專利名稱：治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病和促進(jìn)神經(jīng)纖維髓鞘復(fù)原的包含硫酸光千金藤堿的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物，尤其是用于治療神經(jīng)性疾病的藥物制劑，首先是脫髓鞘性疾病， 例如，急性和慢性多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病，因代謝紊亂和中毒性神經(jīng)病的傳導(dǎo)阻滯引起的 多發(fā)性神經(jīng)病，顱腦神經(jīng)的神經(jīng)病變和神經(jīng)病學(xué)，通道性神經(jīng)病，等等。
背景技術(shù)：
神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能單元是神經(jīng)細(xì)胞或者神經(jīng)元，其占神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞單元總數(shù) 的10%至15%。余下的大部分神經(jīng)系統(tǒng)是被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞所占據(jù)。神經(jīng)元的功能包括接收來自受體或其它神經(jīng)細(xì)胞的信號，貯存和處理所接收的信 息，及發(fā)送神經(jīng)脈沖至其它細(xì)胞-神經(jīng)、肌肉或分泌腺。構(gòu)成神經(jīng)組織主體的神經(jīng)膠質(zhì)單元 履行輔助功能并填滿神經(jīng)元之間的所有空間。在解剖學(xué)上，它們分為腦中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 (少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)鞘細(xì)胞(Schwann cell)。少突 膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)鞘細(xì)胞形成軸突周圍的髓鞘(神經(jīng)細(xì)胞的延伸體)。髓鞘是中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)細(xì)胞延伸體、大部分軸突周圍的一種特殊細(xì)胞 膜。在化學(xué)組成上，髓鞘是由位于蛋白質(zhì)單分子層之間的生物分子脂質(zhì)層組成的脂蛋白膜， 并螺旋形地纏繞在神經(jīng)纖維結(jié)間段的周圍。髓鞘的主要功能包括代謝的隔離和神經(jīng)脈沖傳 導(dǎo)的加速，以及支撐和屏蔽功能。其主要表現(xiàn)之一是神經(jīng)纖維的破壞以及髓鞘的破壞的疾病是當(dāng)今臨床醫(yī)學(xué)尤其 是神經(jīng)學(xué)所面臨的難以克服的挑戰(zhàn)之一。近年來，伴有髓鞘損傷的病例數(shù)目明顯增加。髓鞘破壞可能與其結(jié)構(gòu)的生物化學(xué)缺陷有關(guān)，即其一般是由遺傳決定的或者是多 種力量的作用對正常合成的髓鞘的損傷導(dǎo)致的。髓鞘破壞是神經(jīng)組織對致使其任何損傷發(fā)生反應(yīng)的一般機(jī)制。與髓鞘破壞有關(guān)的 神經(jīng)疾病分為兩大類-骨髓病和破髓鞘細(xì)胞病(myeloclasties)。絕大部分骨髓病與遺傳 原因?qū)е碌乃枨式Y(jié)構(gòu)生物化學(xué)缺陷的遺傳病有關(guān)。破髓鞘細(xì)胞病的主要原因是在多種(外 部和內(nèi)部)力量的作用下對正常合成的髓鞘的破壞。涉及這兩大類的疾病的區(qū)分是非常沒 有把握的，因?yàn)楣撬璨〉脑缙诒憩F(xiàn)可用各種外部因素的影響來解釋，而破髓鞘細(xì)胞病很可 能在易患該疾病的個(gè)體中發(fā)展。遺傳性骨髓病的例子是腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥(ALD)，其與腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全有 關(guān)，并且以中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中各部分的活性散布性脫髓鞘作用為特征。該疾病導(dǎo)致的主要代謝缺陷是長鏈飽和脂肪酸(尤其是C-260)含量的上升，這導(dǎo) 致髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重紊亂。