分水平被探測到，氣霧化就開始，并且當不再有充分水平時結束。類似地，可以在一種模式中操作控制器，其中一旦某個呼吸特征如吸入的充分水平被探測到，氣霧化就開始，并且在不再有充分水平或氣霧化要素之前在吸入期內(nèi)的一個預定時間處結束。作為選擇地或另外地，所述模式可以是這樣的模式，其中氣霧化是基于來自呼吸機的信號開始，該信號指示到達通氣輸出循環(huán)或患者的吸入循環(huán)內(nèi)某一點。呼吸機的通氣輸出循環(huán)可以與患者的吸入循環(huán)重合，從而使呼吸機輸出循環(huán)的通氣輸出期與患者的吸氣循環(huán)的吸入期基本上同時發(fā)生。這可以是這樣的情況，其中患者完全是被動的，僅通過在呼吸機循環(huán)的輸出期間由從呼吸機產(chǎn)生的空氣而發(fā)生吸入。所述點可以在呼吸機的輸出循環(huán) 的輸出期期間，或在患者的吸入循環(huán)的吸入期期間?？梢赃x擇預定點以使其與來自呼吸機的某一輸出水平重合，或在呼吸機的輸出循環(huán)內(nèi)某一時間點。這樣的預定點可以是呼吸機循環(huán)的輸出期內(nèi)的特定點，或者是呼吸機循環(huán)的非輸出期內(nèi)的特定點(例如基于呼吸機的之前或隨后的輸出期的定時)。在另一方面，本發(fā)明提供連同氣霧劑發(fā)生器和控制器一起的呼吸機。在本發(fā)明的一個方面，預定的時間可以基于供給空氣至使用者的呼吸機的定時。以這種方式，控制器可以設置為在一種模式下脫離呼吸機的定時而工作，而在另一種模式下脫離患者的吸氣努力而工作，或者一種模式，該模式允許患者的吸氣努力與呼吸機定時的組合，例如，其中呼吸機設置為在患者努力時，或在患者已不能在預定的時間期內(nèi)做出充分的努力的情況下，通過供給空氣以輔助患者。本發(fā)明的實施方案還包含控制器，其是可操作的以允許兩個或更多的操作模式，其中任何單個操作模式可以與其他任何模式組合，包括但不限于上述模式。相似地，本發(fā)明的實施方案還包含控制器，其是可操作的以允許多重操作模式。示例性的斷開呼吸機的配置現(xiàn)在參見圖2-3，示出PDDS的斷開呼吸機或手提式配置的一個或多個實施方案。該裝置包含手提式氣霧化轉運/收集系統(tǒng)，該系統(tǒng)以常規(guī)標注的數(shù)字200來識別。該系統(tǒng) 200包含氣霧化腔室或本體212 (本文有時也稱為貯料器)、霧化器214和患者接口 216。霧化器214(有時也稱為氣霧劑發(fā)生器)包含氣霧劑源，該氣霧劑源由此排放入本體212 中?；颊?氣霧劑發(fā)生器接口 216包含所產(chǎn)生氣霧劑的輸出口，并且是氣霧劑從本體212 向患者轉運的手段?；颊呓涌?216可以包括多種結構，如面罩、口罩、兜帽、頭盔、腔室、鼻罩 (nosepiece)、機械呼吸機回路、插管導管和氣管導管。同樣如圖3所示，本體212可以方便地細分為3個部件上部本體212A、中部本體212B和下部本體212C。在一個或多個實施方案中，上部本體212A是流體性地 (fluidically)連接于霧化器214和對患者的接口 216。在一個或多個實施方案中，下部本體212C包含環(huán)境空氣進氣口 220。在一個或多個實施方案中，中部本體212B流體性地連接于上部本體212A和下部本體212C。中部本體212B的形狀和配置使得來自進氣口 220的環(huán) 境空氣與由霧化器214產(chǎn)生的氣霧劑的混合最佳化，導致形成氣霧劑羽流(plume)，該氣霧劑羽流對氣霧劑向患者肺部系統(tǒng)(如肺區(qū)域的中心或深處)的遞送具有最佳特性。另外還設計本體212B的形狀和尺度以使氣霧劑在系統(tǒng)200中的沉積最小化，由此改善遞送效率，該遞送效率通過例如吸入質量和/或目標肺部劑量和/或藥物動力學確定。在一個或多個實施方案中，本體212的長度和/或寬度比氣霧劑羽流的相應長度和/或寬度更大。在一個或多個實施方案中，氣霧劑羽流是低速的。在一個或多個實施方案中，氣霧劑羽流具有在約0. 5至8米每秒(m/s)的初速度(氣霧劑發(fā)生器214的直接下游)。通常，所述羽流產(chǎn)生后急劇減速。通過霧化器214產(chǎn)生的氣霧劑被遞送入由本體212A、212B和212C確定的氣霧化腔室222 (圖3)。給本體212A提供了霧化器入口 224和氣霧化藥物出口 226，并且其可包含流體控制口 228，所述228可連接流體聯(lián)軸節(jié)。空氣經(jīng)進氣口 220被引入腔室222，并由此混入由霧化器214產(chǎn)生的氣霧化藥物中。該空氣/藥物氣霧劑在腔室222中混合，然后經(jīng)患者接口裝置216通過氣霧化藥物出口 226被遞送至患者。呼氣排氣口 230和過濾器232可位于導管234上的本體212A和患者接口裝置216的中間點。優(yōu)選地，使過濾器232和排氣口 230定向以具有向上的部件。在一個或多個實施方案中，通過電子控制器來控制氣霧劑發(fā)生器，如在美國專利 US 6，540, 154、US 6，546，927和US 6，968，840以及于2005年10月6日公開的美國專利申請公開文本US 2005/0217666中詳細描述的那樣。在一個或多個實施方案中，控制器向壓電生成器供應充足的能量并足以切換患者間氣霧劑產(chǎn)生的開通和關閉。在其它實施方案中，控制器可以供應能量并根據(jù)預定方案和/ 或根據(jù)所測定的或計算的呼吸特性來切換氣霧劑發(fā)生器214的開通和關閉。例如，可以對霧化器本體212中的流體控制口 228配備壓力傳感器(未示出)，并用其測定呼吸特性。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，霧化器214連續(xù)地操作，并且在患者呼氣期期間繼續(xù)產(chǎn)生氣霧劑并將其貯藏在腔室222中以供下次吸入。由于無需測定患者的呼吸特性，控制器也無需相應于所述測定的大量電路，該操作模式在施用時具有簡單性和有效性。在一個或多個實施方案中，霧化器214連續(xù)地操作，除非控制器(例如，圖1的控制器118) 包含關閉裝置，以便如果和當患者中斷在接口裝置216內(nèi)呼吸時關閉霧化器214。在一些實施方案中，關閉裝置可包含簡單的壓力或流量傳感器以及適合的控制電路。在一個或多個實施方案中，能夠間歇地和/或分階段地和/或呼吸推動地操作霧化器，以使氣霧劑以與給定的患者吸氣和/或呼氣循環(huán)相關的不同模式被分配和/或被吸入。在與Fink等共同擁有的于2008年4月4日提交的美國專利申請US61/123，133 中，另外描述和公開了手提式的或斷開的呼吸機的氣霧化系統(tǒng)的實施方案。在與Fink等共同擁有的美國專利申請公開文本US 2005/0217666中示出了其它示例性的斷開呼吸機的配置。圖4中展示并以常規(guī)標注字符400表示了斷開呼吸機的霧化系統(tǒng)如PDDS的其他版本。系統(tǒng)400包含與霧化器404和Y形管406連接的端件402。霧化器404可以包含貯庫408，貯庫408供應液體藥物，該液體藥物被氣霧化以進入連接器410。連接器410能夠提供用于氣霧化藥物和氣體從Y形管406移動至端件402并然后進入患者嘴和/或鼻中的管道。第一 Y形管肢臂412可以連接至泵或增壓的呼吸氣體源(未示出)，這些氣體通過Y 形管肢臂412流動至端件402。單向閥413也可以放置在肢臂412內(nèi)，以避免呼吸過的氣體流回入泵或氣體源。肢臂412還可以包含可以與氣體壓力反饋單元(未示出)連接的壓力反饋口 414。在所示實施方案中，反饋過濾器416可以連接在壓力反饋口 414和反饋單元之間?？梢杂眠B接于壓力口 416的壓力傳感器在呼吸循環(huán)全程監(jiān)測系統(tǒng)中的壓力。壓力傳感器(未示出)可以產(chǎn)生模擬或數(shù)字的電子信號，這些信號包含了有關裝置中壓力水平的信息。可以使用這些信號以控制患者呼吸循環(huán)過程中進入裝置的氣霧化藥物和/或氣體的量。例如，當裝置中的壓力因患者吸入而降低時，壓力信號可以引發(fā)霧化器404而向裝置添加氣霧化藥物和/或引發(fā)氣體源或泵而通過入口 412添加氣體。然后，當裝置中的壓力因患者呼氣而增加時，壓力信號可以引發(fā)霧化器404停止向裝置添加氣霧化藥物和/或引發(fā)氣體源或泵停止通過入口 412添加氣體。下文將另外詳細描述基于患者的呼吸循環(huán)來控制氣霧劑和/或氣流，即氣體和氣霧劑的分階段遞送。另外地或作為選擇地，斷開呼吸機的PDDS可以包含過濾器422和單向閥424，在呼出循環(huán)中氣體可以通過上述部件。過濾器422可以過濾出氣霧化藥物和被患者呼出的傳染性物質，以防止這些物質逃逸入周圍空氣中。單向閥424能夠防止環(huán)境空氣流回到PDDS400中。其它配置的斷開呼吸機的PDDS400包含用口罩(未示出)或面罩(未示出)替代端件402，其是可操作的以密封地接合患者的嘴唇?？谡只蛎嬲挚梢杂媚軌驈椥赃B接口罩至系統(tǒng)400的彈性體材料(如橡膠、硅酮等)制造。可以提供氣體入口(未示出)以允許外源性氣體(如氧氣)與藥物一起吸入。當患者在接通通氣和斷開通氣的療法之間切換時，PDDS的接通呼吸機和斷開呼吸機的配置允許治療的連續(xù)性。在這兩種配置中，患者能夠以相同的劑量水平接受相同的氣霧化藥物，當患者從接通呼吸機治療過渡到斷開呼吸機治療時，其提供了治療的連續(xù)性。當患者接受數(shù)天或數(shù)星期的氣霧化藥物時，這樣做特別可用于長期的治療方案。示例的霧化器關于霧化器(即氣霧劑發(fā)生器)，它們可以是這樣類型的，例如，其中可振動部件在超聲頻率下振動以產(chǎn)生液滴(如振動網(wǎng)孔式霧化器)。產(chǎn)生細小液滴技術的一些具體的、非限制性實例是借助供應液體至具有許多錐形孔的帶孔板，并振動帶孔板以通過孔噴射液滴。這種技術在總體上描述于美國專利US 5，164，740、US 5，938，117、US 5，586，550、US 5，758，637、US6，014，970和、US 6，085，740，其全部公開內(nèi)容被引入作為參考。然而，應該
