專利名稱：采用亞臨界流體的方法與裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于從溶液中批量生產(chǎn)具有預(yù)定尺寸和/或預(yù)定形態(tài)的微粒的 方法，該方法包括i)將所述溶液與一種流體在噴射噴嘴內(nèi)混合，ii)迫使該混合物通過該 噴嘴的噴霧出口以噴射方式離開噴嘴，以及iii)從該混合物中分離和收集所述微粒。在噴 嘴處混合后進(jìn)行成核和微粒形成。本發(fā)明還涉及a) —種用于控制在前段所述的方法中生產(chǎn)的微粒的尺寸和形態(tài)學(xué) 特征的方法，b) 一種裝置，能被用于本發(fā)明所述的方法，以及c)藥理學(xué)制劑(組分)，其中 含有根據(jù)本發(fā)明所述方法所生產(chǎn)的微粒形式。所形成的微粒通?？捎糜隗w內(nèi)的成分，但也可用于其他用途。術(shù)語“已控制(controlled)”和“控制中(controlling) ”主要是指在該批次生產(chǎn) 的微粒在預(yù)設(shè)的尺寸范圍內(nèi)，例如，平均微粒尺寸，微粒尺寸分布等，以及關(guān)于形態(tài)學(xué)的微 粒間均勻性(也就是，個(gè)別微粒的晶體特性，例如，非晶形和/或結(jié)晶性質(zhì)的程度)。在本說明書中引用的所有專利申請(qǐng)和已授權(quán)的專利都以它們的整體并入作為參 考。
背景技術(shù)：
不同的裝置都包括噴嘴，可采用的噴嘴例如在以下專利中所描述的產(chǎn)品美國(guó)專 利第5，851，453號(hào)(W0 9501221)，美國(guó)專利第6，063，188號(hào)與美國(guó)專利申請(qǐng)第2006073087 號(hào)(W0 9600610)，美國(guó)專利第 6，440，337 號(hào)(W0 9836825)，WO 9944733，美國(guó)專利第 6，576，262 號(hào)(W0 9959710)，美國(guó)專利第 7，150，766 號(hào)與第 6，860，907 號(hào)(W0 0103821)， WO 0115664，美國(guó)專利申請(qǐng)第 2007116650 號(hào)(W0 05061090)等。也可參見我們的相關(guān)國(guó)際專利申請(qǐng)“生產(chǎn)微粒的方法與裝置”，申請(qǐng)?zhí)朠CT/ SE2008/000674,申請(qǐng)日 2008 年 12 月 1 日。超臨界流體強(qiáng)制分散溶液(SEDS技術(shù))是在上面所定義的一種微粒形成技術(shù)。超臨界流體的使用已經(jīng)導(dǎo)致有希望的結(jié)果，但主要用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的生產(chǎn)。當(dāng)擴(kuò) 大到中試規(guī)模，在獲得足夠小(平均尺寸)的微粒和/或具有足夠窄的尺寸分布的微粒方 面已經(jīng)產(chǎn)生越來越多的問題。用于微粒形成的物質(zhì)的溶劑通常為水溶劑或非水溶劑，取決于溶解特性和物質(zhì)的 種類，以便轉(zhuǎn)變?yōu)槲⒘顟B(tài)。關(guān)于微粒尺寸和尺寸分布的問題，采用水性溶劑比采用非水性 溶劑所存在的問題更為突出，這是因?yàn)槌跏夹纬傻奈⒘＞哂休^強(qiáng)的聚集趨向性。對(duì)于生物 活性物質(zhì)，例如大多數(shù)蛋白質(zhì)，需要特定的三維結(jié)構(gòu)來保持活性，以及其他生物聚合物，水 溶劑通常是首選，因?yàn)榉撬軇┖?或有機(jī)溶劑通常會(huì)使活性物質(zhì)變性。典型的噴射噴嘴已含有用于溶液和流體的分離的內(nèi)部管道。這些管道已經(jīng)在混合 裝置的上游處結(jié)合，或者在該噴嘴的噴霧出口處結(jié)合。在一個(gè)典型變化中，這些管道的其 中一個(gè)管道被放置在其他管道內(nèi)，至少在接近噴霧出口和/或混合裝置處，例如，圓柱形的 外部管道與內(nèi)部管道同軸，在兩管道之間的結(jié)合角度以及在兩股液流之間的角度基本上是
50°。典型地，該噴嘴已被放置在一個(gè)室(微粒收集室)內(nèi)，在該室中，已形成的微粒從所用 的溶劑和流體分離和收集。微粒的生產(chǎn)率一直偏低。難以擴(kuò)大主要原因是這樣的事實(shí)當(dāng) 通過增加噴嘴參數(shù)(例如，流速、內(nèi)管道尺寸、微粒形成物質(zhì)在溶液中的濃度等)以增加產(chǎn) 量時(shí)，將會(huì)改變微粒大小特征和/或形態(tài)。對(duì)于許多物質(zhì)，可用的微粒的平均尺寸和尺寸分 布都是令人不能滿意的，特別是希望將這些微粒用于醫(yī)藥用途時(shí)。當(dāng)想要批量生產(chǎn)微粒尺 寸在最低的微米范圍內(nèi)時(shí)，例如，< ΙΟμπι，甚至< 5μπι或者< 3μπι，這些問題已經(jīng)變成更 為突出。一個(gè)有希望的解決方案是在WO 2005061090中提出的噴射噴嘴。在這種噴嘴中， 流體流或與含有物質(zhì)的溶液流在一個(gè)角度β結(jié)合，該角度β在30° -150°之間。在最重 要的變化中，其中一種液流(例如，溶液流)在結(jié)合點(diǎn)的流動(dòng)，是與某個(gè)方向成圓柱形的，該 方向與該圓柱形液流的軸的方向一致，而其他液流的流動(dòng)是環(huán)形的，以所述圓柱流的軸為 中心直接地徑向向外流出。參見W02005061090的

圖1至圖3?？梢?，在WO 2005061090中 所示的噴嘴設(shè)計(jì)將便于增加產(chǎn)量和改善對(duì)形態(tài)和微粒平均尺寸和尺寸分布的控制。這樣， 它有可能降低微粒的平均尺寸，并批量制備較窄尺寸分布的微粒。盡管這種噴嘴有望獲得 好的結(jié)果，但仍然需要改良，以便獲得更高的產(chǎn)量和/或更寬的尺寸范圍的控制，和涵蓋物 質(zhì)的形態(tài)上的更大差異性，以及它們的不同用途。易與水混溶的有機(jī)溶劑，如乙醇，已被納入作為在包含微粒形成的物質(zhì)的溶液中 的一種改性劑，以便從水中提取到流體中，因而促進(jìn)了成核和微粒形成。例如，參見美國(guó)專 利第6，063，188號(hào)和美國(guó)專利申請(qǐng)第2006073087號(hào)(W09600610)。在其他變化中，所述流 體已經(jīng)處于超臨界狀態(tài)并包含以下改性劑·美國(guó)專利第7，108, 867號(hào)和美國(guó)專利申請(qǐng)第2007009604號(hào)(W02002058674)描 述了一個(gè)過程，其中，微粒形成的物質(zhì)與一種試劑一起溶解于水，該試劑具有與溫度負(fù)相關(guān) 的溶解度，且超臨界流體包含一種液體，該液體是既溶于水也溶于超臨界流體的。這個(gè)過程 是在該試劑的濁點(diǎn)以上溫度進(jìn)行的。 美國(guó)專利第6，461，642號(hào)(W0 0030613)描述了一個(gè)過程，其中，在超臨界流體與 含有微粒形成物質(zhì)的溶液混合之前，在超臨界流體中包含水。也可參見美國(guó)專利第5，851，453號(hào)(W0 9501221)，以及美國(guó)專利第6，063，188號(hào) 美國(guó)專利申請(qǐng)第2006073087號(hào)(W0 9600610)。超臨界流體含有一種溶劑，該溶劑也已被用于修飾預(yù)先形成的微粒。參見美國(guó)專 利第 6，475，524 號(hào)(W0 0030614)。在WO 9501221與WO 9600610中揭示了在一個(gè)包括幾個(gè)微粒收集室的裝置中循環(huán) 超臨界流體和/或執(zhí)行SEDS過程。這些室是在按一定序列運(yùn)行的，一室用于收獲，而另一 室被用于啟動(dòng)，也就是，一種連續(xù)的過程。在美國(guó)專利申請(qǐng)第20080193518號(hào)(先靈葆雅公司)中討論了通過抗溶劑從含有 微粒形成物質(zhì)的溶液中將物質(zhì)從溶解狀態(tài)沉淀的生產(chǎn)微粒的方法。盡管以超臨界流體可得到好的結(jié)果，仍有一些物質(zhì)在采用上面所述的微粒形成技 術(shù)時(shí)是不足夠的，關(guān)于批量獲得想要的微粒特征方面。人們想要可替代的經(jīng)濟(jì)的可行的能 用于微粒形成物質(zhì)的方法，但當(dāng)采用普通認(rèn)為可行的方法時(shí)，仍存在許多問題，需要考慮有 關(guān)成本a)流體；b)用于生產(chǎn)微粒的儀器；c)增加產(chǎn)量的容易度，等。
