專利名稱：陰道遞送系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于用于在一段延長期間內(nèi)控制釋放治療活性物質或其前藥的經(jīng)改 良陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)。該遞送系統(tǒng)包括一或多個隔間(compartment)，而各隔間包括核心 (core)和包裹該核心的膜，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中至 少一個隔間包括屈螺酮(drospirenone)且至少一個隔間(其可以是與包括屈螺酮的那個 相同或不同的)包括雌激素或屈螺酮與雌激素之混合物，且其中該膜或該膜之表面或至少 一個核心可額外地包括至少一個能夠提供和/或提高對細菌和真菌感染的保護，和/或提 高對性傳播病的保護的具有治療活性或促進健康之物質。
背景技術：
先前技術能夠在一段延長的期間內(nèi)以基本上互相恒定的速率釋放兩個或多個治療活性物 質的陰道遞送系統(tǒng)，對于某些應用是極為有用的，例如避孕和激素置換療法。目前已經(jīng)廣泛 地使用具有助孕素類活性制劑和具有雌激素活性制劑的同時投藥，優(yōu)選的是以基本上恒定 的比例。避孕的可靠性主要是由助孕素類組分提供，而雌激素組分則作用以增加助孕素的 排卵抑制效果，并確保周期穩(wěn)定性。文獻中已知一些不同結構的陰道環(huán)，參見例如美國專利第4，596，576號和美國專 利第4，237，885號。在堿性溶液中，通過使含有藥物之聚合物核心成為封閉環(huán)的形狀，簡單 地形成遞送系統(tǒng)。其修改為封閉環(huán)，其包括被藥物基質包圍的不含藥物之核心，可視需要含 有若干不同的藥物此外可視需要還有最外層之聚合物膜。歐洲專利876815是關于優(yōu)選的環(huán)型陰道遞送系統(tǒng)，其用于以固定的生理學比例， 在一段延長的期間內(nèi)，同時釋放助孕素類類固醇化合物和雌激素性類固醇化合物。該遞送 系統(tǒng)包括至少一個隔間，其包括含有助孕素類與雌激素性化合物之混合物的熱塑性聚合物 核心以及熱塑性聚合物外皮，助孕素類化合物一開始是以相對較低的過飽和度溶解于聚合 物核心材料中。藥物遞送裝置只有儲存在低于室溫下時，才是在物理上穩(wěn)定的。如同在歐 洲專利876815中指示的，助孕素類最后可能在陰道環(huán)的外表面上結晶出來。如此在裝置外 皮上之助孕素類的結晶，可能導致不受控制且高量突發(fā)的釋放。歐洲專利836473是關于環(huán)型的裝置，其包括第一個隔間，該隔間具有未摻藥物的 乙烯乙酸乙烯酯共聚物核心，被裝載類固醇激素的乙烯乙酸乙烯酯共聚物層圍繞，以及未 摻藥物的乙烯乙酸乙烯酯共聚物外層；第二個隔間，該隔間包括裝載類固醇激素的乙烯乙 酸乙烯酯共聚物核心和未摻藥物的乙烯乙酸乙烯酯聚合物外層；其可視需要的熱塑性材料 安慰劑隔間，其隔開第一和第二個隔間。在優(yōu)選的具體實施方案中，該發(fā)明是關于兩個隔間 的陰道環(huán)，其中第一個隔間包括結晶狀的依托孕烯(etonogestrel)而第二個隔間包括依 托孕烯與乙炔雌二醇的(亞)飽和混合物，兩個隔間可視需要以高密度聚乙烯的安慰劑隔 間彼此隔開。W0 1995000199是關于陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其包括彈性支撐工具(mean)，以及由支 撐工具攜帶并含有活性劑的遞送工具。該支撐工具由一基本上為開環(huán)形式的核心構件構成，而該遞送工具由至少一個像袖子的聚合物本體構成，該本體以像腰帶之方式，沿著核心 構件的一部分長度圍繞著該核心構件。WO 2005089723是關于藥物遞送系統(tǒng)，其由一或多個隔間構成并包括溶解于熱塑 性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中之助孕素類化合物，藉此，若該遞送系統(tǒng)由一個隔間組成，則 該隔間包括(i)熱塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的核心，其包括助孕素類化合物，該助孕 素類化合物以達25°C之飽和水平以下的濃度溶解于聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中，和雌激素 性化合物；以及(ii)覆蓋該核心之熱塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外皮，該外皮是可供 這兩種化合物通透的；若該遞送系統(tǒng)由一個以上隔間組成，則只有一個隔間包括(iii)助 孕素類化合物，如此助孕素類化合物以達25°C之飽和水平以下的濃度溶解于熱塑性聚乙烯 乙酸乙烯酯共聚物之核心中，和雌激素性化合物；以及(iv)覆蓋該核心之熱塑性聚乙烯乙 酸乙烯酯共聚物的外皮，該外皮是可供這兩種化合物通透的。歐洲專利862396是關于含有由第一個聚合材料制造之主體的陰道環(huán)，該主體具有至少一個中空的內(nèi)部通道，其限定了往該主體外面的開口且該通道系用于于通過該開口 接受含有藥物的核心，而該核心含有至少一個可經(jīng)陰道投與之藥物，該藥物分散在配置在 該信道中的第二個聚合材料中。在使用之前，將核心適當?shù)胤胖迷陉幍拉h(huán)主體中，以基本上 避免藥物一開始沖入個體之組織內(nèi)以及結果帶來的副作用，如反胃和嘔吐。陰道環(huán)之優(yōu)點通常是婦女可免于每天服用片劑的需要。環(huán)型的結構使用簡單，可 良好地容忍，且在任何時間均可由婦女自己輕易地移除并再插入該裝置。這些裝置的一項 缺點為其等并未提供任何針對細菌和真菌感染和/或針對性傳播病的保護。因此，對于可用于屈螺酮(尤其是以足夠高的每日劑量)與雌激素一起陰道內(nèi)投 藥，以用于避孕或激素置換療法的經(jīng)改良陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，仍有需求。優(yōu)選的是，這類遞送 系統(tǒng)亦可釋放足量能夠提供和/或促進針對細菌和真菌感染的保護，和/或促進針對性傳 播病的保護的具有治療活性或促進健康之物質。已知居留性微生物是維持和穩(wěn)定陰道中之生理環(huán)境的主要因素。乳桿菌 (Lactobacilli)是陰道細菌中的優(yōu)勢微生物，且其等在維持健康的泌尿生殖道方面，扮演 著主要角色。其等經(jīng)由似乎涉及分泌抗黏連因子、過氧化氫、使病原體致死的細菌素，并使 衍生自萎縮陰道黏膜衰退之糖原發(fā)酵成乳酸，釋放出氫離子，最后之結果為最佳PH值的機 制，而能夠預防病原性微生物的黏著和生長(Microb. Infect. 4，319 324(2002))。根據(jù)在婦女生命中發(fā)生的卵巢類固醇改變，陰道pH值經(jīng)歷從出生到停經(jīng)的生理 改變。足夠水平的雌激素在陰道黏膜的營養(yǎng)作用上扮演一角色，且雌激素增加了細胞的糖 原含量。數(shù)個因素，如性活動、口服避孕藥或全身或局部治療，可經(jīng)由不同的機制增加陰道 的PH值。pH值的改變亦會指出在陰道環(huán)境中出現(xiàn)不平衡，如全身性疾病或陰道感染。陰道 PH值增加超過4. 0-4. 5，對乳桿菌屬細菌的存活是有害的，但對其他微生物則否，尤其是病 原性微生物，其等的復制反而因缺少由乳桿菌施加的限制而有利。已經(jīng)使用益生菌劑調節(jié)或維持正常的陰道pH值。例如，國際專利申請案WO 2006/65873是關于纖維強化復合環(huán)，其含有作為活性成分的葡萄糖酸亞鐵或抗壞血酸亞 鐵，以及酸，如抗壞血酸和乙醇酸，以維持陰道PH值低于6，且優(yōu)選的是在3-4. 5。國際專利申請案WO 2002/15832是關于非激素陰道內(nèi)裝置，并通過在基質水凝膠 中添加抗壞血酸，將陰道維持在大約5-6之pH值。W02006/17341是關于通過以含有治療劑和健康促進劑(如抗壞血酸)之黏膜附著組合物部分或完全涂覆，或被其覆蓋，或與其結合 的陰道裝置。生物物質(如益生菌和細菌)的遞送是在例如W0 2003/26687、美國專利 20050152966和美國專利20030096002 (其基于可膨脹之聚合物基質)、在W02002/94224(其 基于與牛奶蛋白結合的生物可兼容之碳水化合物聚合物)、以及在W0 2005/74976 (其基于 未經(jīng)交聯(lián)之淀粉)中一般地描述。

發(fā)明內(nèi)容發(fā)明目的本發(fā)明之目的是提供供在一段延長期間內(nèi)控制釋放治療活性物質或其前藥之用 的經(jīng)改良陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)。該遞送系統(tǒng)包括至少一個隔間，該一或每個隔間均包括核心和 包裹該核心的膜，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中至少一個隔 間包括屈螺酮且至少一個隔間(其可以是與包括屈螺酮的那個相同或不同的)包括雌激