理解，本發(fā)明不局限于僅用所述裝置的應用。現(xiàn)在參見圖5，示出與T形件504連接的振動網(wǎng)孔式霧化器502。霧化器502可以包含與T形件504取向非垂直的貯庫506。例如，該貯庫506可以成形為相對于與T形件 504的底管共直線的軸成約10°至約75°的角度。貯庫506可具有能夠密封地接合貯庫 506的開口的帽蓋508，以在貯庫殼體510內(nèi)包容液體藥物。帽蓋508和貯庫506的頂部可以具有能夠密封接合以封閉貯庫的共軛螺紋或槽?；蛘?，帽蓋508可以用彈性體材料制造，該彈性材料能夠彈性地密封貯庫506的開口或圍繞貯庫506的開口咬合就位。貯庫506可以通過取下帽蓋508、添加液體藥物至貯庫殼體510并重新密封貯庫506上的帽蓋508而重新充注。在所示的實施方案中，在貯庫殼體510內(nèi)可以儲存約4ml藥物。在其它實施方案中，所儲存藥物的體積可以是約1ml至約10ml，較大的貯庫可以容納10ml或更多的藥物。霧化器502還可以包含能夠接收插頭514的能源入口 512，該插頭供給電能至霧化器?；蛘?，能源入口 512可以用帶有可以插入電源的插頭端的電源線(未示出)代替或補充。能源入口 512還可以接收電子控制信號，該電子控制信號能夠控制霧化器氣霧化來自貯庫506的藥物的定時和頻率。圖6示出根據(jù)本發(fā)明的實施方案從T形件(未示出)脫離的振動網(wǎng)孔式霧化器600 的分解圖。與T形件或PDDS內(nèi)某些其它入口連接的霧化器600內(nèi)的開口 602可以包含通過保持部件606固定在開口 602內(nèi)的氣霧化部件604。操作時，來自貯庫608的藥物經(jīng)出口 610通過并被氣霧化部件604氣霧化。氣霧化藥物可以隨后漂移或流過保持部件606并進入PDDS。未示出的可選實施方案可以具有永久固定的或與開口 602制成整體的氣霧化部件 604，并可以沒有保持部件606。氣霧化部件604可以具有相對于帶孔板移動的可振動部件，以使液體藥物氣霧化。通過使用氣霧劑發(fā)生器，所述氣霧劑發(fā)生器借助可振動部件的電能產(chǎn)生氣霧劑，該振動部件引起帶孔板在其一面處通過其孔噴射液體，作為來自其另一面的云霧，總體上如上所述(并在總體上如下列美國專利所述US 5，164，740、US 5，938，117、US 5，586，550、US 5，758，637、US 6，085，740以及US 6，235，177，其全部公開內(nèi)容在以上和在此處引入作為參考)，氣霧劑產(chǎn)生的啟動和停止可以控制在微秒或毫秒的精確度水平，因此提供精確的劑量。氣霧劑產(chǎn)生的定時能夠單獨地基于下列判據(jù)做出呼吸循環(huán)內(nèi)預定的定時，結合先前呼吸的長度或其部分長度的定時，其它呼吸特征，施用的具體藥物，或任何這些判據(jù)的組合。氣霧化部件可以由多種材料構造，包括金屬，該部件可以在成形時產(chǎn)生許多孔，例如描述于美國專利US 6，235，177，美國專利申請US 09/551，408和US 11/471，282，以及美國專利申請公開文本US 2007/0023547中的那樣，上述每篇均被轉讓給本受讓人，并在此整體引入作為參考。在一個或多個實施方案中，氣霧化部件(有時也稱為帶孔板)包含一種或多種鉬系金屬。在一個或多個實施方案中，氣霧化部件包含鈀或鈀合金。在一個或多個實施方案中，氣霧化部件是電鑄的。在生產(chǎn)電鑄的、多孔的氣霧化部件中以及在操作其以氣霧化液體時，鈀特別有用。能夠使用的其它金屬是鈀合金，如鎳鈀。如果作為合金或組合而被制造，鈀可以是約60%或70%或75%或80%或85%或90%或95%或99%，同時鎳組成其余部分或是40%或30%或25%或20%或15%或10%或5%或1%?？梢允褂闷渌?br> 17屬和材料而不脫離本發(fā)明的范圍。在一個或多個實施方案中，形成具有從液滴噴射處(或后表面)延伸至液體供應處(或前表面)的許多錐形或圓錐形孔的氣霧化部件，所述許多孔被制成錐形以便液體供應表面具有最大直徑，該直徑在液滴噴射表面縮小。在一個或多個實施方案中，所述孔具有約30°至約60°的出射角，并且在錐形最窄部分的直徑是約1微米至約10微米。在一個或多個實施方案中，帶孔板包含非平面化部件或拱形部件。在一個或多個實施方案中，氣霧化部件的非平面化或拱形部分基本上包括所述部件的所有暴露面積，如所述部件的75%或 80%或85%或90%或95%的面積?，F(xiàn)在參見圖7和8，氣霧化部件70可以構造為具有曲率，其如同拱形，其可以是球面形、拋物線形或任何其它彎曲形狀。氣霧化部件可以成型為在其主體上具有拱形部分73，并且該拱形部分可以與氣霧化部件的中心同心，因此使得氣霧化部件的一部分基本上是平面的周邊環(huán)部分75。氣霧化部件具有第一面71和第二面72。如圖8所示，氣霧化部件還可以具有一系列通孔74。第一面71可以包含氣霧化部件70的拱形部分72的凹入側面，以及第二面72可以包含氣霧化部件70的拱形部分72的凸出側面?？卓梢允清F形的以在氣霧化部件70的第一面71具有寬闊部分78，在氣霧化部件70的第二面72處具有狹窄部分76。通常，液體將被放置在氣霧化部件的第一面，在此處它能夠被吸入孔74的寬闊部分 78,并從氣霧化部件70的第二面72的孔74的狹窄部分76作為氣霧化的霧或云79被噴射出o氣霧化部件可以安裝在限定通孔81的氣霧劑致動器80上。安裝可按這樣方式進行，使氣霧化部件的拱形部分通過氣霧劑致動器80的通孔81凸起，并且氣霧化部件70的第二面72上的基本上平面的周邊環(huán)部分74連接氣霧劑致動器80的第一面82?？梢栽O有振動部件84并可以安裝在氣霧劑致動器80的第一面82上，或者作為選擇地，可以安裝在氣霧劑致動器80的相反的第二面83上。氣霧化部件可以按這樣方式振動，以從第一面吸引液體通過氣霧化部件70的孔74至第二面，在此處液體作為霧化的云霧被從孔噴射。氣霧化部件可以借助振動部件84振動，該振動部件可以是壓電部件。振動部件可以安裝至氣霧劑致動器，從而使振動部件的振動可以通過氣霧化致動器機械地傳輸至氣霧化部件。振動部件可以是環(huán)形的，并可圍繞氣霧劑致動器的孔，例如，成共軸布置。本發(fā)明的實施方案包含氣霧化部件，或含氣霧化部件70、氣霧劑致動器80以及振動部件86的氣霧劑發(fā)生器，這些組件可以用具有不同尺寸的孔比如不同排出直徑的相應組件代替，以產(chǎn)生具有不同氣霧劑粒子尺寸的云霧。電路86可以提供來自電源的電力。該電路包含可以操作的開關以使振動部件以及因此的氣霧化部件振動，并且按這樣方式進行的氣霧化可以在開關操作的數(shù)毫秒范圍內(nèi)實現(xiàn)。該電路可以包含控制器87，例如微處理器，它能夠提供電力至振動部件84以在指令氣霧化的信號的數(shù)毫秒或若干分之幾毫秒內(nèi)由氣霧化部件產(chǎn)生氣霧劑。例如，氣霧劑的產(chǎn)生可以在所述信號的約0. 02至約50毫秒內(nèi)開始，以及可以在第一信號中斷或第二信號起約0. 02至約50毫秒內(nèi)停止，其中第一和第二信號的任何一個信號可以作為轉換氣霧化的觸發(fā)器。類似地，氣霧劑產(chǎn)生可以在這種相應的信號的約0. 02毫秒至約20毫秒內(nèi)開始和結束。同樣，氣霧劑產(chǎn)生可以在這種相應的信號的約0. 02毫秒至約2毫秒內(nèi)開始和結束。此外，氣霧化的這種方式提供具有基本上均勻粒子尺寸的低速云霧79的完全氣霧化，該云霧是用開關或部件84操作有效地瞬間產(chǎn)生的。
在一個或多個實施方案中，由氣霧化部件產(chǎn)生的氣霧劑羽流是低速的。在一個或多個實施方案中，氣霧劑羽流具有約0. 5至8米/秒(m/s)的初速度(氣霧劑發(fā)生器的直接下游)。通常，所述羽流在產(chǎn)生之后迅速減速。在一個或多個實施方案中，液滴79具有可吸入尺寸，優(yōu)選為約0. 1至10微米的尺寸(其可以是幾何直徑或總氣體動力學中位數(shù)直徑)。在一個或多個實施方案中，液滴79 大于約1或2或3或4或5微米。在一個或多個實施方案中，液滴79小于約9或8或7或 6或5或4或3微米。在一個或多個實施方案中，約70%或更多(重量)的液滴79具有約 0. 5至約7微米、或約0. 5至約5微米、或約0. 5至約3. 5微米、或約1至約3微米的尺寸。在一個或多個實施方案中，約60%或更多(重量)的液滴79具有約0. 5至約7微米、或約 1至約5微米的尺寸。在一些實施方案中，氣霧劑發(fā)生器可以生成可呼吸的部分，其是雙峰，即第一部分為約0. 1至1微米，第二部分為約1至5微米。在一個或多個實施方案中，構造帶孔板或氣霧化部件以便每約1000孔在小于約1 秒的時間內(nèi)可以氣霧化體積約4微升至約30微升的液體。另外，可以生產(chǎn)每個液滴使得液滴的可呼吸部分大于約60%或65%或70%或75%或80%或85%或90%或更多?？珊粑?部分包含在可吸入尺寸范圍內(nèi)的部分。通過這種方法，藥物可以被氣霧化，然后直接被患者吸入。可以使用傳感器(未示出)來探測在貯庫內(nèi)液體的存在或缺乏，例如，借助探測氣霧化部件的振動特性之間的差別，例如，濕振動和基本上干振動之間頻率或幅度的差別。以這種方式，當基本上沒有要氣霧化的液體時，即當達到劑量的終點時，電路可以例如借助微處理器使振動停止，因此使氣霧化部件在干狀態(tài)下操作最少。同樣，開關可以在遞送隨后的劑量到貯庫中之前防止振動。這種開關的實例示于共同擁有的美國專利US6，546，927中，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。如上所述的開關裝置可借助壓力傳感器操作，該壓力傳感器可以位于霧化器的口罩中。該壓力傳感器可以與電路電連通，并且微處理器也可以與電路電連通，并且微處理器可以解譯來自壓力傳感器的電信號，還可以操作開關以開始氣霧化。以這種方式，能夠基本上在使用者用口罩的吸入的瞬時開始霧化。這種傳感器開關的實例可見于共同轉讓的PCT 申請公開W02002/036181，其全部內(nèi)容在此引入作為參考?？梢允褂脗鞲衅?未示出)來探測在貯庫內(nèi)液體的存在或缺乏，例如，借助探測氣霧化部件的振動特性之間的差別，例如，濕振動和基本上干振動之間頻率或幅度的差別。以這種方式，當基本上沒有要氣霧化的液體時，即當達到劑量的終點時，電路可以例如借助微處理器使振動停止，因此使帶孔板70在干狀態(tài)下操作最少。同樣，開關裝置可以在遞送隨后的劑量到貯庫中之前防止振動。這種開關裝置或部件的實例示于共同轉讓的美國專利US 6，546，927中，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。在一個或多個實施方案中，可以配置氣霧劑發(fā)生器控制器以在達到一個或多個參數(shù)、性質或閾值(如上所述)后關閉氣霧劑發(fā)生器，如在預定量的霧化時間之后和/或在預定量的液體被氣霧化之后關閉氣霧劑發(fā)生器。氣霧化發(fā)動機或振動系統(tǒng)的一個或多個實施方案被示于圖9A-B和10，并且用常規(guī)標注數(shù)字900表示。所述系統(tǒng)900包含帶孔板和對準導管。