專利名稱：穩(wěn)定的含碳酸氫根離子的藥物溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的含碳酸氫根離子的藥物溶液，特別是在磷酸根離子的存在下穩(wěn) 定性得以進(jìn)一步提高的含碳酸氫鹽的透析用藥物溶液。此外，本發(fā)明涉及包含該藥物溶液 的急性血液凈化用藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化用透析液和補(bǔ)充液。而且，本 發(fā)明還涉及即用即混型急性血液凈化用透析液和補(bǔ)充液，其在混合后可長時(shí)間抑制不溶性 微粒和沉淀的發(fā)生，從而不會引發(fā)低鉀血癥和低磷血癥。
背景技術(shù)：
如果因急性心衰竭、急性腎衰竭、急性肝衰竭、術(shù)后肝衰竭、敗血癥、燒傷、中毒、暴 發(fā)性肝炎、急性胰腺炎等引起有毒物質(zhì)、病原物質(zhì)急劇地在體內(nèi)蓄積，則會顯著損害體液的 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性。對于這樣的急性疾病或者慢性疾病的急性惡化(exacerbation)，需要緊急 地對血液/體液進(jìn)行凈化，來保持生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性，改善病況，因而嘗試了急性血液凈 化療法。急性血液凈化療法是一種主要在救命救急/重癥監(jiān)護(hù)治療領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)地發(fā)展起來 的血液凈化方法，該療法中通過透析、過濾、吸附或分離來從血液中除去不需要或有毒的物 質(zhì)(非專利文獻(xiàn)1)。作為急性血液凈化療法的具體治療方法，可以列舉出連續(xù)血液透析(CHD)、連續(xù)血 液過濾(CHF)、連續(xù)血液透析過濾(CHDF)、血液透析(HD)、血液吸附(HA)、血漿吸附(PA)、血 漿交換(PE)、白血球除去療法(LC)等基于血液體外循環(huán)的血液凈化方法。近年來，由于應(yīng) 用的擴(kuò)大以及病理機(jī)制的發(fā)展等，CHDF, PE成為主流(非專利文獻(xiàn)2)。在急性血液凈化療法中，利用擴(kuò)散、超濾、精密過濾、吸附的原理來除去有害物質(zhì)， 因而使用大量的透析液、補(bǔ)充液。作為急性血液凈化療法中使用的透析液/補(bǔ)充液的必要條件，可以列舉出(1)能 夠減少不需要的物質(zhì)、剩余物質(zhì)，(2)能夠補(bǔ)充必要物質(zhì)、不足物質(zhì)，(3)不含有害物質(zhì)，或 者有害物質(zhì)濃度要低至不至于出現(xiàn)問題的程度，(4)不會將生物體內(nèi)某種必要物質(zhì)降低至 低于正常值下限濃度，(5)會被生物體內(nèi)攝取并代謝的物質(zhì)的量，應(yīng)是不會給代謝系統(tǒng)造成 負(fù)擔(dān)的量，(6)滲透壓值與血液相近的值，(7)穩(wěn)定且操作簡便，等等。市售的用于治療慢 性腎衰竭的人工腎臟用透析液(* >夕‘U — (Kindaly)(注冊商標(biāo))液扶桑藥品工業(yè))、 過濾型人工腎臟用補(bǔ)充液(SUBL00D (注冊商標(biāo))-B、SraLOOD (注冊商標(biāo))-BS 扶桑藥品工 業(yè))滿足上述條件且容易獲得，因而也被用作急性血液凈化療法時(shí)的透析液/補(bǔ)充液。這些透析液/補(bǔ)充液中的大多配合有碳酸氫鈉。因此，隨著時(shí)間進(jìn)程，補(bǔ)充液中的 鈣離子和鎂離子會與碳酸氫根離子反應(yīng)，生成不溶性的碳酸鹽微粒或沉淀。為此，提供了一 種將含有鈣離子(Ca2+)和鎂離子(Mg2+)的溶液(本說明書中稱為“B液”)，和含有碳酸氫 根離子(HCO3-)的溶液(本說明書稱為“A液”)分別收納的即用即混型的制劑(專利文獻(xiàn) 1)。專利文獻(xiàn)1 日本特開2005-28108
非專利文獻(xiàn)1 救急·集中治療，第18卷，第1 · 2號3_4，2006非專利文獻(xiàn)2 日本臨牀，第62卷(增刊)=397-402,2004市售透析液/補(bǔ)充液的成分組成的一例中包含鈉離子(Na+) 132 143mEq/L、鉀 離子(K+) 2. 0 2. 5mEq/L、鈣離子(Ca2+) 2. 5 3. 5mEq/L、鎂離子(Mg2+) :1. 0 1. 5mEq/ L、氯離子(CF) 104 114. 5mEq/L、碳酸氫根離子(HCO3O 0 35. OmEq/L、乙酸根離子 (CH3COCT) 3. 5 40mEq/L、葡萄糖0 200mg/dL。例如，上述的SUBL00D (注冊商標(biāo))-BS包括具有通過隔板連接起來的上下二室的 多室容器，其中收納有B液和A液，B液(上室)為IOlOmL,包含氯化鈉(NaCl)7. 88g氯化鈣(CaCl2· 2Η20)519· 8mg
氯化鎂(MgCl2· 6H20) 205. 4mg乙酸鈉(CH3COONa) 82. 8mg葡萄糖(C6H12O6)2. 02g 和冰乙酸(CH3COOH)360. Omg(ρΗ:3·8 3.9、滲透壓比0· 9 1.0)；而A液(下室)為IOlOmL,包含氯化鈉 (NaCl) 4. 460g氯化鉀(KCl)O.30g 和
碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 940g(pH 7. 9 8· 5、滲透壓比0. 9 1. 0)。使用前，開通上下室間的隔板使A液與B液混合，并從下室側(cè)進(jìn)行施用。使用這樣 的多室容器是為了分別收納預(yù)計(jì)同時(shí)配合會發(fā)生變質(zhì)的藥劑，即鈣離子、鎂離子與碳酸氫 根離子。此外，作為配合有碳酸氫根離子的藥物溶液，還有腹膜透析液、碳酸氫鹽林格液、 和高卡路里輸液等，其中的多數(shù)為了避免碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子之間的反應(yīng)，而采 用多室容器將其分區(qū)收納(參照例如日本特開平11-197240號公報(bào))。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題然而，這些透析液/補(bǔ)充液的電解質(zhì)濃度是以慢性腎衰竭患者為對象進(jìn)行調(diào)節(jié) 的，該處方并不適于需要急性血液凈化的患者，因此在急性血液凈化療法中有時(shí)會產(chǎn)生不 適情況。例如，為了治療高鉀血癥，市售透析液/補(bǔ)充液中的鉀離子濃度被設(shè)定低至2. 0 2. 5mEq/L,而對于透析前血清鉀離子值小于4. 0mEq/L這樣的急性血液凈化病例的情況，鉀 被除去加之酸中毒得以改善，因而會造成血清鉀離子值迅速降低，存在誘發(fā)心律失?；蜓?地黃中毒的危險(xiǎn)。此外，市售的透析液/補(bǔ)充液是面向慢性腎衰竭患者開出的處方，因此為了改善 高磷血癥，其中完全不含磷成分。因而，對于透析前血清磷酸根離子值呈3. Omg/dL以下的 這樣的急性血液凈化病例，存在造成低磷血癥，而使得免疫機(jī)能降低、在嚴(yán)重情況下甚至?xí)?導(dǎo)致意識消失的危險(xiǎn)性。
