專利名稱：固體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動(dòng)力治療和診斷中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光動(dòng)力治療和診斷例如癌癥的病癥的方法，并且特別涉及包含光敏劑 5-氨基酮戊酸(5-ALA)或其前體或衍生物(例如5-ALA酯)的固體藥物制品在此類方法中 的應(yīng)用。本文所述的藥物制品特別適合用于治療或診斷胃腸系統(tǒng)較下部分(特別是小腸下 部，結(jié)腸和直腸)或女性生殖系統(tǒng)(即子宮、宮頸、陰道)中的癌癥或非癌病癥。
背景技術(shù)：
光動(dòng)力療法(PDT)是用于治療各種癌癥和其他疾病的相對(duì)較新的技術(shù)。PDT包 括服用光敏劑，隨后接觸光激活光線以激活光敏劑，并將其轉(zhuǎn)化成導(dǎo)致細(xì)胞破壞的細(xì)胞毒 性形式，并由此治療疾病。多種光敏劑是已知的，并且在文獻(xiàn)中描述，包括5-氨基酮戊酸 (5-ALA)及其某些衍生物，例如5-ALA酯。目前有三種包含5-ALA或其酯的藥物產(chǎn)品用于PDT和光動(dòng)力學(xué)診斷(PDD)的臨床 應(yīng)用。它們是由 Photocure ASA (Oslo,Norway)開發(fā)的Metvix 和Hexvix ,以及由 DUSA Pharmaceuticals (Canada)開發(fā)的 Levulan Kerastick 。Metvix 是用于治療光線性角化病和基底細(xì)胞癌的皮膚用制品，其包含含有甲 基ALA酯的乳劑(乳霜)。Hexvix 是包含己基ALA酯的水溶液，其用于灌輸至膀胱中來 診斷膀胱癌。Levulan Kerastick 是用于制備即用型5-ALA溶液的兩隔室組分制劑。此 制品可用于治療皮膚疾病。盡管這些產(chǎn)品可在臨床上使用，但它們都受到5-ALA不穩(wěn)定性缺點(diǎn)的制約。5-ALA 及其酯參與廣譜的降解反應(yīng)，這限制了包含5-ALA及其酯的藥物產(chǎn)品的有效期?，F(xiàn)已采用多種不同的策略以嘗試克服此問題。例如，對(duì)于Metvix 制品，通過 將乳霜貯存在寒冷條件下來處理不穩(wěn)定的溫度，Levulan Kerastick 制品則分離地提供 5-ALA及其稀釋劑，從而僅向受試者施用在使用前新鮮制備的溶液。Hexvix 作為凍干粉 提供，并在使用前溶解在水溶液中。然而，這些方法具有缺點(diǎn)。例如，不總能方便地在冷藏條件下運(yùn)輸和貯存藥品。此 外，還通常優(yōu)選提供即用型藥物組合物，因?yàn)檫@對(duì)于職業(yè)醫(yī)生最為方便。供應(yīng)即用型還能以 可靠且準(zhǔn)確的濃度制備組合物。這對(duì)于包括癌癥在內(nèi)的大多數(shù)疾病的治療和診斷非常重 要，其中服用正確劑量的治療劑非常關(guān)鍵。US 2003/125388描述了提供穩(wěn)定5-ALA制劑的可選方法，其中將5-ALA或其衍 生物溶解或分散在作為穩(wěn)定劑的非水性液體中，其中所述非水性液體在25°C具有小于80 的介電常數(shù)。設(shè)想非水性液體的應(yīng)用有利于形成烯醇形式的5-ALA，從而阻止其降解。US 2003/125388中提出適合的非水性液體的實(shí)例包括醇、醚、酯、聚(烷撐二醇)、磷脂、DMS0、 N-乙烯吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。此組合物可形成用于治療或診斷引用的試劑盒的 一部分。試劑盒的其他部分是包含水的組合物。在這種情況下，在使用前將試劑盒的兩部 分混合。
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因此，US 2003/125388中的方法具有與Levulan Kerastick 相同的缺點(diǎn)，即通常 不期望提供需要由職業(yè)醫(yī)生配制實(shí)際施用的藥物產(chǎn)品的藥物劑型。此外，向動(dòng)物施用非水 性液體也不總是可取的。上述策略的另一個(gè)共同的缺點(diǎn)是液體和乳霜制劑難以用于身體多個(gè)區(qū)域的治療， 特別是局部治療。因?yàn)榘┌Y在全身發(fā)生，這在治療癌癥的情況下特別不利。身體上難以使用傳統(tǒng)PDT或PDD方法治療的區(qū)域包括胃腸系統(tǒng)的較低部分，以及 女性生殖系統(tǒng)(即子宮、宮頸和陰道)。目前，尚沒有可用于身體這些部分的光動(dòng)力診斷或 治療的臨床應(yīng)用的產(chǎn)品。這仍是重要的問題，特別是在與結(jié)腸和直腸相關(guān)的情況下，結(jié)腸和 直腸可與多種嚴(yán)重且威脅生命的疾病相關(guān)，例如大腸炎、直腸癌、克羅恩氏病、腸易激綜合 癥和各種局部感染；以及與宮頸相關(guān)的情況下，宮頸可與宮頸感染和宮頸癌相關(guān)。在醫(yī)學(xué) 上，仍需要對(duì)這些疾病，特別是直腸癌和宮頸癌的早期診斷方法。目前直腸癌的診斷方法包括檢測(cè)臨床癥狀，例如便血、下腹疼痛或體重減輕，結(jié)腸 鏡檢查和基于X-射線的成像方法。與大多數(shù)其他癌癥形式類似，直腸癌患者的預(yù)后也取決 于診斷時(shí)的疾病階段，特別是患者是否發(fā)展出現(xiàn)向遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移。目前已有多種治療藥物在 臨床上用于治療直腸癌，然而，目前的藥物具有其臨床局限性，在醫(yī)學(xué)上，仍需要用于早期 診斷的其他治療策略和可選方法。最嚴(yán)重宮頸感染之一是可發(fā)展成宮頸癌的人乳頭瘤病毒(HPV)感染。HPV感染時(shí) 幾乎所有宮頸癌病例發(fā)展的共同因素。對(duì)HPV感染流行程度的評(píng)估各有不同，但通?？烧?所有女性的約30%。目前，已經(jīng)開發(fā)出HPV疫苗，例如Gardasil 和Cervarix 。然而，宮頸 癌仍是威脅生命的疾病。遺憾的是，由于直到癌癥發(fā)展到晚期之前都沒有癥狀，因此癌癥的 診斷常較晚。一個(gè)可能的宮頸癌早期癥狀是陰道出血。宮頸癌的診斷以活檢程序?yàn)榛A(chǔ)。 主要的治療方法是手術(shù)，但是，在此疾病的晚期可使用放療和化療。宮頸癌患者的預(yù)后取決 于診斷時(shí)的疾病階段。包含5-ALA及其衍生物的口服制劑，例如溶液、懸液、經(jīng)典片劑和膠囊(包含水性 制劑)在用于診斷和/或治療性處理胃腸系統(tǒng)較下部份或女性生殖系統(tǒng)中的癌癥或非癌癥 病癥時(shí)具有多個(gè)缺點(diǎn)。這些涉及藥物產(chǎn)品的保質(zhì)期穩(wěn)定性、產(chǎn)品在通過整個(gè)胃腸系統(tǒng)過程 中的體內(nèi)穩(wěn)定性，以及吸收5-ALA或其衍生物導(dǎo)致的系統(tǒng)毒性。系統(tǒng)性吸收又導(dǎo)致在所需 治療位點(diǎn)的臨床功效降低。因此，仍需要用于例如癌癥的病癥的光動(dòng)力治療和/或診斷的替代方法。特別地， 仍需要用于治療和/或診斷胃腸系統(tǒng)較下部份，特別是小腸下部，結(jié)腸和直腸中的癌癥或 非癌損傷的改進(jìn)方法。特別地，仍需要用于治療和/或診斷女性生殖器官系統(tǒng)(即子宮、宮 頸和陰道)，特別是宮頸中的癌癥或非癌損傷的改進(jìn)方法。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)含5-ALA或其衍生物(如ALA酯)的某些藥物制品克服了現(xiàn)有技 術(shù)的這些問題。固體藥物制品在室溫下穩(wěn)定，易于處理且便于使用，且也可很容易地被遞送 至胃腸系統(tǒng)較下部分，特別是小腸最下部、結(jié)腸和直腸。這些藥物制品也很容易地被局部遞 送至女性生殖系統(tǒng)，特別是宮頸。此類制品也大體上可解決治療身體這些部位時(shí)已知制劑 效力降低的問題。更具體地，這些藥物制品能在所希望的治療位點(diǎn)(在胃腸道較下部分或女性生殖系統(tǒng))提供有效濃度的5-ALA或其衍生物。這些藥物制品也提供活性敏化劑在所 希望位點(diǎn)的均勻(即均一)分布，因此進(jìn)一步改進(jìn)PDT或PDD治療。因此，一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制 備用于光動(dòng)力治療或診斷(如治療)癌癥、與癌癥相關(guān)感染，或用于治療或診斷非癌病癥的 藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形式。優(yōu)選地，所述制品用于光動(dòng)力治療或診 斷胃腸道較下部分或女性生殖系統(tǒng)中的癌或非癌病癥。另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制備 用于光動(dòng)力治療胃腸道較下部分中癌癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形 式。另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制備 用于光動(dòng)力診斷胃腸道較下部分中癌癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形 式。另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制備 用于光動(dòng)力診斷胃腸道較下部分中非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固 體形式。另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制備 用于光動(dòng)力治療胃腸道較下部分中非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固 體形式。另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制備 用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)中癌癥(如宮頸癌)的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制 品為固體形式。另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制備 用于光動(dòng)力診斷女性生殖系統(tǒng)中癌癥(如宮頸癌)的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制 品為固體形式。另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制備 用于光動(dòng)力診斷女性生殖系統(tǒng)中非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體 形式。