振動系統(tǒng)900包含振動板 901、管狀部件902和壓電環(huán)903。管狀部件902具有外部環(huán)狀面904和內(nèi)部環(huán)狀面905，外部環(huán)狀面904和內(nèi)部環(huán)狀面905共同限定了相對薄的圓柱壁，并優(yōu)選具有約0. 1mm至0. 5mm 的厚度。管狀部件902的中空中心(管腔)在位于其相反的末端的開口 906及907終止。支架結構911包含環(huán)形脊，所述環(huán)形脊在一個位置從內(nèi)部環(huán)狀面905垂直地凸出到管狀部件902的管腔，優(yōu)選開口 906和907間的中心位置。壓電環(huán)903包含壓電材料的環(huán)形圓盤，其具有中心孔908，該中心孔908具有環(huán)狀面912，該環(huán)狀面912大約等于管狀部件902的外部環(huán)狀面904。振動板901包含在薄圓形振動中心部分910周圍的環(huán)形外凸緣909。在一個或多個實施方案中，板901、管狀部件902和環(huán)903相對中心軸AA是同心的。在制造振動系統(tǒng)900的一個方法中，首先借助在與906和907末端等距的位置圍繞內(nèi)部環(huán)狀面905連接金屬脊來向金屬管狀部件902提供支架結構911。然后可以同心地安置振動板901于管狀部件902的管腔中，其中環(huán)形凸緣909的下表面安置于支架結構911 的上表面之上，并且其中振動板901的外緣鄰接內(nèi)部環(huán)狀面905?？梢允褂眠m合的連接方法(如冶金方法如銅焊、焊接、軟釬焊等，或化學粘結方法如膠粘合)將振動板901的外凸緣909固定在支架結構911上。在一個優(yōu)選實施方案中，可以在支架結構911的上表面和振動板901的外凸緣909 之間安置合適的抗腐蝕銅焊填充材料(例如金和銅的混合物)的銅焊環(huán)。在一個或多個實施方案中，所述混合物包含60%或65%或70%或75%或80%的金，并相應地包含40%或 35 %或30 %或25 %或20 %的銅?？梢允褂闷渌旌衔?、合金或金屬組合如銀、鉬、鎳和鈷，特別是鎳_鈷。借助置于振動板901頂部的重量可以使管狀部件902、振動板901和銅焊環(huán) 的整體裝置保持在合適的位置。在常規(guī)的銅焊方法中，所述裝置可以被置于爐中，并被加熱至足夠熔化銅焊的溫度并足以永遠地將這些表面連接在一起。在其它實施方案中，可以用軟釬焊材料如錫/鉛釬焊材料將振動板901焊接在支架結構911上；然而，如果所述裝置被暴露于酸性藥用制劑，則該方法可能不合適。在其它實施方案中，可以借助超聲或激光焊接將振動板901固定在支架結構911上。一旦振動板901穿入管狀部件902的管腔而被固定，可將管狀部件902安置于壓電環(huán)903的中心孔908內(nèi)。在一個實施方案中，管狀部件902可以被安置在固定裝置中，該固定裝置使管狀部件902保持直立，將壓電環(huán)903沿管狀部件902的縱長滑下直至壓電環(huán) 903在一個位置環(huán)繞外部環(huán)狀面904，該位置直接相應于支架結構911和振動板901在管狀部件902的內(nèi)部環(huán)狀面905上的位置。然后可以將管狀部件902的外部環(huán)狀面904和壓電環(huán)903中的中心孔908的環(huán)狀面912連接在一起，如通過在環(huán)狀面904和環(huán)狀面912的結合處周圍放置合適的液體粘合劑，并用例如紫外光固化粘合劑。所用粘合劑應當能夠有效地將振動從壓電環(huán)903傳遞至管狀部件902。盡管粘合劑應理想地具有壓電環(huán)的彈性模量 (“楊氏模量”)，即約60GPa(千兆帕斯卡)，以達到振動的極限傳遞，但這對任何粘合劑都不可能。大多數(shù)結構粘合劑(如環(huán)氧樹脂)具有塑性材料的彈性模量，其可約為2GPa，如果固化至大約所述硬度則應當適合本發(fā)明。作為適合粘合劑的實例，可提及多種環(huán)氧樹脂和厭氧膠粘劑，如市購可得的商標為Loctite的UV-固化環(huán)氧樹脂粘合劑。如前所述，壓電環(huán)903被構造為當交替電場通過電線傳至壓電環(huán)903時，壓電環(huán) 903放射狀擴展和收縮。例如，圖10所示，當被第一電場促動時，壓電環(huán)903向其中心開口放射狀收縮。該放射狀收縮使得壓電環(huán)903沿鄰近支架結構911的管狀部件902的外部環(huán) 狀面904向內(nèi)推，并借此壓迫管狀部件902的壁。管狀部件902的收縮使得凸緣909也迅速收縮，因此，振動板901的中心部分910以方向A軸向運動。當被第二電場促動時，壓電環(huán)903放射狀地遠離其中心開口而擴展，借此沿管狀部件902的環(huán)狀面904釋放內(nèi)部壓力。這種壓力的釋放允許凸緣909放射狀擴展，其使得帶孔板901的中心部分910以方向A’軸向運動至其原始位置。連續(xù)地交替電場使中心部分910產(chǎn)生振蕩(振動)。示例的氣霧劑腔室本發(fā)明的實施方案可以包含能夠容納用于遞送至患者肺部的氣體和氣霧劑的混合物的氣霧化腔室1102。腔室可以用于接通呼吸機和斷開呼吸機兩種配置中。腔室內(nèi)擴展的容積減少系統(tǒng)的患者接口端的表面面積與體積的比值，這樣能夠增加氣霧劑遞送效率。圖11顯示帶有被患者吸入和呼出的氣體和氣霧劑的流動路徑的所述腔室的實施方案。腔室1102可以包含一系列開口，這些開口包括能夠接收來自呼吸機、泵和/或壓縮氣體源 (例如壓縮空氣、氧氣瓶等)的氣體的氣體入口 1104。腔室1102還可以包含能夠接收霧化器(未示出)的第二開口 1106以及能夠接收端件(例如口罩，面罩等)的第三開口 1108。開口 1108可以包含能夠根據(jù)患者的呼吸循環(huán)的階段改變通過開口 1108的流體流動路徑的閥1110。例如，在吸入期內(nèi)，閥1110可以從腔室1102被推離，引導氣體和氣霧劑圍繞閥端部流入端件(未示出)，并最終進入患者肺部。然后，在呼出期內(nèi)，閥1110被患者的呼吸氣體推動以封閉開口 1108，迫使氣體在排出過濾器殼體1117進入周圍空氣之前通過開口 1112和過濾器1116。過濾器殼體1117可以包含允許呼出的氣體排出的穿孔，和/ 或用可透氣材料制造，呼出氣體可通過所述材料擴散。如本文所描述，氣霧化腔室可以包含具有常規(guī)圓錐形或錐形的成形本體。在一個或多個實施方案中，腔室的形狀是截頭錐(frusto-conical)。在一個或多個實施方案中，腔室包含連接的雙截頭錐，也稱為雙平截頭體。在一個或多個實施方案中，腔室的最大直徑與最小直徑之比約可為5 4至2 1。示例的藥物抗革蘭氏陽性抗生素類或其鹽的實例包括但不限于大環(huán)內(nèi)酯類或其鹽。大環(huán)內(nèi) 酯類或其鹽的實例包括但不限于萬古霉素、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、達巴萬星、替拉凡星、其鹽及其組合。由于其不能穿過腸內(nèi)膜，萬古霉素被靜脈內(nèi)(IV)給予以用于全身性治療。它是難以穿過胃腸道粘液的親水性大分子。對口服萬古霉素治療的唯一適應癥是治療假膜性結腸炎，其中它必須口服給予以到達結腸中的感染位置。當口服或靜脈內(nèi)施用時，存在限制藥物臨床應用的因素。萬古霉素必須在稀溶液中經(jīng)至少60分鐘(對于劑量> 500毫克，最大速度為10毫克/分鐘)緩慢施用。這是由于疼痛和血栓性靜脈炎的高發(fā)生率，以及為了避免被稱為紅人綜合征或紅頸綜合征的輸液反應。萬古霉素的氣霧化遞送提供了對口服或靜脈內(nèi)遞送的吸引人的替代方式，因為其使全身暴露最小化，而直接遞送萬古霉素至感染位點。氣霧化的抗生素類已作為輔助治療被施用至機械性通氣的患者，所述患者患有深度肺部感染-特別是醫(yī)院性肺炎和氣管支氣管炎。改善吸入性抗生素類治療的努力已被使用常規(guī)的連接于呼吸機回路的霧化器時肺部藥物遞送的效率低下而阻礙。本發(fā)明的實施方案涉及能夠被氣霧化并遞送至患者肺部的各種藥物。這些藥物可以包括抗生素類如糖肽類、氨基糖苷類、0 “內(nèi)酰胺類和喹啉類，以及其它。例如，糖肽類可以包括萬古霉素、替考拉寧、雷莫拉寧，以及迪卡拉寧(decaplanin)、達巴萬星和替拉凡星，以及其它糖肽類。氨基糖苷類可以包括阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉素及其它氨基糖苷類。也可以使用其它藥物，包括抗氧化劑、支氣管擴張劑、皮質類固醇、白三烯類、前列環(huán)素類、蛋白酶抑制劑和表面活性劑及其它藥物等。表1列出藥物的類別以及可以用氣霧化狀態(tài)的所述藥物治療的一些疾病。表1 可氣霧化的藥物的類型 *上表僅是示例性的，并且并非意在將治療的疾病或病癥，或施用這些藥物的方法限制于任何所列參數(shù)。AECOPD :C0PD的急性加重；ALI 急性肺損傷；ARDS 急性呼吸窘迫綜合癥；BPD 支氣管肺發(fā)育不良；C0PD 慢性阻塞性肺疾?。籔PHN 持續(xù)性肺高血壓；RDS 呼吸窘迫綜合癥 (也稱為嬰兒呼吸窘迫癥)；RSV 呼吸道合胞病毒。萬古霉素是由東方擬無枝菌酸菌(Amycolatopasis orientalis)的某些菌株產(chǎn)生的三環(huán)糖肽抗生素，東方擬無枝菌酸菌屬(Amycolatopasis orientalis)以前命名為東方鏈霉菌(Streptomyces orientalis)(以前是東方諾卡爾菌(Nocardia orentalis))。萬古霉素鹽酸鹽是主要由萬古霉素B單鹽酸鹽組成的相關物質的混合物。如同所有糖肽抗生素類，萬古霉素鹽酸鹽含有中心核七肽。萬古霉素抑制敏感微生物中細胞壁的生物合成，并改變細菌的細胞膜滲透性和 RNA合成。萬古霉素對抗某些革蘭氏陽性病原體有活性，包括耐甲氧西林(或敏感的)金黃色葡萄球菌(MRSA)、梭菌屬(Clostridium)菌種以及假單胞桿菌屬(Pseudomonas)菌種，包
