專利名稱：結(jié)晶化合物的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制劑的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
改進(jìn)藥物、并且尤其是溶解較差的藥物的生物利用度已經(jīng)成為藥物研究的重要部 分的焦點(diǎn)。在整個(gè)制藥業(yè)已報(bào)道了多種不同方法用于解決這個(gè)問題。在用于片劑、膠囊、可 分散的粉劑、以及類似物的固體制劑的具體領(lǐng)域中，一個(gè)典型方法是使用表面活性劑以及 其它親水性物質(zhì)來增加該藥物的生物利用度。最近，已經(jīng)報(bào)道了固體分散體，其中藥物被分 散在固體載體基質(zhì)中。在這些分散體中，該藥物可能是無定形的用于快速溶出，或在一些情 況下它可以保持某種程度的結(jié)晶性。然而，已經(jīng)很好地確定這種載體基質(zhì)在這些分散體中 有利地是100%無定形的。那些固體分散體是通過使該藥物溶解在高度水溶性的聚合基質(zhì) 中來制備的，并且在該制造方法的結(jié)尾，該聚合基質(zhì)、并且經(jīng)常該藥物和該聚合基質(zhì)這兩者 均處于無定形的固體狀態(tài)，這加速了從該劑型中的溶出速率。此外，常規(guī)可接受的是當(dāng)制備 此類固體分散體時(shí)，在該藥物中檢測(cè)到高結(jié)晶性的存在、或該載體基質(zhì)的任何結(jié)晶度導(dǎo)致 了將所配制的批料丟棄。因此，已經(jīng)接受的是，在該載體基質(zhì)中結(jié)晶性是一個(gè)有害的特性， 它不利地影響了溶出速率以及該藥物從固體分散體中的最終釋放。有了這些約束，此類固 體分散體制劑還具有以下缺點(diǎn)在藥物負(fù)載方面的限制以及無定形材料的不穩(wěn)定性，防止 該配制材料隨時(shí)間、或在熱和濕度的典型環(huán)境條件下的儲(chǔ)存。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有多種活性藥物成分(包括在藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng)以及藥 學(xué)上可接受的水性溶劑系統(tǒng)中任一項(xiàng)或這二者中具有有限的溶解度的那些活性藥物成分) 的制劑(這些制劑包括小晶體的混合物)可能導(dǎo)致此類活性藥物成分的更快速的分散、溶 出、和/或釋放?？傮w上，這些制劑的特點(diǎn)可以是小晶體的一種或多種活性藥物成分與一種 或多種水溶性固體添加劑的密切混合物。此類固體制劑在此也被稱為固體懸浮液，這指示 該活性藥物成分的至少一種以及該固體添加劑的至少一種是處于結(jié)晶形式。該活性藥物成 分以及該固體添加劑的晶體總體上都是在微米的范圍中，與可流動(dòng)的粉末一致。然而，在此 認(rèn)為，本文所述的方法可適用于寬范圍的晶體大小，如包括從毫米范圍至納米范圍的晶體， 并且仍然導(dǎo)致快速地溶出、快速地分散、快速地崩解、和/或快速釋放制劑。還應(yīng)當(dāng)理解，本 文所述的這些制劑就儲(chǔ)存時(shí)間的長(zhǎng)度、和/或儲(chǔ)存條件(如相對(duì)濕度和溫度)而言可能顯 示出改進(jìn)的儲(chǔ)存能力。在一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，這些藥物組合物包括固體懸浮 液，該固體懸浮液是按重量計(jì)約5%至95%的一種或多種活性藥物成分以及按重量計(jì)約95%至5%的一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性添加劑的固體懸浮液。在一個(gè)方面，該固體 添加劑的至少一種具有的熔融溫度低于該活性藥物試劑的熔融溫度。在另一個(gè)方面中，該 活性藥物成分的至少一種的至少一部分在該固體懸浮液中作為晶體存在。在另一個(gè)方面， 該固體添加劑的至少一種的至少一部分在該固體懸浮液中作為晶體存在。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，其中這些添加劑選自藥學(xué)上 可接受的多羥基化合物類、羥基羧酸類、和/或多羥基羧酸類。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，其中這些添加劑選自藥學(xué)上 可接受的還原的碳水化合物類、糖醇類、以及羥基羧酸類。


圖1.在制備制劑Gri 10中所使用的擠出的工藝參數(shù)(a)扭矩[Ncm]，(b)溫度 [°C ]以及(c)螺桿轉(zhuǎn)速[rpm]。圖2a.溶出曲線(a)GrilO，(b)PhelO, (c)SpilO, (d)灰黃霉素，(e)苯妥英，(f) 螺內(nèi)酯(X±CI, α = 0· 05，η = 6)。圖2b.溶出曲線:(a)Gri50, (b)Gri50 28d，(c)Gri50 90d，(d)灰黃霉素，(又土Cl ,α = 0· 05, η = 6) ο 醇，(d)

圖2c.具有10%灰黃霉素的擠出物的溶出曲線(a)乳酸，(b)甘露醇，(c)木糖 灰黃霉素粉末。 圖3a.熱分析圖 圖3b.熱分析圖 圖3c.熱分析圖 圖3d.熱分析圖
圖4a. X-射線圖 圖4b. X-射線圖 圖4c. X-射線圖 圖4d. X-射線圖
a)GrilO, a)Phe10， a)SpilO, a)Gri50, a)GrilO, a)Phe10， a)SpilO, a)Gri50,
(b) (b) (b) (b) (b) (b) (b) (b)
-甘露! -甘露! -甘露! -甘露! -甘露! -甘露! -甘露! -甘露!