另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制備 用于光動(dòng)力治療女性生殖系統(tǒng)中非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體 形式。本文所述的診斷方法也可在外科手術(shù)期間進(jìn)行，其中對(duì)患者給予診斷劑并隨后在 藍(lán)光下進(jìn)行外科手術(shù)。事實(shí)是在藍(lán)光下?lián)p傷或疾病熒光有助于外科醫(yī)生明確“手術(shù)的邊 界”，因此將能夠進(jìn)行患病區(qū)域(如腫瘤)的更具有選擇性的切除。本文所述光敏劑在外科 手術(shù)方法中的應(yīng)用是本發(fā)明的另一方面。本文所述治療和診斷方法也可用在組合治療的形式中。例如，使用本文所述任何 方法進(jìn)行的與癌或肺癌病癥相關(guān)的PDT療程之后可進(jìn)行PDD方法(如為了確定PDT的有效 程度和/或檢測(cè)病癥的任何復(fù)發(fā))。另一方面，本發(fā)明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制備 以下方法中所用的固體形式藥物制品中的應(yīng)用，其中所述方法包括(i)對(duì)患者胃腸道較下部分或女性生殖系統(tǒng)中的癌癥或非癌病癥進(jìn)行光動(dòng)力學(xué)治療；和(ii)對(duì)所述患者進(jìn)行 光動(dòng)力學(xué)診斷。步驟(i)和(ii)的至少一步是在對(duì)所述患者給予光敏劑5-ALA或其前體 或衍生物(如ALA酯)后進(jìn)行。優(yōu)選地，步驟(i)和(ii)均在給予此光敏劑后進(jìn)行。在另一方面，本發(fā)明提供了光動(dòng)力學(xué)治療或診斷癌癥、與癌癥相關(guān)感染或非癌病 癥的方法，所述方法包括以下步驟(a)對(duì)身體施用前述藥物制品；(b)可選地等待光敏劑在所希望位點(diǎn)達(dá)到有效組織濃度所需的一段時(shí)間；和(c)光活化所述光敏劑。在另一方面，本發(fā)明提供了在預(yù)施用了前述藥物制品的動(dòng)物中診斷癌癥、與癌癥 相關(guān)感染或非癌病癥的光動(dòng)力學(xué)方法，所述方法包括(i)可選地等待光敏劑在所希望位點(diǎn)達(dá)到有效組織濃度所需的一段時(shí)間；和(ii)光活化所述光敏劑。在另一方面中，本發(fā)明提供了固體藥物制品，其包含光敏劑5-ALA或其前體或衍 生物，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，其中所述藥物制品是栓劑、膠囊劑、小球、 陰道栓劑或片劑。優(yōu)選地，所述藥物制品是栓劑、小球或片劑形式。用在藥物中的前述固體藥物制品是本發(fā)明的另一方面。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥物制品”是指實(shí)際施用至受試者的實(shí)體。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“固體”是指所述實(shí)體的物理狀態(tài)(即是固體而非液體或氣體)。 因此，此術(shù)語(yǔ)不包括液體、溶液、凝膠和膏狀物。本發(fā)明所涵蓋的固體藥物制品的代表性實(shí) 例包括膠囊劑、片齊U、小球、陰道栓劑和栓劑。本發(fā)明的藥物制品在施用時(shí)是固體。本發(fā)明的優(yōu)選固體藥物制品在至少20°C，更 優(yōu)選在至少30°C，更優(yōu)選在至少37°C (即體溫)，更優(yōu)選在至少40°C下是固體。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥物制品”是指至少兩種不同組分的混合物。因此，5-ALA酸或 ALA衍生物本身不構(gòu)成藥物制品。優(yōu)選的藥物制品包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦 形劑。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療”涵蓋治療性以及預(yù)防性治療。本文所用術(shù)語(yǔ)“前體”是指ALA的前體，所述前體被代謝轉(zhuǎn)化為5-ALA，因此基本上 與5-ALA等價(jià)。因此術(shù)語(yǔ)“前體”包括在血紅素生物合成代謝途徑中原卟啉的生物學(xué)前體。 術(shù)語(yǔ)“衍生物”包括藥學(xué)上可接受的鹽和化學(xué)修飾劑，如酯，如5-ALA酯。5-ALA和其衍生物(如5-ALA酯)在PDT中的應(yīng)用在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中是公知的 (參加，如 WO 2006/051269,WO 2005/092838,WO 03/011265,WO 02/09690,WO 02/10120 和 US 6，034，267，其內(nèi)容通過引用并入本文)。5-ALA的全部此類衍生物和它們藥學(xué)上可接受 的鹽適用于本文所述的方法中。根據(jù)本發(fā)明有用的5-ALA衍生物可以是能在活體內(nèi)形成原卟啉IX(PpIX)或任何 其它光敏劑(例如PpIX衍生物)的任意5-ALA衍生物。通常，這些衍生物在血紅素的生物 合成途徑中將是PpIX或PpIX衍生物(例如PpIX酯)的前體，因此它們?cè)诨铙w施用后能促 使PpIX在需治療部位聚集。PpIX或PpIX衍生物的適宜前體包括5-ALA前體藥物，它能在 活體內(nèi)形成5-ALA作為PpIX生物合成的中間體，或者它能轉(zhuǎn)變(例如酶解)成卟啉而不形 成5-ALA作為中間體。5-ALA酯和其藥學(xué)上可接受的鹽是適用于此處所述方法中的優(yōu)選化
7合物之一。5-氨基酮戊酸的酯及其N-取代的衍生物是用于本發(fā)明的優(yōu)選光敏劑。特別優(yōu)選 那些其5-氨基未被取代的化合物(即ALA酯)。這類化合物通常是已知的并在文獻(xiàn)中有說 明(例如，參見 W096/28412、W002/10120 和對(duì)于 PhotoCure ASA 的 W02005/092838，其內(nèi)容 通過引用合并于此)。具有取代或未取代的，優(yōu)選取代的烷醇的5-氨基酮戊酸的酯，即烷基酯，或更優(yōu) 選取代的烷基酯是用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的光敏劑。這類化合物的實(shí)例包括通式I的化合 物及它們可藥用的鹽R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1(I)(其中R1表示取代或未取代的，優(yōu)選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(如取代的直鏈烷 基)；且各個(gè)R2獨(dú)立表示氫原子或可選地取代的烷基，例如R1基)。如此處所用，除非另作說明，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括任何長(zhǎng)鏈或短鏈、環(huán)狀、直鏈或支鏈 的脂族飽和或不飽和烴基。不飽和烴基可以是單不飽和或多不飽和，并包括烯基和炔基。除 非另作說明，這些基團(tuán)可包含至多40個(gè)碳原子。然而，優(yōu)選包含至多30，優(yōu)選至多10，更優(yōu) 選至多8，特別優(yōu)選至多6，例如至多4個(gè)碳原子的烷基。取代烴基R1和R2基可以是單取代或多取代。適宜的取代基可選自羥基、烷氧基、 酰氧基、烷氧羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟代、-SR3、-NR32和-PR32基，且各個(gè)烷基可選 擇地由一個(gè)或多個(gè)-0-、-NR3-, -S-或-PR3-基隔斷，其中R3為氫原子或CV6的烷基。優(yōu)選的取代的烷基R1基包括那些帶有一個(gè)或多個(gè)氧代基的基團(tuán)，優(yōu)選由一個(gè)、兩 個(gè)或三個(gè)(優(yōu)選兩個(gè)或三個(gè))氧基取代的直鏈c4_12的烷基(例如C8,的烷基)。這些基團(tuán) 的實(shí)例包括3，6- 二氧雜-1-辛基和3，6，9-三氧雜-1-癸基。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些通式I的化合物，其中至少一個(gè)R2表示氫原子。在 特別優(yōu)選地化合物中，各個(gè)R2表示氫原子。還優(yōu)選如下所述的通式I的化合物，其中通式I中的R1表示未取代的烷基(優(yōu)選 (V8烴基，例如(V6烴基)或更優(yōu)選由前文定義的取代基(例如由諸如苯基等芳基或由諸如 甲氧基等烷氧基)取代的烷基(例如C"烷基，特別是C1烷基)?？捎糜诒景l(fā)明的未取代的烷基包括支鏈和直鏈烴基。優(yōu)選的通式I的化合物如下 所述，其中通式I中的R1為用一個(gè)或多個(gè)Cp6(例如CV2烷基)基支化的c4_8，優(yōu)選c5_8的直 鏈烷基。適宜的未取代支鏈烷基的代表性實(shí)例包括2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基 和3，3-二甲基-1-丁基。特別優(yōu)選4-甲基戊基。還優(yōu)選R1為C1,的直鏈烷基的通式I的化合物。適宜的未取代烷基的代表性實(shí) 例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和辛基(例如正丙基、正丁基、正戊基、正己基和 正辛基)。己基，特別是正己基是特別優(yōu)選的基團(tuán)。甲基也是特別優(yōu)選的。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些R1表示被芳基取代的或未被芳基取代的CV2烷基 (優(yōu)選C1烷基)的通式I的化合物。進(jìn)一步優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些R1表示被芳基(例如苯基)取代的烷基(例如 (V2烷基，特別是C1烷基)的通式ι的化合物。通式ι的化合物中可含有的取代的優(yōu)選烷 基R1基包括Ch6烷基，優(yōu)選Ci_4烷基，特別優(yōu)選被取代芳基或被未取代芳基取代(優(yōu)選末端取代)的C1或C2烷基(例如C1烷基)?！胺蓟笔侵阜甲寤鶊F(tuán)。優(yōu)選的芳基包括至多20個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多12個(gè)碳原 子，例如，10或6個(gè)碳原子。本發(fā)明的化合物中可含有的芳基可以是雜芳基(例如5 7元的雜芳基)，但優(yōu) 選非雜芳基?！胺请s芳基”表示具有包括只由碳原子提供的電子的芳香性系統(tǒng)的芳基。