lif (Pseudomonasaeruginosa)。萬古霉素既有殺菌性(殺滅細菌的能力)又有抑菌性(抑制細菌的生長和繁殖而不殺滅細菌的能力)。萬古霉素的主要作用機理(抑制細胞壁合成)是殺菌性，并需要活躍生長和分裂的細菌。其次要機理(改變膜滲透性和抑制RNA合成)既有殺菌性又有抑菌性。這些機理被認為引起小程度的濃度依賴型殺菌，但它們主要的效果是抑制生長和繁殖。在插管的、機械通氣的革蘭氏陽性肺炎患者中，以及在自由呼吸的患者中，預期吸入式遞送向目標位點(即肺部)提供比IV施用能夠達到的劑量更高的抗生素，同時抗生素在血液水平中低于IV輸注。如果達到更低的全身性水平，可以降低全身性的所誘導的毒性的風險。另外，以前的臨床經(jīng)驗表明，當抗生素類以氣霧劑形式施用時抗生素耐藥性的風險低，并且當無防腐劑的抗生素制劑以氣霧劑施用時肺部副作用極其稀少。近期的隨機法研究證實，用于革蘭氏陽性細菌的氣霧化萬古霉素治療方法(n = 14)和/或用于革蘭氏陰性的呼吸機相關的氣管支氣管炎(VAT)的硫酸慶大霉素減少了呼吸性感染的體征降低的疾病控制中心國立醫(yī)院內(nèi)感染調(diào)查(CDC-NNIS)對呼吸機相關的肺炎(VAP)診斷標準35. 7%至73. 6%，與之相對安慰劑75. 0%至78. 6%，降低的臨床肺部感染評分CPIS，在14天時較低的WBC，降低的細菌耐藥性，減少的全身性抗生素類的使用，以及增加的呼吸機停用(所有P值<0.05)。已顯示在高度懷疑MRSA呼吸性感染的機械通氣患者(n= 10)中氣霧化的萬古霉素相對全身性施用的萬古霉素顯著地增加了痰中的萬古霉素濃度(Zarrilli等，2008，遞交給ATS的摘要)。因此，上述研究確證并支持了發(fā)明人在本文中的結論，即直接向肺部系統(tǒng)氣霧化遞送糖肽如萬古霉素提供了高的(治療的)肺部水平和低的血清水平。對患有肺部病癥如MRSA的插管患者而言，輔助性吸入的萬古霉素被認為提供了超過護理標準的效能優(yōu)勢。胃腸外施用的萬古霉素的組織滲透性較差，在肺上皮細胞襯液中的水平總計僅有在血清中觀察到的 14%。就化合物而論，近年來描述了萬古霉素向上的“MIC漂移”。另外，萬古霉素的斷點最近已由臨床和實驗室標準研究所(CLSI)降低至
g/mL。因此，金黃色葡萄球菌出現(xiàn)逐漸增加的萬古霉素耐藥性，大致上同時有了確定的認識，即曾經(jīng)被歸類為敏感性的金黃色葡萄球菌的隔離群確實可表現(xiàn)出對上述活性劑敏感性減少的跡象。另外，已逐漸認識到對萬古霉素的異質耐藥性(即，耐藥性或較不敏感性亞群的存在)。
在呼吸道分泌物中萬古霉素水平(其是對大多數(shù)醫(yī)院獲得的有機體而言的MIC值的多倍)的達到具有降低醫(yī)院性肺炎患者使用抗生素總天數(shù)(抗生素耐藥性風險的重要決定因素)的潛能。在呼吸道分泌物中萬古霉素水平(其是對大多數(shù)醫(yī)院獲得的有機體而言的MIC 值的多倍)的達到還可以有助于避免全身性抗生素類的暴露，以強化醫(yī)院性肺炎的短期治療，其降低復發(fā)風險，并加快醫(yī)院性肺炎的消退，其導致機械通氣和ICU天數(shù)的減少。在一個或多個實施方案中，被氣霧化的藥物(和氣霧化藥物)包含無防腐劑的萬
古毒素。在一個或多個實施方案中，可以被氣霧化的藥物包含具有一個或多個以下特性的萬古霉素pH在約2. 5至4. 5、粘度在約1. 3至1. 5cSt、表面張力在約50至60mN/m、密度在約0. 99至1. 06g/mL,以及重量摩爾滲透壓濃度在約100至300mMol/kg。在一個或多個實施方案中，可以被氣霧化的藥物包含具有一個或多個以下特性的萬古霉素PH在約3. 0至 4. 0、粘度在約1. 4至1. 45cSt、表面張力在約52至58mN/m、密度在約0. 99至1. 06g/mL,以及重量摩爾滲透壓濃度在約130至250mMol/kg。在一個或多個實施方案中，待被氣霧化的液體萬古霉素的重量摩爾滲透壓濃度接近于或為靶細胞的等滲水平。用于抗生素活性的量度是最小抑制濃度(MIC)。MIC是體外完全抑制微生物生長的抗生素最小濃度。盡管MIC是抗生素效力的良好指示，但其不能指示抗微生物活性的時程。藥物動力學(PK)參數(shù)定量化了抗生素的血清水平時程。用于評估抗生素效能的三個藥物動力學參數(shù)(如圖23所示)是⑴波峰血清水平(C-) ； (2)波谷水平(Cfflin)；以及(3)血清濃度時間曲線下面積(AUC)。盡管這些參數(shù)定量化了血清水平時程，其不表示抗生素的殺滅活性。PK參數(shù)和MIC的整合給出我們定量化抗生素活性的三個藥物動力學對藥效(PK/ PD)參數(shù)(1)波峰/MIC比值；⑵T > MIC ；以及(3) 24小時-AUC/MIC比值。波峰/MIC比值是簡單地用C_(波峰)除以MIC。T>MIC(MIC之上的時間)是給藥間隔的百分比，其中血清水平超過MIC。24小時-AUC/MIC比值通過24小時-AUC除以MIC確定。描述抗生素殺滅活性最佳的三個藥效學性質是時間依賴性、濃度依賴性和持續(xù)效果。殺滅率由殺滅所需時間的長度(時間依賴性)或增加濃度的效果(濃度依賴性)決定。持續(xù)效果包括抗生素后效果(PAE)。PAE是抗生素暴露后細菌生長的持續(xù)性抑制。使用這些參數(shù)，抗生素可以被分為3類
活性類型抗生素治療目標*PK/PD參數(shù)
類型I
濃度依賴性殺滅氨基糖苷類濃度最大化24小時
和延長的持續(xù)效達托霉素-AUC/MIC
果氟喹諾酮類波峰/MIC
酮內(nèi)酯類
類型II
時間依賴性殺滅碳青霉烯類暴露持續(xù)時間最T > MIC
和最小的持續(xù)效頭孢菌素類大化
果類型III時間依賴性殺滅和中等至延長的持續(xù)效果
紅霉素利奈唑胺
青霉素類
克林霉素噁唑烷酮類四環(huán)素類萬古霉素
阿奇霉素藥量最大化
24小時 -AUC/MIC*該表格僅是示例性的，不意在將施用這些抗生素的方法僅限制于第3欄所列的 “治療目標”。對類型I的抗生素(氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達托霉素和酮內(nèi)酯類)而言，理想的給藥方案將使?jié)舛茸畲蠡驗闈舛仍礁?，殺滅的程度越廣泛且越快。因此，24小時-AUC/MIC比值以及波峰/MIC比值是抗生素效能的重要預示值。對氨基糖苷類而言，最好具有至少8-10的波峰/MIC比值以防止耐藥性。當氟喹諾酮類針對革蘭氏陰性菌時，最佳的24小時-AUC/MIC比值約為12 (與革蘭氏陽性菌比較)，并在某些情況下40可能是最佳的。類型II的抗生素(0-內(nèi)酰胺類、克林霉素、紅霉素以及利奈唑胺)表現(xiàn)出完全相反的性質。對這些抗生素的理想給藥方案使暴露持續(xù)時間最大化。T>MIC是與效能最相關的參數(shù)。對內(nèi)酰胺類和紅霉素而言，當MIC之上的時間至少為給藥間隔的70%時觀察到了最大的殺滅。類型III的抗生素，包括萬古霉素以及四環(huán)素類、阿奇霉素和達福普汀-奎奴普丁組合，具有混合的性質。其具有時間依賴殺滅和中等的持續(xù)效果。對這些抗生素的理想給藥方案使接受藥物的量最大化。因此，24小時-AUC/MIC比值是與效能相關的參數(shù)。對常規(guī) 施用(如靜脈內(nèi)和/或口服)的萬古霉素而言，至少125的24小時-AUC/MIC比值被認為是必須的。本發(fā)明的實施方案包括對患者施用氣霧化的萬古霉素的方法，所述患者反映了抗生素的類型III的分類。本文的方法包括施用氣霧化的萬古霉素以至于在24小時周期內(nèi) 遞送至患者的抗生素總量與相同周期的最小抑制量的比率為約2或4或6或8或10或更多。在一個或多個實施方案中，這些施用方法的目標是增加所遞送的萬古霉素的量而非最大化患者中抗生素的波峰濃度或最大化暴露持續(xù)時間。所述方法還可以包括以間歇的(如分階段的)或連續(xù)的方式遞送氣霧化的萬古霉素。當根據(jù)本發(fā)明的裝置、設備和/或方法的一個或多個實施方案施用時，施用后氣管中糖肽(如萬古霉素)的濃度是高的，并將隨時間減少。在一個或多個實施方案中，根據(jù) 本文的系統(tǒng)、裝置和方法的施用將導致治療有效的(高度)糖肽局部濃度(即在氣管和/ 或肺和/或肺部系統(tǒng)中)，如在氣管抽吸物(TA)中所測定的，和/或如在由支氣管肺泡灌洗 (BAL)而回收的上皮細胞襯液(ELF)中所測定的，和/或在痰中所測定的那樣。ELF中的萬古霉素濃度將根據(jù)取樣區(qū)域而變化，但預期其總是高度的并超過萬古霉素對通常引起革蘭氏陽性肺部感染如肺炎的微生物的最小抑制濃度(MIC)，而與接受的日劑量無關。因此，預期根據(jù)本發(fā)明的一個或多個裝置、設備和方法施用的氣霧化的萬古霉素是良好耐受的。示例的適應癥本發(fā)明的一個或多個實施方案涉及治療細菌感染的組合物和方法。一個或多個實施方案包含用于治療囊性纖維化(CF)的組合物和方法。一個或多個實施方案包含用于治療肺炎如VAP、HAP或CAP的組合物和方法?；加蠧F的人通常罹患慢性支氣管內(nèi)感染、鼻竇炎、因胰功能不全導致的吸收不良、汗液中鹽損失增加、肝膽阻塞性疾病以及生育力降低。呼吸系統(tǒng)疾病是發(fā)病的主因并導致囊性纖維化(CF)人群中90%的死亡率。CF患者受損于由被擾亂的上皮離子轉運引起的增稠粘液，其損害肺部宿主防御，導致對金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌和銅綠假單胞菌早期支氣管內(nèi)感染的敏感性增加。在青春期，大部分具有囊性纖維化的人群的痰中存在銅綠假單胞菌。與慢性銅綠假單胞菌感染相關的顯著降低的生存率表明了在患慢性支氣管內(nèi)銅綠假單胞菌感染、肺部炎癥、肺功能喪失和最終死亡之間的聯(lián)系。因此，本發(fā)明的一個或多個實施方案包括CF患者中葡萄球菌屬感染的早期治療方法。因此，本發(fā)明的一個或多個實施方案包括CF患者中假單胞菌屬感染的治療方法。本發(fā)明的一個或多個實施方案涉及用于治療化膿性疾病例如胸膜、膿胸、肺膿腫和支氣管擴張癥、細支氣管炎和結核的組合物和方法。本發(fā)明的實施方案包括施用糖肽特別是萬古霉素的系統(tǒng)、設備和方法，以最大化和/或最佳化其藥效學性質，其包括時間依賴性殺滅和抗生素后效果。因此，通過使用振動網(wǎng)孔式霧化器進行霧化，高濃度的氣霧化萬古霉素(和/或其它糖肽)能夠有利地直接被遞送至患者的肺部系統(tǒng)。在一個或多個實施方案中，遞送了濃度為20或30或40或50或60或70或80或90或100或110或120或 130或140或150或160或170或180或190或200或更多mg/mL的糖肽(如萬古霉素)。在一個或多個實施方案中，氣霧化的糖肽(如萬古霉素)流速為約0. 10或0. 20或0. 30或 0. 40或0. 50或0. 60或0. 70或0. 80或0. 90或1. 0或更多升/分鐘(Lpm)。在一個或多個實施方案中，遞送至肺和/或肺部系統(tǒng)的氣霧化糖肽(如萬古霉素) 的量至少是治療劑量，如約40或50或100或150或200或250或300或350或400或450 或500或550或600毫克(mg)或更多的萬古霉素或萬古霉素鹽酸鹽。