因而，存在的問題點(diǎn)是在使用市售的透析液/補(bǔ)充液的急性血液凈化療法中，為 了防止低鉀血癥、低磷血癥，必須對血液回路補(bǔ)給鉀離子、磷酸根離子，來修正電解質(zhì)組成。此外，作為透析液的堿化劑(血液緩沖劑)，傳統(tǒng)上使用乙酸鹽。乙酸根離子通過 透析膜轉(zhuǎn)移到血中并被代謝成碳酸氫根離子，但由于透析儀的大面積、高性能化，使得乙酸 的量超過了生物體的處理能力而造成負(fù)荷，從而引發(fā)血壓降低、感覺不適(bad feeling)、 頭痛、惡等乙酸不耐受癥狀(Earnest DL et al. Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs 14 :434-437，1968)?，F(xiàn)在雖然已經(jīng)使用碳酸氫鹽來替代乙酸鹽作為堿化劑，但為了穩(wěn)定 PH，還是會包含少量的乙酸。因此，為了避免乙酸不耐受癥狀，需要完全不含乙酸鹽的透析 液/補(bǔ)充液?？梢哉J(rèn)為上述課題能夠通過下述方法解決提高現(xiàn)有透析液/補(bǔ)充液的鉀離子 濃度、并配合磷酸根離子，而且不使用生成乙酸根離子的化合物，但是因?yàn)橥肝鲆?補(bǔ)充液 可能對生物體的生理狀態(tài)造成微妙且重大的影響，這種變更并非顯然能夠獲得所期望的效 果。而且，正如已知的那樣，與碳酸氫根離子一樣，磷酸根離子也會與鈣離子、鎂離子反應(yīng)而 形成磷酸鹽的不溶性沉淀，因而很難想像，當(dāng)透析液/補(bǔ)充液中含有磷酸根離子時(shí)，能夠獲 得穩(wěn)定的藥物溶液。而且正如前面所述，在含有碳酸氫鈉的藥物溶液中，使碳酸氫根離子與鈣離子、鎂 離子長時(shí)間穩(wěn)定共存是困難的。因而，需要進(jìn)行下述作業(yè)分別制備包含碳酸氫根離子的 藥物溶液與包含鈣離子、鎂離子的藥物溶液，并在即將施用給患者前將兩藥物溶液混合。然 而，在混合后，隨著時(shí)間進(jìn)程，溶液中的碳酸氫根離子會轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸疾⑨尫懦鰜?，PH上 升，從PH超過7. 5時(shí)起，就會生成不溶性的微粒、結(jié)晶。尤其是，在急性血液凈化療法中，對 于使碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子長時(shí)間共存來進(jìn)行血液凈化而言，碳酸鈣、碳酸鎂這樣 的不溶性微?；虺恋淼漠a(chǎn)生是一個(gè)大問題。最近，公開了涉及使碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子共存而得到的單劑型藥物溶 液的發(fā)明(專利第3003504號)。該發(fā)明中，通過使用檸檬酸和/或檸檬酸根離子作為“pH 調(diào)節(jié)劑”，來將PH調(diào)節(jié)至7. O 7. 8，從而防止不溶性微粒的產(chǎn)生，提供穩(wěn)定的電解質(zhì)輸液。這樣，檸檬酸被用作輸液制劑的pH調(diào)節(jié)劑，但應(yīng)該特別注意的是，使用中應(yīng)當(dāng)僅 僅使其發(fā)揮PH調(diào)節(jié)作用，而必須避免檸檬酸引起的副作用(檸檬酸中毒，檸檬酸的螯合作 用引起的鈣離子濃度降低等)。作為檸檬酸中毒的癥狀，可以觀察到血壓降低、心機(jī)能抑制、 心電圖異常等，有報(bào)道稱其原因在于檸檬酸引起的血液中鈣離子濃度降低(検查i技術(shù)， 第19卷，第2號，1991)。特別是，對于直接施用到血管內(nèi)的輸液制劑而言，施用量超過1 2L的情況并不少見，此外，急性血液凈化療法中有時(shí)還會伴有采用數(shù)十L的液體置換，隨著 使用量增多，大量的檸檬酸被施用到體內(nèi)，從而存在引發(fā)檸檬酸中毒、或因檸檬酸的螯合作 用而引起血液中鈣離子濃度降低等的可能性，在安全性方面存在問題。解決問題的方法本發(fā)明人等為解決上述課題進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過將鉀離子和磷酸根 離子的濃度分別保持在一定范圍，可以提供能夠防止低鉀血癥、低磷血癥發(fā)病的穩(wěn)定性良 好的急性血液凈化用藥物溶液。此外，通過不在該藥物溶液中使用產(chǎn)生乙酸根離子的乙酸 化合物，能夠提供不引起乙酸不耐受癥狀的穩(wěn)定性良好的急性血液凈化用藥物溶液。該藥 物溶液中雖然存在鈣離子、鎂離子，但即使在含有磷酸根離子的情況下，也不會產(chǎn)生不溶性的磷酸鹽。此外，通過磷酸根離子的存在，即使碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子共存，且PH 超過7. 5的情況下經(jīng)歷長時(shí)間之后，也能夠抑制不溶性碳酸鹽的生成。這些效果是全然不 可預(yù)測的。而本發(fā)明正是基于這樣的認(rèn)識而完成的。因此，本發(fā)明提供一種能夠長時(shí)間抑制不溶性微粒、沉淀的生成的穩(wěn)定的藥物溶 液，其中，在碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子共存的藥物溶液中包含磷酸根離子。
此外，本發(fā)明提高一種能夠長時(shí)間抑制不溶性微粒、沉淀的生成的穩(wěn)定的急性血 液凈化用藥物溶液，與現(xiàn)有透析液/補(bǔ)充液相比，其鉀離子濃度高，且含有磷酸根離子。優(yōu)選上述急性血液凈化用藥物溶液中的鉀離子濃度保持在3. 5 5. OmEq/L的范 圍，磷酸根離子濃度保持在2. 3 4. 5mg/dL的范圍。鉀離子濃度保持在上述范圍是為了防 止低鉀血癥的發(fā)病。磷酸根離子濃度保持在上述范圍，是為了在防止低磷血癥的發(fā)病的同 時(shí)、維持藥物溶液的穩(wěn)定性。已經(jīng)確認(rèn)的傾向是，至少在上述范圍內(nèi)，磷酸根離子濃度越高， 越能夠長時(shí)間維持藥物溶液的穩(wěn)定性。此外，優(yōu)選使該藥物溶液中不含有乙酸根離子，這是 為了防止乙酸不耐受癥。本發(fā)明的藥物溶液中包含碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子作為必要成分，因 而，即使存在磷酸根離子，仍存在碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子之間發(fā)生反應(yīng)而形 成不溶性微粒、沉淀的可能性。因此，優(yōu)選將包含碳酸氫根離子的水溶液與包含鈣離子和/ 或鎂離子的水溶液彼此獨(dú)立地收納，而在使用時(shí)將兩者合并混合制成混合液。通常，在收納 于多室容器的下室中的A液中包含碳酸氫根離子，而在收納于上室中的B液中包含鈣離子 和/或鎂離子。鉀離子和磷酸根離子可以兩者同時(shí)或彼此獨(dú)立地包含在A液和B液中的任 一個(gè)或兩者中。發(fā)明效果通過本發(fā)明獲得的急性血液凈化用透析液/補(bǔ)充液不會引發(fā)低鉀血癥、低磷血 癥，因而，沒有在急性血液凈化療法施行中對電解質(zhì)進(jìn)行修正的必要。此外，在不含有乙酸 根離子的情況下，對于乙酸不耐受癥病例也可以安全地使用。而且，通過本發(fā)明獲得的即用 即混型的包含碳酸氫根離子的藥物溶液即使在混合后，也能夠長時(shí)間地抑制碳酸鈣和/或 碳酸鎂這樣的不溶性微粒、沉淀的生成，能夠使用于伴有長時(shí)間血液凈化的急性血液凈化 療法。