〔，以及(C) 〔，以及(C) 〔，以及(C) 〔，以及(C) 〔，以及(C) 〔，以及(C) 〔，以及(C) 〔，以及(C)
灰黃霉素c 苯妥英。 螺內(nèi)酯。 灰黃霉素c 灰黃霉素c 苯妥英。 螺內(nèi)酯。 灰黃霉素c
圖5a.來自(a)葡萄糖擠出物以及(b)葡萄糖的χ-射線衍射圖。 圖5b.來自(a)果糖擠出物以及(b)果糖的X-射線衍射圖。 圖6a.來自(a)山梨糖醇擠出物以及(b)山梨醇的X-射線衍射圖。 圖6b.來自(a)甘露醇擠出物以及(b)甘露醇的X-射線衍射圖。 圖7a.來自(a)木糖醇擠出物以及(b)木糖醇的X-射線衍射圖。 圖7b.來自(a)阿糖醇擠出物以及(b)阿糖醇的X-射線衍射圖。 圖8.來自(a)乳酸擠出物以及(b)乳酸的X-射線衍射圖。 圖9a.來自(a)擠出物，(b)木糖醇，以及(c)灰黃霉素的X-射線衍射圖。 圖9b.來自(a)擠出物，(b)乳酸，以及(c)灰黃霉素的X-射線衍射圖。 圖9c.來自(a)擠出物以及(b)木糖醇的DSC熱分析圖。 圖9d.來自(a)擠出物以及(b)乳酸的DSC熱分析圖。 圖10.在37°C下在水中的溶出曲線(η = 6) (a)Gri50，低剪切力；(b)Gri50，高剪 切力；(c) Gri 10，低剪切力；(d) Gri 10m，高剪切力。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，這些藥物組合物包括固體懸浮 液，該固體懸浮液是按重量計(jì)約5%至95%的一種或多種活性藥物成分以及按重量計(jì)約 95%至5%的一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性添加劑的固體懸浮液。在一個(gè)方面，該固體 添加劑的至少一種具有的熔融溫度低于該活性藥物試劑的熔融溫度。在另一個(gè)方面，該活 性藥物成分的至少一種的至少一部分在該固體懸浮液中作為晶體存在。在另一個(gè)方面，該 固體添加劑的至少一種的至少一部分在該固體懸浮液中作為晶體存在。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，其中這些添加劑選自藥學(xué)上 可接受的多羥基化合物類、羥基羧酸類、和/或多羥基羧酸類。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，其中這些添加劑選自藥學(xué)上 可接受的還原的碳水化合物類、糖醇類、以及羥基羧酸類。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了包括活性藥物成分的藥物組合物，如以上實(shí)施方案 中任何一項(xiàng)的那些，其中該固體添加劑是單體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了包括活性藥物 成分的藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其中該固體添加劑是低聚物。在一 個(gè)方面，該低聚物是10-聚體或更低聚體。在一個(gè)變體中，該低聚物是5-聚體或更低聚體。 在另一個(gè)變體中，該低聚物是3-聚體或更低聚體。在另一個(gè)變體中，該低聚物是2-聚體或 更低聚體。在此認(rèn)為，以上低聚物中的每個(gè)單體也許是相同的或不同的。說明性的單體包括 但不限于本文所述的多羥基化合物類、羥基羧酸類、多羥基羧酸類、還原的碳水化合物類、 糖醇類、以及羥基羧酸類。在另一個(gè)方面，每個(gè)單體具有約1000或更少的分子量。在一個(gè) 變體中，每個(gè)單體的分子量約是500或更少。在另一個(gè)變體中，每個(gè)單體的分子量約是250 或更少。在另一個(gè)變體中，每個(gè)單體的分子量約是200或更少。特別是，本文所述的該固體添加劑可以是說明性地選自但不限于阿糖醇、赤蘚糖 醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、阿東糖醇、和/或乳糖醇、以 及它們的組合。在一個(gè)變體中，本文所述的該固體添加劑可以選自甘露醇、乳酸、阿東糖 醇、木糖醇、和/或山梨糖醇、以及它們的組合。在另一個(gè)變體中，本文所述的該固體添加劑 可以選自木糖醇、甘露醇、和/或乳酸、以及它們的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中未經(jīng)配制的活性藥物成分具有至少約100°C的熔點(diǎn)。在一個(gè)變體中，該未經(jīng)配制的活性藥 物成分具有至少約125°c的熔點(diǎn)。在另一個(gè)變體中，該未經(jīng)配制的活性藥物成分具有至少約 150°C的熔點(diǎn)。在另一個(gè)變體中，該未經(jīng)配制的活性藥物成分具有至少約200°C的熔點(diǎn)。在 另一個(gè)變體中，該未經(jīng)配制的活性藥物成分具有至少約250°C的熔點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合
mpAPI名稱CAS登記號(hào)商品名說明性的適應(yīng)癥(。C )
8 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如這些上述的實(shí)施方案的任何一項(xiàng)的 那些，其中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下、以及它們的組合 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合
在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于以下各項(xiàng)、以及它們的組合
29 在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分可以是說明性地選自但不限于布洛芬、紫杉醇(paclitaxol)、灰黃霉 素、伊曲康唑、苯妥英、螺內(nèi)酯、以及它們的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分處于至少部分結(jié)晶的形式，其中結(jié)晶性的存在和程度可以由X射線粉末 衍射來確定。特別是，說明了藥物組合物，其中該X-射線粉末衍射圖顯示該活性藥物成分 的一個(gè)或多個(gè)離散的峰。在此認(rèn)為，在該X射線粉末衍射圖中一個(gè)或多個(gè)離散的峰的存在 指示結(jié)晶性。應(yīng)當(dāng)理解，X射線粉末衍射可以如本文所述的、或使用任何常規(guī)方法和裝置來 進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分處于至少部分結(jié)晶的形式，其中結(jié)晶性的存在和程度可以由熱分析或量 熱學(xué)來確定，如使用差示掃描量熱法(DSC)、或差示熱分析(DTA)。特別是，說明了藥物組合 物，其中DSC或DTA曲線顯示該活性藥物成分的一個(gè)或多個(gè)離散的峰或轉(zhuǎn)變模式。在此認(rèn) 為，在這些DSC或DTA曲線中一個(gè)或多個(gè)離散的峰或轉(zhuǎn)變模式的存在指示結(jié)晶性。