o本發(fā)明之另一目的是提供供控制釋放屈螺酮(drospirenone)和雌激素，以及額 外的一或多個具有治療活性或促進健康之物質(其能夠提供和/或提高針對細菌和真菌感 染之保護，和/或提高針對性傳播病之保護)之用的經(jīng)改良陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)。一個這類的 遞送系統(tǒng)包括至少一個隔間，該一或每個隔間均包括核心和包裹該核心的膜，其中至少一 個隔間包括屈螺酮且至少一個隔間(其可以是與包括屈螺酮的那個相同或不同的)包括雌 激素，且其中該膜的表面、該膜或至少一個核心包括該具有治療活性或促進健康之物質。本發(fā)明特別提供一種陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其用于同時投與足夠高每日劑量的屈螺酮 (6^,7^ ； 15 3 ； 163-二亞甲基-3-0X0-17 a-preg-4-ene-21，17_carbolactone)、雌激 素，優(yōu)選的是雌二醇、雌二醇半水合物、雌二醇酯或乙炔雌二醇，并可視需要還有至少一個 能夠提供和/或促進針對細菌和真菌感染的保護，和/或促進針對性傳播病的保護(優(yōu)選 的是代表性之乳桿菌物種)的具有治療活性或促進健康之物質。根據(jù)本發(fā)明之藥物遞送系統(tǒng)特別適合用在女性避孕和激素置換療法的領域上。該 遞送系統(tǒng)亦可用來治療與例如婦女之自然停經(jīng)、圍停經(jīng)期(peri-menopause)、停經(jīng)后期、生 殖腺機能不良或原發(fā)性排卵失敗有關的疾病、病癥和癥狀，其中雌激素的量足以治療與雌 激素之內(nèi)源水平缺陷有關的疾病、病癥和癥狀，且屈螺酮的量足以保護子宮內(nèi)膜免于受到 雌激素之副作用。更可進一步使用該遞送系統(tǒng)，基于內(nèi)源之性類固醇產(chǎn)生的壓抑，結合外 源之助孕素類之效果，來治療子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)和子宮纖維樣(uterine fibroids)。而且，本發(fā)明也提供供用在雌性動物中的便利且極能適應的藥物遞送系統(tǒng)，。除了避孕或激素置換療法，本發(fā)明可視需要提供給予和/或提高針對細菌和真菌 感染之保護，和/或針對性傳播病之保護的方法，其包括將本發(fā)明之遞送系統(tǒng)放置在雌性 陰道內(nèi)，并使該系統(tǒng)長期保持在陰道內(nèi)的步驟。因此，本發(fā)明是關于如下在申請專利范圍獨 立項中敘述的遞送系統(tǒng)以及方法。


通過下列的實施例進一步解釋本發(fā)明，其描述各種根據(jù)本發(fā)明之陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)
7的結構。圖1為陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其包括不含活性劑之支撐環(huán)或含有治療活性劑之第一個 隔間(1)、涂布在1之外表面并含有治療活性劑的第二個隔間(2)，以及包裹整個遞送系統(tǒng) 或其一部分的膜層(3)。支撐環(huán)或隔間1可能有溝槽，其至少在部分的環(huán)狀表面上，并適合 與相對應之隔間2配對。圖2a是陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其包括兩個隔間4和5，將一個放在另一個上。隔間4具 有一溝槽，其至少在部分的環(huán)狀表面上，并適合與相對應之隔間5配對?？深~外地通過相同 或不同的膜(3)包裹每個隔間。圖2b解釋在圖2a中描述之遞送系統(tǒng)橫切面的一些實例。圖3為陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其包括通過膜3包裹的兩個隔間4和5，該隔間之位置為 彼此相鄰。
圖4為陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其包括通過膜3包裹的三個隔間4、5和6，通過隔離膜a 和b將隔間4與其它隔間分開，而隔間5和6之位置為彼此相鄰。圖5為陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其包括通過膜3包裹的三個隔間4、5和6。惰性安慰劑隔 間c隔開隔間4和6，隔間4和5，以及5和6之位置彼此相鄰。在本設計中，隔間4、5或6 可以含或不含相同或不同的治療活性物質。圖6為陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)的一般設計，其包括核心7和包裹該核心的膜3。圖7為另一型陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)的一般設計，其包括核心8、包裹該核心的膜3和惰 性支撐構件9。圖8為另一型陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)的一般設計，其包括兩個隔間(4、5)。隔間5圍繞隔 間4。每個隔間可額外地被相同或不同的膜包裹。詳細說明本發(fā)明之優(yōu)點是通過由一或多個隔間組成的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)而獲得，其中一或每 個隔間均包括核心，以及包裹該核心的膜，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組合 物組成，其中至少一個該隔間包括屈螺酮，且至少一個隔間(其可以是與包括屈螺酮的那 個相同或不同的)包括雌激素。通過根據(jù)本發(fā)明之陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)獲得更多的優(yōu)點，其中 至少一個核心或膜或膜的表面額外地包括能夠提供和/或提高針對細菌和真菌感染之保 護，和/或促進針對性傳播病的保護的具有治療活性或促進健康之物質。根據(jù)本發(fā)明之具體實施方案，該陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)由包括核心和包裹該核心之膜的 隔間構成，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中該核心包括屈螺酮 與雌激素的混合物，且該膜包括能夠提供和/或提高針對細菌和真菌感染之保護，和/或促 進針對性傳播病的保護的具有治療活性或促進健康之物質。根據(jù)本發(fā)明另一具體實施方案，該陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)由至少兩個包括核心和包裹 該核心之膜的隔間構成，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中至少 一個核心包括屈螺酮與雌激素的混合物，且一個核心包括該具有治療活性或促進健康之物 質。根據(jù)本發(fā)明更進一步之具體實施方案，該陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)由至少兩個分別包括核 心和包裹該核心之膜的隔間構成，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成， 其中一個核心包括屈螺酮，而另一個核心包括雌激素或屈螺酮與雌激素的混合物，且該膜或膜的表面或至少一個核心包括能夠提供和/或提高針對細菌和真菌感染之保護，和/或 促進針對性傳播病的保護的具有治療活性或促進健康之物質。根據(jù)本發(fā)明另一具體實施方案，該陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)由至少兩個分別包括核心和包 裹該核心之膜的隔間構成，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中一 個核心包括雌激素，而另一個核心包括屈螺酮與雌激素的混合物，且該膜或膜的表面或至 少一個核心包括能夠提供和/或提高針對細菌和真菌感染之保護，和/或促進針對性傳播 病的保護的具有治療活性或促進健康之物質。隔間，其包括核心和包裹該核心之膜，可在核心、膜或兩者內(nèi)含有治療活性物質。 優(yōu)選的是，將屈螺酮、雌激素或其混合物安置在該核心內(nèi)。若將具有治療活性或促進健康之 物質(其能夠提供和/或提高針對細菌和真菌感染之保護，和/或提高針對性傳播病之保 護)納入該遞送系統(tǒng)內(nèi)，其優(yōu)選的是位在膜中、在膜的表面上或在核心之一中。