[圖1]圖1表示具有可連通的隔板的雙室(doublebag)型多室容器。符號說明1收納本發(fā)明的藥物溶液的多室容器2可破壞或剝離的可連通的隔板3下室(A室施藥側(cè))3，上室(B 室)4加熱熔敷部5具有橡膠等制的密封栓的施藥用口部6藥劑投入用口部發(fā)明的具體實(shí)施方式
在本發(fā)明的一類實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性 血液凈化用透析液或補(bǔ)充液，其中，在B液中包含磷成分、優(yōu)選磷酸根離子或磷酸鹽。在優(yōu) 選的實(shí)施方式中，提供包含A液和B液的即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液 凈化用透析液或補(bǔ)充液，其中，A液至少含有鈉離子、碳酸氫根離子和水，B液至少含有鈉離 子、氯離子、磷酸根離子和水。在本發(fā)明的其它實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性 血液凈化用透析液或補(bǔ)充液，其中，A液中包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子和水， 而且B液中包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、磷酸根離子、葡萄糖和水。在其它實(shí)施方式中，提高即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化 用透析液或補(bǔ)充液，其中，A液中包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉和水，而且B液中包含氯化 鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸二氫鈉、葡萄糖和水。在其它實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化 用透析液或補(bǔ)充液，其中，A液中包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子、磷酸根離子和 水，而且B液中包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、葡萄糖和水。在其它實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化 用透析液或補(bǔ)充液，其中，A液中包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉和水，而且B液 中包含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、葡萄糖和水。在其它實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化 用透析液或補(bǔ)充液，其中，A液中包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉和水，B液中包含氯化鈉、氯 化鈣、氯化鎂、葡萄糖和水，而且A液、B液中的至少一個(gè)中還進(jìn)一步包含磷酸化合物。在其它實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化 用透析液或補(bǔ)充液，其為上述藥物溶液中的任一種，且A液和B液的混合液的鉀離子濃度在 3. 5 5. OmEq/L的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化 用透析液或補(bǔ)充液，其為上述藥物溶液中的任一種，且A液和B液的混合液的磷酸根離子濃 度在2. 3 4. 5mg/dL的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化 用透析液或補(bǔ)充液，其中，每IOOOmL A液包含氯化鈉(NaCl)4. 640g、氯化鉀(KCl)O. 298g、 碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g和水；每IOOOmL B液包含氯化鈉(NaCl) 7. 598g、氯化鉀 (KCl) 0. 298g、氯化鈣(CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、磷酸 二氫鈉 (NaH2PO4 · 2H20) 0. 403g、葡萄糖(C6H12O6) 2. OOg 和水。在其它實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化 用透析液或補(bǔ)充液，其中，每A液IOOOmL包含氯化鈉(NaCl)4. 382g、氯化鉀(KCl)O. 298g、 碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g、磷酸氫二鈉(NaHPO4 · 12H20) 0. 925g 和水；每 IOOOmL B 液 包含氯化鈉(NaCl) 7. 706g、氯化鉀(KCl) 0. 298g、氯化鈣(CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂 (MgCl2 · 6H20) 0. 203g、葡萄糖(C6H12O6) 2. OOg 和水。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性 血液凈化用透析液或補(bǔ)充液，其中，當(dāng)將A液和B液的混合液作為急性血液凈化療法的透析 液和/補(bǔ)充液施用于包括人在內(nèi)的哺乳動物時(shí)，在急性血液凈化療法開始后的24小時(shí)的期間里，該哺乳動物的血漿中鉀離子濃度在正常范圍內(nèi)，且血漿中無機(jī)磷酸根離子(iP)濃度 的增減與急性血液凈化療法開始時(shí)相比較沒有明顯變化。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液 凈化用透析液或補(bǔ)充液，其中，當(dāng)將A液和B液的混合液作為急性血液凈化療法的透析液和 /補(bǔ)充液施用于乙酸不耐受癥的哺乳動物(包括人)時(shí)，該哺乳動物不出現(xiàn)乙酸不耐受癥 狀。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性 血液凈化用透析液或補(bǔ)充液用容器，該容器被隔板分隔成上室和下室，且該下室的底部具 有密閉的開口部；其中，該下室中充填含有鈉離子、鉀離子、氯離子和碳酸氫根離子的A液， 該上室中充填含有鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子和葡萄糖的B液，上下室中的任 一個(gè)或兩者中含有磷酸根離子，在使用時(shí)，破壞或剝離上述隔板，使得A液與B液混合。上 述隔板優(yōu)選具有易剝離性。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供藥物溶液充填容器，其為上述的藥物溶液充填容器， 其中，上室的頂部設(shè)置有容器懸掛裝置(suspending means)。這里，容器懸掛裝置例如為吊 掛(hanging)用孑L。