應(yīng)當(dāng)理 解，DSC或DTA、或等效的技術(shù)可以如本文所述的、或使用任何常規(guī)方法和裝置來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該固體添加劑的至少一種處于至少部分結(jié)晶的形式，其中結(jié)晶性的存在和程度可以由X 射線粉末衍射來確定。特別是，說明了藥物組合物，其中該X-射線粉末衍射圖顯示該固體 添加劑的至少一種的一個(gè)或多個(gè)離散的峰。在此認(rèn)為，在該X射線粉末衍射圖中一個(gè)或多 個(gè)離散的峰的存在指示結(jié)晶性。應(yīng)當(dāng)理解，X射線粉末衍射可以如本文所述的、或使用任何 常規(guī)方法和裝置來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如這些上述的實(shí)施方案的任何一項(xiàng)的 那些，其中該固體添加劑的至少一種是至少部分結(jié)晶的形式，其中結(jié)晶性的存在和程度可 以由熱分析或量熱學(xué)來確定，如使用差示掃描量熱法(DSC)、或差示熱分析(DTA)。特別是， 說明了藥物組合物，其中DSC或DTA曲線顯示該固體添加劑的至少一種的一個(gè)或多個(gè)離散 的峰或轉(zhuǎn)變模式。在此認(rèn)為，在這些DSC或DTA曲線中一個(gè)或多個(gè)離散的峰或轉(zhuǎn)變模式的存在指示結(jié)晶性。應(yīng)當(dāng)理解，DSC或DTA、或等效的技術(shù)可以如本文所述的、或使用任何常規(guī) 方法和裝置來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分的至少一種的大部分在該固體懸浮液中作為晶體存在。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其中該固體添加劑的至少一 種的大部分在該固體懸浮液中作為晶體存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該固體懸浮液小于約50%是無定形的。在一個(gè)變體中，該固體懸浮液小于約20%是無定 形的。在另一個(gè)變體中，該固體懸浮液小于約10%是無定形的。在另一個(gè)變體中，該固體 懸浮液小于約5%是無定形的。在另一個(gè)變體中，該固體懸浮液小于約是無定形的。如 在此使用的，術(shù)語無定形的是指具有很少或不具有結(jié)晶形態(tài)學(xué)或其他的分子結(jié)構(gòu)的固體形 式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該固體懸浮液大于約50%是結(jié)晶。在一個(gè)變體中，該固體懸浮液大于約80%是結(jié)晶。在 另一個(gè)變體中，該固體懸浮液大于約90%是結(jié)晶。在另一個(gè)變體中，該固體懸浮液大于約 95%是結(jié)晶。在另一個(gè)變體中，該固體懸浮液大于約99%是結(jié)晶。在此認(rèn)為，在以上的每個(gè) 中，也許存在著這些藥物組合物的每個(gè)組分的一個(gè)或多個(gè)結(jié)晶形態(tài)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該固體懸浮液展示了在制備24小時(shí)內(nèi)的結(jié)晶性。在一個(gè)變體中，該固體懸浮液展示了在 制備12小時(shí)內(nèi)的結(jié)晶性。在另一個(gè)變體中，該固體懸浮液展示了在制備6小時(shí)內(nèi)的結(jié)晶性。 在另一個(gè)變體中，該固體懸浮液展示了在制備1小時(shí)內(nèi)的結(jié)晶性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該活性藥物成分在藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約lg/mL。在 一個(gè)變體中，該活性藥物成分在藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約 100mg/mL。在另一個(gè)變體中，該活性藥物成分在藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng)中具有的溶 解度不大于約10mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了包括活性藥物成分的藥物組合物，如以上實(shí)施方案 中任何一項(xiàng)的那些，其中該活性藥物成分在未經(jīng)配制時(shí)在藥學(xué)上可接受的水性溶劑系統(tǒng)中 具有的溶解度不大于約10mg/mL。在一個(gè)變體中，該活性藥物成分當(dāng)未經(jīng)配置時(shí)在藥學(xué)上可 接受的水性溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約lmg/mL。在另一個(gè)變體中，該活性藥物成分 當(dāng)未經(jīng)配置時(shí)在藥學(xué)上可接受的水性溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約0. lmg/mL。在另一 個(gè)變體中，該活性藥物成分當(dāng)未經(jīng)配置時(shí)在藥學(xué)上可接受的水性溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度 不大于約1 P g/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng)的那些，其 中該一種或多種活性藥物成分按重量計(jì)占該固體懸浮液的約10%與約50%之間。在一個(gè) 變體中，該一種或多種活性藥物成分按重量計(jì)占該固體懸浮液的約10%與約40%之間。在 一個(gè)變體中，該一種或多種活性藥物成分按重量計(jì)占該固體懸浮液的約15%與約35%之 間。應(yīng)當(dāng)理解，在以上說明性的實(shí)施方案的每個(gè)中，一種單一的活性藥物成分可能被包括、或兩種活性藥物成分可能被包括、或多種活性藥物成分可能被包括在此處說明的這 些制劑中。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，在以上說明性的實(shí)施方案的每個(gè)中，一種單一的固體添加劑可 能被包括、或兩種固體添加劑可能被包括、或多種固體添加劑可能被包括在此處說明的這 些制劑中。如本文所述的，已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)本文所述的這些制劑在與這些對(duì)應(yīng)的未經(jīng)配 制的活性藥物成分相比時(shí)展示了快速的崩解、快速溶出、和/或快速釋放速率。