臨床表現(xiàn)包括腿部的漸進(jìn)性衰弱，多發(fā)性神經(jīng)病型敏感性 病癥(“襪子”和“手套”)，及協(xié)調(diào)障礙。目前不存在特效的ALD治療，因此，代之以癥狀治 療。現(xiàn)已記載有默-佩二氏嗜蘇丹型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的晚期形式，該疾病在生命的第 二個(gè)十年期發(fā)作。這類患者的腦脫髓鞘損傷伴隨膽固醇酯含量的降低。該患者顯示出漸進(jìn)性的協(xié)調(diào)障礙，痙攣性局部麻痹，及智力障礙。腦白質(zhì)營養(yǎng)不良組的特征是伴有腦白質(zhì)彌散性纖維變性的脫髓鞘作用和腦組織 中類球狀細(xì)胞的形成。它們當(dāng)中，亞歷山大氏(Alexander)疾病值得特別關(guān)注，因?yàn)樗且?種罕見的常染色體隱性遺傳型疾病。這種脫髓鞘作用的特征是半乳糖脂和腦苷脂被積聚在 髓鞘中的糖脂代替。其典型表現(xiàn)是漸進(jìn)性的痙攣性麻痹，視力減退和癡呆，癲癇綜合癥，及 腦水腫。此外，在類球狀細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良組中列舉的是克拉伯(Krabbe)病和卡納萬 (Canavan)病。這些疾病很少發(fā)生在成人中。在臨床方面，它們的特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同 部分的漸進(jìn)性髓鞘損傷，導(dǎo)致局部麻痹，協(xié)調(diào)障礙，癡呆，失明，及癲癇綜合癥。破髓鞘細(xì)胞病中必須特別關(guān)注病毒感染，因?yàn)樗枨势茐脑谄浒l(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作 用。第一位的是人免疫缺陷癥病毒(HIV)導(dǎo)致的神經(jīng)-AIDS，對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，及HTLV-I 逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)致的熱帶脊髓性下身輕癱(TSP)。上述病毒疾病導(dǎo)致的CNS原發(fā)性損傷的發(fā)病機(jī)理與病毒的直接神經(jīng)毒性作用有 關(guān)，此外還與細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)胞、抗體以及感染的免疫細(xì)胞所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性物質(zhì)的 病理作用有關(guān)。Hiv感染情況下的直接腦損傷導(dǎo)致伴有脫髓鞘片的亞急性腦炎的出現(xiàn)。所有病毒感染的治療均基于抑制病毒在感染細(xì)胞中繁殖的抗病毒制劑的使用。經(jīng)歷惡病質(zhì)和遭受慢性酒精中毒、嚴(yán)重的慢性肝和腎病以及處于糖尿病性酮酸中 毒的人，在復(fù)蘇期間可能出現(xiàn)嚴(yán)重的脫髓鞘病_急性或亞急性的中央橋腦和/或外橋腦髓 鞘破壞。該疾病中，在皮層下結(jié)節(jié)和腦干中形成對稱的雙側(cè)脫髓鞘作用中心。據(jù)稱，該過程 起源于電解質(zhì)(首先是Na離子)平衡橫紊亂。髓鞘破壞的危險(xiǎn)是對低鈉血的快速校正的 響應(yīng)最高。在臨床方面，該綜合癥可以表現(xiàn)為或者極少神經(jīng)學(xué)癥狀后者嚴(yán)重交替癥狀的形 式和昏迷漸進(jìn)的形式。通常，該疾病以在數(shù)周內(nèi)死亡為結(jié)束，但是在某些情況下，大劑量的 皮質(zhì)激素可以防止致命性的結(jié)果。化療和放療之后可能出現(xiàn)中毒性腦白質(zhì)病變和病灶性脫髓鞘的發(fā)作，同時(shí)伴有多 病灶壞死。另一種可能是出現(xiàn)急性的早期延遲的晚期脫髓鞘過程。這些疾病最終自輻射以 來數(shù)月或數(shù)年內(nèi)開始，并且以嚴(yán)重的發(fā)展和多形態(tài)病灶性神經(jīng)學(xué)復(fù)合癥狀為特征。在這些 疾病的發(fā)病機(jī)理中，對髓鞘抗體的自身免疫反應(yīng)、少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷以及髓鞘再生過程 的紊亂扮演重要的角色。在下列情形同樣可以觀察到髓鞘的中毒性損傷卟啉病，甲狀腺機(jī) 能減退，汞、鉛、CO和氰化物中毒，全部惡病質(zhì)，超劑量的抗驚厥劑、異煙胼和放線菌素，及海 洛因和嗎啡毒癮。