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供藥物溶液充填容器，其為上述藥物溶液充填容器中 的任一種，其中，隔板的設(shè)置使得上室與下室的容積相同。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供藥物溶液充填容器，其為上述藥物溶液充填容器中 的任一種，其中，該容器為軟質(zhì)的透明塑料制的。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供藥物溶液充填容器，其為上述藥物溶液充填容器中 的任一種，其中，A液由包含碳酸氫鈉、氯化鉀和氯化鈉的水溶液構(gòu)成，B液由包含氯化鈉、 氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和葡萄糖的水溶液構(gòu)成，且上下室中的任一個(gè)或兩者中含有磷酸化 合物。本發(fā)明的用于收納即用即混型藥物溶液的容器具有兩個(gè)以上的藥物溶液收納室。 例如，本發(fā)明的用于收納即用即混型藥物溶液的容器是在上室(B室)與下室(A室施藥 側(cè))之間用可連通的隔板隔開的容器。上室是施藥時(shí)配置在上側(cè)的藥物溶液收納室，例如 圖1中的3’。對于可連通的隔板的形態(tài)沒有特殊限制，可以列舉出例如通過具有易剝離 性的弱熔敷而形成密封的隔板、通過用夾子等夾持而形成的隔板、具有能夠因斷裂等而開 通的連通部件的隔板等。這其中，從簡便性的角度考慮，特別適合使用通過隔板部(弱密 封部)來密封分區(qū)的容器，所述隔板部(弱密封部)是以易剝離的方式熱熔敷的。對于具 有易剝離性的熱熔敷形成的隔板部的容器而言，通過從外部按壓其中的一個(gè)藥物溶液收納 室，密封部會發(fā)生剝離，從而能夠無菌地混合藥物溶液。弱密封部的構(gòu)成是將對置的2張膜片以可剝離的方式接合在一起，因而可以通過 在現(xiàn)有多室容器(例如雙室)的生產(chǎn)方法中采用的方法來進(jìn)行接合。可以列舉出例如下述 方法在弱密封部的貼合面上使用混合樹脂，或在弱密封部的位置上夾入混合樹脂片并進(jìn) 行加熱熔敷，或?qū)⑷趺芊獠康募訜釡囟仍O(shè)定為低于完全熔敷溫度，等等。圖1示出了具備弱密封部的雙室型多室容器的例子。在圖1中，1為收納本發(fā)明 的藥物溶液的多室容器，2為可破壞或剝離的弱密封部，3為下室(A室施藥側(cè))，3’為上室 (B室)，4為加熱熔敷部。
容器1的一端具備具有橡膠等制的密封栓的施藥用口部5，另一端具備藥劑投入用口部6。圖示的多室容器1被分成上下2室，但并不限于此，也可以是3室以上。此外，對 于多室容器及各藥劑收納室的形狀、弱密封部的寬度(width)或形狀均沒有特殊限制。對 于2室或2室以上的分區(qū)，通常由1條弱密封部來分隔，但也可以由2根或2根以上的弱密 封部來分隔。作為在本發(fā)明的用于收納即用即混型藥物溶液的多室容器的膜片中使用的原材 料，可以使用在通常的醫(yī)藥品用輸液容器中使用的合成樹脂?？梢允褂美绲兔芏染垡蚁?超低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酯、聚氯乙烯、聚丁 二烯、聚酰胺、乙烯_甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯_丙烯類彈性體以及它們的混合物等的單 層或疊層膜。這些膜可以采用吹塑成形法、吹脹法、T模頭成形法、多層形成法、共擠出法等 公知方法來成形。多室容器采用在用可連通的隔板隔開的多個(gè)藥劑收納室中分別收納不同藥劑的 形式，這樣的多室容器本身可以采用現(xiàn)有公知的方法來制作。簡單說明如下。采用共擠出法制作由內(nèi)層低密度聚乙烯(0. 1mm)、中間層乙烯-丙烯類彈性體 (0. 3mm)、外層高密度聚乙烯(0. Imm)這3層構(gòu)成的疊層膜片。將兩張?jiān)摨B層膜片剪裁成指 定大小，以與藥劑收納室連通的狀態(tài)夾持口部5，對除去口部6以外的外周部4和可連通的 隔板2進(jìn)行加熱熔敷。在這樣制作的多室容器中充填本發(fā)明的即用即混型藥物溶液時(shí)，也可以采用現(xiàn) 有已知的方法來實(shí)施。例如，首先從口部5將A液IOOOmL (含有氯化鈉(NaCl) 4. 640g、氯 化鉀(KCl)O. 298g、碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g)注入藥劑收納室3，并用橡膠栓體進(jìn)行密 封。然后，從口部6向藥劑收納室3’中注入B液IOOOmL(含有氯化鈉(NaCl) 7. 598g、氯化 鉀(KCl)O. 298g、氯化鈣(CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、磷酸二氫鈉 (NaH2PO4 ·2Η20)0. 403g、葡萄糖(C6H12O6) 2. 00g)，然后再對注入口 6進(jìn)行加熱熔敷。而且，按 照日本藥典最終滅菌法的指標(biāo)，于110°C實(shí)施高壓蒸氣滅菌處理30分鐘，得到了最終制品?；蛘?，從口部5將A液IOOOmL (含有氯化鈉(NaCl) 4. 382g、氯化鉀(KCl)O. 298g、 碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g、磷酸氫二鈉(NaHP04· 12H20)0. 925g)注入，并用橡膠栓體進(jìn)行 密封。然后，從口部6向藥劑收納室3’中注入B液IOOOmL (含有氯化鈉(NaCl) 7. 706g、 氯化鉀(KCl)O. 298g、氯化鈣(CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、葡萄糖 (C6H12O6) 2. OOg)，然后再對注入口 6進(jìn)行加熱熔敷。而且，按照日本藥典最終滅菌法的指標(biāo)， 于110°C實(shí)施高壓蒸氣滅菌處理30分鐘，得到了最終制品。在圖1的多室容器中收納了藥物溶液之后，可以實(shí)施加熱滅菌。作為加熱方法，可 以采用高壓蒸氣滅菌、熱水噴霧滅菌、熱水噴淋消毒滅菌、熱水浸漬滅菌等。滅菌條件可以 根據(jù)滅菌方法適當(dāng)選擇，一般為100 130°C，優(yōu)選為105 120°C，加熱15 30分鐘。對于以這樣的方式無菌地收納有藥物溶液的多室容器而言，為了避免與外部氣體 相接觸，優(yōu)選密封收納于由非透氣性的包裝材料構(gòu)成的外包裝容器內(nèi)。作為用于相關(guān)目的 的非透氣性包裝材料，已知有乙烯-乙烯醇共聚物膜等多種物質(zhì)，可以適當(dāng)?shù)厥褂眠@些。而 且，為了使外包裝內(nèi)為無氧狀態(tài)，可以在多室容器中同時(shí)收納脫氧劑或充填氮?dú)?、二氧化?等。而且，出于檢測氣孔的目的，還可以在外包裝容器內(nèi)設(shè)置氧檢測劑等。本說明書中所稱“不溶性微粒、沉淀的生成能夠長時(shí)間得到抑制”是指需要適用于施藥對象的最終藥物溶液在制備后，例如將上述A液和B液混合后，至少在27小時(shí)的時(shí) 間里不溶性微粒、沉淀的生成能夠得到抑制，或者即使PH變?yōu)?. 5以上，不溶性微粒、沉淀 的生成仍能得到抑制。在本說明書中使用的術(shù)語“即用即混型藥物溶液”是指由A液和B液構(gòu)成、且將 A液和B液混合后使用的藥物溶液。