優(yōu)選 的芳基包括苯基和萘基，特別是苯基。在用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，可包含一個(gè)或兩個(gè)芳 基，優(yōu)選一個(gè)。在優(yōu)選方面，本發(fā)明提供了為通式I化合物的光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制 備用于預(yù)防或治療痤瘡的藥物中的應(yīng)用，其中R1代表芳基取代的Cy烷基(優(yōu)選CV2，如 C1)，優(yōu)選地，其中所述芳基包括至多20個(gè)碳原子(如至多12個(gè)碳原子，特別是6個(gè)碳原子) 且其自身可選地被取代，且每個(gè)R2定義如上(如每個(gè)R2是氫)?？捎糜诒景l(fā)明的化合物中的芳基可選擇地由一個(gè)或多個(gè)(例如1 5個(gè))，更優(yōu)選 一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)(例如一個(gè)基團(tuán))取代。優(yōu)選地，芳基在間位或?qū)ξ蝗〈?，最?yōu)選在對(duì)位。 適宜的取代基可包括鹵代烷基(例如三氟甲基)、烷氧基(即-OR基，其中R優(yōu)選為Cp6烷 基)、鹵代(例如碘代、溴代、更優(yōu)選氯代和氟代)、硝基和Cp6烷基(優(yōu)選CV4烷基)。優(yōu)選 的Cp6烷基包括甲基、異丙基和叔丁基，特別是甲基。特別優(yōu)選的取代基包括氯代和硝基。 進(jìn)一步更優(yōu)選芳基是未取代的。用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基酮戊酸 丙酯、氨基酮戊酸丁酯、氨基酮戊酸戊酯、氨基酮戊酸己酯、氨基酮戊酸辛酯、氨基酮戊酸
2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸2-甲基戊酯、氨基酮戊酸4-甲基戊酯、氨基酮戊酸1-乙基丁 酯、3，3- 二甲基-1- 丁基氨基酮戊酸酯、氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸4-異丙基芐酯、氨基 酮戊酸4-甲基芐酯、氨基酮戊酸2-甲基芐酯、氨基酮戊酸3-甲基芐酯、氨基酮戊酸4-叔 丁基芐酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基芐酯、氨基酮戊酸4-甲氧基芐酯、氨基酮戊酸3，4- 二 氯芐酯、氨基酮戊酸4-氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、氨基酮戊酸
3-氟芐酯、氨基酮戊酸2，3，4，5，6-五氟芐酯、氨基酮戊酸3-硝基芐酯、氨基酮戊酸4-硝基 芐酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基 酮戊酸4- 二苯基甲酯和芐基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]乙酰丙酸酯。用于本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基 酮戊酸2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸4-異丙基芐酯、氨基酮戊酸4-甲基芐 酯、氨基酮戊酸2-甲基芐酯、氨基酮戊酸3-甲基芐酯、氨基酮戊酸4-叔丁基芐酯、氨基酮 戊酸4-三氟甲基芐酯、氨基酮戊酸4-甲氧基芐酯、氨基酮戊酸3，4- 二氯芐酯、氨基酮戊酸
4-氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、氨基酮戊酸3-氟芐酯、氨基酮戊 酸2，3，4，5，6-五氟芐酯、氨基酮戊酸3-硝基芐酯、氨基酮戊酸4-硝基芐酯、氨基酮戊酸 2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基酮戊酸4- 二苯基甲 酯和芐基-5-[(l-乙酰氧基乙氧基)_羰基]乙酰丙酸酯。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物包括氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸4-異丙基芐 酯、氨基酮戊酸4-甲基芐酯、氨基酮戊酸2-甲基芐酯、氨基酮戊酸3-甲基芐酯、氨基酮戊 酸4-叔丁基芐酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基芐酯、氨基酮戊酸4-甲氧基芐酯、氨基酮戊酸 3,4- 二氯芐酯、氨基酮戊酸4-氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、氨基酮戊酸3-氟芐酯、氨基酮戊酸2，3，4，5，6-五氟芐酯、氨基酮戊酸3-硝基芐酯、氨基酮戊酸 4-硝基芐酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲 酯、氨基酮戊酸4- 二苯基甲酯和芐基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]乙酰丙酸酯。用于本發(fā)明所述方法中特別優(yōu)選的化合物包括氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸 4_異丙基芐酯和氨基酮戊酸4-甲基芐酯，特別是氨基酮戊酸芐酯。特別優(yōu)選氨基酮戊酸 4-硝基芐酯、氨基酮戊酸4-氯芐酯和氨基酮戊酸芐酯。用于本發(fā)明中更優(yōu)選的化合物是5-氨基酮戊酸、5-氨基酮戊酸甲酯、5-氨基酮戊 酸己酯、5-氨基酮戊酸辛酯芐酯和其生理上可接受的鹽。在這些中，特別優(yōu)選5-氨基酮戊 酸己酯和其生理上可耐受的鹽，如HCl鹽形式的5-氨基酮戊酸己酯。用于本發(fā)明的化合物可用本領(lǐng)域可用的任意常規(guī)方法制備(例如對(duì)于PhotoCure ASA的W002/10120中所述)。例如，5-ALA的酯可通過5-ALA在酸的存在下與適宜的醇反應(yīng) 來制備。或者，用于本發(fā)明的化合物可商購(gòu)(例如從挪威的PhotoCure ASA)。根據(jù)本發(fā)明方法所用化合物可以是自由胺的形式(例如-NH2、-NHR2或-NR2R2)， 或者優(yōu)選生理可接受鹽的形式。這種鹽優(yōu)選為與生理上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸的酸加成的 鹽。例如，適宜的酸包括例如鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物。如對(duì)于 PhotoCure ASA的W02005/092838中所述，特別優(yōu)選的鹽是與磺酸或磺酸衍生物的酸加成 鹽，W02005/092838的全部?jī)?nèi)容通過引用合并于此。鹽形成方法是本領(lǐng)域常用的。前述化合物可以任何常規(guī)方式用于制備固體藥物制品。本發(fā)明藥物制品中光敏劑 的所需濃度將取決于若干因素，包括化合物的性質(zhì)、所呈現(xiàn)制品的性質(zhì)和形式、希望的施用 模式、待治療或診斷的癌癥性質(zhì)，和待治療的受試者。然而，通常光敏劑的濃度適宜在以藥 物制品的總重量計(jì)1 50wt%，優(yōu)選1 40wt%，如2 25wt%，優(yōu)選5 20wt%的范圍 內(nèi)。用于本發(fā)明中的優(yōu)選的藥物制品包括至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形 劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠基于如所選的施用途徑和待治療或診斷的癌癥來選擇合適的 載體和賦形劑。可用在藥物制品中的賦形劑和載體的代表性實(shí)例包括瓊脂、海藻酸、抗壞 血酸、氨基酸、鈣鹽(如磷酸氫鈣)、銨鹽(如乙酸銨)、卡波姆、卡波普、纖維素化合物和衍 生物(如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素)、檸檬酸、淀 粉化合物和衍生物(如玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素(croscaramellose)、交聯(lián)聚維酮、環(huán) 糊精如β “環(huán)糊精、乳糖如無水乳糖或含水乳糖、麥芽糊精、甘露醇)、薄荷醇、合成聚合物 (如甲基丙烯酸共聚物)、聚乙二醇衍生物(如聚山梨酯)、鉀鹽(如磷酸氫鉀)、鈉鹽(如 碳酸鈉)、聚維酮、山梨聚糖衍生物、滑石、蠟、聚乙二醇、泊洛沙姆、中鏈甘油三酯、C8_18脂肪 酸(如硬脂肪)的甘油酯和其混合物。本發(fā)明中特別優(yōu)選使用Miglyol 油，其是飽和椰 子和棕櫚仁油衍生的辛酸脂肪酸和癸酸脂肪酸和甘油或丙二醇的酯。例如，這些可在形成 含光敏劑的含液體膠囊時(shí)使用?？捎迷诒疚乃鏊幬镏破分械钠渌幬镔x形劑和載體列在各種手冊(cè)中(如 D.E. Bugay 禾口 W. P. Findlay(Eds)Pharmaceutical exipients(MarcelDekker, New York， 1999)，E_M Hoepfner，A. Reng 禾口 P. C. Schmidt (Eds) FiedlerEncyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals，Cosmetics and Related Areas (Editio Cantor，Munich，2002)， 禾口 H. P. Fielder(Ed)Lexikon der Hilfsstffe furPharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete (Editio CantorAulendorf,1989))。滲透促進(jìn)劑在增強(qiáng)本發(fā)明藥物制品中光敏劑的光敏化作用上也可具有有益效果。 因此，表面滲透助劑，特別是二烷基亞砜如二甲亞砜(DMSO)可包含在產(chǎn)物中。表面滲透助 劑可以是藥學(xué)文獻(xiàn)中所述的任何表皮滲透助劑，例如螯合劑(例如EDTA)、表面活性劑(例 如十二烷基硫酸鈉)、非表面活性劑、膽汁鹽(例如脫氧膽酸鈉)和脂肪酸(例如油酸)。適 宜的表面滲透助劑的實(shí)例包括異丙醇、HPE-IOl (從Hisamitsu獲得)、DMSO和其它二烷基 亞砜，特別是正癸基甲基亞砜(NDMS)、二甲基磺胺醋酰、二甲基甲酰胺(DMFA)、二甲基乙酰 胺、乙二醇、各種吡啶衍生物(Woodford等，J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology，1986，5 167-177)和Azone (stoughton 等，DrugDpv. Ind. Pharm. 1983,9 :725_744)，或它們的混 合物。優(yōu)選用在本文所述制劑中的是在常溫下為固體的那些表面滲透助劑。