在一個或多個實施方案中，治療劑量的氣霧化糖肽(如萬古霉素)的遞送時間小于約18分鐘或15分鐘或12 分鐘或10分鐘或5分鐘或4分鐘或3分鐘或2分鐘。在一個或多個實施方案中，霧化速率可以為約0. 1或0. 2或0. 3或0. 4或0. 5mL/分鐘。在一個或多個實施方案中，治療劑量可以是0. 5或1. 0或1. 5或2. 0或2. 5或3. 0或3. 5或4. 0或4. 5或5. 0或更多毫升的糖肽溶液。在一個或多個實施方案中，劑量(如治療劑量)以每天一次或每天兩次或每天三次或每天更多次地給予。在一個或多個實施方案中，預期根據(jù)本發(fā)明被遞送至肺和/或肺部系統(tǒng)的氣霧化糖肽(如萬古霉素)減少VAP的發(fā)病率和/或嚴重性和/或持續(xù)時間(對用呼吸機患者而言)，和/或減少CAP的發(fā)病率和/或嚴重性和/或持續(xù)時間，和/或減少HAP的發(fā)病率和 /或嚴重性和/或持續(xù)時間。在一個或多個實施方案中，預期根據(jù)本發(fā)明被遞送至需要機械通氣的患者的肺和/或肺部系統(tǒng)的氣霧化糖肽(如萬古霉素)減少所述機械通氣的持續(xù)時間(與機械通氣的潛在原因如創(chuàng)傷無關)，如減少10%或20%或30%或40%或50%或60%或70%或更多。在一個或多個實施方案中，預期根據(jù)本發(fā)明被遞送至肺和/或肺部系統(tǒng)的氣霧化糖肽(如萬古霉素)減少對全身性抗生素的需求。在一個或多個實施方案中，預期根據(jù)本發(fā)明被遞送至肺和/或肺部系統(tǒng)的氣霧化糖肽(如萬古霉素)減少抗生素-耐藥菌株的出現(xiàn)，如減少10%或20%或30%或40%或 50%或60%或70%或更多。對根據(jù)本發(fā)明的裝置、設備和/或方法的一個或多個實施方案施用的氣霧化萬古霉素的劑量-響應進行了評價，同樣遞送就氣管抽吸物(TA)中的引起的肺炎的革蘭氏陽性細菌、包括葡萄球菌屬菌種而言的MIC的預定目標倍數(shù)的能力進行了評價。因此，本發(fā)明的裝置、設備和/或方法的一個或多個實施方案被用于遞送就引起肺炎的革蘭氏陽性細菌而言的參考MIC值的四倍，所述MIC值在TA局部被確定為32 u g/mL。因此需要的多倍數(shù)值是 128y g/mL0示例的分階段遞送方法圖12A-C示出在呼吸循環(huán)過程期間的各種氣霧化模式的曲線圖。圖12A示出連續(xù) 的氣霧化模式，其中氣霧化藥物在整個呼吸循環(huán)中以恒定速率產(chǎn)生。連續(xù)的(即不分階段的)產(chǎn)生模式通常具有約10%至約15%的氣霧劑遞送效率。圖12B示出分階段的遞送模式，其中氣霧化藥物基本上在呼吸循環(huán)的全部吸入期施用。這種模式通常具有約15%至約 25%的效率。圖12C示出另一個分階段遞送模式，其中氣霧化藥物是在吸入期開始的預定部分期間施用的，例如，在吸入的起始處開始。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些模式通常具有的遞送效率是被氣霧化藥物總量的以重量計約60%至約80%。本發(fā)明實施方案利用該發(fā)現(xiàn)通過將遞送控制為呼吸循環(huán)的預定百分比，如呼吸循環(huán)的吸入期的預定百分比部分，來提供比連續(xù)遞送或在整個吸入期遞送更大的遞送效率。本發(fā)明實施方案還利用了以下的驚人發(fā)現(xiàn)，即，在吸入期的所述預定部分中的遞送比在整個吸入期中的遞送在效率上增加的百分比本身大于在吸入期時的遞送比不分階段遞送氣霧劑在效率上的增加。分階段遞送方法可以包括測定患者的吸入呼吸(通常為潮式呼吸)的特征，以及使用該測定以控制氣霧劑發(fā)生器的操作。圖13給出一個簡化的流程圖，該流程圖示出本發(fā) 明實施方案的氣霧化藥物的分階段遞送的一些步驟。分階段遞送方法可以包括下列步驟使患者做一次或更多次呼吸1320，以及測定該呼吸的特征1322。能夠被測定的呼吸特征包括但不局限于呼吸模式、峰值吸氣流速、呼吸速率、呼出參數(shù)、呼吸節(jié)律性、潮氣量等，并且基于這些信息能夠評價使用者的潮氣量。使用者可再次做潮式呼吸，并且能夠基于所測定的潮式呼吸1324的特征操作氣霧劑發(fā)生器。然而，應該理解，患者可以采取其它呼吸類型代替潮式呼吸。或者，控制器可以基于氣霧劑發(fā)生器的操作的定時，從而使氣霧劑在呼吸循環(huán)的特定的時間段產(chǎn)生。例如，控制器可以在吸入期的最初50%內(nèi)操作氣霧劑發(fā)生器?；蛘?，控制器可以操作氣霧劑發(fā)生器在吸入的一部分發(fā)生之后產(chǎn)生氣霧劑，并在吸入的另一部分發(fā)生之后停止氣霧劑的產(chǎn)生。例如，控制器可以使特產(chǎn)生的氣霧劑在20%的吸入發(fā)生之后開始，并在70%的吸入發(fā)生之后使氣霧劑的產(chǎn)生停止?？刂破骺梢栽诶缭?0%呼出發(fā)生之后使氣霧劑的產(chǎn)生開始，并且例如，在30%的隨后的吸入發(fā)生之后使氣霧劑的產(chǎn)生停止。借助控制在呼吸循環(huán)內(nèi)將氣霧化藥物供給到呼吸回路中的特定的定時，能夠達到較大的給藥效率。由于待被氣霧化的某些藥物當在接近患者呼吸循環(huán)的開始時遞送可能更有效，而另一些藥物當在接近患者呼吸循環(huán)的末尾時遞送可能更有效，因此氣霧劑產(chǎn)生的定時依賴于遞送藥物的類型。如果已知何種類型的藥物或藥物被遞送，控制器能夠基于存儲在存儲器內(nèi)的用于該藥物的預定方案選擇患者呼吸循環(huán)內(nèi)的最佳時間遞送氣霧劑。另外的好處是，例如借助測定潮氣量和呼吸速率，能夠做出對患者年齡和/或病痛的評估。這種測定能夠影響每次呼吸的劑量效率要求。這些和其它的變量能夠用于建立氣霧劑遞送用的各種方案，尤其是用于遞送進入呼吸機的呼吸回路。這些方案可以存儲在存儲器內(nèi)，隨后當適于給定的患者條件時由控制器讀取。例如，對于一種支氣管擴張藥，最佳遞送時間可能是呼吸的吸入期的半途，這時由于吸入流減少，沖擊將降低。對于類固醇，最好是在接近呼吸的吸入期末尾遞送。對于抗生素，其最好稍微預先加載，例如，在呼出期時遞送氣霧劑，或正好在呼吸開始時遞送。例如，抗生素可以在呼吸機提供的吸入開始時遞送，并且氣霧劑遞送可以在提供了預定的吸入百分比之后停止。根據(jù)本發(fā)明可以施用的一類抗生素是稱為糖肽(包括脂糖肽)類的抗生素。這類的抗生素通常是靜脈內(nèi)施用的，然而，這種遞送有時具有可能是全身性的不希望的副作用。本發(fā)明提供抗生素的施用的實施方案，如糖肽，包括萬古霉素，其以氣霧化形式將它們遞送至戴呼吸機的患者的呼吸回路內(nèi)。以這樣的方式，萬古霉素能夠用于治療當患者機械通氣時通常出現(xiàn)的肺部感染病癥，并且萬古霉素或其它糖肽或其它抗生素能夠直接遞送至治療目標，即肺部路徑，避免由于靜脈內(nèi)施用另外引起的副作用。再者，由于這些藥物非常昂貴，通過該肺部遞送實現(xiàn)了高得多的效率。如以上所述，參見圖12C，在呼吸循環(huán)的吸入期的起初的百分比部分遞送氣霧劑可以獲得約60%至約80%之間的效率，顯著地高于連續(xù)氣霧化或在吸入循環(huán)的整個吸入期氣霧化的效能。對機械通氣的患者而言，PDDS控制模件以最佳的分階段的模式操作，在呼吸機吸氣循環(huán)的特定百分比期間產(chǎn)生氣霧劑。對每個裝置預置吸氣時間的百分比，以便于在吸入的最初75%期間產(chǎn)生氣霧劑。所述裝置產(chǎn)生氣霧劑，其伴隨由呼吸機產(chǎn)生的正壓呼吸。對于在吸入藥物(如糖肽)過程完成前已脫離呼吸機的患者而言，PDDS能夠被變更為手提式的以便于其通過口罩(如有需要時還有嘴部密封物)連續(xù)提供高效的藥物遞送。過濾器的存在使環(huán)境中的氣霧劑暴露最小化。在手提使用中，PDDS控制模件通過連續(xù)產(chǎn)生氣霧劑而操作。本發(fā)明提供了根據(jù)狀態(tài)執(zhí)行各種氣霧化方案的實施方案。例如，在圖14內(nèi)，示出在第一、第二和第三方案之間的選擇?？梢匀斯さ鼗蜃詣踊剡x擇方案，例如，通過基于輸入的或存儲的信息選擇操作程序的算法的應用來進行。對于人工選擇，使用者可以操作機械開關以選擇方案，或可以將這種選擇輸入電子輸入裝置，如鍵盤中?；蛘?，如以上所述，控制器可以自動地選擇方案，其借助使在藥物霧化器上的藥物編碼與藥物_方案組合的庫相匹配來實現(xiàn)這種自動選擇。應該注意，在圖14-17內(nèi)示出操作程序算法的示意流程圖。雖然其中的項目為了討論方便稱為步驟，但本文中它們可以更廣泛地涉及操作狀態(tài)或模式，其中系統(tǒng)可能存在或循環(huán)通過。在方框內(nèi)描述的步驟基本上是操作、動作或模式的狀態(tài)。在菱形框內(nèi)描述的步驟表示選擇，或操作、動作或模式的先前的狀態(tài)的繼續(xù)，直到預定的條件得到滿足。兩個連續(xù)的菱形框分別表示滿足第一和第二條件，其中第二菱形框可能是第一菱形框的子集。在步驟1400中，作出選擇以進行特定的方案。在此種情況下，方案I是氣霧劑連續(xù)產(chǎn)生的方案(步驟1402)。方案II僅在吸入期時提供氣霧劑的產(chǎn)生(步驟1404)。在此種情況下，在步驟1406中，氣霧劑產(chǎn)生設置為在吸入期的開始時開始，并且在步驟1408中，氣霧劑產(chǎn)生設置為當吸入期停止時停止。在步驟1410中，氣霧劑產(chǎn)生在吸入期的開始時開始。在步驟1412中，當吸入期結束時，氣霧劑產(chǎn)生停止(步驟1414)。方案III提供在吸入期的預定的百分比期間的吸入(步驟1416)。吸入(或呼出) 期的預定百分比可以基于來自呼吸機循環(huán)內(nèi)不連續(xù)點的所測定的時間，如借助呼吸機產(chǎn)生吸入空氣的開始的同時?；蛘?，這種預定的百分比可以基于在呼吸機內(nèi)相繼的不連續(xù)點之間的時間間隔，如借助呼吸機產(chǎn)生相繼的空氣吸入的相繼的開始?；蛘?，這種百分比可以基于呼吸機回路內(nèi)的空氣壓力或任何其它參數(shù)。關于方案III，在此種情況下，在步驟1418 中，第一預定點設置為對應于吸入的第一預定百分比的完成。在步驟1420中，第二預定點設置為對應于吸入百分比的第二預定百分比的完成。例如，如上所述，第一預定點可對應于所完成的20%吸入期，以及第二預定點可對應于已完成70%相同吸入期的點。在步驟1422 中，氣霧劑的產(chǎn)生在吸入期的第一預定點開始。在步驟1424中，當達到第二預定點時，控制器進行步驟1414，并停止氣霧劑產(chǎn)生。