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發(fā)明目的首要的目的是提供關(guān)于至少一個(gè)上述問題的改進(jìn)，特別是解決關(guān)于生產(chǎn)能力和/ 或控制微粒尺寸和/或控制微粒形態(tài)的問題。因此，第一個(gè)目標(biāo)是設(shè)計(jì)一種新的經(jīng)濟(jì)可行的方法，正如在標(biāo)題為“技術(shù)領(lǐng)域”之 下所定義的同類方法。該新方法優(yōu)選地可應(yīng)用到一種或多種微粒形成物質(zhì)，優(yōu)選地包括至 少一種物質(zhì)，用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模和/或大規(guī)模生產(chǎn)。當(dāng)采用超臨界二氧化碳作為流 體時(shí)，在微粒的預(yù)定和想要的特征上都存在問題。第二個(gè)目標(biāo)是可控地批量生產(chǎn)微粒，每批 的微粒具有以下特征a)平均微粒直徑在彡20 μ m的區(qū)間，例如彡10 μ m或< 5 μ m或< 3 μ m或< 2 μ m， 下限為0. 1 μ m或0. 5 μ m，和/或b)微粒尺寸分布為彡80%的微粒在寬度彡30μπι的間隔內(nèi)，例如，彡20μπι或
<15μπι或< ΙΟμπι或< 5μπι或< 3μπι或< 2μπι。在批量中，該間隔寬度甚至更低，例如
<1 μ m或< 0. 5 μ m，可被設(shè)想，優(yōu)選地批量生產(chǎn)的微粒的平均尺寸< 3 μ m，和/或c)微粒尺寸分布有至少80%的微粒是在寬度< 75%的尺寸間隔內(nèi)，例如，平均微 粒直徑彡士 50%或彡士 25%。術(shù)語“微粒尺寸，，、“微粒尺寸直徑，，和“微粒尺寸分布”在本說明書中是指在給出 的實(shí)驗(yàn)部分(采用來自英國(guó)伍斯特郡Malvern儀器有限公司的Mastersizer 2000進(jìn)行激 光衍射)所獲得的值。對(duì)于“平均微粒尺寸”或者“平均微粒直徑”的含義，也可參見實(shí)驗(yàn) 部分。第三個(gè)目標(biāo)是使能夠可控地批量生產(chǎn)微粒，每批微粒具有改良的關(guān)于形態(tài)特征的 微粒間同質(zhì)性，例如，結(jié)晶類型或非結(jié)晶度和/或結(jié)晶特征。換言之，該子目標(biāo)通常是指批 量生產(chǎn)的微粒中有彡50%，例如彡60%或彡70%或彡80%或彡90%或彡95%的每批微粒 具有在非結(jié)晶度和結(jié)晶特征和/或不同結(jié)晶形式之間的相同的平衡。第四個(gè)目標(biāo)是使能夠可控地批量生產(chǎn)微粒，使得用于分離和收集所生產(chǎn)的微粒 的每個(gè)室的生產(chǎn)能力或者每個(gè)生產(chǎn)裝置(有一個(gè)或多個(gè)微粒收集室)的生產(chǎn)能力達(dá)到 彡0. 5g/h，例如彡1. Og/h或彡2. Og/h或彡5. Og/h或彡10g/h。該子目標(biāo)包括提供一個(gè) 生產(chǎn)裝置，其中，這些間隔是可行的。第五個(gè)目標(biāo)是取得上述兩個(gè)或更多目標(biāo)和/或子目標(biāo)的結(jié)合效果。優(yōu)選的結(jié)合導(dǎo) 致的生產(chǎn)能力如上面所述。附1顯示了本發(fā)明所述裝置的一種典型的單噴嘴變化。圖2顯示了一個(gè)優(yōu)選的噴嘴和對(duì)應(yīng)的WO 2005061090的圖1_3。圖3顯示了另一個(gè)優(yōu)選的噴嘴和對(duì)應(yīng)的WO 2005061090的圖5圖4a_b顯示了一個(gè)收集室，該室包含兩個(gè)或更多的噴射噴嘴。圖4a顯示了從上 面看的收集室，而圖4b給出了該收集室的側(cè)視圖。圖5a_b顯示了在同一生產(chǎn)裝置中存在兩個(gè)或更多微粒收集室。圖5a顯示了從上 面看的這些收集室，而圖4b給出了這些收集室的側(cè)視圖。圖6a_b顯示了一個(gè)生產(chǎn)裝置帶有一個(gè)噴嘴，基于兩個(gè)共軸的內(nèi)部輸導(dǎo)管(一個(gè)管 用于所述流體，另一個(gè)管用于所述溶液)，兩個(gè)管的合并角度為約0°。
圖7顯示了另一個(gè)裝置，該裝置帶有在圖2中所示的噴嘴，還顯示了兩個(gè)共軸的內(nèi) 部輸導(dǎo)管(一個(gè)管用于所述流體，另一個(gè)管用于所述溶液)，兩個(gè)管的合并角度為約0°。在這些附圖中的參考數(shù)字包括三位數(shù)，第一位數(shù)字是指該圖的數(shù)字，第二位和第 三位數(shù)字是指特定項(xiàng)目。在不同附圖中的相應(yīng)項(xiàng)目采用相同的第二位和第三位數(shù)字。發(fā)明詳述本發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，如果在臨界狀態(tài)的水被用作第1頁(yè)第1段所定義的方法中 時(shí)，前述的這些目標(biāo)至少部分可以完成。進(jìn)一步已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果噴嘴具有兩個(gè)內(nèi)部輸導(dǎo)管， 如在本說明書下面所描述的，它們是彼此共軸的話，本發(fā)明所述的方法和裝置是有利的。這 些導(dǎo)管的其中一個(gè)導(dǎo)管是用于所述流體的，而另一個(gè)導(dǎo)管是用于所述溶液的。本發(fā)明人也已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，上面所述的這些目標(biāo)是可以部分完成的，如果所述流體 進(jìn)入混合(步驟(i))是允許包含一種影響所獲得的微粒的尺寸的試劑，也就是，稱為“構(gòu)形 劑(make-up agent) ”，更優(yōu)選的試劑是不會(huì)導(dǎo)致流體的分離，或者不會(huì)使溶液-流體混合 物分開進(jìn)入不同相(例如，液體相和流體相)。該構(gòu)形劑可被引入流體流中，也就是，在流體 流與液體流的混合物的上游位置引入該構(gòu)形劑?？晒┮氲牡湫臀恢檬莂)該流體的存儲(chǔ) 罐，位于噴射噴嘴的上游；或者b)在所述儲(chǔ)液罐和噴嘴之間的傳輸導(dǎo)管，包括多個(gè)功能件， 這些功能件可以是導(dǎo)管的一部分，或者連接到導(dǎo)管(沿著該導(dǎo)管定位)；或者c)用于在噴 嘴內(nèi)流體的傳輸導(dǎo)管，也就是，在該導(dǎo)管的入口和步驟(i)的混合位置之間。添加構(gòu)形劑的 效果是不會(huì)導(dǎo)致液體/流體在關(guān)于微粒尺寸和/或形態(tài)的位置上發(fā)生極大的和意想不到 的分離。本發(fā)明人也認(rèn)識(shí)到，可能達(dá)到足夠放大的生產(chǎn)能力，用于有利潤(rùn)的大規(guī)模的微粒 生產(chǎn)，通過a)增加噴嘴的尺寸，或者諸如流速、濃度等參數(shù)；或者b)按次序進(jìn)行幾個(gè)噴嘴 /室的處理?？商娲?，更可行的是在所述裝置內(nèi)通過運(yùn)行多個(gè)噴射噴嘴平行進(jìn)行噴霧步 驟，至少部分是平行的。換句話說，通過采用一種生產(chǎn)裝置，其中，有(i)兩個(gè)或更多噴射噴 嘴，設(shè)置在同一收集室內(nèi)；和/或(ii)兩個(gè)或多個(gè)收集室，包含一個(gè)、兩個(gè)或更多噴嘴。本發(fā)明的一個(gè)主要方面是一種在生產(chǎn)裝置中批量生產(chǎn)物質(zhì)的微粒的方法，所述微 粒具有預(yù)定的尺寸(主要測(cè)量其平均微粒直徑和/或尺寸分布)和/或預(yù)定的形態(tài)。該方 法包括以下的步驟i)在流動(dòng)條件下，含有已溶解或已分散的物質(zhì)的溶液流(102、202)與處于亞臨界 狀態(tài)特別是處于超臨界狀態(tài)的流體流(103、203)在噴射噴嘴(101、201、301)內(nèi)混合，這兩 種液流的比例是精選的以致能促進(jìn)在所述混合物內(nèi)的物質(zhì)的晶核形成與微粒形成；ii)在步驟(i)中獲得的混合物以噴霧劑(204)的形式通過所述噴嘴(101、201、 301)的噴霧出口 (109,209,309)；以及iii)分離和收集所述微粒。在所述溶液流(102、202)與所述流體流(103、203)的測(cè)體積的流速之間的比率， 和/或在所述溶液中的微粒形成的物質(zhì)的濃度，都是精選的，以促進(jìn)在混合體中的晶核形 成和微粒形成。噴嘴(10U20U30U40U501)是與微粒收集室(105,405,505)以噴霧連通 的，在步驟(iii)中進(jìn)行收集。本文中“噴霧連通”是指該噴霧是直接噴入收集室的。本發(fā)明的主要特征包括溶劑是液體，而流體是在臨界狀態(tài)，以水性液體的形式。 優(yōu)選的噴嘴包括至少兩個(gè)內(nèi)部輸導(dǎo)管，它們是互相共軸的，分別適用于流體的噴嘴內(nèi)部傳