所含表面滲透劑的濃度適合在以含其的藥物制品的總重量計(jì)0. 2 50wt%的范 圍內(nèi)，如以含其的藥物制品的總重量計(jì)約10wt%。螯合劑在增強(qiáng)本發(fā)明藥物制品中光敏劑的光敏化作用上也可具有有益效果。例 如，可包含螯合劑以增強(qiáng)Pp的積聚，因?yàn)橥ㄟ^螯合劑的鐵的螯合作用防止其進(jìn)入Pp以通過 與酶亞鐵螯合酶作用形成血紅素，因此導(dǎo)致Pp積累。因此增強(qiáng)光敏效果?？砂ㄔ诒景l(fā)明藥物制品中的適宜的螯合劑包括氨基多羧酸，如文獻(xiàn)中所述的用 于金屬除毒或用于磁共振成像造影劑中順磁性金屬離子螯合作用的任何螯合劑。特別說明 可由EDTA、⑶TA (環(huán)己二胺四乙酸)、DTPA和DOTA及其公知的衍生物/類似物制得。特別 優(yōu)選EDTA和DTPA。為了實(shí)現(xiàn)鐵螯合作用，還可使用脫鐵氨和其它鐵載體，例如與諸如EDTA 等氨基多羧酸螯合劑協(xié)同使用3002如果存在，螯合劑可以以其所在藥物制品計(jì)0.05 20%，例如0. 1 10% (以重 量計(jì))的濃度使用。本發(fā)明的藥物制品可另外包括抗癌藥。因此，本發(fā)明另一方面提供了光敏劑5-ALA 或其前體或衍生物(如5-ALA酯)以及抗癌藥在制備用于治療癌癥或與癌癥相關(guān)感染的藥 物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形式。另一方面，本發(fā)明提供了試劑盒或包裝，其包含前述藥物制品，和在治療癌癥或與 癌癥相關(guān)感染的方法中同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的抗癌藥。在本發(fā)明藥物制品和試劑盒中的優(yōu)選抗癌藥是抗瘤劑?？沽鰟┑拇硇詫?shí)例包括 生物堿(如長(zhǎng)春新堿(incristine)、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、托泊替康、替尼泊甙、紫杉醇、依托 泊苷和多烯紫杉醇)、烷基化劑(如烷基硫酸酯如白消安)、氮雜環(huán)丙烷(如卡波醌、乙烯亞 胺和甲基三聚氰胺)、氮芥(如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺和美法侖)、 亞硝基脲衍生物(如卡莫司汀和洛莫司汀)、抗生素(如絲裂霉素、多柔比星、柔紅霉素、表 阿霉素和博萊霉素)、抗代謝藥(如葉酸類似物和拮抗劑如甲氨蝶呤和雷替曲塞)、嘌呤類 似物(如6-巰基嘌呤)、嘧啶類似物(如替加氟、吉西他濱、氟尿嘧啶和阿糖胞苷)、細(xì)胞 因子、酶(如L-天冬酰胺酶、豹蛙酶)、免疫調(diào)節(jié)劑(如干擾素、免疫毒素、單克隆抗體)、紫 杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、鉬絡(luò)合物(如卡鉬、奧沙利鉬和順鉬)和激素藥(如雄激素、雌 激素、抗雌激素)和芳香化酶抑制劑。用在本發(fā)明中的其它抗瘤劑包括咪喹莫特、伊立替康 (irenotecan)、亞葉酸、左旋咪唑、依托泊苷和羥基脲。用在本發(fā)明中的特別優(yōu)選的抗癌藥包括5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、細(xì)胞因子、絲
11裂霉素C、表阿霉素、伊立替康、奧沙利鉬、亞葉酸、左旋咪唑、多柔比星、順鉬、依托泊苷、 doxirubicin,甲氨蝶呤、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、羥基脲和長(zhǎng)春瑞濱。更優(yōu)選用作抗癌 藥的是如絲裂霉素的抗生素，和如5-氟尿嘧啶的嘧啶類似物。藥物制品可另外包括潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或氣味增強(qiáng)劑。本發(fā)明 方法中用的藥物制品可如此配置，以在通過應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法向患者施用后，提供光 敏劑的快速釋放、緩釋或延遲釋放。當(dāng)希望口服施用以治療下胃腸道病癥時(shí)，優(yōu)選延遲釋放 制劑。然而，本發(fā)明的優(yōu)選藥物制品不包含在25°C下介電常數(shù)小于80的非水液體。特 別優(yōu)選的藥物制品不包含選自醇、醚、酯、聚(烷撐二醇)、磷脂、DMS0、N-乙烯吡咯烷酮、N， N- 二甲基乙酰胺和其混合物中的非水液體。本發(fā)明方法中所用的固體藥物制品可采用任何常規(guī)固體形式，如散劑、顆粒劑、小 球、片劑、陰道栓劑、栓劑或膠囊。用在本發(fā)明中的特別優(yōu)選的固體藥物制品包括前述固體組合物形式的光敏劑。因 此本發(fā)明所用的優(yōu)選藥物制品是片劑、散劑、顆粒劑、小球、栓劑和陰道栓劑。含散劑、小球 或顆粒組合物的膠囊也是優(yōu)選的藥物制品。含半固體或液體(優(yōu)選非水液體)的膠囊也適 用于本發(fā)明。膠囊可包衣。優(yōu)選的包衣是下述那些。本發(fā)明的優(yōu)選固體藥物制品是片劑、栓劑、小球、膠囊或陰道栓劑形式。這些制品 優(yōu)選包括固體組合物形式的至少一種前述光敏劑。此制品本身是新的，且是本發(fā)明另一方當(dāng)制品以小球形式提供時(shí)(如很小的藥丸)，這些制品可以就這么施用?；蛘?，可 將小球加入到片劑或膠囊劑中。含大量小球的片劑或膠囊特別優(yōu)選用于本文所述的方法 中，且是本發(fā)明另一方面。類似地，當(dāng)制品以片劑形式提供時(shí)，其可以就這么施用，或可被加 入到膠囊中以提供包含大量小片劑的膠囊單位劑量。優(yōu)選本文所述制劑，特別是適用于口服施用的那些制劑，提供光敏劑的延遲釋放， 特別是當(dāng)將這些制劑用于治療或診斷較低胃腸道中病癥時(shí)。延遲釋放(或緩釋)的實(shí)現(xiàn)可 使用本領(lǐng)域已知和描述的任何常規(guī)方法，如針對(duì)PH改變而釋放光敏劑的PH依賴型系統(tǒng)，和 在預(yù)定時(shí)間后釋放光敏劑的時(shí)間依賴型(或定時(shí)-釋放)系統(tǒng)。優(yōu)選地，本文所述的固體制劑(如片劑、膠囊劑和小球)可包括延長(zhǎng)活性光敏劑釋 放的一種或多種其它組分。此類延遲釋放劑是本領(lǐng)域已知的，且可包括如樹膠，如瓜爾豆 膠。固體制劑中此類組分(如樹膠)的所需含量可很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定，且可 如在10 70wt%的范圍內(nèi)，通常約50wt%。用在本文所述組合物中特別適合的延遲釋放劑是Gelucire組合物。這些是兩性 的半固體蠟狀材料，且可具有不同物理特性。它們可通過它們的熔點(diǎn)/HLB值來確定。熔點(diǎn) 以攝氏度表示，且HLB(親水-親脂平衡)是從0至約20的數(shù)值范圍。較低的HLB值表示更 親脂和疏水的物質(zhì)，且較高值表示更親水和疏脂的物質(zhì)。通常認(rèn)為Gelucire組合物是甘油 的脂肪酸酯和PEG酯或聚乙醇酸(polyglycolised)的甘油酯。Gelucire組合物家族的特征 為熔點(diǎn)從約33°C 約64°C，且通常從約35°C 約55°C，且多數(shù)HLB值從約1 約14，最通 常從約7 約14。例如，Gelucire 44/14是指約44°C的熔點(diǎn)和約14的HLB值。Gelucire 或Gelucire組合物混合物的熔點(diǎn)/HLB值的適當(dāng)選擇可提供緩釋所需的遞送特性。已發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的Gelucire 44/14和Gelucire 50/02或它們的組合特別適用于本發(fā)明。當(dāng)組合使用 時(shí)，已發(fā)現(xiàn) Gelucire 44/14 和 Gelucire 50/02 的 50 50 (w/w) and 75 25 (w/w)混合物 在提供所需延遲釋放特性時(shí)特別有效。調(diào)整光敏劑釋放譜的其它方法包括使用額外的賦形劑，所述賦形劑在希望的治療 位點(diǎn)處或在將進(jìn)行診斷的位置(如在胃腸道系統(tǒng)的較下部分)降解。因此，將光敏劑直接 遞送至所希望的治療或診斷位點(diǎn)。例如，可將光敏劑與在胃腸道系統(tǒng)較下部分降解的基質(zhì) 配伍(如包埋在其中)。例如，可設(shè)計(jì)這樣的制劑，其使用具有相對(duì)高閾值的溶解PH的腸溶 性聚合物。適合的基質(zhì)形成劑的實(shí)例包括糖類，如二糖、寡糖和聚糖。其它適合的基質(zhì)材料 包括海藻酸鹽、淀粉酶、纖維素、黃原膠、黃蓍膠、淀粉、果膠、葡聚糖、環(huán)糊精、乳糖、麥芽糖 和殼聚糖。包衣通過在體內(nèi)預(yù)定時(shí)間段后或在胃腸道內(nèi)所希望靶位點(diǎn)的pH下降解，因此包 衣固體制劑也可提供所希望的延遲釋放特性。本發(fā)明所用的常規(guī)包衣材料包括合成、半合 成或合成的聚合物。優(yōu)選的聚合物是醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物如Eudragit 、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙 基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、果膠和果膠鹽，和交聯(lián)的聚合物和共聚物，如與二乙烯基苯和 N, N'-雙(β-苯乙烯磺?；鵢4，4' -二氨基苯)交聯(lián)的2-羥基-乙基甲基丙烯酸酯。其它試劑或施用方法不僅可用于實(shí)現(xiàn)所希望的光敏劑延長(zhǎng)或延遲釋放，還可實(shí)現(xiàn) 5-ALA或其衍生物在胃腸道較下部分中的高度均勻和基本均勻(即均一)的濃度。當(dāng)進(jìn)行 PDT或PDD時(shí)，優(yōu)選用光敏劑覆蓋整個(gè)結(jié)腸。通過調(diào)節(jié)藥劑在結(jié)腸中的釋放時(shí)間和位置，可 實(shí)現(xiàn)所希望的均勻覆蓋。為此，適合使用這樣的劑型或劑量方案，其包括能夠在施用后以不 同速率和/或不同時(shí)間間隔釋放活性組分的多個(gè)單獨(dú)的劑量(如片劑、膠囊劑或小球的混 合物)。這些單獨(dú)劑量可包含在單獨(dú)的劑型中，例如多個(gè)小球、小藥丸、顆?；蛐∑瑒┛砂?在單獨(dú)的片劑或膠囊劑內(nèi)，其中單獨(dú)的小球、丸劑、顆?；蛐∑瑒┠軌?yàn)榛钚怨饷魟┨峁┎?同的釋放譜。這些通常被稱為“多顆粒體系”?；蛘?，劑量可包括希望用于單獨(dú)或同時(shí)施用 的一種或多種(優(yōu)選若干)單一劑型(如一種或多種片劑或膠囊劑)，其中單個(gè)單一劑型 的釋放譜不同。當(dāng)治療患者時(shí)，設(shè)想將施用含光敏劑的具有不同釋放譜的兩種或更多種不 同劑量(如膠囊或片劑)。