在一個(gè)實(shí)施 方案中，該活性藥物成分從本文所述的這些制劑中的崩解、快速溶出、和/或釋放速率，在 相似或相同的條件下進(jìn)行評(píng)估與該對(duì)應(yīng)的未經(jīng)配制的活性藥物成分相比至少快兩倍、至少 快三倍、至少快5倍、或至少快10倍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí) 施方案中任何一項(xiàng)的那些，其中該固體懸浮液在蒸餾水中具有約6小時(shí)或更少的溶出半衰 期。在一個(gè)變體中，該固體懸浮液在蒸餾水中具有約2小時(shí)或更少、或約1. 5小時(shí)或更少的 溶出半衰期。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，說明了藥物組合物，如以上實(shí)施方案中任何一項(xiàng) 的那些，其中該固體懸浮液的形態(tài)學(xué)特征為活性藥物成分與固體添加劑的密切混合物。 在一個(gè)方面，在該固體懸浮液中每個(gè)組分的晶體大小是小的，這樣使得該本體材料(bulk material)展示高度顆粒化的顯微結(jié)構(gòu)。在這種顯微結(jié)構(gòu)中，當(dāng)相同化學(xué)構(gòu)成的晶體相鄰 時(shí)，它們?cè)谠摴腆w懸浮液中形成分開的晶?；騾^(qū)域、而非組合為形成單一的較大的晶體。不 受理論的束縛，據(jù)信在這種顯微結(jié)構(gòu)有利地促成本文所述的這些制劑的快速分散和/或溶 出o在此認(rèn)為，希望該固體添加劑具有低的毒理學(xué)潛力，并且已經(jīng)被批準(zhǔn)作為藥物的 或食物成分。還應(yīng)當(dāng)理解，希望該固體添加劑具有親水特性。不受理論的束縛，在此據(jù)信那 些親水特性的組合、該活性藥物成分與該固體添加劑的密切混合物、以及每種組分的結(jié)晶 性質(zhì)導(dǎo)致該活性藥物成分的溶出速率的增強(qiáng)。另外，并且不受理論的束縛，在此據(jù)信該活性 藥物成分與該固體添加劑的密切混合物，并且每種組分的結(jié)晶性質(zhì)還導(dǎo)致該制劑的穩(wěn)定性 的增強(qiáng)。在此還說明了用于制備本文所述的這些固體懸浮液的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中， 這些固體懸浮液是通過擠出來進(jìn)行制備的。在一個(gè)方面，該方法包括以下步驟將按重量計(jì) 約5%至95%的該活性藥物成分與按重量計(jì)約95%至5%的該一種或多種藥學(xué)上可接受的 水溶性固體添加劑進(jìn)行混合；將包含該活性藥物成分以及該一種或多種固體添加劑的所述 混合物加熱至一個(gè)溫度，該溫度約處于或高于該固體添加劑的至少一種的熔點(diǎn)；并將該經(jīng) 加熱的混合物擠出以形成該固體懸浮液。在一個(gè)變體中，將按重量計(jì)約5%至95%的活性 藥物成分與按重量計(jì)約95%至5%的一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性固體添加劑分開 加入。在此認(rèn)為，該活性藥物成分可能首先加入，并且在加入一種或多種水溶性固體添加劑 之前進(jìn)行加熱；或在替代方案中，一種或多種水溶性固體添加劑可能首先加入，并且在加入 該活性藥物成分之前進(jìn)行加熱。在此說明了說明性的擠出設(shè)備，盡管應(yīng)當(dāng)理解任何常規(guī)的擠出設(shè)備可用來制備本 文所述的這些制劑。在一個(gè)方面，該擠出方法是用高轉(zhuǎn)矩進(jìn)行的，這樣使得該擠出設(shè)備將充 分的能量轉(zhuǎn)移到活性藥物成分與固體添加劑的混合物上。在一個(gè)變體中，該擠出方法是用 高剪切進(jìn)行的，這樣使得該擠出設(shè)備將充分的能量轉(zhuǎn)移到活性藥物成分與固體添加劑的混合物上。不受理論的束縛，在此據(jù)信本文所述的方法中所使用的高轉(zhuǎn)矩和/或高剪切，各自 可能促進(jìn)了本文所述的這些固體懸浮液的潛在地高活性藥物成分負(fù)載。另外，并且不受理 論的束縛，在此據(jù)信在此處說明的方法中所使用的高轉(zhuǎn)矩和/或高剪切，各自可能促進(jìn)本 文所述的這些固體懸浮液的潛在地快速溶出的速率。另外，并且不受理論的束縛，在此據(jù)信 在此處說明的方法中所使用的高轉(zhuǎn)矩和/或高剪切，各自可能促進(jìn)由本文所述的這些固體 懸浮液展示的結(jié)晶性。這種結(jié)晶性包括如本文所述的結(jié)晶性發(fā)展的傾向和速率這二者、連 同該微晶結(jié)構(gòu)的整體性質(zhì)、以及形成本文所述的這些固體懸浮液的這些組分的粒徑、晶粒 排列。在另一個(gè)方面，該擠出方法是在該固體添加劑的至少一種的熔融溫度或以上的溫 度下進(jìn)行的。在另一個(gè)變體中，該擠出方法是在所有該固體添加劑的組合的熔點(diǎn)或以上的 溫度下進(jìn)行的。在另一個(gè)變體中，該擠出方法是在最高融熔固體添加劑的熔點(diǎn)或以上的溫 度下進(jìn)行的。在另一個(gè)變體中，該擠出方法是在該活性藥物成分中至少一種的熔融溫度以 下的溫度下進(jìn)行的。在另一個(gè)變體中，該擠出方法是在該活性藥物成分的組合的熔融溫度 以下的溫度下進(jìn)行的。在另一個(gè)變體中，該擠出方法是在該活性藥物成分中任何一項(xiàng)的最 低熔融溫度以下的溫度下進(jìn)行的。本文所述的這些固體懸浮液可以按照任何常規(guī)的方式來加工以制備固體劑型，包 括但不局限于片劑、膠囊、可分散粉劑、以及類似物。應(yīng)當(dāng)理解，可以將額外的載體、稀釋劑、 和/或賦形劑加到本文所述的這些固體懸浮液中以制備該劑型。說明性的常規(guī)工藝說明 于例如美國專利號(hào) 4，310，543,4, 525，339,4, 892，742,5, 190，748,5, 318，781,5, 393，765、 6，008，228,6, 350，786,6, 492，530、以及7，014，866，它們的披露內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。
實(shí)施例材料以下材料作為正如從商業(yè)供應(yīng)者收到的狀態(tài)來使用灰黃霉素(Hawkins， Minneapolis, MN, USA) > ^ MII (Pearlito 150C, Roquette, Lestrem, France) > H ^ H II (Alfred Aesar, Karlsruhe, Germany) > 胃 H (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) > M ^ 糖(Merck, Rahway, NJ, USA)、山梨糖醇(ICI Americans, ffillington, DE, USA)、以及木 糖醇(Spectrum，Gardena, CA, USA)、苯妥英(Spectrum，Gardena, CA, USA)、以及螺內(nèi)酯 (Hawkins, Minneapolis,麗，USA)。所有物質(zhì)都是美國藥典(USP)等級(jí)。在本研究中所使 用的該活性藥物成分在藥物領(lǐng)域內(nèi)已知具有低溶解度以及慢溶出速率。作為模型化合物， 它們表示對(duì)提出的固體懸浮液方法學(xué)的一種可行性測(cè)試。實(shí)施例方法擠出將這些干燥粉末材料在一個(gè)燒杯中預(yù)先混合，并且隨后轉(zhuǎn)移到該擠出機(jī)的沖頭送 料器(Haake MiniLab, Thermo Electron, Newington, NH, USA)。大約 7g 粉末材料被分成 4 個(gè)不同的序貫進(jìn)行的進(jìn)料步驟。將這些材料在該擠出機(jī)中混合，并且隨后經(jīng)由一個(gè)直徑1mm 的模口擠出。將這些擠出物在鋁箔上冷卻至25°C，并接著儲(chǔ)存在25°C、60%相對(duì)濕度(RH) 下達(dá)24小時(shí)，以及儲(chǔ)存在40°C、75% RH下達(dá)28天以及90天用于進(jìn)一步表征。這些是可能 用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的典型的應(yīng)力_儲(chǔ)存條件。