對可視作播散性腦硬化之特殊變體的一系列破髓鞘細(xì)胞病必須予以特別的關(guān)注。同心圓性硬化癥或者巴婁(Ballo)病是年輕人中穩(wěn)定增加的脫髓鞘病。該疾病導(dǎo) 致大的脫髓鞘病灶集中點(diǎn)主要形成在前額瓣的白質(zhì)中，有時(shí)也包括灰質(zhì)。病灶集中點(diǎn)包括 完全或部分脫髓鞘的交替區(qū)，對少突膠質(zhì)細(xì)胞具有顯著的早期損傷。應(yīng)當(dāng)注意到，CNS中的脫髓鞘病灶集中點(diǎn)很頻繁地在患有全身性紅斑狼瘡以及伴 有不同起因的血管炎和其它系統(tǒng)性自身免疫性病的原發(fā)性干燥綜合癥(primarySj6gren’S syndrome)的患者中檢測到。已經(jīng)在CNS的很多血管和癌旁突起中觀測到髓鞘破壞及對其 組分的自身免疫反應(yīng)的出現(xiàn)(E. I. Gusev and Α. N. Boiko, "Demyelinating Diseases of the Central Nervous System", ConsiIium-Medicum, Volume 2, No. 2,2000)。
以減緩或者停止伴有脫髓鞘的疾病的漸進(jìn)性發(fā)展為目標(biāo)的治療，大多是基于這些 疾病為自身免疫性疾病的觀念。自身免疫過程伴有破壞神經(jīng)鞘細(xì)胞和髓鞘的髓鞘_中毒抗 體和T淋巴細(xì)胞殺手的出現(xiàn)。免疫系統(tǒng)通過降低免疫系統(tǒng)活性的免疫抑制劑和改變神經(jīng)系 統(tǒng)組分比例的免疫調(diào)節(jié)劑來修正。免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)的目的是破壞、除去或者修改能夠 損傷髓鞘的淋巴細(xì)胞的功能。在影響疾病自身免疫機(jī)制的方法中，優(yōu)選血漿置換、人IgG的靜脈注射及皮質(zhì)激 素的使用(“Neuropathy” edited by N. Μ. Zhulev, St. Petersburg, 2005) 然而，血漿置換只能在醫(yī)院環(huán)境進(jìn)行，而且其應(yīng)用對于保持獨(dú)立移動能力的患者 也不總是正當(dāng)?shù)?。在過敏反應(yīng)以及心臟和腎功能不全的情況下，IgG的使用是禁忌的。在大約10% 的治療患者中觀測到并發(fā)癥。皮質(zhì)激素療法的實(shí)施要考慮到患者的普通禁忌癥史(胃和十二指腸消化性潰瘍、 高動脈壓、糖尿病等)，并利用制劑(鉀制劑、抗壞血酸、蘆丁等)抑制最頻發(fā)的并發(fā)癥的出 現(xiàn)。現(xiàn)有的文獻(xiàn)提到Copaxone-Teva，其為非干擾素性制劑(其國際名稱為醋酸格拉 默)。Copaxone-Teva是由四種天然氨基酸(L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨 酸)制備的乙酸合成多肽，并且在化學(xué)結(jié)構(gòu)方面具有與髓鞘堿性蛋白類似的要素。其屬于 免疫調(diào)節(jié)劑類，并且能夠阻滯播散性腦硬化中神經(jīng)纖維髓鞘破環(huán)所必需的髓鞘_特異性自 身免疫反應(yīng)。當(dāng)該制劑以臨床規(guī)模使用時(shí)觀測到大量的副反應(yīng)(注射點(diǎn)潰瘍和血腫，動脈 壓升高，脾大，過敏反應(yīng)，apaphylaxia,關(guān)節(jié)炎，頭痛，抑郁，痙攣，支氣管痙攣，陽痿，閉經(jīng)， 血尿，等等)(Khokhlov, A. P. , and Savchenko, Y. N. , "Myelinopathies andDemyelinating Diseases，，Moscow, 1991)。根據(jù)現(xiàn)有的出版物，已經(jīng)知道使用草藥制劑阻止神經(jīng)元脫髓鞘的出現(xiàn)，特別是，車 前草、美洲薊、菊苣、蒲公英、扁蓄、茅草、西葫蘆和不凋花的各種制劑，例如Polyvitachol， Polysponin, Chitochol, Chitolen. Siperpar, Tykveol, Tykveinol,及 Rosoptin(Korsun, V. F. , and Korsun, Ε. V. , "Herbs to TreatDisseminated Sclerosis :Α Textbook in Methodology”，INFIT, Moscow,2004)。