例如，當(dāng)使用三種不同膠囊時(shí)，可靶向結(jié)腸的前端、中段和末端。 由于結(jié)腸的蠕動(dòng)，不同劑量將繼續(xù)行進(jìn)到結(jié)腸下，因此確保結(jié)腸壁的更好(即更均勻)“涂 覆”。在治療劑量包括大于一個(gè)單位劑量時(shí)，可在相同時(shí)間或在不同時(shí)間間隔施用不同的單 位劑量。不同的釋放譜(無論是來自單一劑型中單獨(dú)的顆粒，如小球，或來自多個(gè)單一劑 型)可通過前述任何方法實(shí)現(xiàn)，如通過改變?nèi)魏吾尫艅┑男再|(zhì)和/或濃度，通過提供適合的 包衣等。當(dāng)使用包衣時(shí)，包衣材料的性質(zhì)、其厚度和/或包衣內(nèi)組分的濃度可根據(jù)需要改 變，以獲得所希望的延遲釋放。當(dāng)使用相同包衣材料來包衣多個(gè)小球、片劑或膠囊劑時(shí)，延 遲釋放可通過顯著提高用于包衣單一劑量的包衣劑的濃度來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)將包衣小球或顆粒填 入膠囊或與常規(guī)賦形劑一起壓成片劑時(shí)，認(rèn)為制劑是多顆粒劑型。其中，含包衣小球或顆粒 的片劑或膠囊劑可進(jìn)一步通過適合的腸溶性包衣來包衣，所述腸溶性包衣可與小球或顆粒 所用的包衣相同或不同。或者，可使用快和慢釋放劑的組合來提供所希望的釋放譜。例如，適合的劑量方案可包括施用多個(gè)含不同釋放劑的膠囊或片劑。在這點(diǎn)上，已發(fā)現(xiàn)含Miglyol的膠囊適用于 相對(duì)快的釋放光敏劑，然而含Gelucire的那些提供較慢(延遲)釋放。因此，施用這些膠 囊的組合可用于為整個(gè)結(jié)腸粘膜提供更好的涂覆。因此，本發(fā)明的優(yōu)選方面涉及5-ALA或其衍生物(如5-ALA酯)的口服治療或診 斷的劑量，其包括含在胃腸道系統(tǒng)較下部分中降解的組分的多個(gè)片劑或膠囊劑或小球的混 合物，在所述胃腸道系統(tǒng)較下部分中單一片劑、膠囊劑或小球降解的動(dòng)力學(xué)譜可確保5-ALA 或5-ALA衍生物在所述胃腸道系統(tǒng)較下部分中的高且均勻的分布?？倓┝靠砂ㄔ谌缫粋€(gè) 膠囊中的若干種小球，其中小球通過延長(zhǎng)5-ALA或5-ALA衍生物釋放的不同動(dòng)力學(xué)譜降解。 另一種選擇是治療或診斷劑量包括若干單一劑型(大于一種片劑或膠囊劑)，其中這些單 一劑型具有不同的動(dòng)力學(xué)降解譜。例如，本文所述的口服制劑可包括在含具有不同釋放譜的多個(gè)單一劑量的包裝 中。為了便于使用，單一劑量(如膠囊)可通過不同顏色進(jìn)行顏色編碼。此包裝也構(gòu)成本 發(fā)明的一部分。用在本發(fā)明中的片劑、膠囊劑和小球可通過任何常規(guī)方法制備。然而，優(yōu)選片劑通 過前述組合物的直接壓制或通過?；髩褐浦苽?。如本文所述，可將用在本發(fā)明方法中的片劑包衣。用在片劑以及膠囊劑上特別優(yōu) 選的包衣是腸溶性和胃溶性的那些包衣。此類包衣使得片劑或膠囊劑對(duì)胃PH穩(wěn)定，因此片 劑/膠囊劑僅在進(jìn)入腸系統(tǒng)如結(jié)腸后開始釋放其中所含的光敏劑。適用作此類包衣的材 料的代表性實(shí)例包括乙酸纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物， 和聚乙烯基乙酰鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetophthalate)。其它適合的包衣包括醋酸鄰 苯二甲酸纖維素(CAP)、乙基纖維素、鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯。能夠緩釋的 Eudragit 級(jí)聚合物也特別適合用作包衣材料。這些是基于具有季銨基團(tuán)作為官能團(tuán)的 丙烯酸酯和甲級(jí)丙烯酸酯的共聚物，以及具有中性酯基團(tuán)的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯 的共聚物。此類聚合物是不溶的和可滲透的，且它們的釋放譜可通過變化混合比和/或包 衣厚度來改變。優(yōu)選此類包衣應(yīng)不在胃中降解(低PH)，但在PH通常為約6. 5的結(jié)腸中降 解。適合的Eudragit 聚合物包括Eudragit S-和L-型。用在本發(fā)明中栓劑和陰道栓劑的制備可通過任何常規(guī)方法，如通過直接壓制含前 述光敏劑的組合物，通過?；髩褐?，或通過模制。使優(yōu)選的栓劑適合于插入子宮、陰道或?qū)m頸。栓劑和陰道栓劑可使用上述任何賦形劑和載體如乳糖、微晶纖維素或交聯(lián)聚維酮 來配制。水溶性栓劑和陰道栓劑可由聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、明膠或其混合物制成。以 此方法配制的栓劑和陰道栓劑在施用至身體后優(yōu)選融化和溶解，并由此釋放其中所含的光 敏劑。本文所述的栓劑和陰道栓劑可進(jìn)一步包含生物粘附劑如粘膜粘附劑，以促進(jìn)組合物 與粘膜如陰道上皮的粘附和由此延長(zhǎng)的收縮。或者，栓劑或陰道栓劑通過脂肪或脂肪類化合物，如硬脂(如C8_18脂肪酸的甘油 酯)、硬脂和添加劑的混合物、脂肪、石蠟、丙三醇和合成聚合物來配制。優(yōu)選的材料是硬脂， 其主要由高級(jí)脂肪酸的甘油三酯以及不同比例的單酯和二酯的混合物組成。適合硬脂的實(shí) 例包括以商品名Wit印sol出售的產(chǎn)品系列(如Witepsol S55、Witepsol S58、Witepsol H32、Wit印sol H35和Wit印sol H37)。以此方法配制的栓劑和陰道栓劑在施用至身體后優(yōu)選融化，并由此釋放其中所含的光敏劑。因此，此類優(yōu)選的栓劑和陰道栓劑具有30 37°C 之間的熔點(diǎn)。本發(fā)明藥物制品的優(yōu)點(diǎn)是它們是穩(wěn)定的。特別地，存在于本發(fā)明藥物制品內(nèi)的光 敏劑不易于降解和/或分解。因此，藥物制品可儲(chǔ)存在如室溫或潮濕下至少6個(gè)月，更優(yōu)選 至少12個(gè)月，更優(yōu)選至少24個(gè)月(如多至36個(gè)月)。本發(fā)明的固體藥物制品優(yōu)選口服或局部施用(如插入陰道或直腸)。優(yōu)選的施用 途徑將取決于很多因素，包括待治療或診斷的癌癥的嚴(yán)重性和性質(zhì)，癌癥的位置和光敏劑 的性質(zhì)。當(dāng)需要口服施用時(shí)，藥物制品優(yōu)選是片劑形式，或作為含在膠囊(如片劑)中的粉 末、顆?；蛐∏?。當(dāng)需要局部施用時(shí)，藥物制品優(yōu)選是栓劑或陰道栓劑形式。在施用含光敏劑的藥物制品后，使待治療或診斷的位點(diǎn)接觸光以實(shí)現(xiàn)所需的光 敏效果。施用后接觸光的時(shí)長(zhǎng)將取決于藥物制品的性質(zhì)、待處理或診斷的病癥，和施用的 形式。通常，需要光敏劑應(yīng)在光活化之前在癌癥位點(diǎn)達(dá)到有效的組織濃度。這通常會(huì)花費(fèi) 0. 5 24小時(shí)(如1 3小時(shí))。在優(yōu)選的治療或診斷程序中，在放療后(例如在約3小時(shí)的時(shí)間后)向受影響的 位點(diǎn)施用光敏劑。(在治療期間)如果需要，可以多至30天(例如7-30天)的間隔重復(fù)此 程序，例如進(jìn)一步重復(fù)至3次。在此程序沒有導(dǎo)致癌癥顯著減少或完全愈合的情況下，可在 數(shù)月后進(jìn)行額外的治療。出于治療目的，通過例如燈光或激光照射身體不同區(qū)域的方法在本領(lǐng)域中是公知 的(參見，例如 Van den Bergh，Chemistry in Britain,May 1986 p. 430-439)?？蛇x擇照 射光的波長(zhǎng)以獲得有效的光敏作用。最有效的光是波長(zhǎng)在300-800nm，通常為400-700nm 范圍的光，發(fā)現(xiàn)在此范圍內(nèi)的光穿透相對(duì)較深。在使用激光時(shí)，通?？蓱?yīng)用0-100焦耳/cm2 劑量水平，強(qiáng)度為20-200mW/cm2的照射，而在使用燈光時(shí)，通常使用lO-lOOJ/cm2的劑量和 50-150mW/cm2的強(qiáng)度。優(yōu)選進(jìn)行5_30分鐘的照射，優(yōu)選15分鐘?？墒褂脝未握丈?，或者也 可以使用以多個(gè)分?jǐn)?shù)遞送光劑量的分隔光光劑量，例如數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)之間的照射。也可 應(yīng)用多次照射。對(duì)于診斷應(yīng)用，優(yōu)選先使用白光檢查此區(qū)域。隨后，使可疑區(qū)域接觸藍(lán)光(通常在 400-450nm的范圍)。隨后使用發(fā)射熒光(635nm)選擇性地檢測(cè)受影響的癌組織。選擇性 的原因未知，但最可能是取決于癌細(xì)胞高于正常細(xì)胞的代謝活性。本發(fā)明的方法和應(yīng)用可被用于治療和/或診斷任何癌癥或與癌癥相關(guān)的任何感 染。本文所用的術(shù)語(yǔ)“與癌癥相關(guān)感染”是指與癌癥的發(fā)展正向相關(guān)的任何感染。此類感 染的實(shí)例是人乳頭瘤病毒(HPV)感染。可治療和/或診斷的癌癥和與癌癥相關(guān)感染可存在于身體的任何部位(例如，皮 膚、口、喉、食管、胃、腸、直腸、肛門管、鼻咽、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、尿道、膀胱、卵巢、尿 道、陰道、宮頸、子宮等)。然而，本發(fā)明的方法和應(yīng)用特別適用于治療和診斷子宮、宮頸、陰道直腸和結(jié)腸的 癌癥。本發(fā)明的方法和應(yīng)用特別優(yōu)選用于宮頸癌和結(jié)腸癌的治療和診斷。在結(jié)腸疾病(例 如結(jié)腸癌)的治療或診斷中，發(fā)現(xiàn)包含光敏劑(例如5-ALA的己基酯)的腸溶性膠囊特別 有效。為了治療宮頸癌，優(yōu)選使用包含光敏劑(例如5-ALA的己基酯)的栓劑。下文將通過非限定性實(shí)施例并參考附圖的方法更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1-含5-ALA己酯的栓劑每個(gè)栓劑(2g)包含5-氨基酮戊酸己酯鹽酸鹽(HAL HCl) IOOmgUOmg或0.8mg，乙二胺四乙酸二鈉鹽 (EDTA)40mgWit印sol S 55 或 S 58 適量栓劑通過將HAL HCl和乙二胺四乙酸二鈉鹽懸浮在液體Wit印sol中制備。將混 合物填入模制并冷卻的栓劑中。實(shí)施例2-栓劑中5-ALA己酯的穩(wěn)定件，基于WiteDsol S55如實(shí)施例1所述制備含5-氨基酮戊酸己酯鹽酸鹽(HAL HCl)的栓劑。