類似地，如上所述，其它方案可以進行，例如，其中氣霧劑產(chǎn)生在吸入期開始，以及在呼出期結束，或者，在呼出期開始和在該呼出期結束，或者在呼出時開始和在隨后的呼吸循環(huán)內(nèi)結束，例如，在隨后的吸入期內(nèi)預定點處結束。相應地，對于圖15，在步驟1430可以在如上所述的方案II (步驟1432)和方案III (步驟1434)以及其它方案一方案IV(步驟 1436-1442)之間做出選擇，所述方案IV也可用于選擇。在方案IV中，氣霧劑產(chǎn)生可以在第一預定點開始(步驟1436)，并且該第一預定點可以在吸入期的預定百分比已發(fā)生之后，或是在吸入期完成后的預定點。例如，此點可以是在已發(fā)生呼出期的預定百分比已發(fā)生之后的預定點，或是在隨后吸入期開始前的預定點。氣霧劑產(chǎn)生可以在呼出期間(方案Via，步驟1438)、呼出完成時(方案IVb，步驟1440)停止，或氣霧劑產(chǎn)生可以繼續(xù)進入下一個呼吸循環(huán)(方案IVc，步驟1442)，并且，例如，在隨后的吸入期期間的預定點之后停止。在此實例中，使控制器具有在對應于方案II、III和IV的操作順序之間選擇的機會，該操作順序的示意圖示于圖16。在步驟1450中，方案被選擇。在步驟1452中，氣霧劑發(fā)生器控制器基于所選方案選擇操作順序。在步驟1454中，控制器接收指示呼吸機已開始供給吸入期的信號。該信號如以上所述，可以是由呼吸機直接提供的信號?；蛘?，該信號可以是由傳感器提供的信號，并且該傳感器可以如以上所述，借助探測呼吸回路內(nèi)的壓力改變探測由呼吸機提供的吸入期的開始。在步驟1456中，控制器執(zhí)行所選的操作順序。在方案II的情況下(步驟1458)，控制器在由呼吸機提供的吸入期開始時打開氣霧發(fā)生器?？?制器繼續(xù)操作氣霧劑發(fā)生器直到吸入期完成的點(步驟1460)。在步驟1462中，控制器關閉氣霧劑發(fā)生器。在方案III的情況下，控制器不采取開始氣霧劑產(chǎn)生的任何動作，直到對應于吸入期百分比的吸入期內(nèi)預定點完成(步驟1464)。在步驟1466中，在吸入期的預定點，控
29制器打開氣霧發(fā)生器。在步驟1468中，繼續(xù)產(chǎn)生氣霧劑，直到對應于吸入期完成的第二百分比點的吸入期第二預定點。在此點，控制器進行步驟1462并關閉氣霧劑發(fā)生器。關于方案IV，氣霧劑產(chǎn)生在吸入期完成的預定點之后開始(步驟1464)，并且此點可以在吸入期已完成和呼出期已開始之后預定出現(xiàn)(步驟1470)。在步驟1472中，控制器打開氣霧劑發(fā)生器，以開始氣霧化。對于關閉氣霧劑產(chǎn)生所在的點可以做出一些改變。如果希望氣霧劑產(chǎn) 生在呼出期完成之前完成(方案Via)，則氣霧劑產(chǎn)生可以繼續(xù)，直到隨后的吸入之前的預定點(步驟1476)。或者，可能希望繼續(xù)氣霧化直到呼出結束，其對應于隨后的吸入的開始點，如在方案IVb內(nèi)(步驟1478)?；蛘撸赡芟Ｍ?，進行一個方案，如方案IVc，其中繼續(xù)產(chǎn) 生氣霧劑進入隨后的呼吸循環(huán)(步驟1480)，直到例如隨后的吸入期的預定百分比已完成 (步驟1482)。在這些方案中，氣霧化將繼續(xù)，直到滿足這些條件(對于方案IVa而言的步驟1476，對于方案IVb而言的步驟1478或對于方案IVc而言的步驟1482)，在這些點控制器執(zhí)行步驟1462并停止氣霧劑發(fā)生器。隨著指示呼吸機已經(jīng)開始提供吸入期的下一個信號可以繼續(xù)此過程，步驟1454。此外，對進行何種操作順序的選擇，可以至少部分依據(jù)對所施用藥物的確認，其信息能夠被控制器考慮，如上所述。此外，應該理解對這些實例可以做出調(diào)整而不脫離本發(fā) 明。例如，可配置系統(tǒng)或可實施方法以便能夠選擇進行多于三種的初始方案。例如，以上所述的方案I、II、III和IV可以同時供選擇。再者，各個步驟可以被修改，例如，某些步驟可以不是不連續(xù)的步驟。因此，步驟1456可以不是不連續(xù)的步驟，而是根據(jù)所選方案進行操作程序。相似地，可以改變步驟的順序，如控制器可以在接收呼吸機已開始提供吸入期的信號(步驟1454)之后選擇操作順序。還可以組合各步驟，例如，在方案IV中步驟1464和 1470可以組合為單個步驟，因為這兩個步驟代表了對于確定單個第一預定點已滿足的連續(xù) 的標準。類似地，步驟1474可以與步驟1476、1478或1480組合，因為步驟1474是用于在各個其它連續(xù)測試一步驟1476、1478或1480中具體說明的條件測試的根據(jù)。也可以改變所示的算法實例以形成其它操作順序。例如，如在方案II內(nèi)步驟1458中所述，操作程序可以要求控制器在呼吸機提供的吸入循環(huán)的開始時啟動氣霧劑產(chǎn)生，并且如在方案III內(nèi)步驟 1468 (以及步驟1462)中所述，在預定百分比的吸入期已經(jīng)完成時的點關閉氣霧劑發(fā)生器。以類似的方式，其它的標準可以用于觸發(fā)氣霧劑發(fā)生器的打開或關閉。例如，如上所述，氣霧化的開始能夠借助探測在呼吸機回路內(nèi)特定的壓力或壓力改變而被觸發(fā)，并能夠通過進行如以上所述的方案III (步驟1468和1462)或方案IV(步驟1474，1476、1478或1480和 1482，隨后進行步驟1462)的關閉程序而結束。圖17是一個算法的示意圖，按該算法可以基于一系列獨立的信息集合的組合選擇用于提供霧化藥物至由呼吸機接受空氣的患者的操作順序，在此種情況下，所述信息為藥物確認和來自呼吸機的信號。在步驟1700中，提供藥物方案的庫，該庫是以可能施用的各種藥物為基礎的。在步驟1702中，特定藥物的確認被提供至系統(tǒng)，且如上所述，該確認可以由在含藥物的霧化器上的標記提供，該標記能被系統(tǒng)讀出。在步驟1704中，控制器查找來自存儲的方案庫的方案，以基于準備施用的特定藥物選擇方案。在步驟1706中，控制器接收來自呼吸機的信號。在步驟1708中，控制器隨后部分基于藥物確認和藥物方案，以及部分基于由來自呼吸機的信號提供的獨立的信息選擇操作順序。在步驟1710中，控制器執(zhí) 行操作順序，該操作順序可以是基于藥物和為所涉及的藥物和呼吸機的吸入循環(huán)而提供的方案，以通氣循環(huán)中預定的間隔產(chǎn)生氣霧劑。這些說明是示例性的，因此，這些步驟的順序可以改變，并且根據(jù)本發(fā)明，其它變型、補充和改進如以上所述也可以做出。以上所述的分階段遞送方法也可以與另外的系統(tǒng)一起實施，如持續(xù)氣道正壓 (“CPAP”)系統(tǒng)，這些系統(tǒng)例如于下列美國專利申請中說明的那些提交于2004年4月20 日的US 10/828, 765、提交于2004年6月30日的US 10/883, 115、提交于2004年9月9日的US 10/957，321，為所有目的將其全部申請的整個內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明的一個或多個實施方案包含用于遞送相對高濃度藥物而在遞送系統(tǒng)中無過度藥物沉降的系統(tǒng)和方法。在氣霧劑產(chǎn)生模式下，通氣適配器被設計為允許高達90%的氣霧劑進入人工氣道，并允許45-80 %的劑量以氣霧劑到達肺部。手提式適配器遞送吸入質量的75-90%，其中40-55%的劑量以氣霧劑到達肺部(基于AMIK II相閃爍顯像儀)。最初在體外測試中顯示在吸氣過濾器上萬古霉素以粉末形式沉降。具有呼出濕度的體外模型的革新顯示沉降在體內(nèi)將不是問題。實驗氣霧化的抗生素肺部遞送實驗使用與呼吸機接通的PDDS氣霧化抗生素(氨基糖苷)的水溶液來進行遞送效能測試。PDDS呼吸機回路配置與上述圖2所示和所描述的類似。將400mg劑量的抗生素通過 PDDS遞送。配置該PDDS以通過類似圖12C所示的分階段遞送方案遞送氣霧化藥物。藥物劑量在歷經(jīng)約50至約60分鐘的期間遞送。表2列出通過根據(jù)本發(fā)明實施方案的系統(tǒng)的用于遞送氣霧化藥物的效率的數(shù)據(jù)。在實驗方案中，稱量位于患者端接口的吸氣過濾器上沉積的氣霧化液滴，并將其與氣霧化藥物的劑量總重量進行比較。沉積在吸氣過濾器上的劑量的百分比表示將被患者吸入的總氣霧化劑量的比例，并因此定量化該系統(tǒng)的效率。表2-沉積在吸氣過濾器上的劑量百分比表2示出本發(fā)明實施方案的系統(tǒng)七次遞送的效率具有71% 士6%的平均效率。該效率水平遠高于用于遞送氣霧化藥物的常規(guī)系統(tǒng)，所述常規(guī)系統(tǒng)的效率水平通常為10%或更低。氣霧化的萬古霉素肺部遞送實驗進行氣霧化萬古霉素肺部沉積的實驗測定，其包括常規(guī)的呼吸機/霧化器系統(tǒng)的改進如流體收集阱，氣管內(nèi)導管(ETT)之上的過濾器的定位，以及對回路附加的加熱和加濕。實驗分析發(fā)現(xiàn)從遞送至吸氣過濾器的流體中區(qū)分氣霧劑的能力被改善、形成的沉降減少以及被測條件之間的差異減少。在一些實驗中，使用下列遞送參數(shù)發(fā)現(xiàn)了有利于良好氣霧劑遞送的改善條件吸氣流速峰值401pm潮氣量500mL呼吸速率15bpm吸氣/呼氣比1 2所有測試用PB7200AE呼吸機進行，其具有下降的(斜面)氣流模式和61pm的偏流。通過具有72英寸加熱金屬線回路(Tri-anim)的加熱增濕器ConchaTherm III Plus(Tri-anim)提供加熱的濕度。在干燥條件下，加熱增濕器被繞過，并使用標準的72英寸非加熱金屬線回路。在所有實驗中，PDDS被置于8. 0毫米ID ETT的近端。霧化器位于離ETT的所述端部約3cm處。ETT的長度、角度和曲率基于Maclntyre在2002年描述的代表性臨床條件。除非另有說明，將吸氣過濾器設置在位于ETT遠端和測試肺模型(TTL，密歇根手術器械公司(Michiganlnstruments)，密歇根)之間，設置所述測試肺模型以模擬標準成人肺部的順應性(0. 05升/cm H20)和對上部氣道(5cm H20/升/秒)和下部氣道(20cmH20/升/秒) 而言的阻力。用生理鹽水預篩選所有使用的霧化器，以產(chǎn)生經(jīng)光散射激光衍射儀(Spraytec， Malven)測定具有4. 0士0. 2微米VMD的氣霧劑粒子。PDDS霧化器在所確定的吸氣部分(例如75% )期間生成氣霧劑，以遞送額定劑量的3. OmL萬古霉素，所述萬古霉素在0. 25生理鹽水中含120mg/ml。