現(xiàn)有技術(shù)中還已知的是硫酸光千金藤堿(St印haglabrini sulfas)，其是從防己 科原形態(tài)光葉地不容藤本(Stephania glabra Rob Miers)的塊莖和根中提取的光千金藤 堿的硫酸鹽，所述地不容是生長在南中國、日本、緬甸、越南和印度的亞熱帶和熱帶山區(qū)的 多年生草本植物。前蘇聯(lián)曾經(jīng)嘗試引進(jìn)該植物于亞熱帶的南高加索，但是最終失敗了。現(xiàn)在 大多數(shù)原料從印度進(jìn)口?，F(xiàn)有技術(shù)中還已知的是由該植物制備硫酸光千金藤堿的方法(蘇 聯(lián)發(fā)明人證書315387，1963)?，F(xiàn)有技術(shù)中已知的是通過合成法在懸浮培養(yǎng)中制備地不容細(xì)胞系，產(chǎn)生高百分比 的光千金藤生物堿。藥用植物研究院(Medicinal Plants Institute, VILAR)獲得體外地 不容培養(yǎng)物。制藥植物研究院(Pharmaceutical Plantslnstitute，IFR)實(shí)施了開發(fā)體外 選擇系統(tǒng)的項(xiàng)目?；诹蛩峁馇Ы鹛賶A(光千金藤生物堿的硫酸鹽)(C18H19O3N2) 2 -H2SO4的藥物涉及 原阿樸啡衍生物。
該硫酸鹽為白色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)為245-246°C (真空中)，良好地溶于水和含水的 醇中。硫酸光千金藤堿抑制真假膽堿酯酶的活性，對平滑肌具有緊張效應(yīng)，并降低動脈壓。 其具有低毒性。在過去，硫酸光千金藤堿經(jīng)認(rèn)可，在醫(yī)療實(shí)踐中用作抗膽堿酯酶藥(蘇聯(lián)發(fā)明人 證書 315388，1963)。本發(fā)明人的繼續(xù)研究表明，硫酸光千金藤堿對結(jié)締組織生長具有特殊的抑制活 性，阻止因神經(jīng)損傷而導(dǎo)致的疤痕形成，并且可以用作醫(yī)治周圍神經(jīng)系統(tǒng)外傷性和術(shù)后傷 害的藥物(蘇聯(lián)專利1713151，1985)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人在其實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)了硫酸光千金藤堿的意想不到的性質(zhì)，即硫酸光千 金藤堿能夠刺激神經(jīng)鞘細(xì)胞的生長使之隨后形成髓鞘，這大概是在該藥物的感應(yīng)下所產(chǎn)生 的神經(jīng)元生長因子的作用下進(jìn)行的，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)纖維髓鞘的復(fù)原，因此，復(fù)原其因神經(jīng)系 統(tǒng)損害(軸突變性、自身免疫性片段性脫髓鞘和原發(fā)性片段性脫髓鞘)而擾亂的功能性。不止一個(gè)本發(fā)明人已知的資料來源提及硫酸光千金藤堿能夠復(fù)原神經(jīng)纖維的受 損的髓鞘。發(fā)明詳述本發(fā)明的目標(biāo)是開發(fā)副作用最小的治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的有效藥物，發(fā)現(xiàn) 硫酸光千金藤堿的新用途，及開發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的方法。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)出治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的藥物，該藥物 包含作為促進(jìn)神經(jīng)纖維髓鞘復(fù)原的藥劑的硫酸光千金藤堿，硫酸光千金藤堿在藥劑中的含 量為0. 2%至1. 0% ；硫酸光千金藤堿作為促進(jìn)神經(jīng)纖維髓鞘復(fù)原的藥劑給藥以治療神經(jīng) 系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，及治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的方法，包括癥狀治療和電生理學(xué)步驟， 本發(fā)明還涉及作為髓鞘再生藥物的硫酸光千金藤堿。硫酸光千金藤堿以每日兩次2 8ml 0. 25%溶液的劑量胃腸外給藥于患者。療程持續(xù)20天。本發(fā)明各目標(biāo)的組合的技術(shù)效果在于小劑量使用時(shí)該制劑即具有高治療效果， 大量不良副作用的減少，及更短和更有效的神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的治療。已在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，以0. 1 1. Omg/kg的優(yōu)選最佳劑量范圍給藥的硫酸光千金 藤堿刺激退化神經(jīng)髓鞘形成過程的早期啟動，使得髓鞘形成過程更快和更完全，其在比未 給藥本制劑的動物更短的期間內(nèi)完成。在接受硫酸光千金藤堿治療的大鼠的神經(jīng)末端周圍，多數(shù)神經(jīng)纖維具有髓鞘，并