栓劑中HAL HCl的穩(wěn)定性(基于Wit印sol S55)通過HPLC分析來研究。測(cè)試在室溫(25°C )和致冷器 溫度(2-8 °C )下的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示在下表1中。表1 IOOmg HAL HCl 的穩(wěn)定性，基于 Wit印sol S 55 *試驗(yàn)值以制劑中HAL HCl理論濃度的％計(jì)算表1中的結(jié)果顯示含HAL HCl的栓劑(基于Wit印sol S55)在室溫和致冷器溫度 下至少穩(wěn)定3個(gè)月。實(shí)施例3-栓劑中5-ALA己酯的穩(wěn)定性，基于Witepsol S58如實(shí)施例1所述制備含5-氨基酮戊酸己酯鹽酸鹽(HAL HCl)的栓劑。栓劑中HAL HCl的穩(wěn)定性(基于Wit印sol S58)通過HPLC分析來研究。測(cè)試在室溫(25°C )和致冷器 溫度(2-8 °C )下的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示在下表2中。表2. IOOmg HAL HCl 的穩(wěn)定性，基于 Wit印sol S 58 *試驗(yàn)值以制劑中HAL HCl理論濃度的％計(jì)算表2中的結(jié)果顯示含HAL HCl的栓劑(基于Wit印sol S58)在室溫和致冷器溫度 下至少穩(wěn)定3個(gè)月。參比例將四個(gè)批次含160mg/g 5_氨基酮戊酸甲酯(MAL)的含水霜?jiǎng)┰谑覝?25°C )下 放置3個(gè)月，并在不同時(shí)間點(diǎn)分析它們的MAL含量。在3個(gè)月時(shí)觀察到27士4% (平均值 士SD)的損失。雖然霜?jiǎng)?shí)驗(yàn)用MAL而非HAL進(jìn)行，但結(jié)果顯示出將ALA酯配伍在固體藥物制品 中的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例4-含5-ALA己酯的腸包衣口服片劑含HAL HCl的片劑核通過混合下列組分并隨后直接壓制制備每個(gè)片劑核包括HAL HCl IOOmg微晶纖維素230mg羥丙甲基纖維素130mg聚維酮60mg二氧化硅 14mg硬脂酸鎂6mg片劑核總重量530mg將片劑核通過使用CAP的丙酮溶液包衣若干層醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)。最 終片劑重量在540和700mg之間。實(shí)施例5-陰道栓劑如實(shí)施例4所述制備片劑核。將核用以下的溶液噴涂乙基纖維素(2% )鄰苯二甲酸二丁酯(1% )醇類(乙醇和異丙醇)(97% )實(shí)施例6-含5-ALA酯的氣溶膠遞送制劑將HAL HCl與乳糖混合并微粉化。粒徑約2_10 μ m?；钚圆牧系牧渴羌s4wt. % (HAL HC1)。將組合物填入吸入裝置用的膠囊中。每個(gè)膠囊含HALHCl。一個(gè)劑量是1 10 個(gè)膠囊。實(shí)施例7-含5-ALA酯的陰道栓劑片劑核制備自HAL HCl 50mg乳糖IOOmg淀粉40mgPVP 50mg硬脂酸鎂IOmg將HAL HC1、乳糖和淀粉混合20分鐘。加入PVA水溶液，并將所得顆粒過篩并在 50°C下干燥24小時(shí)。將材料與硬脂酸鎂混合，并制備片劑。片劑的直徑是5mm。
17
將片劑核通過噴涂含Eudragit S 100(10% w/v)和鄰苯二甲酸二乙酯(3% w/v) 的乙醇溶液來用Eudragit S 100和鄰苯二甲酸二乙酯包衣。 0161] 實(shí)施例8-含5-ALA酯的包衣片
0162]備。
0163]
0164]
包括核、半可滲透層和腸溶性包衣的片劑使用常規(guī)片劑制備方法由下列材料制
每個(gè)片劑包括 片劑核5-ALA 酯鹽 IOOmg
Avicel PH 102 80mg
交聯(lián)羧甲纖維素20mg
甘露醇40mg
聚乙烯吡咯烷酮IOmg
硬脂酸鎂3mg
半可滲透層
乙基纖維素30mg
癸二酸二丁酯8mg
腸溶性包衣
Eudragit LlOO 50mg
檸檬酸三乙酯6mg
實(shí)施例9-12-含5-ALA或5-ALA酯的包衣膠i_制劑
以下組分在高于它們?nèi)埸c(diǎn)的溫度下混合。將混合物倒入膠囊用兩個(gè)等級(jí)的Eudragit (S和N)包衣，以實(shí)現(xiàn)pH敏感性膜。
實(shí)施例號(hào) 成份量
9 Gelucire 44/14400mg
5-ALA or 5-ALA 酯(鹽)IOOmg
10 Gelucire 44/14200mg
Gelucire 50/02200mg
5-ALA or 5-ALA 酯(鹽)IOOmg
11 Poloxamer 188400mg
5-ALA or 5-ALA 酯(鹽)IOOmg
12 Miglyol400mg
5-ALA or 5-ALA 酯(鹽)IOOmg
實(shí)施例13-含5-ALA己酯HCl鹽的小球的制備
兩種不同的小球制劑的制備如下
小球制劑A的組成
卡波普Iwt %
5-ALA 己酯 HCl 鹽 Iwt %
Sperolac 24wt%
微晶纖維素(Avicel PH-102) 74wt%
小球制劑B的組成羥丙甲基纖維素(HPMC) Iwt %5-ALA 己酯 HCl 鹽 Iwt %Sperolac 24wt%微晶纖維素(AvicelPH-102) 74wt%平均小球直徑是1mm。實(shí)施例14-含5-ALA己酯HCl鹽小球的來包衣片小球制劑(實(shí)施例13B) 800mg微晶纖維素(AvicelPH-102) 140mg硬脂酸鎂IOmg將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。片劑直徑13mm。實(shí)施例15-包衣片(2% CAP)根據(jù)實(shí)施例14制備片劑。將片劑用醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)的丙酮溶液 (2wt% )包衣兩次和三次。將片劑空氣干燥30分鐘，并在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例16-包衣的HMPC小球(2% CAP)將小球(制劑B,實(shí)施例13)用CAP的丙酮溶液(2wt% ) 溶劑。將片劑在室溫下干燥30分鐘，隨后在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例17-包衣的卡波普小球(2% CAP)將小球(制劑A，實(shí)施例13)用CAP的丙酮溶液(2wt% ) 溶劑。將片劑在室溫下干燥30分鐘，隨后在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例18-包衣的卡波普小球(4% CAP)將小球(制劑A，實(shí)施例13)用CAP的丙酮溶液(4wt% ) 溶劑。將片劑在室溫下干燥30分鐘，隨后在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例19-包衣的卡波普小球(6% CAP)將小球(制劑A，實(shí)施例13)用CAP的丙酮溶液(6wt% ) 溶劑。將片劑在室溫下干燥30分鐘，隨后在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例20-包衣的卡波普小球(8% CAP)將小球(制劑A，實(shí)施例13)用CAP的丙酮溶液(8wt% ) 溶劑。將片劑在室溫下干燥30分鐘，隨后在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例21-包衣的卡波普小球(10% CAP)將小球(制劑A，實(shí)施例13)用CAP的丙酮溶液(IOwt % )小心清洗。去除過量的 溶劑。將片劑在室溫下干燥30分鐘，隨后在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例22-含多種包衣小球的包衣片每個(gè)片劑包括未包衣的小球(制劑實(shí)施例13A) 200mg未包衣的小球2% CAP (實(shí)施例17) 220mg未包衣的小球4% CAP (實(shí)施例18) 240mg未包衣的小球6% CAP (實(shí)施例19) 133mg未包衣的小球8% CAP(實(shí)施例20) 122mg
小心清洗。去除過量的 小心清洗。去除過量的 小心清洗。去除過量的 小心清洗。去除過量的 小心清洗。去除過量的
未包衣的小球10% CAP(實(shí)施例21) 104mg微晶纖維素(AvicelPH 102) 183mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉Ilmg硬脂酸鎂IOmg將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。將片劑用CAP (6wt%,丙酮中)包衣，空氣 干燥30分鐘，并在80°C下干燥5分鐘。片劑直徑13mm。實(shí)施例23-來自未包衣小球和5-ALA己酯HCl鹽的包衣片每個(gè)片劑包括未包衣的小球(制劑實(shí)施例13A) IOOOmg5-ALA 己酯 HCl 鹽 50mg微晶纖維素(AvicelPH-102) 2IOmg交聯(lián)羧甲纖維素鈉23mg硬脂酸鎂25mg將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。將片劑用CAP (8wt%,丙酮中)包衣，空氣 干燥30分鐘，并在80°C下干燥5分鐘。片劑直徑13mm。實(shí)施例24-含未包衣小球的包衣的明膠膠囊將未包衣的小球(制劑實(shí)施例13A) (273mg)填入硬明膠膠囊。膠囊的大小為17mm， 直徑6mm。將明膠膠囊用CAP (4%丙酮溶液)小心包衣兩次。將膠囊產(chǎn)品空氣干燥30分鐘， 隨后在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例25-含5-ALA己酯HCl鹽的包衣的明膠膠囊將5-ALA己酯HCl鹽(237mg)填入硬明膠膠囊。將膠囊用CAP (10%丙酮溶液)小 心包衣兩次，并按實(shí)施例24所述干燥。實(shí)施例26-含兩種類型包衣小球的未包衣的明膠膠囊未包衣的小球2% CAP (實(shí)施例17) 278mg未包衣的小球8% CAP(實(shí)施例20) 376mg將小球混合并填入硬明膠膠囊，并按實(shí)施例24所述干燥。實(shí)施例27-含5-ALA己酯HCl鹽的殼聚糖片劑殼聚糖(中等分子量)SOOmg微晶纖維素(AvicelPH-102) 300mg5-ALA 己酯 HCl 鹽 50mg硬脂酸鎂17mg膠體氧化硅(無水)5mg將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。片劑直徑13mm。實(shí)施例28-含5-ALA己酯HCl鹽的殼聚糖片劑殼聚糖(中等分子量)506mg微晶纖維素(AvicelPH-102) 580mg5-ALA 己酯 HCl 鹽 103mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉IOmg將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。片劑直徑13mm。