任何適當設計的遞送系統(tǒng)，或結構的任何組合都是天然可能的，并在本發(fā)明之范 圍內(nèi)。該核心基本上由聚合物組合物組成，即該核心為彈性體(elastomer)基質，使治 療活性物質分散于其中。因此，即使包裹核心的膜受損，該治療活性物質也不會完全以未經(jīng) 控制之方式釋出，引起對患者的副作用。因此，優(yōu)選的是選擇核心的聚合物組合物，使得該 膜首先調節(jié)治療活性劑的釋放。通?？蓛H由膜或通過膜與核心一起，來控制釋放速率。主 要由核心控制釋放速率亦是可能的。根據(jù)其中由兩個或多個隔間構成之遞送系統(tǒng)的具體實施方案，該隔間之位置可彼 此相鄰。隔間也可以肩并肩或一個在另一個之上，例如像是由Schering AG在美國專利第 4，822，616號和美國專利第4，012，496號中，或由Leiras 0y在TO 95/00199中描述的，隔 間可組裝在另一個隔間的表面上或圍繞著另一個隔間的表面，或組裝在另一個隔間表面上 的溝槽中。隔間的長度可以是相同或不同的。隔間可以或可以沒有通過隔離膜或通過惰性 安慰劑隔間彼此隔開。使用通過膜或惰性安慰劑隔間彼此隔開之數(shù)個隔間的優(yōu)點是更容易 控制釋放速率，因為沒有在活性物質之間的交互作用。該膜可覆蓋整個遞送系統(tǒng)，或僅覆蓋一部分的系統(tǒng)，藉此可依據(jù)若干因素，例如像 是材料的選擇和活性劑的選擇，而改變延伸的程度。該膜的厚度視所使用之材料和活性劑， 以及想要的釋放模式而定，但通常該厚度比核心構件的厚度小。該膜可由一層以上構成，在該情況下，這些層之一或數(shù)層可包括能夠提供和/或 提高針對細菌和真菌感染之保護，和/或促進針對性傳播病的保護的具有治療活性或促進 健康之物質。每層均具有一定的厚度，且各層之厚度可以是相同或不同的。外表面或膜可進一步具有不同的設計、層次或孔，在該情況下，這些層或孔之一可 包括能夠提供和/或提高針對細菌和真菌感染之保護，和/或促進針對性傳播病的保護的 具有治療活性或促進健康之物質。每層均具有一定的厚度，為相同或不同的，且每個孔均可 具有一定的深度。在設計、厚度或材料或兩者上不同膜層的組合，提供了更多控制活性劑之 釋放速率的可能性。至少一個核心或膜的表面，亦可包括具有治療活性或促進健康之物質， 為顆粒、微粒、結晶、微晶、粉末、懸浮液或類似者之形式。在該膜中使用的聚合物組合物，使 其得以允許預先決定治療活性劑的釋放速率。核心、膜和可能的隔離膜或惰性安慰劑隔間的聚合物組合物，可以是相同或不同的，并可代表單一的聚合物、聚合物之混合物或聚合物組合物，其可由彼此摻合的聚合物構 成。原則上可使用任何的聚合物(生物可降解或非生物可降解的)，只要其為生物可 兼容的。如同在本領域技術中已知的，從基于聚合物之遞送系統(tǒng)中，治療活性劑的釋放動力 學，視治療活性劑之分子量、溶解度、擴散和電荷，以及聚合物之特性、治療活性劑之裝載百 分比、治療活性劑必須通過裝置本體擴散以到達其表面之距離，和任何基質或膜的特征而定。聚硅氧烷，特別是聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)，極為適合用來作為調節(jié)藥物之通透 速率的膜或基質。聚硅氧烷在生理學上是惰性的，且有多種藥物能夠貫穿聚硅氧烷膜，其亦 具有所需之強度特性。可通過以適當之方式(例如通過調整該材料的親水或疏水性)修飾 該聚合材料，將藥物的通透速率調整在想要的水平。例如，已經(jīng)從文獻中得知，將聚(環(huán)氧 乙烷)基團或三氟丙基基團加至PDMS聚合物中，可改變藥物的通透速率。更多適當材料的實例包括，但不限于二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚 物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙 烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚(甲基丙 烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯_ 丁二烯_苯乙烯嵌段共聚物、聚(甲基丙烯酸羥乙 酯)(pHEMA)、聚乙烯氯、聚乙酸乙烯酯、聚醚類、聚丙烯腈類、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二 烯、聚羥基烷酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚酐類、聚原酸酯類、親水性聚合物，如親水 性水凝膠、交聯(lián)的聚乙烯醇、氯丁二烯橡膠、丁基橡膠(copolymers of dimethylsiloxanes and methy1vinylsiloxanes, ethylene/vinylacetate copolymers(EVA), polyethylene, polypropylene, ethylene/propylenecopolymers, acrylic acid polymers, ethylene/ ethyl acrylate copolymers, polytetrafluoroethylene(PTFE), polyurethanes, polybutadiene, polyisoprene, poly (methacrylate), polymethyl methacrylate, styrene-butadiene-styrene blockcopolymers, poly (hydroxyethylmethacrylate) (pHEMA), polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, polyethers, polyacrylonitriles, polyethylene glycols, polymethylpentene, polybutadiene, polyhydroxy alkanoates, poly(lactic acid), poly(glycolic acid), polyanhydrides, polyorthoesters, hydrophilic polymers suchas the hydrophilic hydrogels, cross-linked polyvinyl alcohol,neoprene rubber,butyl rubber)、終端為羥基之有機聚硅氧烷-在室溫下硫化的 類型，其在室溫下硬化成彈性體，接著在固化催化劑的存在下加入交聯(lián)劑，通過在室溫或在 升高之溫度下的硅氫化，使一或二組分二甲基聚硅氧烷組合物固化及其混合物。可通過添加微粒材料(如二氧化硅或硅藻土)，提高材料的結構完整性。亦可將彈 性體與其它添加物混合，例如以調節(jié)彈性體的親水性或疏水性，同時考慮所有的添加物必 須對患者是生物可兼容且無害的。該核心或膜亦可包括額外的材料，以便進一步調整一或 數(shù)個治療物質的釋放速率，例如復合體形成劑，如環(huán)糊精衍生物，以調整該物質一開始的滿 溢，至接受或想要的水平。亦可加入輔助物質，例如像是界面活性劑、消泡劑、促溶劑或吸收 阻滯齊[I (tensides, anti-foaming agents, solubilisers or absorptionretarders)，或這 類物質任兩個或多個的混合物，以便給與遞送系統(tǒng)之本體想要的物理特性。此外，亦可在遞 送系統(tǒng)之本體或膜或兩者中加入添加物，如色素、光澤劑、消光劑、著色劑、云母(pigments，
10glossing agents, mattingagents, colorants, mica)Migili共 胃胃白勺