術(shù)語“急性血液凈化用藥物溶液”是指在急性血液凈化療法中使用的透析液或補(bǔ) 充液。急性血液凈化療法的含義與本領(lǐng)域通常使用的含義相同。而且，“補(bǔ)充液”有時(shí)也稱 “補(bǔ)償液(rehydration)，，、“置換液(r印lacementfluid) ”。此外，術(shù)語“即用即混型急性血液凈化用藥物溶液”是指即用即混型藥物溶液中 的、用于急性血液凈化療法的透析液或補(bǔ)充液。在本說明書中使用的術(shù)語“A液”是指至少包含鈉離子、碳酸氫根離子和水的藥 物溶液。優(yōu)選A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子和水。術(shù)語“B液”是指至少包含鈣離子和/或鎂離子、以及水的藥物溶液。優(yōu)選B液 包含鈉離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、葡萄糖和水。而且，"A液”、“B液”也可以是即用即溶解成液體劑型的固體劑型。如上所述，本發(fā)明的藥物溶液的特點(diǎn)是包含鉀離子和磷酸根離子，作為鉀源，可以 從能夠在水溶液中提供鉀離子的化合物，例如氯化鉀這樣的無機(jī)鉀鹽，乳酸鉀、葡糖酸鉀這 樣的有機(jī)酸鉀鹽等中選擇使用。此外，作為磷源，可以從能夠在水溶液中提供磷酸根離子的 化合物，例如磷酸、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等中選擇使用。還可以考慮使用可兼 作鉀源和磷源的包含鉀離子和磷酸根離子的化合物，例如磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀寸。本發(fā)明藥物溶液中的鉀離子濃度通常為3. 5 5. OmEq/L，優(yōu)選為3. 5 4. 5mEq/ L。此外，磷酸根離子濃度通常為2. 3 4. 5mg/dL，優(yōu)選為2. 5 4. 0mg/dL(特別是3. Omg/ dL以上)。本發(fā)明如上所述，通常分成A液和B液這兩種溶液來進(jìn)行制備，其中的鉀離子和 磷酸根離子均可以適當(dāng)調(diào)節(jié)，使得當(dāng)混合兩液時(shí)，混合液中符合上述濃度。下面，通過下述實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但這些實(shí)施例并非意味對本 發(fā)明技術(shù)范圍的限定。此外，在下述實(shí)施例中，使用了下述儀器和試劑?！ね肝鰞x(APS-08MD、膜面積 0. 7m2、Lot No. 01Z182082、Asahi KaseiMedical 公 司)·連續(xù)過濾用血液回路(JCH-26S、Lot No. 012942、UBE循研)·血液凈化裝置(JUN-505、Serial No. UA034、UBE 循研) 送液泵(Masterflex L/S、Cole-Parmer)· 胃(Watson Marlow 505Di> Serial No. B00005470> B0000547U Watson Marlow) 注射器泵(Terufusion syringe pump STC-521、Serial No. 8063084、Termo)·多導(dǎo)生理記錄儀(RM-7000、日本光電)血壓測定用放大器AP-641G血壓換能器(Lifekit,DX-312,LotNo. 107087)生物體電用放大器AB-621G
生物體電用輸入箱JB-640G耦合器用放大器AA-601H呼吸/脈搏耦合器AR-650H溫度測定單元AW-601H溫度耦合器AW-650H·吸入麻醉器·通用血液氣體分析裝置(i-STAT ANALYZER 300F、扶桑藥品工業(yè)) 通用血液氣體分析裝置(i-STAT CARTRIDGE EG7+、Lot No. M02164B、扶桑藥品工 業(yè))·干式臨床化學(xué)分析裝置(FUJI DRI-CHEM 3030、FUJIFILM Medical 公司)·干式臨床化學(xué)分析裝置(FUJI DRI-CHEM 800、FUJIFILM Medical 公司)·微量高速離心機(jī)(MX-150、TOMY精工)·過濾型人工腎臟用補(bǔ)償液(SUBL00D-BS、Lot No. 02D11A、扶桑藥品工業(yè))·乳酸林格液(LACTATE Ringer，s Solution “FUS0”、扶桑藥品) 異氟烷·?；悄懰徕c(和光純藥工業(yè)) 芐青霉素鉀(注射用青霉素G鉀50萬單位、Lot NO.7QC02P、明治制果)·肝素鈉(肝素鈉注射液、Lot No. 02G08A、扶桑藥品工業(yè))
實(shí)施例<急性胰腺炎模型動物的制作>在扶桑藥品工業(yè)株式會社內(nèi)大型動物施設(shè)的飼養(yǎng)室(溫度23士5°C、濕度 50士20% RH、換氣15 20次/hr、照明12小時(shí)(7:00 19:00))的潔凈飼養(yǎng)籠中飼養(yǎng)雄 性Beagle犬(體重IOkg左右、日本農(nóng)產(chǎn))21只，每個(gè)潔凈飼養(yǎng)籠中飼養(yǎng)1只。飼料使用的 是固體飼料(CREA Dog Diet⑶-5M(商標(biāo))、日本CREA)，喂食約300g/日。飲料水使用的 是自來水，飼養(yǎng)期間自由飲水。在吸入異氟烷麻醉下，將Beagle犬固定于背位，切開腹部使膽總管露出，并用夾 子將其塞閉。切開十二指腸，從小十二指腸乳頭將聚乙烯制的管(PE50、BECT0N DICKINSON) 插入副胰管，逆行性注入3%?；悄懰徕c生理食鹽液溶液1. 0mL/kg/5min，誘發(fā)了急性胰腺 炎。在模型制作術(shù)中和術(shù)后，適量地施用適宜的輸液。術(shù)后，為了防止感染，肌肉內(nèi)施用芐青霉素鉀注射液(50萬單位/動物)2日，1日 1次，這樣制作了急性胰腺炎模型動物。實(shí)施例1(i)上室液(B液)的制備·充填·密封稱量下述表1所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入葡萄糖、氯化鈉、氯 化鉀、氯化鎂、氯化鈣、磷酸二氫鈉并進(jìn)行溶解，然后進(jìn)行粗過濾，在濾液中添加注射用水 來調(diào)整為指定量。對于所得溶液，使用精密濾紙(filter)進(jìn)行無菌過濾后，將其充填在 lOOOmL/lOOOmL的無色塑料制雙室的上室中，然后通過密封熔敷將充填口密封。在本說明書中，按表1的處方制作的藥物溶液稱為“實(shí)施例1的上室液(B液)”。[表1] (ii)下室液(A液)的制備、充填和密封稱量下述表2所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入氯化鈉、氯化鉀和 碳酸氫鈉并進(jìn)行溶解，然后進(jìn)行粗過濾，在濾液中添加注射用水來調(diào)整為指定量。對于所得 A液，使用精密濾紙進(jìn)行無菌過濾后，將其充填在已在(i)中填充了上室液、并進(jìn)行了密封 的lOOOmL/lOOOmL的無色塑料制雙室的下室中，在孔部插入橡膠栓體后，通過塞閉進(jìn)行密 封，并在橡膠栓體頭部熔敷密封帽。在本說明書中，按表2的處方制作的藥物溶液稱為“實(shí) 施例1的下室液(A液)”。[表 2] 實(shí)施例2(i)上室液(B液)的制備、充填和密封稱量下述表3所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入葡萄糖、氯化鈉、氯 化鎂和氯化鈣并進(jìn)行溶解，添加鹽酸，然后進(jìn)行粗過濾，在濾液中添加注射用水來調(diào)整為指 定量。對于所得溶液，使用精密濾紙進(jìn)行無菌過濾后，將其充填在lOOOmL/lOOOmL的無色塑 料制雙室的上室中，并通過密封熔敷將充填口密封。在本說明書中，按表3的處方制作的藥 物溶液稱為“實(shí)施例2的上室液(B液)”。