實(shí)施例29-用Eudragit 何衣的殼聚糖片劑根據(jù)實(shí)施例27制備片劑。將片劑用Eudragit 分散液(Eudragit rs 30D)包
衣兩次。將片劑空氣干燥30分鐘，并隨后在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例30-用CAP包衣的殼聚糖片劑根據(jù)實(shí)施例28制備片劑。將片劑用CAP(6wt%，丙酮中)包衣兩次。將片劑空氣 干燥30分鐘，并在80°C下干燥5分鐘。實(shí)施例31-含5-ALA己酯的Eudragit 何衣的小球?qū)⑿∏?來自實(shí)施例13B)用Eudragit (Eudragit RS30D分散液)包衣。將小 球空氣干燥30分鐘，并在80°C下干燥15分鐘。實(shí)施例32-含5-ALA己酯的Eudragit (1. 0% )包衣的小球?qū)⑿∏?來自實(shí)施例13B)用Eudragit (Eudragit Sl00，1. Owt %，丙酮中) 包衣。將小球空氣干燥30分鐘，并在80°C下干燥15分鐘。實(shí)施例33-含5-ALA己酯的Eudragit (2. 5% )包衣的小球?qū)⑿∏?來自實(shí)施例13B)用Eudragit (Eudragit S100，2. 5wt%，丙酮中) 包衣。將小球空氣干燥30分鐘，并在80°C下干燥15分鐘。實(shí)施例34-含5-ALA己酯的Eudragit (2. 5% )包衣的小球?qū)⑿∏?來自實(shí)施例13B)用Eudragit (Eudragit S100，2. 5wt%，丙酮中) 包衣。將小球空氣干燥30分鐘，并在80°C下干燥15分鐘。實(shí)施例35-包括各種含5-ALA己酯HCl鹽包衣小球的片劑每個(gè)片劑包括小球1% Eudragit S-100 (實(shí)施例 32) 132mg小球2. 5% Eudragit S-100 (實(shí)施例 33) 190mg小球5% Eudragit S_100(實(shí)施例 34) 164mg微晶纖維素(AvicelPH-102) 130mg硬脂酸鎂IOmg將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。片劑直徑13mm。實(shí)施例36-包括各種含5-ALA己酯HCl鹽包衣小球的包衣片根據(jù)實(shí)施例35制備片劑。將片劑用Eudragit S-100 (3wt%Eudragit 和檸 檬酸三乙酯，丙酮中)包衣。將片劑空氣干燥30分鐘，并在80°C下干燥5分鐘。將大小1 HPMC 膠囊用 Eudragit L 30 D-55、Eudragit FS 30 D 和檸檬酸三乙酯 包衣。膠囊含IOOmg 5-氨基酮戊酸己酯HCl鹽(HAL-HCl)和300mg賦形劑。這些包括泊洛 沙姆 188、Gelucire 44/14、Gelucire 混合物(44/14 50/02 = 50 50 w/w)和 Miglyol 812 N。包含賦形劑以在膠囊溶解后影響藥物向結(jié)腸內(nèi)的釋放。將膠囊用腸溶性包衣來進(jìn) 行包衣。實(shí)施例38-穩(wěn)定性指標(biāo)為了獲得在各種賦形劑存在下HAL穩(wěn)定性的指標(biāo)，在80°C下進(jìn)行壓力研究。 將 IOOmg HAL HCl+300mg 賦形劑(泊洛沙姆 188、Gelucire 44/14、Gelucire 混合物
21(44/14 50/02 = 50 50 w/w)和 Miglyol 812 N)混合，并在 20 小時(shí)后用 HPLC 分析 結(jié)果。相對(duì)于吡嗪標(biāo)準(zhǔn)物來計(jì)算每種雜質(zhì)的水平。結(jié)果顯示在下表中。可以看出當(dāng)使用 Miglyol作為賦形劑時(shí)，檢測(cè)不出任何雜質(zhì)，然而其它賦形劑導(dǎo)致較高量和較高水平的雜 質(zhì)。含Miglyol的樣品比HALHCl樣品本身包含更低水平的雜質(zhì)。 *根據(jù)HPLC上它們的相對(duì)保留時(shí)間(分鐘)測(cè)定**空項(xiàng)表示無可檢測(cè)的水平實(shí)施例39-穩(wěn)定性研究按照實(shí)施例37制備含IOOmg HAL HCl+300mg賦形劑(Gelucire混合物 (44/14 50/02 = 50 50 w/w)或 Miglyol 812 N)的膠囊，并在 25°C/60% RH 下監(jiān)測(cè) 穩(wěn)定性。為了監(jiān)測(cè)穩(wěn)定性，將5-氨基酮戊酸(5-ALA)(由HAL水解形成)的濃度用作穩(wěn)定 性指標(biāo)物。結(jié)果顯示在

圖1中，圖1顯示5-ALA從HAL的釋放由水解引起?？梢钥闯鲎C 實(shí)Miglyol 812 N產(chǎn)生最穩(wěn)定的產(chǎn)物，而5-ALA值幾乎不增加。對(duì)于Gelucire混合物，在 250C /60% RH下3個(gè)月后觀察到5-ALA。對(duì)于泊洛沙姆188，也觀察到5-ALA的相應(yīng)增加 (未顯示)。此賦形劑也導(dǎo)致形成顯著量的兩種未知吡嗪雜質(zhì)。實(shí)施例40-溶解性研究將膠囊如實(shí)施例37所述包衣，并填充與30mg賦形劑(或Miglyol或混合的 Gelucire (44/14 50/02 = 50 50 w/w))混合的 IOOmg HAL HCl，且標(biāo)記。將這些用在根 據(jù)Ph. Eur. 2. 9. 3使用2型USP溶解裝置(具有攪拌器)的體外溶解研究中。將膠囊首先 在0. IM HCl中浸1小時(shí)(以體現(xiàn)出胃中酸性條件)，并隨后轉(zhuǎn)移至磷酸鹽緩沖液(pH 6. 5)。 初始研究表明當(dāng)兩種制劑均基于脂肪類疏水材料時(shí)，需要在溶解介質(zhì)中加入2%十二烷基 硫酸鈉。將樣品取出并在不同時(shí)間點(diǎn)分析HAL。圖 2 顯示 Miglyol 和混合的 Gelucire 制劑(44/14 50/02 = 50 50 w/w)的溶解度譜。這表明在0. IM HCl中無HAL釋放。在轉(zhuǎn)移至磷酸鹽緩沖液(pH6. 5)后，與混合 的Gelucire制劑相比，HAL更快地從Miglyol制劑中釋放，這導(dǎo)致更延長(zhǎng)的釋放。實(shí)施例41-宮頸用栓劑具有硬脂(ffitepsolH32 (熔點(diǎn) 31-33°C )、H35 (熔點(diǎn) 33. 5-35. 5°C )和 H37 (熔點(diǎn) 36-380C))的大批量栓劑通過將200mg HAL-HCl溶解在1. 8g熔化的脂肪中，隨后模制(參 見實(shí)施例1)來制備。穩(wěn)定性測(cè)試(在5°C和在25°C )表明無特別的穩(wěn)定性問題_參見實(shí)施例2和3。對(duì)由Wit印sol H35和Wit印sol H32制成的栓劑(每種含IOOmg HALHC1)進(jìn)行溶 解研究(Ph. Eur. 2.9. 3，籃裝置(basket apparatus) )0 將 37°C 的磷酸鹽緩沖液(pH 4.0) 用作溶解介質(zhì)，且釋放的藥用HPLC分析。研究顯示出Witepsol H32栓劑在1小時(shí)內(nèi)快速 并近乎全部釋放HAL，這不同于在8小時(shí)內(nèi)僅釋放6% HAL的Wit印sol H35栓劑。對(duì)于藥 物釋放，證明具有較高熔點(diǎn)的Wit印sol堿如H37是不適合的。溶解速率的差異可能是因?yàn)?硬脂的熔點(diǎn)不同。實(shí)施例42-含5-ALA芐酯HCl鹽的片劑微晶纖維素(AvicelPH-102) 380mg乳糖一水合物340mg5-ALA 芐酯 HCl 鹽 70mg硬脂酸鎂IOmg將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。片劑直徑13mm。實(shí)施例43- Eudragit 何衣的含5-ALA芐酯的片劑根據(jù)實(shí)施例42制備片劑。將片劑用Eudragit S-100 (6% )和檸檬酸三乙酯(1 % ) 的丙酮溶液包衣，并干燥。實(shí)施例44-含5-ALA甲酯HCl鹽的片劑微晶纖維素(AvicelPH-102) 266mg乳糖一水合物280mg5-ALA 甲酯 HCl 鹽 200mg硬脂酸鎂IOmg交聯(lián)羧甲纖維素鈉15mg將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。片劑直徑13mm。實(shí)施例45- Eudragit 包衣的含5-ALA甲酯的片劑根據(jù)實(shí)施例44制備片劑。將片劑用Eudragit S-100 (6% )和檸檬酸三乙酯(1 % ) 的丙酮溶液包衣，并干燥。實(shí)施例46-含5-ALA HCl和果膠的片劑微晶纖維素(AvicelPH-102) 215mg來自柑桔屬水果的果膠210mg乳糖一水合物116mg5-ALA HCl 190mg硬脂酸鎂IOmg交聯(lián)羧甲纖維素鈉15mg
將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。片劑直徑13mm。實(shí)施例47- Eudragit 句,衣的含5-ALA和果膠的片劑根據(jù)實(shí)施例46制備片劑。將片劑用Eudragit S-100 (6% )和檸檬酸三乙酯(1 % ) 的丙酮溶液包衣，并干燥。實(shí)施例48-含5-ALA甲酯的包衣膠囊劑將5-ALA甲酯HCl鹽(90mg)填入硬明膠膠囊中，并將明膠膠囊用Eudragit S-100 (6% )和檸檬酸三乙酯(1% )的丙酮溶液包衣，并干燥。膠囊大小長(zhǎng)17_，直徑6_。實(shí)施例49-含5-ALA己酯小球的穩(wěn)定件將含5-ALA己酯的小球(實(shí)施例13，制劑A和B)在40°C和70%相對(duì)濕度下在大 氣柜(climate cabinet)內(nèi)開放容器中保持約3周。HPLC分析顯示高溫和高濕未導(dǎo)致5-ALA己酯降解的任何增加。實(shí)施例50-來自小球的5-ALA PJ旨HCl鹽的緩釋將含5-ALA己酯的小球(實(shí)施例13，制劑A和B) (1. Og)懸浮在水中(IOml)并在 37°C下保持?jǐn)?shù)小時(shí)。在一段時(shí)間內(nèi)分析5-ALA己酯的水溶液。在數(shù)小時(shí)期間5-ALA己酯的 釋放小于10%。實(shí)施例51-含5-ALA甲酯和DMSO的片劑將DMS0(200mg)與微晶纖維素(500mg)混合以獲得粉末(DMS0/MCC粉末)。DMS0/MCC 粉末 700mg5-ALA 甲酯 HCl 鹽 25mg硬脂酸鎂IOmg交聯(lián)羧甲纖維素鈉15mg將組分混合，且通過直接壓制制備片劑。片劑直徑13mm。實(shí)施例52-含5-ALA甲酯和DMSO的包衣片根據(jù)實(shí)施例51制備片劑。將片劑用Eudragit S-100 (6% )和檸檬酸三乙酯(1 % ) 的丙酮溶液包衣，并干燥。實(shí)施例53-含5-ALA和DMSO的膠囊將DMS0(19mg)與微晶纖維素(72mg)和5-ALA HCl (9mg)混合以獲得粉末。將粉 末填入明膠膠囊中。實(shí)施例54-含5-ALA和DMSO的包衣膠囊根據(jù)實(shí)施例53制備膠囊。將膠囊用Eudragit S-100 (6% )和檸檬酸三乙酯(1% ) 的丙酮溶液包衣，并干燥。