視覺外觀。根據(jù)一具體實施方案，核心和膜是用基于硅氧烷之彈性體組合物制造的，其包括 至少一個彈性體，可能還有非交聯(lián)聚合物?！皬椥泽w組合物”一詞可代表單一的彈性體、通過拉緊引起它可逆的變形，使得該 彈性體的形狀在拉緊之后恢復至某種水平。彈性體組合物亦可由兩個或多個彼此摻合的彈 性體構成。應了解”基于硅氧烷之彈性體” 一詞涵蓋由聚(二經(jīng)取代之硅氧烷) (poly(disubstituted siloxanes))構成的彈性體，其中該取代基主要是低碳數(shù)烷基，優(yōu)選 的是1至6個碳原子的烷基基團，或苯基，其中該烷基或苯基可以是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的。 這類廣泛使用且優(yōu)選的聚合物為聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。彈性體組合物亦可選自由下列所組成的組-包括聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)的彈性體組合物，-包括基于硅氧烷之彈性體的彈性體組合物，該彈性體包括與硅氧烷單元之硅原 子附接的3，3，3-三氟丙基基團，_包括聚(環(huán)氧烷)基團的彈性體組合物，該聚(環(huán)氧烷)基團通過硅-碳鍵連接 至聚硅氧烷單元且末端為烷氧基的接枝物或嵌段物，或這些形式的混合物，以及-至少其中兩者的組合。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選之具體實施方案，在基于硅氧烷之彈性體中，附接于硅氧烷單元 之硅原子上的1到大約50%之取代基，為3，3，3-三氟丙基基團。為3，3，3-三氟丙基基團 之取代基的百分比，可以是例如5-40%、10-35%、1-29%或15-49. 5%?？少I到一個這類的 聚合物，其中在硅原子上大約50%的甲基取代基被3，3，3-三氟丙基基團置換?！贝蠹s50% ” 一詞意指3，3，3-三氟丙基取代的程度，實際上多少低于50%，因為聚合物必須含有一定量 (大約0. 15%之取代基)的可交聯(lián)基團，如乙烯基或乙烯基終端基團。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選之具體實施方案，基于硅氧烷之彈性體包括聚(環(huán)氧烷)基團，使 得出現(xiàn)在該彈性體中的聚(環(huán)氧烷)基團呈聚硅氧烷單元的烷氧基的接枝物或為嵌段物 (block)，該接枝物或嵌段通過硅_碳鍵與聚硅氧烷單元連接。優(yōu)選的是，上文提及之聚(環(huán) 氧烷)基團是聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)基團。在核心或膜聚合物組合物中，包括聚(環(huán)氧烷) 基團之聚硅氧烷，例如包括聚(環(huán)氧乙烷)基團(其通過硅-碳鍵連接至聚硅氧烷單元且 末端為烷氧基的接枝物或嵌段物)之聚二甲基硅氧烷(PE0-b-PDMS)的比例，可從聚合物總 量的0變化至80%，但可能自然是較高的。在例如國際專利申請案WO 00/00550、WO 00/29464和WO 99/10412 (分別指派給 Leiras Oy)中，提供了制備適當彈性體的方法。當具有治療活性或促進健康之物質為相對上較大的分子時，像是例如乳桿菌物 種、生物可 降解的聚合物，例如水凝膠，是特別適合的膜或基質材料。除了屈螺酮之外，可使用任何具有助孕素類，足以達到避孕，或可用于激素置換療 法的治療活性物質。適當之助孕素類化合物的實例包括諸如環(huán)丙孕酮醋酸酯(cyproterone acetate)、脫氧孕烯(desogestrel)、依托孕烯、左炔諾孕酮(Ievonorgestrel)、利奈孕酮 (Iynestrenol)、醋酸甲輕孕酮(medroxyprogesterone)、炔諾酮(norethisterone)、炔諾酮醋酸酯、諾孕酯(norgestimate)或孕二烯酮(gestodene)之類的化合物。代替屈螺酮，在本發(fā)明組合物中可使用屈螺酮的酯或前藥，例如在W098/24801中 揭示的氧基亞胺基孕留烷碳內(nèi)酯(oxyiminopregnanecarbolactone)。
雌激素可選自由雌二醇、乙炔雌二醇、雌二醇之酯類，如雌二醇戊酸酯、雌二 醇苯甲酸酯和雌二醇琥珀酸酯、雌二醇半水合物、雌二醇氨基磺酸酯、雌固酮、雌三醇、 雌三醇琥珀酸酯和偶聯(lián)的雌激素，包括偶聯(lián)的馬雌激素，如雌固酮硫酸酯、17β_雌 二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、馬烯雌酮(equilin)硫酸酯、17 β - 二氫馬烯雌酮 硫酸酯、17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯、馬萘雌酮(equilenin)硫酸酯、17β-二氫馬萘 雌酮硫酸酯和17 α - 二氫馬萘雌酮硫酸酯(estradiol，ethinyl estradiol, esters of estradiol such as estradiol valerate, estradiol benzoate and estradiol succinate, estradiol hemihydrate, estradiolsulfamates, estrone, estriol, estriol succinate and conjugated estrogens, includingconjugated equine estrogens such as estrone sulfate,17[beta]-estradiol sulfate,17[alpha]-estradiol sulfate, equilin sulfate,17[beta]-dihydroequilin sulfate,17[alpha]-dihydroequi1 in sulfate, equilenin sulfate, 17 [beta]-dihydroequileninsulfate and 17 [alpha]-dihydroequilenin sulfate)，或其混合物所組成的組。特別感興趣的雌激素為 選自由雌二醇、雌二醇戊酸酯、雌二醇琥珀酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇半水合物、雌二醇 氨基磺酸酯、雌固酮和雌固酮硫酸酯或其混合物所組成的組的那些。最佳的化合物為乙炔 雌二醇、雌二醇、雌二醇半水合物、雌二醇琥珀酸酯、雌二醇戊酸酯或雌二醇苯甲酸酯。其它適當?shù)闹委熁钚晕镔|包括，但不限于可用來治療和/或預防細菌或真菌感染 和/或性傳播病的化合物，例如抗微生物劑、抗細菌劑，例如像是甲硝唑(metronidazole)、 克林霉素(clindamycin)、氨節(jié)青霉素(ampicillin)、輕氨節(jié)青霉素(amoxicillin)、 四環(huán)素、多西環(huán)素(doxycycline)、抗病毒劑，例如像是阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔 洛韋(famciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、沙喹那維(saquinavir)、纈元糖鳥 苷(valacyclovir)和AZT，各種抗生素、抗真菌劑，例如像是康唑(conazole)衍生 物，像伊曲康唑(itraconazole)、咪康唑(miconazole)、特康唑(terconazole)、異 康唑(isoconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、氟康唑(fluconazole)、酮康唑 (ketoconazole)、布康唑(butoconazole)禾口益康唑(econazole)、克霉唑(clotrimazole)、 甲硝唑、克林霉素和5-氟尿嘧啶、消炎藥以及類似者?！按龠M健康之劑” 一詞意指維持健康之劑或提高健康之劑，或通常是或可用來維持 和/或改善健康或治療和/或預防疾病的物質或物質之組合。這類化合物廣泛地包括，但不 限于維生素、礦物質、酶、輔酶、輔因子、微生物、有機酸、益生細菌(probiotic bacteria), 殺精劑、去垢劑、表面活性劑和各種從天然來源中提取的分子，如氨基酸、多糖類、肽、天然 存在的激素和生化中間物，以及通過化學或生物方法合成的天然存在之分子。優(yōu)選的物質是，但不限于特別可用來維持并使陰道中生理學環(huán)境穩(wěn)定的化合物， 例如像是天然的氨基酸、乳酸、聚乳酸、乙醇酸、聚乙醇酸、卡伯波(carbopol)、聚卡波菲 (polycarbophil)、抗壞血酸、D-泛酸、葉酸及其還原形式，尤其是四氫葉酸鹽和葉酸的代謝 產(chǎn)物，優(yōu)選的是5-甲基-6 (S)-四氫葉酸及其鹽類，特別是其堿土金屬鹽類，其中鈣鹽(L-甲 基葉酸鹽(metafolin))是優(yōu)選的、反丁烯二酸、苯甲酸、對-氨基苯甲酸、藻酸、山梨酸、酒石酸、乙二胺四乙酸、這些酸的鹽類、煙堿酰胺(lactic acid, polylacticacids，glycolic acid, polyglycolic acids, carbopol, polycarbophil, ascorbic acid, D-pantothenic acid, folic acid and the reduced forms thereof,especiallytetrahydro folates and metabolites of folic acid,preferably5-methyl-6(S)-tetrahydrofolic acid and its salts,especially its earth alkaline salts,of these the calcium salt(Metafolin) being preferred, fumaric acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, alginic acid, sorbic acid, tartaric acid, edetic acid, salts ofthese acids, niacinamide)、雙砠 桿菌屬(Bifidobacterium)菌種、乳桿菌屬物種，例如像是路氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、路氏乳桿菌 RC—14、德氏乳桿菌(Lactobacillus delbrueckii)、力口氏乳桿 菌(Lactobacillus gasseri)、詹氏乳桿菌(Lactobacillus jensenii)、鏈狀乳桿菌 (Lactobacillus catenaforme) > ^ "T1 If lif (Lactobacillus paracasei) > ^ "T1 乳桿菌 Lbp PB01、干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、嗜酸乳桿菌LbaEBOl、嗜酸乳桿菌Lba EB02、卷曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)、卷曲乳桿菌 CTV05、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、短乳桿菌 (Lactobacillusbrevis)、發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)、發(fā)酵乳桿菌 RC—14、 發(fā)酵乳桿菌B-54、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、植物乳桿菌Lbpl PB02、乳桿 菌Lbxx EB03、乳桿菌Lbxx PB03、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillusrhamnosus)、鼠李糖乳桿 菌GR-1，以及其它基本上具有相同特性的乳桿菌屬和菌種、辛苯聚醇-9(0Ct0Xyn0l-9)、 氯己定(chlorhexidine)、苯扎氯銨、壬苯聚醇-9(nonoxynol-9)、角叉菜膠、藍藻菌病毒 素-N(cyan0Virin-N)、福忍(fuzeon)、羥乙基纖維素、孟苯醇醚(menfegol)、硫酸葡聚糖和 環(huán)糊精衍生物，以及類似者，或其至少兩者的組合。優(yōu)選的是使用至少兩種乳桿菌菌種的組
1=1 o并入該遞送系統(tǒng)中之治療活性劑的量，視特殊之治療活性劑、打算使用之物質、預 期提供治療之系統(tǒng)所預期的釋放速率和時間而改變。因為可調配具有多變尺寸的各種裝 置，以投與劑量，故并入該裝置中之治療活性劑的量并沒有決定性的上限。下限則視該治療 活性劑之活性和預期之釋放時間而定。本領域技術人員能夠迅速地決定遞送系統(tǒng)每個特殊 應用所需之治療活性劑的量。優(yōu)選的是，在核心中治療活性劑的量在幾乎0到60重量％之間變化，當將其混 合到聚合物內(nèi)時，優(yōu)選的量是在10-40重量％之間。治療活性劑用量的其它可能范圍是 0. 5-60重量％、5-55重量％、10-50重量％、25-60重量％、40-50重量％和15-35重量％。在 膜中之治療活性或健康促進劑的量在幾乎0到20重量％之間變化，優(yōu)選的量是在1-20重 量％之間。治療活性劑用量的其它可能范圍是0. 5-15重量％、1-10重量％、5-20重量％、 8-15重量％?？衫酶鶕?jù)本發(fā)明之遞送系統(tǒng)，達到適合欲治療之限定疾病和限定物質之治療活 性物質的每日劑量，特別是通過改變基質或膜或兩者的聚合物組合物，例如使該聚硅氧烷 彈性體會含有適量的聚(環(huán)氧烷)基團。增加這類基團在彈性體中的濃度，會增加藥物通 透性。除了修改彈性體之外，其它參數(shù)(如裝置的尺寸和形式、藥物裝載等等)亦會影響從 該裝置中釋放的每日劑量。會需要一些(但不過度的)實驗，以找出最適合每種組合的參 數(shù)。
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若通過陰道內(nèi)路徑釋放，明顯比系統(tǒng)性應用所需之劑量更低的劑量就足夠了。 這些較低的劑量必須是在每日口服投與之目的劑量的藥理學相等范圍內(nèi)?？诜咳談?量，即避孕所需之每日釋放速率是在1-5毫克屈螺酮、0. 005-0. 050毫克乙炔雌二醇和 0. 050-0. 200毫克雌二醇的范圍內(nèi)。優(yōu)選的每日釋放速率，屈螺酮為2. 0-3. 5毫克，而更佳 的釋放速率為3毫克。至于激素療法，相對應之值是在0. 1-10毫克屈螺酮、0. 001-0. 100毫 克乙炔雌二醇和0. 010-0. 500毫克雌二醇的范圍內(nèi)。關于乳桿菌物種，對于現(xiàn)存的泌尿生殖應用，并沒有治療用細胞總數(shù)的正式要求。在陰道應用中，細胞總數(shù)可能從IO6變化至IO9Cfu/產(chǎn)物，或甚至超過。依據(jù)裝置的用途，所預期之屈螺酮和雌激素的釋放時間，可從一周變化至數(shù)個月， 例如從一周到12個月，優(yōu)選的是從一周到6個月，而更佳的是從21天到3個月。額外之治 療活性劑或健康促進劑的釋放時間可能是較短的，并可從一天變化至高達3個月，優(yōu)選的 是從一天到1個月，而更佳的是從一天到三周。在本文中提出的陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，特別適合用在雌性的避孕、激素置換療法， 和治療與例如婦女之自然停經(jīng)、圍停經(jīng)期、停經(jīng)后期、生殖腺機能不足或原發(fā)性排卵失敗有 關之疾病、病癥和癥狀，以及與雌激素之內(nèi)源水平缺陷有關的病癥和癥狀上。該遞送系統(tǒng)可 更進一步基于內(nèi)源之性類固醇產(chǎn)生的壓抑，結合外源之助孕素類之效果，用來治療子宮內(nèi) 膜異位癥和子宮纖維樣。根據(jù)本發(fā)明之優(yōu)選的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，打算用來投與雌激素，尤其是雌二醇、雌二 醇衍生物或乙炔雌二醇，將其與屈螺酮的每日劑量(高得足以用于避孕或激素療法，和/或 保護子宮內(nèi)膜免于雌激素的有害影響)混合。該遞送系統(tǒng)可視需要包括至少一個具有治療活性或促進健康之物質，優(yōu)選的是選 自由葉酸、其還原形式，例如四氫葉酸鹽、葉酸之代謝產(chǎn)物，如5-甲基_6(S)_四氫葉酸及 其鹽類，尤其是鈣鹽(L-甲基葉酸鹽)、乳桿菌屬之菌種，尤其是路氏乳桿菌、路氏乳桿菌 RC-14、加氏乳桿菌、類干酪乳桿菌、類干酪乳桿菌Lbp PB01、嗜酸乳桿菌、嗜酸乳桿菌Lba EB01、嗜酸乳桿菌Lba EB02、卷曲乳桿菌CTV05、發(fā)酵乳桿菌RC-14、發(fā)酵乳桿菌B-54、植物 乳桿菌、植物乳桿菌Lbpl PB02、乳桿菌Lbxx EB03、乳桿菌Lbxx PB03、鼠李糖乳桿菌、鼠李 糖乳桿菌GR-I所組成的組。在月經(jīng)結束時，導入該遞送系統(tǒng)之后，完成乳桿菌的緩慢釋放。因此，會提供使用 這類健康促進物質最有利的時間，以及最適切的治療效果。此外，這樣子周期性地使用這些 物質，會是最有益的，并為最佳的臨床慣例。裝置的制造可通過任何已知的技術，制造根據(jù)本發(fā)明之藥物遞送系統(tǒng)?？蓪⒅委熁钚詣┡c核 心或膜材料混合，通過模塑、射出(injection)成形、旋轉/射出成形、鑄造、擠壓，如共擠、 涂布擠壓和/或摻擠或其它適當?shù)姆椒?，加工成想要的形狀?？筛鶕?jù)已知的方法，將膜層施 用在核心上，像是通過機械延伸，或通過加壓氣體，例如通過空氣，在適當?shù)娜軇?例如像 是環(huán)己烷、二甘二甲醚(diglyme)、丙醇、異丙醇或溶劑之混合物)中膨脹，延伸預制、形成 管狀的膜，或通過擠壓、模塑、噴灑或浸漬?？赏ㄟ^使用已知的方法，通過具有治療活性或促 進健康之物質的顆粒、微粒、結晶、微晶、粉末或懸浮液，將核心的表面和/或膜或膜其中之 一包裹、涂布、灑粉或整平，例如通過以該物質在適當溶劑中之懸浮液噴灑整個遞送系統(tǒng)或其一部分，即核心或隔間，或通過將該系統(tǒng)浸在這類懸浮液中。亦可將具有治療活性或促進 健康之物質混合或懸浮于在技術領域中已知的載劑材料中，例如聚硅氧油或硬脂肪或其它 包膠材料，然后將其涂抹于核心或膜的表面，或核心表面上的溝槽內(nèi)，而最后，若需要可覆 蓋外膜。在芬蘭專利FI 97947中揭示了特別適合的制備方法。該專利揭示擠壓技術，其中 以外膜涂布含有活性成分之預制棒。將治療活性劑混合到核心基質聚合物組合物內(nèi)，并通 過使用已知的擠壓方法，加工成想要的形狀和大小。