35
使用一個(gè)生產(chǎn)規(guī)模的擠出機(jī)(LeistritzMikro GL 27-28D，Leistritz, Nuermber, Germany)將預(yù)先混合過的、干燥粉末材料(在a-甘露醇中的10%灰黃霉素或 在甘露醇中的50%灰黃霉素)擠出。該擠出方法是在該a-甘露醇的熔點(diǎn)下使用40g/ min的粉末進(jìn)料速率以及l(fā)OOrpm的螺桿轉(zhuǎn)速進(jìn)行的。在擠出過程中通過改變套筒長(zhǎng)度、模 孔的數(shù)目、以及螺桿構(gòu)型，在兩個(gè)水平上改變?cè)撉凶兯俾省＿@些擠出物的特征為與這些預(yù)實(shí) 驗(yàn)一致的溶出試驗(yàn)(見圖10)。溶出根據(jù)USP在50rpm下，在槳葉裝置(VK 7030，Varian，Cary，NC，USA)中進(jìn)行這些溶 出試驗(yàn)。在37°C的作為溶出介質(zhì)的水中測(cè)試了每批的六個(gè)樣品。為了該溶出試驗(yàn)，將這些 擠出物切成大約2mg的小塊。對(duì)該活性藥物成分釋放進(jìn)行定量，這是用紫外線_光度計(jì)(DU 640，Beckman，F(xiàn)ellerton，USA ；Cary 300, Varian, Victoria, Australia)、使用具有 50mm 路 徑長(zhǎng)度的比色杯、使用不同的波長(zhǎng)(灰黃霉素296nm、苯妥英220nm、以及螺內(nèi)酯243nm)達(dá) 到120分鐘進(jìn)行的。差示掃描量熱法使用差示掃描熱量?jī)x(Q10，TA Instruments,New Castle，DE，USA)獲得熱分析圖。 使精確稱重的大約2mg的樣品氣密性地封閉在鋁鍋中，并且以lOK/min將其從_25°C加熱 至250°C。具有50ml/min流速的干燥氮?dú)庥糜诖祾咴摵嫦涞臉悠犯羰?。將每個(gè)樣品測(cè)量?jī)?次。X線衍射該晶體結(jié)構(gòu)用X 線衍射進(jìn)行表征(LabX XRD6000, Shimadzu, Columbia, MD, USA)。 在40kV和30mA下操作Cu Ka放射線點(diǎn)源(k = 1. 5406A)。將這些粉末化的樣品置于鋁支 持物上，并且在從10°至40°的2 0的反射模式中進(jìn)行測(cè)量。該掃描速率是使用0.02°的 取樣間距的5° /min。將每個(gè)樣品測(cè)量?jī)纱?。制劑?shí)施例和方法實(shí)施例該三種活性藥物成分灰黃霉素(Gri)、苯妥英(Phe)以及螺內(nèi)酯(Spi)，是基于它 們?cè)谒匀芤褐械牡腿芙舛纫约八鼈兊母咦贤饩€吸收而被選中。除了它們的治療適應(yīng)癥或 在該藥物劑型中的濃度之外，它們還用作活性藥物成分模型。甘露醇是一種在藥物產(chǎn)品中 的已知的賦形劑，并且由于它的低毒性和高溶解度而被選用。這項(xiàng)研究結(jié)構(gòu)分為兩部分。第一部分是在10% (重量/重量)負(fù)載下(表l，Gri 10、Phe 10、Spi 10)使用這三種不同的活性藥物成分模型的該“固體懸浮液”概念的一個(gè) 證據(jù)。在第二部分中，將一種該活性藥物成分精選出以考察制造具有高(50%重量/重量) 負(fù)載的固體懸浮液的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和可能性(表1，Gri 50)。表1:粉末制劑
36 擠出使用一臺(tái)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的共旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)(Haake MiniLab)將該活性藥物成分 與該賦形劑進(jìn)行共加工。與具有若干加熱區(qū)的大多數(shù)生產(chǎn)規(guī)模的螺桿擠出機(jī)相比，該擠出 機(jī)的擠出套筒只有一個(gè)加熱區(qū)。所以，該擠出?？诒绘i住，并且這些進(jìn)料、混合、以及擠出步 驟在分開的步驟中完成而非同時(shí)發(fā)生(表2)。表2 擠出方法的工藝參數(shù) 該進(jìn)料方法是在甘露醇的熔融溫度(165°C )下進(jìn)行以便將該粉末材料塑煉。在進(jìn) 料過程中，將該螺桿轉(zhuǎn)速設(shè)置為360rpm以便加速該粉末的進(jìn)料。該進(jìn)料過程是在3分鐘內(nèi) 完成的(圖1)。在該混合相過程中，該螺桿轉(zhuǎn)速減少至200rpm，這在幾項(xiàng)預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)是 充分的。該套筒溫度也被降低以便通過增加粘性增加在該壓出物上的摩擦力。所以，在另 外1分鐘的平衡時(shí)間之后，這些擠出螺桿的扭矩增強(qiáng)。然后，將該材料混合15分鐘以便產(chǎn) 生一種均勻混合物。隨后，將該套筒溫度增加到165°C，其中平衡時(shí)間為7分鐘，以除去任何 潛在的該?？诘淖枞；钚运幬锍煞值尼尫呕钚运幬锍煞謴乃腥N活性藥物成分的擠出物中的釋放在兩小時(shí)內(nèi)幾乎完成 (圖2a)。相比之下，該純的灰黃霉素花費(fèi)六天獲得50%的釋放(該圖中的數(shù)據(jù)截止在120 分鐘)。這些數(shù)據(jù)表明由本文所述的固體懸浮液獲得的該溶出速率的增加是在500倍的數(shù) 量級(jí)上(基于該t1/2)。已經(jīng)報(bào)道在該溶出速率方面的這種顯著幅度的增強(qiáng)僅僅用傳統(tǒng)的固 體分散體方法來獲得，該方法要求形成一種不太令人希望的無定形樣品。圖2b顯示來自具有50%灰黃霉素的高活性藥物成分負(fù)載的擠出物的溶出曲線， 以及針對(duì)純的活性藥物成分的曲線。該活性藥物成分從這種擠出物的釋放較低程度地慢于從包含10%的活性藥物成分負(fù)載的擠出物的釋放。這些觀察結(jié)果支持本文所述的這些方 法的概況，并且表明這種固體懸浮液的制劑不被該活性藥物成分的負(fù)載所限制。換言之，以 高和低的活性藥物成分負(fù)載來產(chǎn)生所希望的溶出速率提高的能力意味著這種方法學(xué)將會(huì) 適用于多種多樣的活性藥物成分，包括高效能(低負(fù)載)的那些、連同要求較高劑量(高負(fù) 載)的那些。