8輸和溶液的噴嘴內(nèi)部傳輸。關(guān)于所述溶劑和所述流體和所述共軸導(dǎo)管的更多細(xì)節(jié)，將在下 面標(biāo)題為“流體流與溶液流”和“噴射噴嘴”的內(nèi)容中給出。所述方法的主要特征包括A)附加步驟(iv)進(jìn)行以下的一系列子步驟a)收集在步驟(iii)中除盡所述物質(zhì)后的溶 液-流體混合物，b)從所述溶劑中分離所述流體，以及c)將已分離的流體循環(huán)(106、206) 進(jìn)行步驟(b)直至得到所述流體流(103、203)；和/或(ν)提供一種或多種構(gòu)形劑(107、207)到所述流體流(103、203)，也就是，在所述 混合位置(108)的上游的位置；和/或B)在兩個(gè)或更多的分離的噴射噴嘴(401a，b. . . ,501a, b...)中同時(shí)進(jìn)行至少步 驟(i)和(ii)，這些噴嘴屬于相同的生產(chǎn)裝置，在該裝置中，有一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)微粒收 集室，以噴霧連通所述噴射噴嘴(a)至少兩個(gè)噴嘴，以噴霧形式與相同的微粒收集室(405)連通，和/或(b)兩個(gè)或更多的微粒收集室(505a, b. · ·)的每個(gè)室(505a, b. · ·)包含至少一個(gè) 噴嘴(501a，b...)(包含=處于噴霧連通)。本方法通常是在下面描述的生產(chǎn)裝置中進(jìn)行的。在幾個(gè)噴射噴嘴和微粒收集室的 情形下，它們是相同生產(chǎn)裝置的一部分。術(shù)語“同時(shí)的(simultaneous) ”的含義在下面給
出ο批量生產(chǎn)得到的微粒的平均尺寸、尺寸分布和形態(tài)通常是限制在開頭“本發(fā)明的 目標(biāo)”中所給出的范圍。步驟⑴(iii)，可能以一個(gè)或多個(gè)附加步驟插入到步驟⑴與(ii)之間，和/或 插入到步驟(ii)與(iii)之間。穿過噴嘴(101、201、301)的壓降、在所述溶液中的溶劑的種類、流體的種類、在所 述溶液流與流體流在混合時(shí)的各自測(cè)體積的流速的比率、在混合時(shí)在所述流體中構(gòu)形劑的 種類等，都是精選的以便有效促進(jìn)晶核形成和微粒形成，在噴霧出口(109、209、309)得到 預(yù)定尺寸和/或形態(tài)的微粒。優(yōu)選地，要么將構(gòu)形劑與流體流混合，要么將流體流與溶液流 混合，都將導(dǎo)致相分離成液體/流體相，也就是，單相系統(tǒng)是優(yōu)選的(除了在該過程形成想 要的微粒之外)。本發(fā)明的另一個(gè)主要方面是一種生產(chǎn)裝置(100)(=設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)儀器)， 它被用于在第1頁(yè)第1段所定義的方法中。該裝置如附圖中所示，包括至少a)噴射噴嘴(101、201、301)，具有帶有流體入口 (111、113、211、213)的內(nèi)部輸導(dǎo) 管(210或212、310或312)、帶有溶液入口 (111,113,211,213)的溶液輸導(dǎo)管(210或212、 310或312)，和混合裝置(114、214、314)用于在所述內(nèi)部輸導(dǎo)管(210、212、310、312)的相 互結(jié)合的下游混合所述流體與所述溶液，以及噴霧出口(109、209、309)；b)微粒收集室(105)，包含噴霧出口 (109)和分離功能件(115)，用于分離和收 集從所述溶液_流體混合物中生產(chǎn)的微粒；以及c)輸導(dǎo)管(116、216)，在所述噴嘴外部，用于將液體(103,203)輸送到噴嘴(101、 201)的流體入口(111、113、211、213)。在(b)中的術(shù)語“包含(containing) ”是指該噴霧是直接進(jìn)入微粒收集室(105)
9的，也就是，以噴霧方式連通該室。所述生產(chǎn)裝置的主要特征是，它包括a) 一個(gè)或多個(gè)進(jìn)液導(dǎo)管，用于將構(gòu)形劑(107、207)和/或之前在所述過程(方 法)中用過的流體在所述混合裝置(114、214)的上游的某個(gè)位置導(dǎo)入到所述流體流(103、 203)，例如，通過入口 /導(dǎo)管(分另Ij 117/139、217/239和118/119,218/219)進(jìn)入所述過程 的流體流(103,203)和/或b)兩個(gè)或更多噴射噴嘴(401a，b. .、501a，b···)，它們中的至少兩個(gè)被設(shè)置為噴霧 連通i)相同的收集室(405)和/或ii)不同的收集室(505a，b…)，每個(gè)室包含至少一個(gè)、兩個(gè)或更多噴射噴嘴；和/ 或c)循環(huán)功能件(118+119+120、218+219)，用于將在所述過程中用過的流體(106、 206)通過至少一個(gè)入口(118、218)循環(huán)流入所述流體流(103、203)，也就是，在所述混合裝 置(114、214)的上游的某個(gè)位置。該循環(huán)功能件是首要的有意用于在第1頁(yè)第1段所定義的方法的變化中，對(duì)于這 個(gè)變化，所述流體是非水性的超臨界或臨界有機(jī)或無機(jī)流體。例如，參見下面有關(guān)流體的討 論。如附圖所示，除了上面已提到的流體輸導(dǎo)管(116、216)之外，所述裝置(100)也包 括用于將所述溶液傳輸?shù)絿娮?101、201)的輸導(dǎo)管(121、221)。這些噴嘴外輸導(dǎo)管的一個(gè) 或兩個(gè)管能在它們的上游端被連接到用于所述流體或所述溶液(分別為122和123)的存 儲(chǔ)罐。典型地，它們也裝備有用于控制溫度的適當(dāng)功能件(包括，例如加熱元件(141)和/ 或壓力和流速控制元件(124a，b，c))(包括，例如閥、泵等)，用于支持在收集室(105)和在 該室(105)的上游的流體流(103、203)所需的溫度、流速和/或壓力，例如，支持亞臨界或 超臨界流體和/或所述溶液_流體混合物和/或?qū)⒁a(chǎn)的微粒的預(yù)定平均尺寸、尺寸分 布和/或形態(tài)。存儲(chǔ)罐，例如用于流體(122)，可以是加壓管的形式，也可以是可連接到這樣 的管，如果采用超臨界流體的話。如果有所述的循環(huán)功能件(C)，優(yōu)選地有一個(gè)功能件(120)，用于從溶液-流體混 合物中分離流體，也就是，使流體耗盡在溶劑中。如果有這個(gè)功能件(120)，通常是以旋風(fēng) 器的形式。收集室(105)的下游端(出口)和流體分離功能件(120)的上游端是通過一個(gè) 輸導(dǎo)管(125)互相連接的，導(dǎo)管(125)通常包含一個(gè)背壓調(diào)節(jié)器(126)，使能夠改變通過噴 霧出口(109)的流速。該流體分離功能件(120)通常包含一個(gè)出口導(dǎo)管(127)，導(dǎo)管(127) 帶有閥(128)，使從流體去除的溶劑流出，以及一個(gè)出口(129)，供脫離溶劑的流體流出。在 該位置，溶劑是在液相，而流體是在氣相。在適合于流體循環(huán)返回所述過程的變化中，流體 分離功能件(120)的流體輸導(dǎo)管(119、219)通常通過一個(gè)入口導(dǎo)管(118、218)連接到流體 流(103、203)，也就是，在混合裝置(114、214)的上游位置，正如在本說明書其他內(nèi)容所討 論的。噴霧噴嘴正如已經(jīng)提到的噴射噴嘴，其包括出口(109、209、309)，在該出口，可形成噴 霧(噴射)；一個(gè)裝置，用于混合(214、314)所述溶液與所述流體；以及內(nèi)部輸導(dǎo)管(210、
10212、310、312)，用于所述流體和所述溶液。在優(yōu)選的變化中，該噴嘴還包括一個(gè)混合微空腔 (214’ )作為混合裝置(214)的一部分，和/或出口輸導(dǎo)管(230)，引導(dǎo)混合物從混合裝置 (214)流到噴嘴出口(109)。如果既有出口導(dǎo)管(230)，也有混合微空腔(214’)，它們是部 分或全部相同的。在優(yōu)選的變化中，其中一個(gè)上述的輸導(dǎo)管(210、212、310、312)是在其他 導(dǎo)管內(nèi)的，優(yōu)選是互相共軸，正如上面所述的用于本領(lǐng)域的已知的噴射噴嘴。在混合裝置(214、314)中的混合物是通過產(chǎn)生紊亂而被促進(jìn)的，當(dāng)所述流體流與 所述溶液流合并時(shí)。對(duì)于這個(gè)目的，該混合裝置可包括一些障礙物，用于在所述流體流與所 述溶液流合并的位置或其下游向前流，例如，通過設(shè)計(jì)導(dǎo)管，該導(dǎo)管與機(jī)械流分布裝置有關(guān) (例如，作為一種混合空腔)，例如，突然轉(zhuǎn)或者角落(通常)>30°和/或在交叉維度的 突然改變(變寬或變窄)。合適的混合裝置包括溶液流(202、302)和流體流(203、303) 在選自0° -180°間隔的角度β處合并，典型地帶有在合并點(diǎn)下游的混合空腔。優(yōu)選的合 并角度β是選自130° -150°間隔，例如85° -105°及90°是最優(yōu)選的值。在大多數(shù)例 子中，噴嘴內(nèi)輸導(dǎo)管(210、212、310、312)分別用于所述溶液和所述流體，都在β ’角度處合 并，該角度也可選擇在帶有相同參數(shù)的這些間隔中。