在霧化期之前和之后記錄呼吸機讀數(shù)。除非另有說明，每個條件重復進行三次。對每個測試而言，運行霧化器直至干燥。實驗測試裝備吸氣過濾器一氣道遠端沉積的藥物呼氣過濾器一呼吸機回路的呼氣肢臂中沉積的藥物。霧化器一霧化完成后殘留在霧化器中的藥物。霧化器T形件-在霧化器T形件和ETT適配器中損失的藥物。ETT-在人工氣道中沉積的藥物Y形連接體_在呼吸機回路的吸氣和呼氣肢臂匯集處沉積的藥物為從凝集物中分離氣霧劑劑量部分，將兩個收集阱加入“經(jīng)典”模型(圖18A所示裝備1)，同時在ETT和霧化器之上放置吸氣過濾器以產(chǎn)生8腔室模型(裝備2，圖18B)。該圖示出下列標號部件1 =吸氣過濾器，2 =吸氣阱，3 = ETT，4 = T-形適配器，5 =呼氣過濾器(凝集物收集器)，6 =吸氣過濾器(凝集物收集器)，7 =霧化器，以及8 =吸氣肢臂的Y形管。阱1位于吸氣過濾器和ETT遠端之間以收集流出ETT的液體。阱2位于與霧化器相關的呼吸機回路的吸氣肢臂中，以收集來自ETT和霧化器T形件中的凝集物。裝備3 (圖18C)包含于35C操作的活性加熱增濕器(Conchatherm ；RCI-Hudson)，其在測試肺模型和過濾器之間以模擬患者通過ETT呼氣的溫度和絕對濕度條件。測試裝備的最終改進型式一裝備4(如圖18D中所示)關注于藥物負載能力、可用性和費用的改善。使用簡單的袋型測試肺模型(Ambu)替代密歇根手術器械公司的測試肺模型(TTL)，并使用一次性細菌/病毒過濾器(生命特征公司(Vital Signs, Inc.))替代可重復使用的過濾器(Pari)及其外殼，以便于簡化化學測定。由于改進體外裝備的最初原因是基于在高流速時不規(guī)則的結果，裝備2、3和4起初都在不利條件下(801pm的PIFR、650mL的TV、12BPM的RR以及I E為1 4)測試，其中呼吸機回路加熱和增濕關閉。裝備4在有利和不利條件下伴隨或不伴隨呼吸機回路中的加熱濕氣下進行測試。萬古霉素鹽酸鹽從過濾器中被洗脫，并從腔室洗滌出來，再由反相HPLC等度洗脫和在UV280nm檢測而確定。流動相由92%的TEA緩沖液(0. 2% TEA, pH 3.2)、7%乙腈和 1%THF組成。在室溫下使用色譜柱(安捷倫Extend-C18，Zorbax80人，4. 6mm x 100mm, 3. 5 u m) 0流速為1. 75mL/min,進樣體積20 u L，運行時間8min。線性范圍為5mg/mL_0. lmg/ mL。確定質量平衡。結果以初始劑量360mg的平均值士 SD百分比表示。所有結果以所遞送的額定劑量(平均值土 SD)的分數(shù)表示。用JMP程序包使用獨立參數(shù)(PIFR和濕度)來進行對每個所選因變量(例如，吸入劑量)的方差分析的標準線性最小二乘法擬合。具有P值< 0. 05的那些被確定為顯著結果。圖20中示出裝備2、3和4每個腔室中的藥物分布。流速和溫度條件被認為是不利的(即，80LPM和干燥)。該圖表顯示裝備3和4的吸氣氣霧劑劑量是相當?shù)?，但這兩個裝備顯著低于裝備2 (無增濕的呼氣)。在所示三個直柱條的每一個中，從各腔室收集的藥物的百分比標繪如下從柱條底部開始向上，標繪的百分比表示藥物收集自(1_底部)吸氣過濾器，⑵阱1，⑶阱2，⑷霧化器T形件，(5)霧化器，(6)呼氣過濾器，以及(7-頂部)管道。如圖20所示，沉積在吸氣過濾器上的藥物在加濕呼氣條件下(裝備3和4)顯著低于不加濕呼氣條件(裝備2 ;p < 0. 05)。發(fā)現(xiàn)裝備3和4有彼此相當?shù)男阅堋ＤＰ偷臄M 合優(yōu)度R2為0. 90。每次測試運行的質量平衡(所有測試腔室的總和)為> 95%。裝備2 中吸氣過濾器和ETT各腔室間的差異性大于裝備3和4。圖21中示出在所有四個測試條件下裝備4的腔室中的藥物分布。在所示四個直柱條的每一個中，從各腔室收集的藥物的百分比標繪如下從柱條底部開始向上，標繪的百分比表示藥物收集自(1_底部)吸氣過濾器，(2)阱1，(3)阱2，(4)ET管(ETT)，(5)霧化器T形件，(6)霧化器，(7)呼氣過濾器，以及(8-頂部)管道。柱條下方的數(shù)字是波峰吸氣流速(Lpm)，“開啟”或“關閉”是指增濕。吸入劑量擬合模型的R2為0.97。該圖顯示遞送的劑量趨于依賴流速而獨立于濕度。各個測試運行的質量平衡大于95%。結果顯示，回路濕度對吸入劑量具有可忽略不計的影響，其與文獻所主張的相反。對于每個流速在濕潤和干燥條件間的吸入劑量沉積沒有顯著的統(tǒng)計學差異。在40Lpm的PIFR時達到了顯著高于80Lpm時的氣霧劑沉積(p < 0. 05)。在干燥和濕潤條件下，40Lpm時的吸入劑量比80Lpm高出約兩倍。另外，在干燥條件下，在吸氣過濾器上觀察到形成了最少沉降。在ETT和霧化器T形件中的藥物殘留在干燥條件下顯著地多于濕潤條件(P < 0. 05)。相反，阱2中收集的藥物在濕潤條件下顯著地多于干燥條件(P < 0. 0001)。在測試肺模型和吸氣過濾器之間放置的主動增濕器消除了在濕潤和干燥條件下到達吸氣過濾器的氣霧劑的差異。在常規(guī)經(jīng)典模型中，認為水的凝結降落是當加熱的、增濕的氣體進入測試肺模型并冷卻時發(fā)生。所述氣體離開測試肺模型則顯示出變低的水蒸氣含量(絕對濕度)和溫度，同時保留高的相對濕度。進一步認為，在體外情況下吸入氣霧劑的質量主要是空氣中水蒸氣的摩爾分數(shù)(即絕對濕度)而非相對濕度的結果。因此，當氣霧劑通過該轉變區(qū)域時，來自呼吸機回路和呼吸模擬器的絕對濕度的大的改變可能影響氣霧劑。在一個或多個在呼吸機回路和ETT之間具有PDDS的實施方案中，當呼出氣體被加熱和增濕時，在濕潤和干燥條件下沒有觀察到吸氣過濾器上氣霧劑沉積的差異。在一個或多個實施方案中，在ETT之上設置帶阱的吸氣過濾器使得能夠更好地區(qū) 分到達肺部的液體氣霧劑相對到達肺部的液體藥物。因此，在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，在氣霧劑發(fā)生器設置在ETT上，以及可能在當霧化器安置于吸氣肢臂中時的其它條件下，主動增濕器可以有助于氣霧劑遞送。因此，已顯示在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，在ETT安置霧化器能夠有利地避免呼吸機回路中偏流下的氣霧劑稀釋。霧化過程中ETT中增加的流體可以導致藥物向肺部的遞送超過氣霧劑劑量。測試結果表明將霧化器安置在靠近ETT的近端和/或使用主動增濕器能夠導致阱 2中的藥物增加(如萬古霉素)。因此，本發(fā)明的方法和系統(tǒng)的實施方案包括靠近ETT的近端安置霧化器，例如在近端的約1至約5cm之內(nèi)(如近端的約5cm、約4cm、約3cm、約2cm或約1cm之內(nèi))和/或使用主動增濕器，其能夠導致阱2中增加的藥物(如萬古霉素)。ETT 和霧化器T形件中藥物的減少表明霧化器在靠近ETT近端的安置和主動增濕導致ETT和霧化器T形件中形成更多的凝集物和液體。在臨床條件下，當霧化器和ETT高于患者時，除吸入的氣霧劑之外，許多含液體的該藥物將有可能沉積入肺部。圖22示出接近ETT近端所安置霧化器的示例結構。所例舉的實施方案顯示霧化器用T型適配器連接于回路Y形管的遠端和ETT的近端。如上所述，霧化器與ETT近端的距離可以在約1至約5cm之內(nèi)(如近端的約5cm、約4cm、約3cm、約2cm或約1cm之內(nèi))。在本發(fā)明的方法和/或系統(tǒng)的一個或多個實施方案中，霧化器在氣道的安置允許在合適位置具有熱濕交換器(HME)時施用氣霧劑。HME收集由患者呼出的熱量和水分，將相當大比例的所述熱量和水分轉移至下次吸入呼吸。因此，鄰近氣道安置霧化器避免了霧化器安置于呼吸機回路的吸氣肢臂時需要移除HME以避免從吸入氣體中過濾掉氣霧劑的問題。就藥物遞送裝置平臺的發(fā)展而言，減少干燥和濕潤條件下40-50%的差異性是有好處的。在范圍不同條件下接受機械通氣的患者之間氣霧劑給藥物量越穩(wěn)定，要求受限或限制的條件以確保遞送有效氣霧劑劑量的需求就約小。用主動增濕器模擬高度飽和的呼出氣體減少了用帶有PDDS霧化器的機械通氣時在濕潤和干燥條件下氣霧劑吸入劑量的差異性。模型部件間沉積的改變表明，氣管內(nèi)的藥物滴入劑量可能在濕潤(與干燥條件下相反)以及在更高吸氣流速下更大。因此，在一個或多個實施方案中，在通過機械通氣遞送氣霧劑過程中關閉加熱和/ 或增濕是沒有優(yōu)勢的。在一個或多個實施方案中，在通過機械通氣遞送氣霧劑過程中提供增濕具有優(yōu)勢。圖19顯示在三個不同濃度30、60和120mg/mL時，作為流速的函數(shù)的萬古霉素鹽
34酸鹽的遞送劑量。測試設備基本上如圖18D(裝備4)中描述。使用如圖2-3中描述的以及如美國臨時申請US 61/123，133中描述的Nektar治療公司手提式氣霧劑遞送系統(tǒng)遞送萬古霉素。霧化器使用Nektar管芯(tube core)氣霧劑發(fā)生器，基本上如PCT專利申請公開 W02006/127181所描述的以及在本文圖9A-B和10中所示。對每個濃度而言，霧化器填充為 3.5mL。流速在呼吸模擬器上設置。允許操作霧化器直至3. 5mL的填充體積變空(通常約 15分鐘或更短)。樣品用藥物特定定量方法(HPLC)測定。結論當流速增加時，口罩后的遞送劑量降低。評價了根據(jù)本發(fā)明的裝置、設備和/或方法的一個或多個實施方案而施用的氣霧化萬古霉素的劑量-響應。還評價了遞送就氣管抽吸物(TA)中的引起的肺炎的革蘭氏陽性細菌、包括葡萄球菌屬菌種而言的MIC的預定目標倍數(shù)的能力。因此，本發(fā)明的裝置、設備和/或方法的一個或多個實施方案用于遞送就引起肺炎的革蘭氏陽性細菌而言的參考MIC 值的2或3或4或5或10或15或20或25或更多倍。對萬古霉素敏感的金黃色葡萄球菌，參考的MIC估計為2-4P g/mL ；對萬古霉素反應中等的金黃色葡萄球菌為8-16 yg/mL，以及對耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌為 16-32 u g/mL 或更多。因此，在一個或多個實施方案中，需要的倍數(shù)例如是4-8 ii g/mL、16-32 ii g/mL以及 32-64 u g/mL,其分別為 2 倍 MIC 濃度，以及 8_16 u g/mL,32-64 u g/mL 以及 64-128 u g/ mL，其分別為4倍MIC濃度。