[表 3] (ii)下室液(A液)的制備、充填和密封稱量下述表4所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入氯化鈉、氯化鉀、磷 酸氫二鈉和碳酸氫鈉并進(jìn)行溶解，然后進(jìn)行粗過濾，在濾液中添加注射用水來調(diào)整為指定 量。對于所得A液，使用精密濾紙進(jìn)行無菌過濾后，將其充填在已在(i)中填充了上室液、 并進(jìn)行了密封的lOOOmL/lOOOmL的無色塑料制雙室的下室中，在孔部插入橡膠栓體后，通 過塞閉進(jìn)行密封，并在橡膠栓體頭部熔敷密封帽。在本說明書中，將按表4的處方制作的藥 物溶液稱為“實(shí)施例2的下室液(A液)”。[表 4] 比較例(i)上室液(B液)的制備、充填和密封稱量下述表5所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入氯化鈉、氯化鈣、氯 化鎂、乙酸鈉、葡萄糖和冰乙酸并進(jìn)行溶解，粗過濾后，在濾液中加入適量的注射用水，使得 總量為1010mL。對于所得溶液，使用精密濾紙進(jìn)行無菌過濾后，將其充填在lOlOmL/lOlOmL 的無色塑料制雙室的上室中，并通過密封熔敷密封充填口。在本說明書中，將按表5的處方 制作的藥物溶液稱為“比較例的上室液(B液)”?！氨容^例的上室液”的組成與作為過濾型人工腎臟用補(bǔ)償液的“SUBL00D (注冊商標(biāo))-BS”(扶桑藥品工業(yè))的B液相同。[表 5] (ii)下室液(A液)的制備、充填和密封稱量下述表6所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入氯化鈉、氯化鉀和 碳酸氫鈉并進(jìn)行溶解，然后進(jìn)行粗過濾，在濾液中添加注射用水來調(diào)整為指定量。對于所 得A液，使用精密濾紙進(jìn)行無菌過濾后，將其充填在已在(i)中填充了上室液、并進(jìn)行了 密封的lOlOmL/lOlOmL的無色塑料制雙室的下室中，在孔部插入橡膠栓體后，通過塞閉進(jìn) 行密封，并在橡膠栓體頭部熔敷密封帽。在本說明書中，將按表6的處方制作的藥物溶液 稱為“比較例的下室液(A液)”?！氨容^例的下室液”與作為過濾型人工腎臟用補(bǔ)償液的 “ SUBL00D (注冊商標(biāo))-BS ”的A液組成相同。[表6] 〈定性試驗(yàn)〉“實(shí)施例1的上室液(B液)”和“實(shí)施例1的下室液(A液)”的混合調(diào)制液(本 說明書中稱為“實(shí)施例1的混合液”)、“實(shí)施例2的上室液(B液)，，和“實(shí)施例2的下室液 (A液)”的混合調(diào)制液(本說明書中稱為“實(shí)施例2的混合液”)、以級“比較例的上室液(B 液)”和“比較例的下室液(A液)”的混合調(diào)制液(本說明書中稱為“比較例的混合液”)的 糖、電解質(zhì)濃度(理論值)如表7所示。
16 <CHDF實(shí)驗(yàn)>
(方法1)
對于Beagle犬急性胰腺炎模型(3只)，在引發(fā)胰腺炎2日后測定動物的體重， 然后通過吸入異氟烷進(jìn)行了麻醉。在右大腿動脈插入與血壓換能器連接的插管，在直腸插 入直腸溫度探頭，分別監(jiān)測血壓和體溫。心電圖的測定通過第II誘導(dǎo)(in lead II)進(jìn) 行。制作了從左大腿動脈向右大腿靜脈開通采血用孔而成的動靜脈分路(可在中央部取出 (detachable at center)。為了防止血液凝固，從動靜脈分路的采血部施用適量的肝素鈉 注射液(肝素)，然后向血液回路內(nèi)進(jìn)行連續(xù)注入。肝素施用5分鐘后，將血液出入口與血 液回路(JCH-26S、UBE 循研)和透析儀(APS-08MD、Asahi Kasei Medical)相連接。(方法2)采用方法1后，以血液流量20mL/min、透析液(實(shí)施例1的混合液)流量1200mL/ hr、補(bǔ)充液(實(shí)施例1的混合液)流量300mL/hr、濾液(實(shí)施例1的混合液)流量1500mL/ hr、除水量0的條件下進(jìn)行24小時(shí)CHDF。CHDF開始0、3、6、9、12、15、18、21和24小時(shí)后， 從采血用孔采集添加肝素的血液1.5mL(出口(outlet)側(cè)靜脈血)。對于采集的添加肝素 的血液，利用各種儀器進(jìn)行分析。此外，將透析液和補(bǔ)充液替換為“比較例的混合液”，同樣實(shí)施CHDF，并利用各種儀 器進(jìn)行分析。檢查項(xiàng)目pH、PCO2(mmHg)、PO2(HimHg)、HCO3^(mmol/L)、tC02(mmol/L)、s02(% )、 BE (mmol/L) , Hct ( % ) , Hb (g/dL)、Na+ (mEq/L)、K+ (mEq/L)、CF (mEq/L)、Ca2+ (mEq/L)、 Mg2+ (mEq/L)、Lac (mEq/L)、Ca (mg/dL)、Mg (mg/dL)、iP (mg/dL)、GPT (U/L)、LDH (U/L)、AMY (U/ L)、BUN(mg/dL)、ALB (g/dL)、GLU (mg/dL)。結(jié)果如表 8 所示。所述值表示 3 只 Beagle 犬的 平均值。表8 (接表8)表 9 (結(jié)果)在CHDF開始后鉀濃度的降低方面，與比較例相比，實(shí)施例1的混合液更為緩和，可 知不易發(fā)生低鉀血癥。此外，相似地，在CHDF開始后無機(jī)磷(iP)濃度的降低方面，與比較例相比，實(shí)施例 1的混合液也更為緩和，可知不易發(fā)生低磷血癥。其它測定值在兩者之間沒有差異。由以上可知本發(fā)明的急性血液凈化用補(bǔ)充液能夠良好地抑制低鉀血癥、低磷血 癥的發(fā)生?！捶€(wěn)定性試驗(yàn)〉改變磷酸氫二鈉的濃度，測定急性血液凈化用劑的開放體系中的pH以及性狀(色 調(diào)及澄清性)。(1.受試物(test solutions))1-1.取氯化鈉77. 0625g、氯化鉀2. 9804g、二水合氯化鈣3. 6827g、六水合氯化鎂 2. 0315g、葡萄糖20. 0015g以及l(fā)mol/L鹽酸2mL，加水至2L。(5倍濃度B原液)1-2.取氯化鈉43. 8236g、氯化鉀2. 9797g以及碳酸氫鈉53. 7711g，加水至2L。(5 倍濃度A原液)1-3.取十二水合磷酸氫二鈉3. 5804g,加水至lOOmL。(磷酸二氫鈉溶液)