優(yōu)選的噴嘴內(nèi)輸導(dǎo)管是共軸的，并顯示在圖2和圖3中，對(duì)于在圖2中所述的類型 有絕對(duì)的偏好。這些噴嘴有一個(gè)下游部分(231、331)和一個(gè)上游部分(232、332)。該下游部 分阻礙向上流經(jīng)至少一個(gè)噴嘴內(nèi)輸導(dǎo)管(210、212、310、312)的下游末端，因而改變液流的 流動(dòng)方向，穿過這個(gè)末端進(jìn)入圓盤形的環(huán)流，該環(huán)流包括放射狀組件，直接朝外并通過狹 槽(233、333)，該狹槽限定在下游部分(231,331)和上游部分(232,332)之間。接著，該圓 盤形液流與其他內(nèi)部輸導(dǎo)管的液流在角度β處合并，該合并角度已經(jīng)在上面給出，這里作 為同樣的參考。合并后的液流作為一個(gè)環(huán)形噴霧離開該噴嘴，優(yōu)選地是直接徑向向外噴射 的，可能包括一個(gè)軸組件。如果手邊沒有軸組件，該噴霧方向?qū)⒍x為90°的角度，S卩(噴 嘴的)共軸的內(nèi)輸導(dǎo)管的軸方向。如果軸組件存在，該角度將偏離90°。每個(gè)內(nèi)部輸導(dǎo)管 (210,212)當(dāng)與它們的其他一個(gè)管合并(在混合裝置)時(shí)到盡頭，也就是，流動(dòng)已經(jīng)被下游 部分(231,331)阻礙，噴嘴內(nèi)輸導(dǎo)管還包括狹槽(233,333)的一部分(234+235,334+335).因此，圖2的變化包括一個(gè)下游部分(231)和一個(gè)上游部分(232)(相當(dāng)于圖中的 下部分和上部分)。在該上游部分(232)，有一個(gè)內(nèi)部輸導(dǎo)管(212)和一個(gè)外部的圓柱形 輸導(dǎo)管(210)，導(dǎo)管(210)與導(dǎo)管(212)共軸。狹槽(233)限定在該下游部分與上游部分 (231,232)之間，包圍，在下游方向，環(huán)形的圓盤形導(dǎo)管(234+235)加上一個(gè)環(huán)形混合裝置/ 混合洞空腔(214/214’)，加上一個(gè)環(huán)形出口導(dǎo)管(230)用于獲得的最大值，加上一個(gè)環(huán)形 噴霧出口(209)。在外部的圓柱形輸導(dǎo)管(210)的向前流動(dòng)是受阻于下游部分(231)，并變 形為圓盤形的環(huán)流，直接徑向向外流入圓盤形導(dǎo)管(234、235)。該下游部分(231)也被設(shè)計(jì) 為阻礙在內(nèi)部輸導(dǎo)管(212)內(nèi)的流的向前流，但該阻礙時(shí)發(fā)生在下游部分(231)內(nèi)的，通過 將內(nèi)部流轉(zhuǎn)變?yōu)橄喾戳鲃?dòng)方向的圓柱形流，該流帶有一個(gè)直徑大于原始外部流的圓柱形流 的直徑。后者的流傳輸時(shí)通過設(shè)計(jì)下游部分(231)與內(nèi)部輸導(dǎo)管(212)的向前延伸(236) 來完成，伴隨一個(gè)圓盤形導(dǎo)管(237)，另外連接到圓柱形導(dǎo)管(238)，走這樣的方向該方向 與向前延伸(236)的方向相反，以致它能與盤形導(dǎo)管(234+235)的一部分合并，外部傳輸管 (210)的下游，在混合裝置(214)的上游端。在圖2中，該合并角度β ’是90°。其他合并角度可以由以下完成
a)設(shè)計(jì)所述下游部分(231)的表面，在合并點(diǎn)處，合并角度為90°，相對(duì)于圓柱形 導(dǎo)管(238)軸；或者b)制作該圓環(huán)形的導(dǎo)管(238)錐形。如果合并角度不同于90°，它也適合于設(shè)計(jì)上游部分的交叉表面，帶有匹配的彎
曲ο圖3給出了帶有下游阻礙部分(331)的變化，該阻礙部分不包含內(nèi)部流體和溶液 輸導(dǎo)管的部分。上游部分(332)包括共軸的圓柱形輸導(dǎo)管(310、312)，一條導(dǎo)管用于所 述溶液，另一條導(dǎo)管用于所述流體。下游部分(331)在同一位置阻礙在兩條導(dǎo)管的向前流 動(dòng)。在這兩部分之間的狹槽(333)提供用于將圓柱形流轉(zhuǎn)變?yōu)閳A盤形流，在圓盤形導(dǎo)管 (334+335)中直接徑向向外流出，與外部圓柱形流在環(huán)形混合裝置(314)內(nèi)混合，混合物 在環(huán)形出口輸導(dǎo)管(330)內(nèi)輸送到一個(gè)環(huán)形噴霧出口(309)。合并的角度β與β ’都是 90°。其他合并角度可這樣實(shí)現(xiàn)在合并圓錐點(diǎn)制作下游部分的表面，以匹配的曲度設(shè)計(jì)上 游部分的匹配表面。對(duì)于噴嘴變化，其內(nèi)的內(nèi)部輸導(dǎo)管(210、212、310、312)是共軸的，優(yōu)選地，采用一 條內(nèi)部輸導(dǎo)管(212、312)用于所述溶液流(202、302)，另一條內(nèi)部輸導(dǎo)管(210、310)用于所 述流體流(203、303)，正如圖中所示。在包含內(nèi)部和外部的內(nèi)輸導(dǎo)管的噴射噴嘴的其他變化中，沒有下游部分阻礙這些 流的向前流動(dòng)。這些類型的噴嘴相信是非優(yōu)選的，它們顯示在美國(guó)專利第5，851，453號(hào) (W0 9501221)的圖3和圖4中。在這些圖中所示的噴嘴的混合裝置起始于內(nèi)部導(dǎo)管(31) 的出口，并延伸到外部導(dǎo)管(41)的出口，該出口也是噴射噴嘴的出口。該混合腔被限定 在內(nèi)部導(dǎo)管的出口與外部導(dǎo)管的出口之間。在溶液的輸導(dǎo)管與流體的輸導(dǎo)管之間的合并 角度分別是約0°。參考數(shù)字是與在WO 9501221 (US 5，851，453)中的相同。也參見WO 9600610 (US6, 063，188 和 US 2006073087)。在噴嘴的其他變化中，溶液/流體混合物是與其他流混合的，例如，包含亞臨界或 超臨界流體或液體/溶劑，在通過噴霧出口離開或進(jìn)入微粒收集室。例如，參見美國(guó)專利第 6，440，337 號(hào)(W0 9836825)。在上述的噴射噴嘴的噴霧方向中，其中一個(gè)輸導(dǎo)管被放置在另一個(gè)管的內(nèi)部，關(guān) 于這些輸導(dǎo)管可以是純軸的，和/或純放射狀的。通過調(diào)節(jié)經(jīng)過噴嘴(201、301)的壓力差來調(diào)節(jié)通過所述噴嘴的流速，例如，通過 調(diào)節(jié)微粒收集室(105)的下游的背壓調(diào)節(jié)器(126)和/或改變噴嘴的上游從壓力調(diào)節(jié)裝置 (泵、閥等)(124a，b)的輸出。在具有可調(diào)節(jié)的流阻礙物的變化中，可被用于通過噴霧出口 (209,309)的流速的精細(xì)調(diào)節(jié)。例如，在該類噴嘴中，如圖2和圖3所示，也可參見美國(guó)專利 申請(qǐng)第2007116650號(hào)(W005061090)，在下游部分(231,331)和上游部分(232,332)之間形 成的狹槽(233、333)的寬度可通過裝置來調(diào)節(jié)，以致這兩部分的其中一部分或兩部分都可 相對(duì)于彼此軸向移動(dòng)。通過改變?cè)摢M槽的寬度，可改變通過該狹槽(233、333)的測(cè)體積的 流速。如果通過繩、氣墊或其他彈力體和/或可壓縮裝置(這些裝置可產(chǎn)生一個(gè)可調(diào)節(jié)的 壓縮力)使上游和下游兩個(gè)部分(231、232、331、332)互相向下壓，可獲得通過該寬度的流 速的精細(xì)調(diào)節(jié)。進(jìn)一步可參見美國(guó)專利申請(qǐng)第2007116650號(hào)(W0 05061090)。上面所給出的在噴嘴的導(dǎo)管和開口的合適尺寸可以在上面引用的專利和專利申請(qǐng)中找到。在第1頁(yè)第1段所定義的方法中，采用在大氣壓和室溫的臨界流體都是液體，在 所述裝置內(nèi)(噴嘴的上游和下游)的壓力通常是顯著低于當(dāng)采用超臨界流體時(shí)，但通常> lbar，例如> 1. 25bar或> 2bar或> 5bar，通常上限為30bar或20bar或lObar。溫度可 以降至室溫，甚至更低，使流體保持在液體狀態(tài)。在這個(gè)類別落入本發(fā)明所述的方法，也就 是，所述流體是水性液體。對(duì)于在第1頁(yè)第1段所定義的方法的變化，采用超臨界流體，在所述裝置內(nèi)(噴嘴 的上游和下游)的壓力通常是所用流體的臨界壓力Pc和臨界溫度Tc。對(duì)于這個(gè)壓力，它通 常是指在(1.0-7. 0)x Pc區(qū)間或彡IObar區(qū)間的壓力，適宜彡20bar，更適宜是彡30bar，比 Pc更高，上限為高于Pc的100bar、200bar和300bar。“在Tc之上”(以。