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，血清濃度峰值應低于約40iig/mL或約 30 u g/mL或約20 u g/mL或約15 u g/mL或約10 u g/mL或約5 u g/mL和/或波谷水平低于約20 u g/mL或約15 u g/mL或約10 u g/mL或約8 u g/mL或約5 u g/mL或約3 u g/mL或約 2 u g/mL或約1 y g/mL ；和/或兩者皆是。預期根據(jù)本發(fā)明的裝置、設備和/或方法的一個或多個實施方案而施用的氣霧化的糖肽如萬古霉素是良好耐受的。已顯示糖肽如萬古霉素的常規(guī)施用方法(靜脈內(nèi)和口服)需要對目標有機體的 MIC的倍數(shù)至少約125或200，以及達到400之高或更多以達到治療效果。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，對相同的目標有機體而言，氣霧化萬古霉素的治療劑量達到2或4倍的 MIC之低。因此，相比常規(guī)施用方法，本發(fā)明提供了至少約20倍、如至少約31倍的劑量降低。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，治療劑量比常規(guī)施用劑量低約50或62或100或 200 倍。因此，預期根據(jù)本發(fā)明的裝置、設備和/或方法的一個或多個實施方案而遞送的萬古霉素提供安全的血清濃度，并提供伴隨低血清水平的治療性的肺部濃度。另外，以該方式使用能夠減少對全身性施用的(如IV)抗生素的需求。除描述的某些實施方案外，本領域技術人員應當認識到可以使用各種改進、可選構造以及等同物而不脫離本發(fā)明的主旨。另外，許多公知方法和部件未被描述，以便避免不必要地使本發(fā)明變得不清楚。因此，上述描述不應被看作限制本發(fā)明的范圍。
權利要求
向患者施用糖肽類抗感染藥的方法，該方法包括以下步驟將糖肽轉化為氣霧劑；并且將氣霧化的糖肽遞送至患者的呼吸系統(tǒng)，其中在24小時周期內(nèi)遞送至患者的糖肽的量與相同周期的最小抑制量之比為約2或更多。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在24小時周期內(nèi)遞送至患者的糖肽的量與相同周期的最小抑制量之比為約4或更多。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在24小時周期內(nèi)遞送至患者的糖肽的量與相同周期的最小抑制量之比為約10或更多。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中將糖肽間歇地遞送至患者。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中氣霧化糖肽的間歇遞送包括在患者呼吸循環(huán)的每個吸入期中啟動和停止遞送。
6.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中通過呼吸機回路來進行間歇遞送。
7.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中通過手提式霧化裝置來進行間歇遞送。
8.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中氣霧化糖肽的間歇遞送包括在患者呼吸循環(huán)的每個吸入期中啟動遞送，并在呼吸循環(huán)的每個呼出期中停止遞送。
9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中使用振動網(wǎng)孔式霧化器將糖肽轉化為氣霧劑。
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中糖肽選自萬古霉素、達巴萬星、替拉凡星及其組1=1 o
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中糖肽包含萬古霉素。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其進一步包含選自以下的另外的藥物抗生素、抗氧化劑、支氣管擴張劑、皮質類固醇、白三烯、蛋白酶抑制劑以及表面活性劑。
13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中氣霧化的萬古霉素是連續(xù)遞送的。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中通過連接于患者呼吸系統(tǒng)的呼吸機回路來進行連續(xù)遞送。
15.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中通過包含氣霧化腔室的手提式霧化裝置來進行連續(xù)遞送。
16.治療患有肺部疾病的患者的方法，其中該方法包括對患者施用包含糖肽的霧化的氣霧劑，其中將至少40%的氣霧劑通過呼吸機回路傳輸至患者。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中將至少70%的氣霧劑遞送至患者。
18.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中肺部疾病包括呼吸機-相關的肺炎、醫(yī)院獲得的肺炎、囊性纖維化、分枝桿菌感染、支氣管炎、葡萄球菌屬感染、真菌感染、病毒感染、原生動物感染、慢性阻塞性肺部疾病或其組合。
19.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中萬古霉素包括水性溶液或固體粉末。
20.將氣霧化的萬古霉介引入患者的方法，該方法包括在呼吸機回路Y形管和氣管內(nèi)導管之間連接霧化器；向霧化器供應包含萬古霉素的液體藥物，其中霧化器從所供應的藥物產(chǎn)生氣霧化的萬古霉素；將氣霧化的萬古霉素與增濕并加熱的空氣混合，其中所述空氣攜帶氣霧化的萬古霉素的至少一部分至患者肺部。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中氣管內(nèi)導管包含連接至呼吸機回路Y形管的近端，以及連接至患者肺部的遠端，并且其中霧化器被連接至氣管內(nèi)導管的近端。
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中氣霧化的萬古霉素通過氣管內(nèi)導管中的最低點，該最低點在該導管的遠端之下。
23.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中增濕和加熱的空氣的至少一部分通過熱濕交換器來供應。
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中攜帶氣霧化的萬古霉素至患者的增濕和加熱的空氣以約40升/分鐘或更低的流速供應。
25.將氣霧化藥物引入患者的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含連接于呼吸機回路Y形管的吸氣肢臂的增濕器，其中所述增濕器向患者供應加熱的和增濕的空氣；氣管內(nèi)導管，其近端連接于呼吸機回路Y形管的遠端；以及連接于氣管內(nèi)導管的霧化器，其中霧化器從供應至霧化器的藥物源產(chǎn)生氣霧化藥物。
26.根據(jù)權利要求25所述的系統(tǒng)，其中增濕器包含熱濕交換器，所述熱濕交換器收集由患者呼出的大部分熱量和濕度并將其轉移至下次吸入呼吸。
27.根據(jù)權利要求25所述的系統(tǒng)，其中將霧化器連接至氣管內(nèi)導管的近端。
28.根據(jù)權利要求25所述的系統(tǒng)，其中氣管內(nèi)導管的最低點在該導管的遠端之下。
29.根據(jù)權利要求28所述的系統(tǒng)，其中霧化器包括振動網(wǎng)孔式霧化器。
30.根據(jù)權利要求25所述的系統(tǒng)，其中藥物來源是包含萬古霉素的水性液態(tài)溶液或包含萬古霉素的粉末化固體。
31.用于氣霧化的含水組合物，其包含包含糖肽、脂糖肽或其鹽的抗感染藥，其中濃度為約30mg/mL至約120mg/mL、pH在約 2. 5至4. 5、粘度在約1. 3至1. 5cSt、表面張力在約50至60mN/m、密度在約0. 99至1. 06g/ mL,以及重量摩爾滲透壓濃度在約100至300mMol/kg。
32.根據(jù)權利要求31所述的含水組合物，其中抗感染藥包含萬古霉素。
33.根據(jù)權利要求32所述的含水組合物，其中萬古霉素是無防腐劑的。
34.治療肺部疾病的方法，所述方法包括施用氣霧化藥物，其中在上皮細胞襯液或氣管抽吸物或在該兩者中的藥物濃度超過針對通常導致革蘭氏陽性肺炎的微生物的最小抑制濃度。
35.根據(jù)權利要求34所述的方法，其中藥物包含萬古霉素。
36.根據(jù)權利要求35所述的方法，其中沉積至肺部的萬古霉素為至少約20%。
37.根據(jù)權利要求35所述的方法，其中沉積至肺部的萬古霉素為至少約40%。
38.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中萬古霉素濃度是最小抑制濃度的200%。
39.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中萬古霉素濃度是最小抑制濃度的400%。
40.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中萬古霉素在患者中的濃度與針對相同目標有機體的靜脈內(nèi)施用的相應萬古霉素濃度相比低31倍。
全文摘要
向患者的呼吸系統(tǒng)施用氣霧化的抗感染藥如糖肽的方法。所述糖肽如萬古霉素在24小時周期內(nèi)遞送至患者肺部系統(tǒng)的量與相同周期對目標有機體的最小抑制量之比為約2或更多。將氣霧化藥物引入患者的系統(tǒng)可以包含連接于呼吸機回路Y形管吸氣肢臂上的增濕器，其中所述增濕器向患者供應加熱的并增濕的空氣，以及氣管內(nèi)導管，所述氣管內(nèi)導管的近端連接于呼吸機回路Y形管的遠端。該系統(tǒng)還可以包含連接于氣管內(nèi)導管的霧化器，其中所述霧化器產(chǎn)生氣霧化藥物。
文檔編號A61K38/14GK101873851SQ200880117402
公開日2010年10月27日申請日期2008年9月24日優(yōu)先權日2007年9月25日
發(fā)明者J·B·芬克, N·P·卡德里庫申請人:諾瓦提斯公司

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