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      組合059的制作方法

      文檔序號(hào):1146306閱讀:387來源:國(guó)知局
      專利名稱:組合059的制作方法
      組合059本發(fā)明涉及如本文定義的包含MEK抑制劑和HiTOR-選擇性抑制劑的組合產(chǎn)品,和 涉及在患者中產(chǎn)生抗癌效果因此有用于治療患者癌癥的方法。更具體地,本發(fā)明涉及如本 文定義的組合產(chǎn)品,其包含MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑;如本文定義的組合產(chǎn)品,其 包括包含MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑的藥盒組件(kit of parts);如本文定義的組 合產(chǎn)品在治療癌癥中的用途;治療癌癥的方法,其包含給患者施用如本文定義的組合產(chǎn)品。 本發(fā)明的如本文定義的組合產(chǎn)品和方法也有用于治療與MEK和/或mTOR活性有關(guān)的其他 疾病。Ras, Raf, MAP蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激酶(MEK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 (ERK)通路在多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用,這取決于細(xì)胞的背景,包括細(xì)胞增 殖、分化、存活、永生化、浸潤(rùn)和血管生成(綜述于Peyssonnaux和Eychene,Biology of the Cell, 2001,93, 3-62)。事實(shí)上,ras-依賴的raf_MEK_MAPK級(jí)聯(lián)是一種關(guān)鍵的信號(hào)通道,負(fù) 責(zé)將促有絲分裂的和侵入的信號(hào)從細(xì)胞表面運(yùn)輸至核,從而導(dǎo)致基因表達(dá)和細(xì)胞命運(yùn)的變 化。據(jù)報(bào)道Ras/Raf/MEK/ERK通路通過誘導(dǎo)永生化、生長(zhǎng)因子非依賴的生長(zhǎng)、生長(zhǎng)抑 制信號(hào)的不敏感性、侵入和轉(zhuǎn)移的能力、刺激血管生成和抑制細(xì)胞凋亡,促成致瘤顯型(綜 述于Kolch等,Exp. Rev. Mol. Med.,2002年4月25日)。事實(shí)上,ERK的磷酸化在大約30% 的所有人腫瘤中得到提高(Hoshino等,Oncogene, 1999,18,813-822) 0這可能是通路的主 要成員包括RAS和BRAF基因的過表達(dá)和/或突變的結(jié)果。mTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo))是關(guān)鍵的細(xì)胞周期和生長(zhǎng)控制調(diào)節(jié)劑。mTOR是 約289kDa大小的哺乳動(dòng)物絲氨酸/蘇氨酸激酶,除了在C-末端的催化結(jié)構(gòu)域之外,還包 含F(xiàn)KBP12/雷帕霉素復(fù)合體的結(jié)合區(qū)域(FRB)。由于mTOR與Π(-506_結(jié)合蛋白FKBP12和 SEP (西羅莫司效應(yīng)蛋白)的相互作用,mTOR或者稱為FRAP (FKBP12和雷帕霉素相關(guān)蛋白)、 RAFTl (雷帕霉素和FKBP12靶標(biāo)1) ,RAPTl (雷帕霉素靶標(biāo)1))。mTOR蛋白是PI3-激酶樣激 酶(PIKK)蛋白家族的成員,因?yàn)槠銫-末端(催化結(jié)構(gòu)域)與PI3-激酶及其它家族成員如 DNA-PKc (DNA依賴性蛋白激酶)、ATM(共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因)具有同源性。生 長(zhǎng)因子或促有絲分裂激活的磷脂酰肌醇3-激酶(PBK) /AKT信號(hào)通路最終導(dǎo)致mTOR (Brown 等,Nature,369,756-758(1994) ;Chiu 等,Proc Natl AcadSci,91,12574-12578(1994); Sabatini 等,Cell,78,35-43,(1994) ;Sabers 等.,J Biol Chem,270,825-822 (1995))。mTOR是細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,并顯示出調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能,包括翻譯、轉(zhuǎn) 錄、mRNA轉(zhuǎn)換、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組和自噬(Jacinto和Hall,Nature Reviews Molecular and Cell Biology,2005,4,117-126)。S6_ 激酶(S6K1)的 TOR 依賴性 磷酸化允許細(xì)胞周期進(jìn)程中涉及的核糖體蛋白翻譯(Burnett等.,Proc Natl Acad Sci, 95,1432-1437(1998) ;Terada 等,Proc Natl Acad Sci,91,11477-11481(1994) Jeffries 等,EMBO J,16,3693-3704 (1997))。Cap依賴性翻譯是由真核翻譯起始因子4E(eIF4E)結(jié)合 蛋白1(4E-BP1 (PHAS-I))的磷酸化調(diào)節(jié)的。此修飾可防止PHAS-I結(jié)合eIF4E,從而允許活 性 eIF4F 翻譯復(fù)合物的形成(Bjornsti 和 Houghton,Nat Rev Cancer, 4, 335-348 (2004);Gingras等,Genes Dev,13,1422-1437(1999) ;Gingras等,Genes Dev,15,807-826(2001))。 這些信號(hào)元件的激活依賴于胰島素、其他生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng),它們只在有利的環(huán)境條件下在 細(xì)胞周期進(jìn)展控制中表現(xiàn)出對(duì)于mTOR的門控(gateke印er)作用。PI3K/AKT信號(hào)級(jí)聯(lián)位 于mTOR的上游,這已在某些癌癥中已經(jīng)顯示出失調(diào),導(dǎo)致在例如PTEN缺陷細(xì)胞中生長(zhǎng)因子 非依賴性激活。