1-4.取十二水合磷酸二氫鈉0. 1153g，加5倍濃度A原液IOOmL以及水至500mL， 通入二氧化碳使PH為約7. 5 (A液-1)。取5倍濃度B原液IOOmL,加水至500mL (B液-1)。 靜態(tài)混合A液-1和B液-1各500mL (P lmg/dL)，通入二氧化碳使混合后的pH為約7. 25。1-5.取十二水合磷酸氫二鈉0. 2312g，加5倍濃度A原液IOOmL以及水至500mL， 通入二氧化碳使PH為約7. 5 (A液-1)。取5倍濃度B原液IOOmL,加水至500mL (B液-1)。 靜態(tài)混合A液-1以及B液-1各500mL(P lmg/dL)。通入二氧化碳，使混合后的pH為約 7. 25。1-6.取磷酸二氫鈉液0、1、2. 5、5mL，加5倍濃度A原液IOOmL以及水至500mL，通 入二氧化碳使pH為約7. 5 (A液-2 5)。取5倍濃度B原液IOOmL,加水至500mL，共準(zhǔn)備4 份(B液-2)。靜態(tài)混合A液-2和B液-2各500mL(P lmg/dL)，通入二氧化碳，使混合后的 pH為約7. 25。對于A液-3 5，也同樣地制備了試驗(yàn)液(磷酸根離子0、0. 1,0. 25,0. 5mEq/ L)。(2.試驗(yàn)實(shí)施日)2007年7月9日 12日(磷酸根離子lmg/dL、2mg/dL)2007 年 7 月 9 日 13 日(磷酸根離子 0、0· 1、0· 25、0. 5mEq/L)(3.試驗(yàn)方法)3-1.將各受試物靜態(tài)注入到IL塑料制瓶中，用轉(zhuǎn)子(9mm)平緩進(jìn)行攪拌。3-2.測定pH以及性狀(澄清性)。(4.試驗(yàn)結(jié)果)4-1.磷酸根離子 lmg/dL(0. 32mEq/L)、2mg/dL(0. 65mEq/L)表 10 4-2.磷酸根離子 0、0. 1、0. 25、0. 5mEq/L表11 (5.討論)由上述表9和表10的結(jié)果可知通過使藥物溶液中含有磷酸根離子，能夠顯著抑 制沉淀生成，即使是0. lmEq/L(0. 31mg/dL)的低濃度，也能夠確認(rèn)在一定程度上抑制沉淀 生成。而且，使用不含有磷酸根離子的藥物溶液、以及所含磷酸根離子的濃度為4mg/dL 的藥物溶液進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果為，7天中pH基本直線式地從7. 23 7. 29上升至7. 89 7. 94，這其間，不含磷酸根離子的藥物溶液中不溶性微粒的粒徑和數(shù)量均顯著增加，但含磷 酸根離子的藥物溶液盡管PH上升，卻未確認(rèn)到不溶性微粒的實(shí)質(zhì)性增加。工業(yè)實(shí)用件本發(fā)明提供配合有磷酸根離子的、含有碳酸氫鈉的即用即混型藥物溶液。此外，本 發(fā)明提供急性血液凈化用透析液和補(bǔ)充液、特別是不引發(fā)低鉀血癥和低磷血癥的急性血液 凈化用透析液和補(bǔ)充液。此外，本發(fā)明提供混合后不溶性微粒、沉淀的生成能夠得到長時(shí)間 抑制的即用即混型急性血液凈化用透析液和補(bǔ)充液。
權(quán)利要求
一種穩(wěn)定的包含碳酸氫根離子的即用即混型藥物溶液，其中含有磷酸根離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中，通過含有磷酸根離子來抑制因碳酸氫根離 子與鈣離子和/或鎂離子共存而引起的不溶性微?；虺恋淼纳?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的即用即混型急性血液凈化用藥物溶液，其中，通過含有鉀 離子和磷酸根離子，從而不使低鉀血癥和低磷血癥發(fā)生。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，其中，通過不含有乙酸根離子，使得 其可適用于乙酸不耐受癥患者。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的包含碳酸氫根離子的即用即混型藥物溶液，該藥物溶液 包含A液和B液，其中，A液至少含有鈉離子、碳酸氫根離子和水，B液至少含有鈉離子、氯離 子和水，A液和B液中的至少一個(gè)中包含磷酸根離子和/或鉀離子，在將A液和B液混合后，能 夠長時(shí)間抑制不溶性微粒或沉淀的生成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物溶液，其中，A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子和水，并且B液包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、磷酸根離子、葡萄糖和水。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物溶液，其中，A液包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉和水，并且B液包含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸二氫鈉、葡萄糖和水。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物溶液，其中，A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子、磷酸根離子和水，并且B液包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、葡萄糖和水。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物溶液，其中，A液包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉和水，并且B液包含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、葡萄糖和水。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物溶液，其中，A液包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉和水，并且B液包含氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、磷酸二氫鈉、葡萄糖和水。
11.根據(jù)權(quán)利要求3 10中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，其中，A液和B液的混合液中的磷 酸根離子濃度為2. 3 4. 5mg/dL的范圍。
12.根據(jù)權(quán)利要求3 11中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，其中，A液和B液的混合液中的鉀 離子濃度為3. 5 5. OmEq/Lo
13.一種即用即混型急性血液凈化用藥物溶液，其包含A液和B液，其中，每IOOOmL A液中含有氯化鈉(NaCl) 4. 640g、氯化鉀(KCl)O. 298g、碳酸氫鈉 (NaHCO3) 5. 377g 和水，并且每IOOOmL B液中含有氯化鈉(NaCl) 7. 598g、氯化鉀(KCl)O. 298g、氯化鈣 (CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、磷酸二氫鈉(NaH2PO4 · 2H20) 0. 403g、葡 萄糖(C6H12O6) 2. OOg 和水。