C表示)的表述通 常是指在(1.0-4.0)x Tc以內(nèi)或者在彡5°C的區(qū)間內(nèi)，適宜彡10°C，更適宜是彡15°C，在Tc 之上，上限為高于Tc的10°C、40°C和50°C。對(duì)于流體，在室溫和大氣壓下都是氣體狀態(tài)，而在臨界狀態(tài)使用時(shí)，壓力通常在上 面給出的區(qū)間內(nèi)，而溫度是低于臨界溫度，例如，在(0.9-1.0)x Tc的區(qū)間內(nèi)。對(duì)于在第1頁(yè)第1段所定義的方法，采用亞臨界流體，流過噴嘴(201、301)的合適 壓降通常是在> 1. 25bar或> 2bar或> 5bar，通常上限是30bar或20bar或lObar，優(yōu)選 值是在1. 5-10bar的區(qū)間，例如2-5bar。對(duì)于采用超臨界流體的方法，合適壓降通常是在 10-60bar的區(qū)間，例如彡IObar但彡50bar，又如彡40bar或彡30bar。通過噴霧出口(209、309)的流速可以選擇在50_200ml/min區(qū)間，在許多實(shí)例中 的優(yōu)選值是至少75ml/min。在混合裝置(114、214、314)的上游末端，包含微粒成形物質(zhì) 的溶液流(102、202、302)的測(cè)體積的流速通常選擇低于溶液的溶劑的飽和態(tài)的流速，例如 ^ 90%或< 80%或< 70%，在超臨界流體中，在主要壓力和溫度下，也就是，將可避免溶 劑/流體相的分離。在典型的變化中，在混合裝置(114、214、314)的上游末端的所述溶液 流(102、202、302)的合適的測(cè)體積的流速，可以是在所述流體流(103、203、303)的流速的 0.01-20%區(qū)間，例如彡0. 或彡0.5%或彡和/或彡15%彡或彡10%或彡5%。構(gòu) 形劑(107、207)的流的測(cè)體積的流速(在它與流體流在入口導(dǎo)管(117、217)的混合處) 通常選擇在與所述包含微粒形成物質(zhì)的溶液的相同的相對(duì)百分比區(qū)間，通常不會(huì)導(dǎo)致相分 離，當(dāng)這些流混合時(shí)。如果在循環(huán)流體(106、206)中有該構(gòu)形劑，相對(duì)于在入口導(dǎo)管(118、 218)的流體流的流速，該構(gòu)形劑的合適流速可以是在更低的0. 01-20%區(qū)間，例如< 5%或 <3%或< 1，取決于流體分離功能件(120)的有效性如何，或者如果已經(jīng)在該分離功能件 (120)的下游進(jìn)一步加入構(gòu)形劑、載體等時(shí)。微粒收集室在本發(fā)明的裝置中，有至少一個(gè)微粒收集室(105、405、505)。微粒收集室可包含至 少一個(gè)噴射噴嘴(101,401a, b. · ,501a, b..)。在圖1中，顯示了所述微粒收集室的一個(gè)變化，該收集室連接一個(gè)噴嘴。這個(gè)變化 已在上面討論過，也可參見下面。在圖4a_b中，顯示了一個(gè)收集室(405)帶有兩個(gè)或更多噴嘴(401a，b..)帶有噴 霧出口(409a，b..)。用于所述流體(416a，b，..)、用于所述溶液(421a，b)以及用于所述 構(gòu)形劑(439a，Ir··)的輸導(dǎo)管都是在上游方向，分別連接到用于流體、溶液和構(gòu)形劑的存儲(chǔ)
13罐。在所述室的下游側(cè)，有一個(gè)帶有背壓調(diào)節(jié)器(426)的出口導(dǎo)管(425)。該出口導(dǎo)管(425) 可(背壓調(diào)節(jié)器的下游)將溶劑/流體混合物傳輸?shù)椒蛛x功能件，在該處，所述流體從所述 溶劑中分離出來，可循環(huán)回到所述流體流中。在相同室(405)內(nèi)的噴嘴(401a，b…)的噴霧出口 (409a,b,···)通常被放置在同 一水平，圍繞該室的中心軸對(duì)稱，在該室的上部分，帶有圓柱形導(dǎo)管的軸和/或共軸導(dǎo)管， 典型地垂直地導(dǎo)向，優(yōu)選地流向朝下。在一個(gè)室內(nèi)的噴嘴的數(shù)量通常是一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、 四個(gè)、五個(gè)或更多，典型的上限是10個(gè)或20個(gè)。在一個(gè)室內(nèi)放置的噴嘴的最大數(shù)量是取 決于該室的直徑，垂直于該室的中心軸。對(duì)于橫截面直徑為20cm的室，在美國(guó)專利申請(qǐng)第 2007116650號(hào)(W005061090)中噴嘴的最大數(shù)量是七個(gè)。這七個(gè)噴嘴是這樣放置的一個(gè) 噴嘴在該室的中心軸，其他六個(gè)噴嘴圍繞該軸對(duì)稱放置。對(duì)于有三個(gè)噴嘴的室，可采用類似 的優(yōu)選放置方式。參見圖4。在圖5a_b中所示的裝置包含兩個(gè)或更多收集室(505a，b…)，每個(gè)收集室?guī)в兄?少一個(gè)、兩個(gè)或更多噴嘴。該噴嘴的用于所述流體(516a，b，..)、用于所述溶液(521a，b) 以及用于所述構(gòu)形劑(539a，Ir··)的外部輸導(dǎo)管都是在上游方向分別連接到用于流體、溶 液和構(gòu)形劑的存儲(chǔ)罐(未示出)。用于相同種類的液體、流體和構(gòu)形劑的存儲(chǔ)罐可以通用于 噴嘴或收集室。在每個(gè)室的下游側(cè)，有一個(gè)出口導(dǎo)管(525a，Ir··)帶有背壓調(diào)節(jié)器(526a， b···)。該出口導(dǎo)管(525a，b..)可在背壓調(diào)節(jié)器之前或之后合并到一個(gè)普通導(dǎo)管(542)，該 導(dǎo)管用于該將溶劑/流體混合物傳輸?shù)椒蛛x功能件，在該處，所述流體從所述溶劑中分離 出來，并循環(huán)回流到所述裝置的流體流中。流體或溶液從普通存儲(chǔ)罐到幾個(gè)噴射噴嘴的傳輸可通過對(duì)于每個(gè)噴嘴的分離導(dǎo) 管來進(jìn)行，無需分支或者通過起始普通導(dǎo)管，該導(dǎo)管在一個(gè)或多個(gè)位置劃分為一個(gè)、兩個(gè)或 多個(gè)分支導(dǎo)管(首先是分支導(dǎo)管)，每個(gè)分支導(dǎo)管連接到一個(gè)或多個(gè)噴射噴嘴。如果一個(gè) 主要分支導(dǎo)管連接到兩個(gè)或更多噴射噴嘴，該主要分支導(dǎo)管還進(jìn)一步分支為次級(jí)分支導(dǎo)管 等。它可包括合適的流和/或壓力控制功能件，用于溶液和流體的同等傳輸進(jìn)每個(gè)分支導(dǎo) 管，導(dǎo)入噴射噴嘴，以便關(guān)于微粒尺寸和形態(tài)可接受的低的噴嘴內(nèi)可變性遵循對(duì)于平均尺 寸、尺寸分布和形態(tài)所取得的預(yù)設(shè)(預(yù)決定的)值。這類功能件可調(diào)節(jié)和控制背壓調(diào)節(jié)器 (在收集室的下游)和/或泵和/或閥(在噴嘴的上游)和/或壓力，一起壓在上游和下游 部分(231、331、232、332)。正如圖4-5所示，微粒收集室優(yōu)選地具有一個(gè)圓形橫截面，至少在噴射噴嘴的水平。在一個(gè)裝置內(nèi)的微粒收集室的數(shù)量通常是一個(gè)，但也可能是兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五 個(gè)或更多，通常上限為10個(gè)或20個(gè)。在室(105)的下游端，通常有一個(gè)出口，用于所述溶液-流體混合物在耗盡微粒 形成的物質(zhì)后的選擇性流出，也就是，在該室內(nèi)缺乏微粒產(chǎn)生。為了取得這樣，一個(gè)功能件 (115)用于從形成的微粒中分離出混合物，例如，過濾器，通常被包括在微粒收集室(105) 的下游端。這個(gè)出口通常設(shè)置在低于噴嘴的噴霧出口的水平面上。在上面所述的包括兩個(gè)或更多室和/或兩個(gè)或更多噴嘴的生產(chǎn)裝置的情況下，這 些室和/或噴嘴可以按次序運(yùn)行，以便產(chǎn)生大批量的具有預(yù)定尺寸和形態(tài)特征的微粒。換 句話說，在一個(gè)室內(nèi)生產(chǎn)的微?？杀皇斋@時(shí)，另一室開始生產(chǎn)微粒。例如，參見美國(guó)專利第