在此認(rèn)為，從制造前景看，可以應(yīng)用這種相同的操作以獲得具有這種相同活性 的不同劑量。包含10%灰黃霉素和90%木糖醇的擠出物具有快速的溶出速率，該溶出速率 與具有10%灰黃霉素和90%甘露醇的制劑的溶出速率相類似。該活性藥物成分從包含 L_(+)_乳酸的制劑中的釋放慢于甘露醇和木糖醇的制劑。然而，與該活性藥物成分從該純 的活性藥物成分中的釋放相比較，它仍然是非常更快的。該擠出物的溶出速率可以通過賦 形劑的選擇而進(jìn)行改進(jìn)(圖2c)。這些新鮮的以及儲(chǔ)存的擠出物具有統(tǒng)計(jì)上相同的活性藥物成分的釋放速率(a = 0. 05)，它指示一種穩(wěn)定的制劑。結(jié)晶性以上給出的這些結(jié)果證明在此介紹的固體懸浮液方法產(chǎn)生了與從傳統(tǒng)的(無定 形的、在熱力學(xué)方面非穩(wěn)定的)固體分散體所獲得的情況具有類似幅度的溶出速率的令人 希望的增強(qiáng)。然而，在此認(rèn)為，與該固體分散體相比，該固體懸浮液的主要優(yōu)點(diǎn)可以是基于 該擠出物的晶體結(jié)構(gòu)，它使該劑型在熱力學(xué)方面更穩(wěn)定。所以，該擠出物的結(jié)晶性是由差示 掃描量熱法連同X射線衍射確定的。在該擠出物中甘露醇的熔融溫度與純的a -甘露醇的熔融溫度相同。該擠出物的 甘露醇熔融峰是較寬的，這可歸因于活性藥物成分的存在。與這些純活性藥物成分相比， 在這些擠出物中該活性藥物成分的熔點(diǎn)降低是由甘露醇的存在而引起的，甘露醇在該熔融 (液體)相中充當(dāng)一種雜質(zhì)(圖3a、圖3b、圖3c、以及圖3d)?；谒@得的熱分析圖，作為 這種活性藥物成分的快速釋放的原因可以將無定形的固體分散體、共-晶體、以及低共熔 混合物排除。苯妥英的熔點(diǎn)不能確定，因?yàn)樗浅＝咏诟事洞嫉姆悬c(diǎn)(圖3b)。在這些擠出物的衍射圖中所有的峰可以由活性藥物成分的衍射圖或由a-甘露 醇的衍射圖來解釋(圖4a、4b、4c、以及4d)。這證明該擠出物是結(jié)晶的活性藥物成分與 a-甘露醇的物理混合物。在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，固體懸浮液擠出物是從灰黃霉素和山梨糖醇、灰 黃霉素和果糖、以及灰黃霉素和蔗糖制備的。固體添加劑的實(shí)施例碳水化合物類在本研究中研究了其他糖類。葡萄糖和果糖是兩種似乎也具有如以上說明的有利 特性的糖。葡萄糖和果糖是包含在幾種寡糖和多糖中的單糖，使得它們成為適宜這項(xiàng)研究 的說明性實(shí)例。這些射線衍射圖(圖5a、5b)表明在擠出之后葡萄糖和果糖這兩者都未結(jié)晶。兩 種物質(zhì)均保持為無定形的固體達(dá)到超過24小時(shí)。這種結(jié)果的原因可以是環(huán)分子結(jié)構(gòu)，該結(jié) 構(gòu)防止分子在結(jié)晶過程中的快速取向。因此，沒有制備葡萄糖和果糖的固體懸浮液。多羥基化合物類
在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，說明了一組具有線性分子結(jié)構(gòu)的多元醇。這些多 元醇的另一個(gè)成員是山梨糖醇(甘露醇的一種立體異構(gòu)體)，它被發(fā)現(xiàn)是一種適當(dāng)?shù)馁x形 劑。山梨糖醇不像甘露醇那樣快地結(jié)晶，并且在24小時(shí)之后仍然主要是無定形的(圖 6a、圖6b)。這些異構(gòu)體的不同結(jié)晶動(dòng)力學(xué)提示結(jié)晶動(dòng)力學(xué)與該立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是相關(guān)的。與 山梨糖醇相比，甘露醇具有一種對(duì)稱的分子結(jié)構(gòu)，它增加了在結(jié)晶期間每個(gè)分子的正確取 向的概率。不受理論的束縛，這也許是與山梨糖醇相比該甘露醇結(jié)晶更快的原因。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，說明了兩種其它的多元醇，對(duì)稱的木糖醇以及不 對(duì)稱的阿東糖醇。針對(duì)這些物質(zhì)，沒有建立具有該對(duì)稱的或不對(duì)稱的分子結(jié)構(gòu)的結(jié)晶動(dòng)力 學(xué)的相關(guān)性(圖7a、圖7b)。然而，與甘露醇和山梨糖醇相比，木糖醇和阿東糖醇具有較低 的分子量。不受理論的束縛，在此認(rèn)為與具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的大分子相比，小分子也許具有 總體上更高的分子流動(dòng)性以及一種更快結(jié)晶的趨勢(shì)。這也許是這種不對(duì)稱的阿東糖醇迅速 結(jié)晶的原因。羥基羧酸類若分子大小影響結(jié)晶動(dòng)力學(xué)，小分子應(yīng)該迅速結(jié)晶，不論它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)如何。在 一個(gè)變體中，L_(+)_乳酸被描述為是一種具有低分子量的親水性物質(zhì)。L_(+)_乳酸的結(jié)晶是非常迅速的，并且在24小時(shí)之內(nèi)完成，支持該假設(shè)(圖8)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明了在具有10%灰黃霉素的負(fù)載的擠出物的產(chǎn)品制劑中 的木糖醇和乳酸。將擠出溫度對(duì)于木糖醇設(shè)置為100°c，而對(duì)于乳酸設(shè)置為53°C。這些溫 度比之前的研究中甘露醇所使用的溫度低很多。不受理論的束縛，在此認(rèn)為，較低的溫度也 許降低該制劑中活性藥物成分上的熱應(yīng)力。所以，就在加工過程中該活性藥物成分的熱穩(wěn) 定性而言，木糖醇和乳酸可比甘露醇更加適合于形成對(duì)配制期間的溫度的靈敏度更大的活 性藥物成分的固體溶液。在這些擠出物的X射線衍射圖中的這些峰(圖9a、圖9b)可以令人滿意地歸因于 該賦形劑(木糖醇、乳酸)或該活性藥物成分(灰黃霉素)。這指示該擠出物是這兩種物質(zhì) 的結(jié)晶混合物，它是本文所述的制劑令人希望的屬性之一。與純的賦形劑相比，在該擠出物 中這些賦形劑的熔點(diǎn)是較低程度地降低的(圖9c、圖9d)。不受理論的束縛，這種降低也許 歸因于該活性藥物成分的存在，該活性藥物成分在該賦形劑中充當(dāng)?shù)退降碾s質(zhì)。沒有研 究該擠出物中灰黃霉素的熔點(diǎn)，因?yàn)樗哂谀咎谴己腿樗岬姆悬c(diǎn)。這些氣密性地封閉鍋可 能在灰黃霉素的熔點(diǎn)以下被該木糖醇或該甘露醇的蒸氣壓破壞。這些熱分析圖顯示該制劑 的低共熔性以及非無定形性(即結(jié)晶性)的存在。通過熱熔性擠出來制備這些結(jié)晶混合物被描述為是增加溶解性差的活性藥物成 分的溶出速率的一種有效方式。盡管與直覺相反，這種溶出速率增強(qiáng)的幅度與已知的無定 形固體分散體是可比的。在某些實(shí)施方案中，木糖醇、L_(+)_乳酸、甘露醇是適合于在通過 熱熔融物擠出來制造密切晶體混合物中使用的。在此還已經(jīng)觀察到，結(jié)晶動(dòng)力學(xué)(并不受 理論的束縛，它也許是與這種分子的大小以及分子的立體化學(xué)性相關(guān)的)可能是為制備本 文所述的這些固體懸浮液選擇適合的賦形劑的一個(gè)有用的因素。在此還說明了用于制備具 有高活性藥物成分負(fù)載的、在熱力學(xué)方面穩(wěn)定的劑型的方法。