6且在60 80天內(nèi)具有正常的組織學(xué)結(jié)構(gòu)。后續(xù)的電生理學(xué)研究表明神經(jīng)中的快速脈沖通 道完全恢復(fù)。相比之下，神經(jīng)纖維的髓鞘形成在未給藥硫酸光千金藤堿的對照動物中進(jìn)展緩 慢，即使在100 120天也不完全。優(yōu)選實(shí)施方式的說明下面的實(shí)施例說明本發(fā)明的構(gòu)思而不是對其范圍的限制。實(shí)施例1在具有側(cè)面肌萎縮綜合癥要素的脊髓病患者的治療中，以每日兩次2. Oml 0. 25% 溶液的劑量，肌內(nèi)給藥硫酸光千金藤堿2 3周。觀測到的效果包括纖維性顫動消失，肌萎 縮強(qiáng)度和本體感受體性反射的多動力學(xué)(polykinetics)減少，及臂內(nèi)肌肉力量增長。該制劑對于同時(shí)患有四肢輕癱、小腦_共濟(jì)失調(diào)綜合癥和骨盆障礙的腦脊髓型播 散性腦硬化的患者是有效的。實(shí)施例2將制劑給藥于37名患有脊髓空洞癥的患者。在28名患者中觀察到積極的效果 疼痛強(qiáng)度減小至制劑給藥10 14天內(nèi)消失的程度，面部敏感性恢復(fù)和角膜反射出現(xiàn)，吞咽 困難得以改正，及在身體和四肢上觀察到敏感性(對疼痛和溫度)恢復(fù)。在硫酸光千金藤堿以每日兩次2ml劑量(療程為100 200安瓿)給藥的患者中 觀測到最佳療效。在給藥該制劑的同時(shí)，引導(dǎo)所有患者接受按摩、理療鍛煉、碘化鉀的脊柱 碘化以及維生素B1和B12。值得注意的是，自治療開始的2 3周內(nèi)，感覺障礙的水平降低 了。特別值得關(guān)注的事實(shí)是，具有延髓空洞癥早期征兆的患者的機(jī)能障礙得到改正。在某 些患者中，自給藥該制劑第10 12天開始，交感神經(jīng)疼痛(sympathalgic pain)的強(qiáng)度下 降(至消失的程度)。實(shí)施例3在患有嚴(yán)重肌萎縮性側(cè)索硬化的14名患者給藥硫酸光千金藤堿之后，觀測到積 極的療效。觀察到12名患者的四肢因?yàn)橹委煻饾u有力量，而且延髓功能(吞咽和呼吸) 障礙減輕。例如，一個(gè)患有肌萎縮性側(cè)索硬化同時(shí)伴有失聲和吞咽困難的患者，在以每日2ml 兩次的劑量注射硫酸光千金藤堿10天之后，吞咽得到顯著的改善。另一個(gè)用其它制劑無法醫(yī)治的患者使其紊亂的呼吸復(fù)原。
權(quán)利要求
一種用于治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的藥物，其包含促進(jìn)神經(jīng)纖維髓鞘復(fù)原的硫酸光千金藤堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中硫酸光千金藤堿的含量為0.2%至1. 0%。
3.硫酸光千金藤堿在制備促進(jìn)神經(jīng)纖維髓鞘復(fù)原的藥物中的應(yīng)用。
4.一種治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的方法，包括癥狀治療和電生理學(xué)步驟，其中非經(jīng) 胃腸地給藥于患者以0. 25%的硫酸光千金藤堿溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述硫酸光千金藤堿以2 8ml的劑量每日給藥兩次。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的藥物，該藥物包含促進(jìn)神經(jīng)纖維髓鞘復(fù)原的硫酸光千金藤堿，并且涉及治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的方法。
文檔編號A61K31/439GK101888842SQ200880119629
公開日2010年11月17日 申請日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者克拉夫迪亞·I·馬利諾夫斯卡亞, 葉夫根尼·V·阿爾扎馬斯采夫, 瑪加麗塔·I·米羅諾娃 申請人:比奧根技術(shù)封閉式股份公司