145，851，453號(hào)(W0 9501221)、美國(guó)專利第6，063，188號(hào)與美國(guó)專利申請(qǐng)第2006073087號(hào) (W0 9600610)。可選地，或者為了進(jìn)一步增加特定的某批的產(chǎn)量，在同一個(gè)生產(chǎn)裝置中可同 時(shí)運(yùn)行幾個(gè)噴嘴和/或幾個(gè)室。術(shù)語“同時(shí)地(simultaneously) ”在含義上是指包括兩個(gè)或 更多室/噴嘴的生產(chǎn)裝置，在利用一個(gè)室/噴嘴期間，至少部分地重疊該時(shí)間段利用一個(gè)、 兩個(gè)或更多的其他室/噴嘴。該重疊可以是從0%至100%，例如彡或彡5%或彡10% 或> 25%或> 50%等。嚴(yán)格的重疊程度取決于實(shí)際考慮，但一個(gè)生產(chǎn)裝置的最高生產(chǎn)能力 是達(dá)到100%重疊。在兩個(gè)序列中使用的室和噴嘴，與同時(shí)模式是基本對(duì)等的。構(gòu)形劑構(gòu)形劑是一種試劑，當(dāng)存在于所述的流體中時(shí)，該試劑可影響微粒的平均尺寸、尺 寸分布和/或形態(tài)。在本發(fā)明所述創(chuàng)新方法給出的混合物中，所述流體可以是在臨界狀態(tài)， 但也可以是在第1頁(yè)第1段所定義的方法的其他種類，該流體也可以是在超臨界狀態(tài)。一種典型的構(gòu)形劑是在所述溶液和/或所述溶液_流體混合物中促進(jìn)微粒形成物 質(zhì)的晶核形成和/或微粒形成的試劑，例如，是一種用于微粒形成物質(zhì)的抗溶劑。這類構(gòu)形 劑通常也用作沉淀劑。另一類典型的構(gòu)形劑是促進(jìn)微粒形成物質(zhì)的溶解，例如，是一種用于微粒形成物 質(zhì)的溶劑。典型的構(gòu)形劑可以在前述段落中給出的能夠影響微粒形成物質(zhì)的液體中選擇。優(yōu) 選地，它們是部分易混合于或易溶于亞臨界或超臨界流體和/或所述溶液的溶劑的。換句 話說，優(yōu)選的構(gòu)形劑不會(huì)導(dǎo)致相分離，除了形成想要的微粒之外。在標(biāo)題“溶液流與流體流” 之下給出了候選試劑。形成所述溶液的溶劑的一個(gè)或更多成分的共沸混合物的液體，可使 形成的微粒脫水或與水化合的液體等，因而是微粒形成有利的。從原理上，構(gòu)形劑可以在所述流體流的任何位置被引入所述裝置，也就是，在混合 裝置(114)的任意上游位置。這樣，該引入可以通過一個(gè)分離的入口導(dǎo)管(217)連接到A)用于流體(在噴嘴(201)內(nèi))的內(nèi)部輸導(dǎo)管(210)；和/或B)引導(dǎo)流體到噴嘴(101、201)的外部輸導(dǎo)管(16、216)，例如，在一個(gè)加熱功能件 (141)內(nèi)；和/或C)在所述外部輸導(dǎo)管(116)的上游位置的裝置，例如，供流體直接或間接進(jìn)入 一個(gè)存儲(chǔ)罐(122)，附著于用于流體的外部輸導(dǎo)管(116)的上游端，沿著所述外部輸導(dǎo)管設(shè)置的加熱位置(141)。構(gòu)形劑可以單獨(dú)添加到所述系統(tǒng)，或者結(jié)合一種或多種其他成分進(jìn)行添加。這些 其他成分可以包括其他構(gòu)形劑、媒介體，優(yōu)選的是可與所述流體混合的，和/或是一種與該 構(gòu)形劑有關(guān)的溶劑，等。這包括該流體也可被用作該構(gòu)形劑的媒介體。用于引入構(gòu)形劑的 成分可以是亞臨界或超臨界狀態(tài)的，也可以不是亞臨界或超臨界狀態(tài)的。將構(gòu)形劑加入所 述流體流(103)所通過的導(dǎo)管(139、239)是裝有合適的閥功能件、泵和其他功能件(140、 240)，用于控制相對(duì)于流體流(103)的流速。加入構(gòu)形劑的優(yōu)選的位置是在將流體輸送到噴嘴的外部輸導(dǎo)管(116、216)內(nèi)。構(gòu)形劑的添加可以是在所述流體流的一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)位置。不同的試劑或相同 的試劑可以在不同的位置被弓I入。一種加入構(gòu)形劑的方法可被完成，如果在步驟(iii)之后，所述流體從所述溶劑/溶液中分離，并循環(huán)到所述構(gòu)形劑被引入該系統(tǒng)/裝置的位置中的一個(gè)位置。在許多例子 中，按此法循環(huán)的流體可包含溶劑的殘留量，物質(zhì)起始溶解或分散在該溶劑中。這些殘留量 通常會(huì)影響微粒尺寸和/或所形成的微粒的形態(tài)，因而作為一種構(gòu)形劑。也可能加入個(gè)別 的構(gòu)形劑到所述循環(huán)的流體，在它回輸?shù)街饕黧w流期間，也就是，將這類試劑加入到循環(huán) 管道(119)。構(gòu)形劑引入所述流體流的比例將在本說明書另外討論。流體流和溶液流所述溶劑與所述流體是可互相混合的。所述微粒形成的物質(zhì)是可溶于所述溶劑 的，但不溶于所述流體。通過在本文中的表述“可溶”和“但不溶”是指在所述溶劑中比在 所述流體中“更可溶”。參見下文。在本發(fā)明所述的方法中，示例的流體是在臨界狀態(tài)使用的，在室溫和大氣壓下 都是液體。優(yōu)選地，它們?cè)谑覝睾痛髿鈮合率强蓳]發(fā)的。在有用的流體中含水量通常為 彡50%，例如彡60%，優(yōu)選地彡75%，例如彡90%或彡99% (v/v-% ) 0除了水，這些流體 還可包含其他液體成分和/或其他試劑，例如能使該流體作為霧化劑和抗溶劑的試劑。水 之外的液體成分可以選自關(guān)于該溶液的不同溶劑。這些液體成分通常是可與水混合的。參 見下面。其他試劑包括能使流體增加PH值或降低pH值的試劑，例如酸、堿和/或pH-緩 沖成分，當(dāng)該流體與所述溶液混合時(shí)，導(dǎo)致在該混合物中晶核形成和微粒形成，例如發(fā)生沉 淀。在本發(fā)明所述的裝置中，示例的流體是作為超臨界流體使用的，在室溫和大氣壓 下通常是氣體。作為前述段落中提到的流體，它們通常被選擇為能作為針對(duì)溶于溶液的微 粒形成物質(zhì)的霧化劑以及抗溶劑?？杀贿x擇的特別成分/元素是二氧化碳(Pc = 74bar 和 Tc = 31°C )、一氧化二氮(Pc = 72bar 和 Tc = 36°C )、六氟化硫(Pc = 37bar 和 Tc = 45°C )、乙烷(Pc = 48bar 和 Tc = 32°C )、乙烯(Pc = 5Ibar 和 Tc = 10°C )、氙(Pc = 58bar 和Tc = 160C )、三氟胸苷(Pc = 47bar和Tc = 26°C )，以及氟氯甲烷(Pc = 39bar和Tc =290C )及其混合物。Pc代表臨界壓力，而Tc代表臨界溫度。示例的流體在所述溶液中是作為溶劑來使用，要么是超臨界流體，要么是臨界流 體，它們通常是在液體狀態(tài)，但在室溫和大氣壓下可揮發(fā)。在所述溶液流的反應(yīng)溫度下，這 些流體通常能將在所述溶液中的微粒形成物質(zhì)保持在溶解形式，也就是，也就是，所溶解的 物質(zhì)的濃度將可低于該物質(zhì)的飽和濃度，通常是飽和濃度的<80%，在應(yīng)用于所述混合裝 置的上游的壓力和溫度下。在所述溶液中微粒形成物質(zhì)的合適濃度通常是在< 20%區(qū)間， 例如彡10%或彡5%或彡3%，下限為彡005%或0. (全部以w/v-%表示)。在本發(fā)明 的內(nèi)容中，對(duì)于溶劑的“揮發(fā)性的(volatile)”通常是指彡150°C的沸點(diǎn)，例如< 110°C或 (100°c，在大氣壓下。示例是無機(jī)溶劑，包括水和非水性無機(jī)溶劑；示例是有機(jī)溶劑，包 括對(duì)稱和非對(duì)稱的Ci_5 二烷基酮，例如丙酮、丁酮、戊酮等；對(duì)稱和非對(duì)稱的Ci_5 二烷基醚， 例如乙醚、甲基丙醚、甲基丁醚、甲基戊醚、乙基丙醚等；Ci_5烷醇，包括氟化形式和多種首 級(jí)、次級(jí)、三級(jí)形式，例如甲醇、乙醇、異丁醇、正丙醇、多種丁醇和戊醇等；CV5羧酸的Ci_5烷 基酯，例如乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙烯腈等。一種潛在的有用的氟化烷 醇是三氟乙醇。術(shù)語“溶劑”包括可混合液體的混合物。所述溶液可包含增加或減少所述 微粒形成物質(zhì)的可溶性的試劑，例如，PH-增加劑、pH-減少劑和/或緩沖成分。特別地，如果溶劑是水性的，并與水性流體一起使用，也可應(yīng)用于本發(fā)明所述的方法中。在本發(fā)明所述的方法中，所述溶液的溶劑的含水量可以在寬的范圍內(nèi)變動(dòng)，高含 水量(例如，> 25v/v-% )通常是指所述溶液須含有溶解度增強(qiáng)劑，和/或所述流體須 含有溶解度降低劑，優(yōu)選的是一種沉淀劑。這樣，所述溶劑的含水量通常是< 50%，例如 (40%，優(yōu)選是彡25%，例如彡10%或彡1% (v/v-% )0在本文中“溶解度”是指微粒形 成物質(zhì)的溶解度。微粒形成的物質(zhì)(Particle-forming substance)在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語“物質(zhì)(substance) ”是作寬泛的表述，包括單一化合物， 也包括化合物的混合物，典型的物質(zhì)是可轉(zhuǎn)變形式的，表現(xiàn)為單一化合物或具有相似化學(xué) 和物理特性的化合物的混合物。許多物質(zhì)是可在本發(fā)明所述方法中轉(zhuǎn)變?yōu)槲⒘５?，它們?生物活性，或作為一種載體、添加劑、賦形劑等，在根據(jù)本發(fā)明所述方法生產(chǎn)后，這些物質(zhì)被 納入成為微粒的成分。