然后可通過將核心送進擠壓機，將膜層 施用在經(jīng)預制之核心上，接著是另一個核心或沒有任何活性成分的核心，即通過安慰劑隔 間，或通過充滿空氣的空間，其在擠壓加工的期間充滿膜材料，而形成隔離膜。亦可通過共 擠同時制備裝載藥物的核心和膜層?？蓪⑼ㄟ^上述方法獲得，并包括核心或被膜包裹之核心的纖維或線，切成具有所 需長度的片段，并可以任何適當?shù)姆绞浇M裝每一段，形成具有適合放在陰道內(nèi)之形狀、尺寸 的裝置。隔間的大小和長度可以是相同或不同的。當該遞送系統(tǒng)由兩個或多個隔間組成時， 該隔間之位置可以是彼此相鄰、肩并肩或一個在另一個上?？蓪⒏糸g組裝在另一個隔間上， 或在另一個隔間的表面上，特別是若前一個隔間相對上比另一個隔間小。隔間可圍繞另一 個隔間的表面，或可組裝在另一個隔間表面上的溝槽中?？梢曰蚩梢詻]有通過膜或通過惰 性安慰劑隔間，將隔間彼此隔開。該裝置可具有許多形狀，例如各種連續(xù)、彎曲的形狀，如環(huán) 狀、環(huán)形、卵形、螺旋形、橢圓形、環(huán)型以及類似者。該裝置之橫切面可能有幾乎任何形狀，且 其可能是例如圓形、卵形、扁平的、橢圓形、星形以及類似者?？墒褂门悸?lián)方法，將纖維或斷片的末端連接在一起，形成藥物遞送裝置，該偶聯(lián)方 法可以是在技術領域中已知用來將材料或結構結合或連接在一起的任何方法、機制、裝置 或材料。偶聯(lián)可包括例如溶劑結合、黏合劑連接、熱融合、熱結合、壓力以及類似者。當使用 溶劑時，以有機溶劑將斷片的末端弄濕，使得表面摸起來黏黏的，此時使表面接觸，然后結 合并黏合成流動_密封的聯(lián)合。可通過在斷片的至少一端涂抹黏合劑或密封膠，然后使末 端接觸，或通過將纖維放在升高溫度(例如大約40°C以上的溫度)的模型中，在纖維末端之 間注射熔化的高密度聚乙烯，并冷卻所制備之環(huán)，將纖維的末端連接在一起，或通過焊接將 纖維的末端連接在一起。亦可通過使用以任何惰性、生物可兼容之材料制成的塞子或栓(其不允許活性材 料的運送)，將管狀隔間連接成密封的系統(tǒng)。適當之不可通透材料的實例為金屬，如金、銀或 銀合金、玻璃或陶瓷材料，以及適當?shù)木酆衔?。若需要，可使用生物可兼容的黏合劑，使塞?或栓與該隔間有優(yōu)選的密封或優(yōu)選的黏合。遞送系統(tǒng)亦可包括基本上惰性的支撐工具，其由生物可相容，并可在陰道中盛行 的條件下保持足夠時間不改變的材料制成?！被旧隙栊缘摹?一詞意指在該關系中，活性劑 不能以任何實質的程度擴散，或以任何其它的方式從核心移動至支撐工具。適當?shù)闹尾?料是例如交聯(lián)橡膠，像是例如天然橡膠、丁基橡膠和聚二甲基硅氧烷彈性體、有彈性之熱塑 性樹脂，如乙烯乙酸乙酯(EVA)、熱塑性聚合物，如苯乙烯共聚物、聚氨酯、熱塑性聚烯烴和 惰性、生物可相容之金屬?？梢院唵我阎姆绞街苽渲喂ぞ?。例如，可在模型中壓緊適當?shù)木酆喜牧希驍D 出以形成具有適當直徑之棒狀構件，接著將擠出物切成具有適當長度的小段，然后硫化成想要的、基本上環(huán)狀的形狀。支撐構件可以是實心材料或中空的。亦可在預制之封閉、連續(xù)的支撐構件上，以多層或涂膜之形式，組裝一或多個環(huán)組 件、膜或核心。例如，可通過將經(jīng)細磨或均勻微粒化的活性物質并入聚合物組合物中，形成 懸浮液，然后通過使用已知的技術，如噴灑、浸漬或多色射出成形技術，將其涂抹在支撐工 具上成為一層，并通過已知的方法硫化，制備含有藥物的核心?？梢灶愃浦绞浇M裝膜。或者，可將中空、像袖子的核心安置在棒狀支撐工具上，優(yōu)選的是通過先使直徑增大至某種程度，隨后簡單地將其等滑到支撐工具上，或將支撐工具插入中空的核心內(nèi)。當 該核心為基于聚硅氧之聚合物或交聯(lián)橡膠時，可通過例如在適當?shù)挠袡C溶劑中膨脹而發(fā)生 該增大，然后將已經(jīng)膨脹的本體套在支撐工具上。此時溶劑蒸發(fā)，而核心便緊貼在支撐工具 上。另外，可利用適當?shù)难b置，或通過使用例如加壓氣體，以機械方式拉伸管狀的核心，并使 支撐工具穿過拉伸狀態(tài)的核心。當中斷該拉伸力量時，像袖子的本體便緊貼在支撐工具上。 可通過將適當?shù)木酆衔锕芊旁趥€別的核心或棒狀的遞送系統(tǒng)上，使用例如溶劑膨脹或機械 拉伸來組裝膜。最后，通過使用已知的技術，連接如此獲得之棒或線的末端?？砂凑招枰圃烊魏纬叽绲母鶕?jù)本發(fā)明之遞送系統(tǒng)，精確的大小將視哺乳動物和 特殊應用而定。實際上，對于女人，外環(huán)直徑典型地是從35到70毫米，優(yōu)選的是從35到58 毫米，或從45到65毫米，而更佳的是從50到58毫米。橫切面直徑典型地是從1到10毫 米。在特定的具體實施方案中，橫切面直徑是在2到6毫米之間，在特殊之具體實施方案中， 在大約3. 0到5. 5毫米之間，且在另一具體實施方案中，在大約3. 5到4. 5毫米之間，而在 另一具體實施方案中，在4. 0到5. 0毫米之間。選擇藥物遞送系統(tǒng)之核心的長度，以提供所需的性能。核心長度的比例會視特殊 之治療應用，包括欲遞送之每種藥物的想要比例和劑量而定。含有藥物之隔間的長度，可能 是例如從3到160毫米，或高達該遞送系統(tǒng)的全長。每個隔開含有藥物之核心的安慰劑隔 間的長度，通常可在2到110毫米之間改變，并視材料之性質及其防止活性材料滲透的能力 而定。最理想的安慰劑隔間完全防止了活性物質的混合，其可能在其它方面擾亂了釋放模 式。隔離膜的厚度可以是大約0. 2到5毫米。含有活性物質的層可具有0. 1到5. 0毫 米之厚度，且優(yōu)選的是0. 2到3. 5毫米。膜的厚度是從0. 1到1. 0毫米，優(yōu)選的是0. 2到 0. 6毫米。實驗部分藥物釋放測試如下在試管內(nèi)測量藥物從裝置中釋放之速率以不銹鋼夾垂直夾住遞送系統(tǒng)，并 將夾子和裝置放在含有250毫升或更少介質的玻璃瓶中。在37°C IOOrpm的振蕩水浴中搖 動該玻璃瓶。按照預定的時間間隔，取回溶解介質，并以新鮮的溶解介質代替，然后通過使 用標準HPLC方法，分析經(jīng)釋放藥物的量。選擇溶解介質的濃度和更換介質(取回和代替) 的時機，而得以在測試期間維持沉降條件。選擇采樣的頻率，以便保持在介質中的沉降條 件。通過下列非限制性實施例，進一步解釋本發(fā)明以及所測量到的釋放速率(其在預 期的水平下)。根據(jù)在技術領域中已知并在專利申請案中描述的標準技術，制造本實施例之遞送系統(tǒng)。將治療活性劑混合到聚合物組合物內(nèi)，并通過使用已知的方法，加工成想要的形狀。 根據(jù)已知的方法，制造膜并組裝在核心上，如通過在適當?shù)娜軇?例如像丙醇、異丙醇)中， 擴展預制、形成管狀的膜，或通過使用在芬蘭專利FI97947中描述的涂布擠壓或共同擠壓 方法。根據(jù)該方法，將每個核心送進擠壓機，接著是充滿空氣的空間或沒有任何活性成分的 另核心。通過使用塞子或密封膠，將所建造之棒(其包括核心和膜)的末端連接在一起。優(yōu) 選的是使用二氧化硅作為填料。實施例1同時投與屈螺酮、雌二醇和四氫葉酸鹽的遞送系統(tǒng)制備包括目的釋放速率為1. 6毫克/天之屈螺酮，以及目的釋放速率為120微克/ 天之雌二醇的裝置。含有屈螺酮的核心，由含有PEO-b-PDMS共聚物(聚合物總量的25重 量％ )和PDMS構成，且該核心之長度為100毫米。第二個包括雌二醇的核心，由PEO-b-PDMS 共聚物(聚合物總量的24重量％)和PDMS構成，且長度為25毫米。核心的外徑為3.0毫 米。加入兩個安慰劑隔間(其由PDMS構成，且長度為20和25毫米)，隔開含有藥物的核 心。在核心中屈螺酮和雌二醇的內(nèi)含量，分別為40重量％和18重量％。以PEO-b-PDMS共 聚物(15重量％)和PDMS(85重量％)制造包括4重量％之四氫葉酸鹽的膜。膜管的壁為 0. 25毫米，內(nèi)徑為2. 85-2. 9毫米，且外徑為3. 35-3. 4毫米。通過擠壓制造核心和形成管狀 的膜。通過先在丙醇中使膜膨脹，以該膜涂布核心。通過使用聚乙烯塞子，將遞送硅統(tǒng)的末 端連接成環(huán)。實施例2同時投與屈螺酮、雌二醇半水合物和聚乳酸的遞送系統(tǒng)制備包括目的釋放速率為5. 0毫克/天之屈螺酮，以及目的釋放速率為150微克/ 天之雌二醇半水合物的裝置。第一個包括屈螺酮(38重量％ )之核心，由PEO-b-PDMS(聚 合物總量的45重量％)和PDMS構成，且該核心之長度為130毫米。第二個包括雌二醇(20 重量％ )的核心，由PEO-b-PDMS (聚合物總量的40重量％ )和PDMS構成，且長度為10毫 米。核心的外徑為3. 6毫米。加入由PDMS構成的惰性核心，得到具有總長度180毫米之棒 子。以由含有10重量％聚乳酸之PE0-b-PDMS/PDMS(按60 40之比例)構成的膜包裹核 心部分。通過使用共同擠壓，將膜層涂抹在預制的核心上。