14.一種即用即混型急性血液凈化用藥物溶液，其包含A液和B液，其中，每IOOOmL A液中含有氯化鈉(NaCl) 4. 382g、氯化鉀(KCl)O. 298g、碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g、磷酸氫二鈉(Na2HPO4 ‘ 12H20) 0. 925g 和水，并且每IOOOmL B液中含有氯化鈉(NaCl) 7. 706g、氯化鉀(KCl)O. 298g、氯化鈣 (CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、葡萄糖(C6H12O6) 2. OOg 和水。
15.根據(jù)權(quán)利要求3 14中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，其中，當(dāng)將A液和B液的混合液作為急性血液凈化療法的透析液或補(bǔ)充液施用于包括人在內(nèi) 的哺乳動物時(shí)，在急性血液凈化療法開始后的24小時(shí)期間，該哺乳動物的血漿中鉀離子濃 度在正常范圍內(nèi)，并且血漿中磷酸根離子濃度的增減沒有顯著變化。
16.根據(jù)權(quán)利要求4 15中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，其中，當(dāng)將A液和B液的混合液作為急性血液凈化療法的透析液或補(bǔ)充液施用于乙酸不耐受 癥的包括人在內(nèi)的哺乳動物時(shí)，不引起乙酸不耐受癥狀。
17.一種即用即混型急性血液凈化用藥物溶液充填容器，該容器被隔板分隔成上室和 下室，且該下室的底部具有密閉的開口部；其中，該下室中充填含有鈉離子、鉀離子、氯離子 和碳酸氫根離子的A液，該上室中充填含有鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子和葡萄 糖的B液，A液和B液中的至少一個(gè)中還含有磷酸根離子，且在使用時(shí)，通過破壞或剝離上 述隔板來混合A液和B液。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物溶液充填容器，其中，上室的頂部設(shè)置有容器懸掛裝置。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的藥物溶液充填容器，其中，設(shè)置隔板使得上室與下室 的容積相同或基本相同。
20.根據(jù)權(quán)利要求17 19中任一項(xiàng)所述的藥物溶液充填容器，其中，容器為軟質(zhì)的透 明塑料制的。
21.根據(jù)權(quán)利要求17 20中任一項(xiàng)所述的藥物溶液充填容器，其中，A液為含有碳酸氫鈉、氯化鉀和氯化鈉的水溶液，B液為含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、 氯化鎂和葡萄糖的水溶液，A液和B液中的至少一個(gè)中還含有磷酸根離子。
22.一種穩(wěn)定的藥物溶液，其是含有碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子作為必要成 分的透析用藥物溶液，其中通過進(jìn)一步包含磷酸根離子使不溶性微粒或沉淀的生成得到長 時(shí)間抑制。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物溶液，該藥物溶液是彼此獨(dú)立地含有碳酸氫根離子與 鈣離子和/或鎂離子的、且以即用即混方式使用的藥物溶液，其中，包含碳酸氫根離子的藥 物溶液與包含鈣離子和/或鎂離子的藥物溶液中的至少一個(gè)含有磷酸根離子。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的藥物溶液，該藥物溶液不引發(fā)低鉀血癥和低磷血癥， 其中，包含碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子的藥物溶液、或包含碳酸氫根離子的藥物溶 液與包含鈣離子和/或鎂離子的藥物溶液中的至少一個(gè)中還含有鉀離子。
25.根據(jù)權(quán)利要求22 24中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，該藥物溶液中不含有乙酸根離 子，從而能夠適用于乙酸不耐受癥患者。
26.根據(jù)權(quán)利要求22 25中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，其中包含磷酸根離子的量使得溶 液混合后的磷酸根離子濃度為2. 3 4. 5mg/dL。
27.根據(jù)權(quán)利要求23 26中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，其中包含鉀離子的量使得溶液混合后的鉀離子濃度為3. 5 5. OmEq/L。
28.根據(jù)權(quán)利要求23 27中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，其中，需要即用即混的藥物溶液 包含至少含有鈉離子、碳酸氫根離子和水的A液，和至少含有鈉離子、氯離子和水的B液。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物溶液，其中，A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子和水，并且 B液包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、磷酸根離子、葡萄糖和水。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物溶液，其中，A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子、磷酸根離子和水，并且 B液包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、葡萄糖和水。
31.根據(jù)權(quán)利要求23 30中任一項(xiàng)所述的藥物溶液，其中，當(dāng)將A液和B液的混合液作為急性血液凈化療法的透析液或補(bǔ)充液施用于包括人在內(nèi) 的哺乳動物時(shí)，在急性血液凈化療法開始后的24小時(shí)期間，該哺乳動物的血漿中鉀離子濃 度在正常范圍內(nèi)，并且血漿中磷酸根離子濃度的增減沒有明顯變化。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的含碳酸氫根離子的藥物溶液、特別是通過磷酸根離子的存在而使穩(wěn)定性得到提高的含碳酸氫鹽的透析用藥物溶液。此外，本發(fā)明涉及包含該藥物溶液的急性血液凈化用藥物溶液、特別是即用即混型急性血液凈化用透析液和補(bǔ)充液。此外，本發(fā)明涉及即使在混合后也能長時(shí)間抑制不溶性微?；虺恋淼纳伞⑶也灰l(fā)低鉀血癥和低磷血癥的即用即混型急性血液凈化用透析液和補(bǔ)充液。
文檔編號A61K31/7004GK101888846SQ20088011948
公開日2010年11月17日 申請日期2008年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月5日
發(fā)明者仲村將高, 大谷裕也, 德岡莊吾, 田中修一, 織田成人, 貞廣智仁 申請人:國立大學(xué)法人千葉大學(xué);扶桑藥品工業(yè)株式會社