將被采用的最重要物質(zhì)是在藥理學(xué)意義上的，術(shù)語“生物活性”也是 指“治療活性”。這些物質(zhì)可以是水溶性的或者水不溶性的，在本發(fā)明所采用的溶液中處于 想要的濃度。它們可展示多肽結(jié)構(gòu)和/或非多肽結(jié)構(gòu)，例如核酸結(jié)構(gòu)、糖結(jié)構(gòu)、脂結(jié)構(gòu)、類固 醇結(jié)構(gòu)，為激素、鎮(zhèn)靜劑、抗炎癥物質(zhì)等。所述微粒形成物質(zhì)在所述溶劑中可溶，但在所述流體中不溶，因此，它通常在所述 溶劑中比在所述流體中具有較高的溶解度，例如，以一個(gè)因素表示>5，例如>10或>25或 ^ 50或> 100。在該因素的增加通常會(huì)導(dǎo)致在本發(fā)明所述方法中的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明所述的藥理學(xué)制劑包括一種治療活性成分(藥物)，該活性成分與可選的 藥理學(xué)上可接受的載體、添加劑等一起被納入本制劑。該制劑的至少一種成分，通常是一種 治療活性成分，例如藥物，或載體或添加劑，已經(jīng)采用根據(jù)本發(fā)明所述方法制造的微粒的形 式。典型的劑型是片劑、膠囊劑、丸劑、微球劑、散劑、噴霧劑、膏劑、溶液劑等。實(shí)驗(yàn)部分實(shí)驗(yàn)例1 將2% w/v布地奈德(Budesonide)的丙酮溶液引入在圖1所示的裝置 中設(shè)置的如圖2所示的噴嘴中(除了循環(huán)能力)采用分離的高效液相色譜泵1. 4ml/min, 與125g/min ScCO2 (約150ml/min) —起，以4. 2ml/min流速的構(gòu)形劑(溶于丙酮)來改性。 在該系統(tǒng)中的壓力是100大氣壓，溫度是60°C。所有流在噴嘴內(nèi)，形成布地奈德粉末，在微 粒收集室內(nèi)收集。該ScCO2和丙酮通過背壓調(diào)節(jié)器出口排干。接著，進(jìn)行進(jìn)一步清洗程序， 以清除混合在ScCO2中的溶劑。在該清洗程序后，CO2從該室中緩慢排走。一旦0)2已經(jīng) 完全去除，在該過濾器中的微粒以及在壁上的微粒將被收集用于分析。所收集的微粒將在 Mastersizer 2000 (英國(guó)伍斯特郡Malvern儀器有限公司)通過激光衍射來分析特性。實(shí)驗(yàn)例2:以在實(shí)驗(yàn)例1所用的儀器進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)過程中設(shè)置的參 數(shù)與實(shí)驗(yàn)例1中參數(shù)值相同，除了構(gòu)形劑的流速在本例中是2. lml/min。實(shí)驗(yàn)例3:以在實(shí)驗(yàn)例1所用的儀器進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，用于控制重復(fù)性。該實(shí)驗(yàn) 過程中設(shè)置的參數(shù)與在實(shí)驗(yàn)例1中的參數(shù)值相同。實(shí)驗(yàn)例4:以在實(shí)驗(yàn)例1所用的儀器進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)過程中設(shè)置的參 數(shù)與在實(shí)驗(yàn)例1中的參數(shù)值相同，除了構(gòu)形劑的流速在本例中是1. 4ml/min。實(shí)驗(yàn)例5:以在實(shí)驗(yàn)例1所用的儀器進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。所用的噴嘴被更換為新 制造的同類噴嘴。該實(shí)驗(yàn)過程中設(shè)置的參數(shù)與實(shí)驗(yàn)例1中的參數(shù)值相同。
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實(shí)驗(yàn)例1-5的結(jié)果 *列d(0. 1)、d(0.5)和d(0.9)給出了最小微粒的直徑達(dá)到物質(zhì)的10%、50%和 90%的分析。對(duì)于列d(0.5)的值在本說明書中被稱為所研究的批量的平均微粒尺寸。實(shí)驗(yàn)例6 (溶劑是丙酮,流體是水)在圖6中顯示了所用的生產(chǎn)裝置。它具有兩個(gè)高壓泵(Jasco PU 980)。其中一個(gè) 泵(624b)是用于通過輸導(dǎo)管(621)供應(yīng)所述溶液(0. 2ml/min吡羅昔康(Piroxicam)的丙 酮溶液(2% w/v)) (602)，另一個(gè)泵(624a)是用于通過輸導(dǎo)管(616)供應(yīng)lOml/min水(作 為流體、抗溶劑)(603)，輸送到設(shè)置在微粒收集室(605)內(nèi)的噴射噴嘴(601)，該室內(nèi)包含 在其出口(625)的用于分離微粒(過濾器)(615)的一個(gè)功能件。噴嘴內(nèi)部輸導(dǎo)管是兩條 不銹鋼管(610、612)，它們互相共軸地放置，其中內(nèi)管(612)連接到泵(624b)，用于所述溶 液，而內(nèi)管(610)連接到泵(624a)，用于所述流體。在微粒形成之后，該室(605)用N2清洗 以去除水和丙酮。微粒形態(tài)和尺寸是采用TM-IOOO日立掃描電子顯微鏡來檢測(cè)的。所確定 的微粒尺寸是低于3 μ m?？捎^察到一些凝聚塊。實(shí)驗(yàn)例7圖7顯示了所用的生產(chǎn)裝置。一個(gè)高壓泵(Thar P50) (724a)用于通過輸導(dǎo)管 (716)供應(yīng)50ml/min水(作為流體、抗溶劑)，另一個(gè)高壓泵(Jasco PU980) (724b)是用于 通過輸導(dǎo)管(721)供應(yīng)lml/min吡羅昔康(Piroxicam)的丙酮溶液(2% w/v)) (702)，是輸 送到設(shè)置在微粒收集室(705)內(nèi)的噴射噴嘴(701)，該室內(nèi)包含在其出口(725)的一個(gè)分離 功能件，以過濾杯(715)的形式。圖2中給出了同類的噴嘴。用于所述流體流(703)的輸導(dǎo) 管(716)連接到外部導(dǎo)管，而用于所述溶液流(702)的輸導(dǎo)管(721)連接到內(nèi)部導(dǎo)管。在微 粒形成之后，該室(705)用N2清洗以去除水和丙酮。微粒晶體形態(tài)和尺寸是采用TM-1000 日立掃描電子顯微鏡來檢測(cè)的。所確定的微粒尺寸是在0.5μπι至2μπι之間。可觀察到一 些凝聚塊。雖然本發(fā)明已經(jīng)參考操作實(shí)施例進(jìn)行了描述和指明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知， 可以做出更多改變、修飾、替代和省略，這些都不會(huì)脫離本發(fā)明的精神。因此，本發(fā)明所包括 的那些等同體都在所附的權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
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權(quán)利要求
一種在生產(chǎn)裝置中批量生產(chǎn)物質(zhì)(微粒形成物質(zhì))的微粒的方法，所述微粒具有預(yù)定的尺寸(主要測(cè)量其平均微粒直徑和/或尺寸分布)和/或預(yù)定的形態(tài)，所述方法包括以下的步驟i)在流動(dòng)條件下，含有已溶解或已分散的物質(zhì)的液態(tài)溶液流(102、202)與一種流體流(103、203)在噴射噴嘴(101、201)內(nèi)混合，在所述溶液中的溶劑種類、所述流體的種類以及所述溶液的體積相對(duì)于所述流體的體積的比例是精選的以致能促進(jìn)在所述混合物內(nèi)的物質(zhì)的晶核形成與微粒形成，以及ii)所述混合物以噴霧劑(204)的形式通過所述噴嘴(101、201、301)的噴霧出口(109、209、309)進(jìn)入微粒收集容器，例如微粒收集室(105、205)，以及iii)在所述收集容器內(nèi)從所述混合物中分離和收集所述微粒，其特征在于，所述溶劑是一種液體，所述流體是一種處于亞臨界狀態(tài)的水性液體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述流體與所述溶劑是可互相混合的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2之一所述的方法，其特征在于在所述混合裝置(114、214、314) 的上游端的溶液流(102、202、302)的測(cè)體積的流速是在所述流體流(103、203、303)的流速 的0.01-20%區(qū)間，例如彡0.1%或彡0.5%或彡和/或彡15%彡或彡10%或彡5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一所述的方法，其特征在于在所述溶液中微粒形成物質(zhì)的 濃度是在混合時(shí)壓力和溫度下的飽和濃度的彡80%和/或彡1%，例如彡5%或彡15%或 彡 25%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一所述的方法，其特征在于所述噴嘴的噴霧出口之上的壓 降是彡30bar，例如彡20bar或彡lObar。