39
權(quán)利要求
藥物組合物，包括固體懸浮液，該固體懸浮液是按重量計(jì)約5％至95％的活性藥物成分以及按重量計(jì)約95％至5％的一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性添加劑的固體懸浮液；其中該固體添加劑的至少一種具有的熔融溫度低于該活性藥物試劑的熔融溫度；該活性藥物成分中的至少一部分在該固體懸浮液中作為晶體存在；并且該固體添加劑中的至少一部分在該固體懸浮液中作為晶體存在。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該一種或多種固體添加劑選自多羥基化合 物類、羥基羧酸類、多羥基羧酸類、以及它們的組合。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該一種或多種固體添加劑選自還原的碳水 化合物類，糖醇類、以及羥基羧酸類、以及它們的組合。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該固體添加劑的至少一種選自阿糖醇、赤蘚 糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、阿東糖醇、以及乳糖醇。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該固體添加劑的至少一種選自甘露醇、乳 酸、阿東糖醇、木糖醇、以及山梨糖醇。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該固體添加劑的至少一種選自木糖醇、甘露 醇、以及乳酸。
7.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分具有至少約 100°c的熔點(diǎn)。
8.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分具有至少約 125°C的熔點(diǎn)。
9.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分具有至少約 150°C的熔點(diǎn)。
10.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分具有至少約 200°C的熔點(diǎn)。
11.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分選自布洛 芬、紫杉醇、灰黃霉素、伊曲康唑、苯妥英、螺內(nèi)酯、以及它們的組合。
12.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分是處于由X 射線粉末衍射所確定的至少部分結(jié)晶的形式，其中該衍射圖顯示一個(gè)或多個(gè)離散的峰。
13.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分是處于由差 示掃描量熱法所確定的至少部分結(jié)晶的形式，其中該差示掃描量熱法顯示一個(gè)或多個(gè)離散 的轉(zhuǎn)變。
14.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體添加劑是處于由X射 線粉末衍射所確定的至少部分結(jié)晶的形式，其中該衍射圖顯示一個(gè)或多個(gè)離散的峰。
15.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體添加劑是處于由差示 掃描量熱法所確定的至少部分結(jié)晶的形式，其中該差示掃描量熱法顯示一個(gè)或多個(gè)離散的 轉(zhuǎn)變。
16.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可 接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約lg/mL。
17.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可 接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約100mg/mL。
18.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可 接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約10mg/mL。
19.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可 接受的水性溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約10mg/mL。
20.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可 接受的水性溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約lmg/mL。
21.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可 接受的水性溶劑系統(tǒng)中具有的溶解度不大于約0. lmg/mL。
22.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液包含按重量計(jì) 約10%至50%的該活性藥物成分。
23.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液包含按重量計(jì) 約10%至40%的該活性藥物成分。
24.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液包含按重量計(jì) 約15%至30%的該藥物活性成分。
25.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液進(jìn)一步包含第 二活性藥物成分。
26.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液包含至少兩種 水溶性添加劑。
27.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液在蒸餾水中具 有約6小時(shí)或更少的溶出半衰期。
28.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該活性藥物成分的大部分在 該固體懸浮液中作為晶體存在。