在加工期間，通過以膜材料充滿， 在含有藥物的核心之間留下3毫米之空間，如此形成隔離膜。膜壁的厚度為0. 3毫米，管的 內(nèi)徑為3. 4毫米，而外徑為4. 0-4. 05毫米。實施例3同時投與屈螺酮和雌二醇的遞送系統(tǒng)制備包括目的釋放速率為3. 0毫克/天之屈螺酮，以及目的釋放速率為100微克/ 天之雌二醇的裝置。第一個包括屈螺酮(35重量％ )之核心，由PE0-b-PDMS(聚合物總量 的41重量％ )和PDMS構成，且該核心之長度為130毫米。第二個包括雌二醇(18重量％ ) 的核心，由PE0-b-PDMS (聚合物總量的25重量％ )和PDMS構成，且長度為10毫米。核心 的外徑為3. 6毫米。加入由PDMS構成的惰性核心，得到具有總長度170毫米之棒子。以 由PE0-b-PDMS/PDMS(按35 65之比例)構成的膜包裹核心部分。通過使用共同擠壓，將 膜層涂抹在預制的核心上。在加工期間，通過以膜材料充滿，在含有藥物的核心之間留下3 毫米之空間，如此形成隔離膜。膜壁的厚度為0. 35毫米，管的內(nèi)徑為3. 45毫米，而外徑為4. 15-4. 2 毫米。實施例4 同時投與屈螺酮、乙炔雌二醇和乳桿菌的遞送系統(tǒng)制備包括目的釋放速率為0. 5毫克/天之屈螺酮，以及目的釋放速率為20微克/ 天之乙炔雌二醇的裝置。第一個包括屈螺酮(28重量％)之核心，由PEO-b-PDMS(聚合物總 量的34重量％ )、PDMS和二氧化硅構成，且該核心之長度為80毫米。第二個包括乙炔雌二 醇的核心，由PE0-b-PDMS(聚合物總量的10重量％ )和PDMS構成，且該核心之長度為15毫 米。通過惰性安慰劑核心分開這些核心，該惰性安慰劑核心由基于硅氧烷之彈性體構成，其 包括與硅氧烷之硅原子附接的3，3，3-三氟丙基基團(三氟丙基取代的程度為49. 5% )，該 核心之長度為10毫米和60毫米。核心的外徑為2. 6-2. 7毫米。以由PEO-b-PDMS/PDMS (按 10 90之比例)構成的膜包裹核心。膜壁的厚度為0.32毫米，管的內(nèi)徑為2. 35毫米，而 外徑約為3毫米。利用硅膠將遞送系統(tǒng)的末端連接在一起，形成封閉環(huán)狀的系統(tǒng)。以嗜酸 乳桿菌的薄層涂布膜的外表面。實施例5同時投與屈螺酮、乙炔雌二醇和乳桿菌菌種之組合的遞送系統(tǒng)第一個包括屈螺酮(30重量％ )之核心，由PE0-b-PDMS(聚合物總量的34重 量％ )、PDMS(聚合物總量的34重量％ )和二氧化硅構成，且該核心之長度為170毫米。以 由PEO-b-PDMS/PDMS (按50 50之比例)構成的膜包裹該核心。膜壁的厚度為0. 45毫米， 而膜包裹核心之外徑為4. 9毫米。通過使用黏合劑，將膜_核心系統(tǒng)的末端連接在一起，成 為封閉的遞送系統(tǒng)。第二個核心包括乙炔雌二醇的圓盤，被PDMS膜包裹。該核心之直徑為 4毫米，且厚度為2毫米。膜壁的厚度為0.4毫米。通過使用黏合劑，將第二個核心固定在 屈螺酮環(huán)的表面上。最后以懸浮于硬脂肪(Witepsol )中之加氏乳桿菌和鼠李糖乳桿菌 GR-I顆粒的混合物輕輕地涂布該遞送系統(tǒng)，得到薄涂膜。平均釋放速率，屈螺酮為2毫克/ 天，而乙炔雌二醇為14微克/天。實施例6同時投與屈螺酮、乙炔雌二醇和乳桿菌的遞送系統(tǒng)制備包括目的釋放速率為2. 5毫克/天之屈螺酮，以及目的釋放速率為15微克/ 天之乙炔雌二醇的裝置。第一個包括屈螺酮(30重量％)之核心，由PEO-b-PDMS(聚合物總 量的45重量％ )和PDMS構成，且該核心之長度為120毫米。第二個包括乙炔雌二醇(10重 量％ )之核心，由PDMS構成，且該核心之長度為20毫米。該核心之外徑為3. 5毫米。加入 8毫米和10毫米之惰性核心，其由PDMS構成，以分開含有藥物的核心。以由PE0-b-PDMS/ PDMS(按30 70之比例)構成的膜包裹核心部分。膜壁之厚度為0.3毫米，該管之內(nèi)徑 為3. 3-3. 35毫米，且外徑為3. 9-3. 95毫米。通過使用玻璃塞子將遞送系統(tǒng)之末端連接在 一起，成為封閉的系統(tǒng)，最后將該系統(tǒng)浸于路氏乳桿菌RC-14的懸浮液中，得到薄涂膜。實施例7同時投與屈螺酮、雌二醇半水合物和乳桿菌的遞送系統(tǒng)第一個包括屈螺酮(10重量％)之核心，由PE0-b-PDMS(聚合物總量的36重 量％ )、PDMS(聚合物總量的30重量％ )和二氧化硅構成，且該核心之長度為160毫米。第 二個包括雌二醇半水合物(10重量％ )之核心，由PDMS構成。該核心具有160毫米之長度和2毫米之直徑，其附接在屈螺酮核心的內(nèi)表面。以由PEO-b-PDMS/PDMS(按55 45之比 例)構成的膜包裹該核心。膜壁的厚度為0. 45毫米。包裹核心之膜的外徑為4. 9毫米。通 過使用聚硅氧黏合劑，將膜-核心系統(tǒng)的末端連接在一起，成為封閉的遞送系統(tǒng)。以機械方 式將懸浮于硬脂肪(Witepsol )中的路氏乳桿菌RC-14之顆粒；20毫克懸浮液(其10 重量％包括冷凍干燥之乳桿菌和賦形劑-例如冷凍干燥保護劑的混合物)附接至在該遞送 系統(tǒng)表面中的溝槽。平均釋放速率，屈螺酮為3毫克/天，而雌二醇為70微克/天。乳桿 菌的釋放速率為106CFU。 雖然已經(jīng)從特殊具體實施方案和申請的觀點描述了本發(fā)明，但本領域普通技術人 員可根據(jù)該教導，在不違背本請求之發(fā)明的精神，或超過其范圍的額外具體實施方案和修 改。因此，應了解在本文中通過實施例提供的說明，有助于理解本發(fā)明，且不應將其解釋成 對其范圍的限制。
權利要求
一種用于供在一段延長期間內(nèi)控制釋放治療活性物質或其前藥的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括至少一個隔間，該一或每個隔間包括核心和包裹該核心的膜，該核心和膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其特征在于至少一個隔間包括屈螺酮和至少一個隔間包括雌激素，包括雌激素的隔間可以是與包括屈螺酮的那個相同或不同。
2.權利要求1所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該隔間之一包括屈螺酮與雌激素的 混合物。
3.權利要求1所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該遞送系統(tǒng)包括至少一種能夠提供 和/或促進針對細菌和真菌感染的保護和/或促進針對性傳播病的保護的物質。
4.權利要求3所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其基本上由一個包括屈螺酮與雌激素之混合物 的隔間構成，其中該膜包括至少一種能夠提供和/或促進針對細菌和真菌感染的保護，和/ 或促進針對性傳播病的保護的物質。
5.權利要求3所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其基本上由一個包括屈螺酮與雌激素之混合物 的隔間構成，其中該核心包括至少一種能夠提供和/或促進針對細菌和真菌感染的保護， 和/或促進針對性傳播病的保護的物質。
6.權利要求3所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其基本上由兩或多個隔間構成，其中至少一個 隔間包括屈螺酮而另一個隔間包括雌激素或屈螺酮與雌激素之混合物，或至少一個隔間包 括雌激素而另一個隔間包括屈螺酮與雌激素之混合物，且其中至少一個核心的膜包括至少 一種能夠提供和/或促進針對細菌和真菌感染的保護，和/或促進針對性傳播病的保護的 物質。
7.權利要求3所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其基本上由兩或多個隔間構成，其中至少一個 隔間包括屈螺酮而另一個隔間包括雌激素或屈螺酮與雌激素之混合物，或至少一個隔間包 括雌激素而另一個隔間包括屈螺酮與雌激素之混合物，且其中至少一個隔間包括至少一種 能夠提供和/或促進針對細菌和真菌感染的保護，和/或促進針對性傳播病的保護的物質。
8.權利要求1-7所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該雌激素是選自由雌二醇、乙炔 雌二醇、雌二醇酯、雌二醇半水合物、雌二醇氨基磺酸酯、雌三醇琥珀酸酯和偶聯(lián)的雌激素， 包括偶聯(lián)的馬雌激素，如雌固酮硫酸酯、17 0 -雌二醇硫酸酯、17 a -雌二醇硫酸酯、馬烯雌 酮(equilin)硫酸酯、17 0 - 二氫馬烯雌酮硫酸酯、17 a - 二氫馬烯雌酮硫酸酯、馬萘雌酮 (equilenin)硫酸酯、17 0 - 二氫馬萘雌酮硫酸酯和17 a - 二氫馬萘雌酮硫酸酯及其混合物 所組成的組。