權(quán)利要求
一種光敏劑5 氨基酮戊酸或其前體或衍生物(如氨基酮戊酸酯)在制備用于光動(dòng)力治療或診斷(如治療)癌癥、與癌癥相關(guān)的感染，或用于治療或診斷非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形式。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述制品用于光動(dòng)力治療或診斷胃腸道較下部分中 的癌或非癌病癥，如用于治療或診斷結(jié)腸直腸癌。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述制品用于光動(dòng)力治療或診斷女性生殖系統(tǒng)中的 癌或非癌病癥，如用于治療或診斷宮頸癌。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑是5-氨基酮戊酸酯或其藥 學(xué)上可接受的鹽。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑是通式I的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽r22n-ch2coch2-ch2co-or1(i)(其中R1表示取代或未取代的，優(yōu)選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；且各個(gè)R2獨(dú)立表示氫原子 或取代或未取代的烷基，例如R1基)。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中在通式I中，每個(gè)R2表示氫原子。
7.如權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其中在通式I中，R1表示未取代的烷基(優(yōu)選CV8烷 基，如C1^6烷基)，或被芳基取代的烷基(如CV2烷基，特別是C1烷基)。
8.如權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其中在通式I中，R1表示被芳基取代的或未被芳基 取代的C"烷基(優(yōu)選C1烷基)。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述化合物選自氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸芐酯 或取代的氨基酮戊酸芐酯。
10.如權(quán)利要求5 7中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中在通式I中，R1表示被芳基(例如苯 基)取代的烷基(如C1^2烷基，特別是C1烷基)。
11.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述化合物選自氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸4-異 丙基芐酯、氨基酮戊酸4-甲基芐酯、氨基酮戊酸2-甲基芐酯、氨基酮戊酸3-甲基芐酯、氨 基酮戊酸4-叔丁基芐酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基芐酯、氨基酮戊酸4-甲氧基芐酯、氨基酮 戊酸3，4- 二氯芐酯、氨基酮戊酸4-氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、 氨基酮戊酸3-氟芐酯、氨基酮戊酸2，3，4，5，6-五氟芐酯、氨基酮戊酸3-硝基芐酯、氨基酮 戊酸4-硝基芐酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶 基甲酯、氨基酮戊酸4- 二苯基甲酯和芐基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基)_羰基]氨基乙酰丙 酸酯。
12.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述化合物是氨基酮戊酸芐酯。
13.如權(quán)利要求5 7中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中在通式I中，R1表示未取代的烷基 (優(yōu)選(V8烷基，如(V6烷基)。
14.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述化合物選自氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙 酯、氨基酮戊酸丙酯、氨基酮戊酸丁酯、氨基酮戊酸戊酯、氨基酮戊酸己酯、氨基酮戊酸辛 酯、氨基酮戊酸2-甲基戊酯、氨基酮戊酸4-甲基戊酯、氨基酮戊酸1-乙基丁酯、氨基酮戊 酸3，3_ 二甲基-1-丁酯。2
15.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述化合物選自氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸己酯 和氨基酮戊酸4-甲基戊酯(優(yōu)選氨基酮戊酸甲酯)。
16.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述化合物是氨基酮戊酸己酯或其藥學(xué)上可接受 的鹽，如鹽酸鹽。
17.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述固體藥物制品被口服施用。
18.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述固體藥物制品以片劑形式被提供。
19.如權(quán)利要求1 16中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述固體藥物制品被局部施用。
20.如權(quán)利要求1 16或19中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述固體藥物制品以栓劑或陰 道栓劑形式被提供。
21.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述藥物制品用于治療或診斷子宮、宮 頸、陰道、直腸或結(jié)腸的癌癥。
22.如權(quán)利要求1 20中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述與癌癥相關(guān)感染由人乳頭瘤病毒弓I起。
23.一種光敏劑5-氨基酮戊酸或其前體或衍生物與抗癌藥一起在制備用于光動(dòng)力學(xué) 治療癌癥或與癌癥相關(guān)感染的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形式。
24.一種試劑盒或包裝，其包含權(quán)利要求1 20中任一項(xiàng)所定義的藥物制品，和在光動(dòng) 力學(xué)治療癌癥或與癌癥相關(guān)感染的方法中同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的單獨(dú)的抗癌藥。
25.一種治療或診斷癌癥或與癌癥相關(guān)感染的光動(dòng)力學(xué)方法，其中所述方法包括以下 步驟(a)對(duì)動(dòng)物施用權(quán)利要求1 20中任一項(xiàng)所定義的藥物制品；(b)等待所述光敏劑在所希望位點(diǎn)達(dá)到有效組織濃度所需的一段時(shí)間或不等待；和(c)光活化所述光敏劑。
26.—種在動(dòng)物中診斷癌癥或與癌癥相關(guān)感染的光動(dòng)力學(xué)方法，所述動(dòng)物被預(yù)施用權(quán) 利要求1 20中任一項(xiàng)所定義的藥物制品，所述方法包括(i)等待所述光敏劑在所希望位點(diǎn)達(dá)到有效組織濃度所需的一段時(shí)間或不等待；和( )光活化所述光敏劑。
27.一種光敏劑5-氨基酮戊酸或其前體或衍生物(如氨基酮戊酸酯)在制備用于外科 手術(shù)方法中的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形式。
28.一種固體藥物制品，其包括光敏劑5-氨基酮戊酸或其前體或衍生物(如5-氨基酮 戊酸酯)，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，其中所述藥物制品以栓劑、陰道栓劑、 片劑、小球或膠囊劑形式被提供。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物制品，其中所述光敏劑被加入到包含在片劑或膠囊劑內(nèi) 的多個(gè)小球、顆粒、丸劑或小片劑中。
30.如權(quán)利要求28或29中所述的藥物制品，所述藥物制品以能夠延遲釋放所述光敏劑 的膠囊、片劑或小球形式被提供。
31.如權(quán)利要求27 30中任一項(xiàng)所述的固體藥物制品，用在醫(yī)學(xué)中，優(yōu)選用在光動(dòng)力 學(xué)治療或診斷(如治療)癌癥、與癌癥相關(guān)感染中，或用在治療或診斷非癌病癥中。
全文摘要
本發(fā)明涉及光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在制造用于光動(dòng)力治療或診斷癌癥、與癌癥相關(guān)的感染，或用于治療或診斷非癌病癥的藥物制品中的應(yīng)用，其中所述藥物制品為固體形式。本發(fā)明還涉及用于此方法的固體藥物制品，例如栓劑、陰道栓劑、片劑、小球和膠囊，其包含5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。此類制品特別適合用于光動(dòng)力治療或診斷胃腸系統(tǒng)較下部份或女性生殖系統(tǒng)中的癌癥或非癌癥病癥，例如治療或診斷結(jié)腸直腸癌或?qū)m頸癌。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101896203SQ200880120455
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月12日
發(fā)明者喬·克拉韋內(nèi)斯, 喬恩·埃瑞克·布倫德恩, 格雷·斯滕斯魯?shù)? 比約恩·克萊姆, 阿斯拉克·戈達(dá)爾 申請(qǐng)人:光治療Asa公司