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一所述的方法，其特征在于所述步驟(i)和(ii)是在兩個(gè) 或更多的分離的噴射噴嘴(401a，b...)中進(jìn)行的，這些噴嘴屬于這樣的生產(chǎn)裝置，該裝置 帶有至少兩個(gè)噴嘴，這些噴嘴以噴霧形式連通相同的微粒收集室(405)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一所述的方法，其特征在于所述步驟(i)和(ii)是在兩個(gè) 或更多的分離的噴射噴嘴(401a，b...)中進(jìn)行的，這些噴嘴屬于這樣的生產(chǎn)裝置，該裝置 帶有兩個(gè)或更多的微粒收集容器(505a，b...)，每個(gè)容器(505a，b...)包含至少一個(gè)噴嘴 (501a，b.…)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6至7之一所述的方法，其特征在于a)所述兩個(gè)或更多的噴嘴是實(shí)質(zhì)相同的，和/或b)在至少兩個(gè)或更多的噴嘴同時(shí)進(jìn)行微粒形成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一所述的方法，其特征在于所述一批微粒的預(yù)定平均直徑 被選擇為< 2(^111或< 10 μ m，和/或該批微粒的尺寸分布為80%的微粒在寬度< 30 μ m 的間隔內(nèi)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9之一所述的方法，其特征在于所述混合物是將所述流體流和 所述溶液流在0° -180°之間選擇的一個(gè)角度開始合并，優(yōu)選是在30° -150°之間，特別 是在90°或0°開始合并。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10之一所述的方法，其特征在于A)所述噴嘴(201、301)包括a)兩個(gè)內(nèi)部輸導(dǎo)管(202、203、203、303)，分別用于所述溶液和液體的輸送，這些導(dǎo)管2至少在它們的上游部分是共軸的，而在它們的下游端(238、234)是彼此結(jié)合進(jìn)入b)混合裝置(214、314)，伴隨和/或重合于c)噴射噴嘴(209,309)；以及B)在所述混合裝置中進(jìn)行步驟(i)，并在所述噴射噴嘴中進(jìn)行步驟(ii)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于a)所述兩個(gè)內(nèi)部輸導(dǎo)管(210、212、310、312)的其中一個(gè)的下游部分(238、342)是圓柱 形的，提供用于在與其他導(dǎo)管的合并處的圓柱形液流；以及b)另一個(gè)導(dǎo)管的下游部分(234、334)是圓盤形的，提供環(huán)形液流，該環(huán)形液流直接放 射狀地從中心向外流動(dòng)，該中心與圓柱形液流的軸心重合，在這兩個(gè)導(dǎo)管之間的合并角度 被選擇為30° -150°之間，以及b)所述混合裝置(214、314)是環(huán)形的，包括在所述兩個(gè)內(nèi)部輸導(dǎo)管(210、212、310、 312)的合并處的環(huán)形的上游端，以及環(huán)形的下游端，以及c)所述噴射噴嘴(209、309)是環(huán)形的，并在上游方向連通所述混合裝置的環(huán)形下游端。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述兩個(gè)共軸的內(nèi)部輸導(dǎo)管(210、212) 的內(nèi)部導(dǎo)管(212)在它的下游端(238)是圓柱形的，而外部導(dǎo)管(210)在它的下游端(234) 是圓盤形的。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述兩個(gè)內(nèi)部共軸的輸導(dǎo)管是與它們 的合并點(diǎn)(混合點(diǎn))共軸的。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至15之一所述的方法，其特征在于所述溶液流流過所述內(nèi)部輸 導(dǎo)管(210、212、310、312)的內(nèi)部導(dǎo)管(212、312)，這些內(nèi)部管道在它們的上游端是共軸的， 而流體流則流過這些導(dǎo)管(210、212、310、312)的外部導(dǎo)管(210,310).
16.根據(jù)權(quán)利要求1至16之一所述的方法，其特征在于在混合位置的所述流體流包 含構(gòu)形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至17之一所述的方法，其特征在于所述物質(zhì)是藥理活性物質(zhì)。
18.藥理學(xué)制劑，包含有療效的活性成分，以及可能的載體、輔料等，其特征在于在所 述制劑的生產(chǎn)過程中，至少一種所述活性成分已經(jīng)采用根據(jù)權(quán)利要求1至18之一所述的方 法生產(chǎn)的微粒的形式。
19.一種適用于從溶液中生產(chǎn)微粒的生產(chǎn)裝置，所述溶液包括溶解或分散在溶劑中的 微粒形成物質(zhì)，通過混合所述溶液與作為霧化劑和抗溶劑的流體，所述裝置包括至少a)噴射噴嘴(101、201、301)，具有流體輸導(dǎo)管(210、212、310、312)、溶液輸導(dǎo)管(210、 212、310、312)，和混合裝置(114、214、314)用于在所述內(nèi)部輸導(dǎo)管(210、212、310、312)的 相互結(jié)合的下游混合所述流體與所述溶液，以及噴霧出口(109、209、309)；b)微粒收集室(105)，所述噴嘴的噴霧出口(109)放置在該室內(nèi)，以及功能件(115)，用 于分離和收集在所述噴射噴嘴從所述溶液_流體混合物中生產(chǎn)的微粒，以及c)輸導(dǎo)管(116、216)，在所述噴嘴外部，用于將液體(103,203)輸送到噴嘴(101,201) 的流體輸導(dǎo)管(210、212、310、312)，其特征在于，包括i) 一個(gè)或多個(gè)進(jìn)液導(dǎo)管，用于將構(gòu)形劑和/或之前在所述過程(方法)(分別117、118和217、218)中用過的流體導(dǎo)入到所述過程的流體流(103、203)，也就是，在所述混合裝置 (114,214)的流體流上游的某個(gè)位置；和/或ii)兩個(gè)或多個(gè)噴射噴嘴(401a，b..、501a，b...)，帶有至少兩個(gè)噴嘴(401a，b...)，這 些噴嘴放置在同一收集室(405)內(nèi)，和/或至少兩個(gè)噴嘴(501a，b…)，這些噴嘴放置在不 同收集室(505a，Ir··)內(nèi)，每個(gè)收集室包含至少一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)噴射噴嘴；和/或iii)循環(huán)功能件(118+119+120、218+219)，用于將在所述過程中用過的流體(106、 206)通過所述的進(jìn)液導(dǎo)管(118、218)循環(huán)流入所述流體流(103、203)，也就是，在所述混合 裝置(114、214)的上游的某個(gè)位置。
全文摘要
一種用于在生產(chǎn)裝置中生產(chǎn)具有預(yù)定尺寸和/或形態(tài)特征的微粒的方法。該方法包括以下步驟i)在流動(dòng)條件下，含有已溶解的物質(zhì)的溶液流與一種流體流在噴射噴嘴內(nèi)混合，以及ii)所述混合物以噴霧劑的形式通過所述噴嘴的噴霧出口進(jìn)入微粒收集容器；以及iii)在所述收集容器內(nèi)分離和收集所述微粒。其特征是所述溶劑是一種液體，所述流體是一種處于亞臨界狀態(tài)的水性液體。優(yōu)選的噴嘴具有兩個(gè)共軸的內(nèi)部輸導(dǎo)管。另一個(gè)方面是提供了一種能用于本方法的生產(chǎn)裝置。它的特征是包括用于以下功能的功能件a)在該流程中循環(huán)利用所述流體；b)在所述流體流中包括一種構(gòu)形劑，和/或通過平行微粒形成過程來增加生產(chǎn)能力。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101918124SQ200880120448
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者穆斯塔法·德米爾比克 申請(qǐng)人:X噴霧微粒公司