9.權利要求8所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該雌激素為雌二醇、雌二醇半水合 物、雌二醇戊酸酯、雌二醇琥珀酸酯、雌二醇苯甲酸酯、乙炔雌二醇或雌二醇氨基磺酸酯。
10.權利要求3至9中任一項所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該能夠提供和/或促 進針對細菌和真菌感染之保護和/或促進針對性傳播病之保護的物質是選自由抗微生物 物質、抗真菌物質、抗細菌物質、抗病毒物質、維生素、礦物質、酶、輔酶、輔因子、微生物、有 機酸、益生細菌、以及從天然來源中提取的各種分子，如氨基酸、多糖類、肽、天然存在之激 素和生化中間物所組成的組。
11.權利要求10所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該能夠提供和/或促進針對細 菌和真菌感染之保護，和/或促進針對性傳播病之保護的物質是選自由乳酸、聚乳酸、乙 醇酸、聚乙醇酸、卡伯波(carbopol)、聚卡波菲(polycarbophil)、抗壞血酸、D-泛酸、葉酸及其還原形式，尤其是四氫葉酸鹽和葉酸的代謝產(chǎn)物，優(yōu)選的是5-甲基_6(S)_四氫 葉酸及其鹽類，如堿土金屬鹽類，尤其是鈣鹽(Metafolin))、反丁烯二酸、苯甲酸、對-氨 基苯甲酸、藻酸、山梨酸、酒石酸、乙二胺四乙酸及這些酸的鹽類、煙堿酰胺、雙歧桿菌屬 (Bifidobacterium)菌種、乳桿菌屬菌種，例如路氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri)、路氏 乳桿菌 RC-14、德氏乳桿菌(Lactobacillus delbrueckii)、加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、詹氏乳桿菌(Lactobacillus jensenii)、鏈狀乳桿菌(Lactobacillus catenaforme)、類干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、類干酪乳桿菌 Lbp PB01、干 酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillusacidophilus)、嗜酸乳桿 菌Lba EB01、嗜酸乳桿菌Lba EB02、卷曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)、卷曲乳桿 菌 CTV05、唾液乳桿菌(Lactobacillussalivarius)、短乳桿菌(Lactobacillus brevis)、 發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillusfermentum)、發(fā)酵乳桿菌RC-14、發(fā)酵乳桿菌B-54、植物乳桿菌 (Lactobacillusplantarum)、植物乳桿菌Lbpl PB02、乳桿菌Lbxx EB03、乳桿菌Lbxx PB03、 鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、鼠李糖乳桿菌GR-1、以及其它基本上具有相同 特性的乳桿菌屬或菌種、辛苯聚醇-9(0ct0Xyn0l-9)、氯己定(chlorhexidine)、苯扎氯銨 和壬苯聚醇_9 (nonoxynol-9)、或其至少兩者的組合所組成的組。
12.權利要求1-11所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該聚合物組合物是選自由聚二 甲基硅氧烷、經(jīng)修飾之聚二甲基硅氧烷、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、 丙烯酸聚合物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚 (甲基丙烯酸羥乙酯)(pHEMA)、聚羥基烷酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、親水性聚合物，如 親水性水凝膠、交聯(lián)之聚乙烯醇及其組合所組成的組。
13.權利要求1-11所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該聚合物組合物是選自由下列 所組成的組_包括聚(二甲基硅氧烷)的彈性體組合物，_包括基于硅氧烷之彈性體的彈性體組合物，該彈性體包括與硅氧烷單元之硅原子附 接的3，3，3-三氟丙基基團，_包括聚(環(huán)氧烷)基團的彈性體組合物，該聚(環(huán)氧烷)基團作為通過硅-碳鍵連接 至聚硅氧烷單元且末端為烷氧基的接枝物或嵌段物(block)存在，和這些形式之混合物，以及_至少其兩者之組合。
14.權利要求13所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于在該聚合物組合物中，包括聚(環(huán) 氧烷)基團之聚二甲基硅氧烷的量為聚合物總量的5到80重量％。
15.權利要求13或14所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該聚(環(huán)氧烷)基團為聚 (環(huán)氧乙烷)基團。
16.權利要求13所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于在該基于硅氧烷之彈性體中，附 接在該硅氧烷單元之硅原子上的1到大約50%取代基為3，3，3_三氟丙基基團。
17.權利要求1-3和6-16中任一所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于在該包括兩個或 多個隔間的系統(tǒng)中，至少兩個該隔間是彼此相鄰的。
18.權利要求1-3和6-16中任一所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于在該包括兩個或 多個隔間的系統(tǒng)中，至少兩個該隔間是通過惰性空間隔開的，該惰性空間基本上由相同或不同的聚合物組合物組成。
19.權利要求1至3和6-16中任一所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于在該包括兩個 或多個隔間的系統(tǒng)中，至少兩個該隔間系通過隔離膜隔開，該隔離膜基本上由相同或不同 的聚合物組合物組成。
20.權利要求1-19中任一項所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該膜包括至少兩層， 每層由相同或不同的聚合物組合物組成。
21.權利要求3-20項中任一項所述的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其特征在于該至少一個膜的表 面包括能夠提供和/或促進針對細菌和真菌感染之保護，和/或促進針對性傳播病之保護 的物質。
22.提供和/或促進雌性哺乳動物針對陰道細菌和真菌感染之保護，和/或促進針對性 傳播病之保護的方法，其通過使用欲以在避孕或激素置換療法中所需水平控制釋放屈螺酮 和雌激素的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)進行，所述方法包括下述步驟在雌性陰道內(nèi)定位所述遞送系 統(tǒng)和在陰道內(nèi)保持該系統(tǒng)一段延長期間，優(yōu)選至少約21天，其中所述遞送系統(tǒng)還任選地釋 放足量的物質，該物質能夠提供和/或促進針對細菌和真菌感染之保護，和/或促進針對性 傳播病之保護。
全文摘要
本發(fā)明是關于用于供控制釋放屈螺酮(drospirenone)和雌激素的陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其可視需要亦包括一或多個能夠提供和/或提高對細菌和真菌感染的保護，和/或提高對性傳播病的保護的具有治療活性或促進健康之物質。該遞送系統(tǒng)由一或多個隔間(2，4，5)組成，而各隔間包括核心(7)和包裹該核心的膜(3)，該核心和膜基本上是由相同或不同的聚合物組合物組成，其中至少一個隔間包括屈螺酮且至少一個隔間(其可以是與包括屈螺酮的那個相同或不同的)包括雌激素或屈螺酮與雌激素之混合物，且其中該膜或該膜之表面或至少一個核心包括該具有治療活性或促進健康的物質。
文檔編號A61K9/00GK101873850SQ200880117430
公開日2010年10月27日 申請日期2008年11月19日 優(yōu)先權日2007年11月22日
發(fā)明者克里斯丁·塔林, 安迪·凱內(nèi)南, 弗拉迪米爾·黑尼斯, 斯萬特·霍爾姆伯格, 漢努·尼坎德 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥公司