29.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中至少一種固體添加劑的大部 分在該固體懸浮液中作為晶體存在。
30.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液小于約50% 是無定形的。
31.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液小于約20% 是無定形的。
32.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液小于約10% 是無定形的。
33.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該固體懸浮液小于約5%是 無定形的。
34.用于制備如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的固體懸浮液的方法，該方法包括以下 步驟將按重量計(jì)約5%至95%的該活性藥物成分與按重量計(jì)約95%至5%的該一種或多種 藥學(xué)上可接受的水溶性固體添加劑進(jìn)行混合；將包含該活性藥物成分以及該一種或多種固體添加劑的所述混合物加熱至一個(gè)溫度， 該溫度約處于或高于該固體添加劑的至少一種的熔點(diǎn)；并且將該經(jīng)加熱的混合物擠出以形成該固體懸浮液。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中將該混合物加熱至一個(gè)溫度，該溫度約處于或高 于該添加劑的熔點(diǎn)并且低于該活性藥物試劑的熔融溫度。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分具有至少約100°C的熔點(diǎn)。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分具有至少約125°C的熔點(diǎn)。
38.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分具有至少約150°C的熔點(diǎn)。
39.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分具有至少約200°C的熔點(diǎn)。
40.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分選自布洛芬、紫杉醇、灰黃霉素、 伊曲康唑、苯妥英、螺內(nèi)酯、以及它們的組合。
41.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分是處于由X射線粉末衍射所確定 的至少部分結(jié)晶的形式，其中該衍射圖顯示一個(gè)或多個(gè)離散的峰。
42.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分是處于由差示掃描量熱法所確定 的至少部分結(jié)晶的形式，其中該差示掃描量熱法顯示一個(gè)或多個(gè)離散的轉(zhuǎn)變。
43.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該固體添加劑是處于由X射線粉末衍射所確定的 至少部分結(jié)晶的形式，其中該衍射圖顯示一個(gè)或多個(gè)離散的峰。
44.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該固體添加劑是處于由差示掃描量熱法所確定的 至少部分結(jié)晶的形式，其中該差示掃描量熱法顯示一個(gè)或多個(gè)離散的轉(zhuǎn)變。
45.如權(quán)利要求34所述的方法，其中將該混合物從約80°C加熱至約200°C。
46.如權(quán)利要求34所述的方法，其中將該混合物從約90°C加熱至約160°C。
47.如權(quán)利要求34所述的方法，其中將該混合物從約100°C加熱至約160°C。
48.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng) 中具有的溶解度不大于約lg/mL。
49.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng) 中具有的溶解度不大于約100mg/mL。
50.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑系統(tǒng) 中具有的溶解度不大于約10mg/mL。
51.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可接受的水性溶劑系統(tǒng) 中具有的溶解度不大于約10mg/mL。
52.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可接受的水性溶劑系統(tǒng) 中具有的溶解度不大于約lmg/mL。
53.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該活性藥物成分在藥學(xué)上可接受的水性溶劑系統(tǒng) 中具有的溶解度不大于0. lmg/mL。
54.如權(quán)利要求34所述的方法，該方法是以連續(xù)的或間歇的方式進(jìn)行的。
55.如權(quán)利要求34所述的方法，該方法是以連續(xù)的方式進(jìn)行的。
56.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該混合物包含按重量計(jì)約10%至50%的該活性藥 物成分。
57.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該混合物包含按重量計(jì)約10%至40%的該活性藥 物成分。
58.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該混合物包含按重量計(jì)約15%至30%的該活性藥 物成分。
59.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該混合物進(jìn)一步包含第二活性藥物成分。
60.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該混合物包含至少兩種水溶性添加劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了活性藥物成分的制劑，其中該活性藥物成分或藥物與一種或多種固體添加劑被包含在固體懸浮液中。本發(fā)明描述的制劑可用于配制任何藥物或活性藥物成分，包括在有機(jī)和/或水性的溶劑系統(tǒng)中具有有限的溶解度的那些藥物或活性藥物成分。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101896161SQ200880120241
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者特瑞薩·M·卡瓦加爾, 馬庫斯·托梅斯, 魯?shù)婪颉てぜ{爾 申請(qǐng)人:普渡(大學(xué))研究基金