mTOR位于控制該通路的軸心,該激酶的抑制劑(如西羅莫司(雷帕霉素或 Rapamune )和依維莫司(RAD001或Certican ))已被批準(zhǔn)用于免疫抑制和藥物洗脫支架 (綜述于 Neuhaus 等,LiverTransplantation, 7,473-484 (2001) ;Woods 禾P Marks, Ann Rev Med, 55,169-178(2004)),且現(xiàn)作為治療癌癥的新藥物正受到特別關(guān)注。除了表明mTOR與細(xì)胞周期調(diào)控(從Gl期至S期)相關(guān),以及mTOR的抑制導(dǎo)致這 些調(diào)控事件受到抑制以外,還顯示了 mTOR活性的下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)抑制(綜述參見文獻(xiàn) Burnett 等;Huang 禾口 Houghton,CurrOpin Pharmacol, 3, 371-377 (2003) ;Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003))。已知的mTOR抑制劑雷帕霉素有效地抑制多種組織類型如平滑肌 的細(xì)胞、T細(xì)胞以及各種腫瘤類型(包括橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和髓母 細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌和乳腺癌和前列腺癌)細(xì)胞的增殖或生長(zhǎng)(Huang和 Horton。雷帕霉素已被批準(zhǔn)作為免疫抑制劑用于臨床,可成功預(yù)防器官排斥,副作用小于 先前的療法(Huang 禾口 Houghton,Curr Opin in Invest Drugs,3,295—304 (2002) ;Brunn 等,EMBO J,15,5256-5267 (1996))。雷帕霉素及其類似物(RAD001,CCI-779)先通過藥物與 FK506結(jié)合蛋白FKBP12的相互作用抑制mTOR。然后,F(xiàn)KBP12/雷帕霉素復(fù)合物與mTOR的 FRB域結(jié)合,抑制mTOR的下游信號(hào)。另外有證據(jù)顯示,內(nèi)皮細(xì)胞增殖可取決于mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (VEGF)激活的PI3K-Akt-mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖(Dancey,Expert Opinion on Investigational Drugs,2005,14,313-328)。此夕卜,據(jù)認(rèn)為mTOR激酶信號(hào)通過對(duì)低氧 誘導(dǎo)因子-Ia (HIF-Ia)表達(dá)的影響而部分控制VEGF合成(Hudson等,Molecular and Cellular Biology, 2002,22,7004-7014)。因此,腫瘤血管生成可以在兩方面取決于mTOR 激酶信號(hào),即由腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞通過低氧誘導(dǎo)合成的VEGF以及經(jīng)由PI3K-Akt-mT0R信號(hào)通 過VEGF刺激的內(nèi)皮增殖和存活。這些發(fā)現(xiàn)表明,mTOR激酶的藥理抑制劑應(yīng)當(dāng)具有治療多種形式癌癥的治療價(jià)值, 所述癌癥包括實(shí)體腫瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和淋巴惡性腫瘤。具體來講,mTOR 激酶抑制劑應(yīng)具有治療下列癌癥的治療價(jià)值,如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺 癌、非小細(xì)胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺癌,和膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、 肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外 陰癌,和白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。最近mTOR已顯示出存在兩個(gè)復(fù)合物;一個(gè)有raptor (T0RC1),其為雷帕霉素敏感 的,一個(gè)有rictor (T0RC2),其為雷帕霉素不敏感的復(fù)合物。T0RC1-依賴性磷酸化的4E-BP1 和p70S6激酶導(dǎo)致在細(xì)胞周期進(jìn)程中所涉及蛋白的翻譯。T0RC2復(fù)合物已顯示出影響細(xì)胞 骨架如樁蛋白(paxillin)磷酸化的靶標(biāo)。此外,T0RC2直接地磷酸化和激活上游激酶Akt。 單獨(dú)的T0RC1抑制能夠通過抑制p70S6激酶和IRSl之間負(fù)反饋回路刺激Akt的磷酸化,這 是雷帕霉素類似物在臨床上已顯示的機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)支持可抑制T0RC1和T0RC2復(fù)合物的 mTOR抑制劑具有治療學(xué)優(yōu)勢(shì)。
      迄今對(duì)mTOR的藥理學(xué)絕大多數(shù)集中于通過雷帕霉素或類似物抑制mTOR。然而, 已經(jīng)顯示有效但非特異性PI3K抑制劑LY294002和渥曼青霉素也可抑制mTOR的激酶功能, 通過靶向于蛋白的催化域起作用(Brurm等)。除了雷帕霉素自身誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑制(白細(xì)胞 郁滯(cytostasis))的能力之外,已經(jīng)顯示出雷帕霉素及其衍生物可增強(qiáng)多種化療劑(包 括順鉬、喜樹堿和多柔比星)的細(xì)胞毒性(Huang和Horton)。抑制mTOR后也已觀察到增 強(qiáng)電離照射誘導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用(Eshleman等,Cancer Res,62,7291-7297 (2002))。實(shí)驗(yàn) 和臨床證據(jù)已顯示雷帕霉素類似物單獨(dú)或與其它療法聯(lián)合使用可有效治療癌癥(Bjornsti 禾口 Houghton ;Huang 禾口 Houghton ;Huang 禾口 Houghton)。因此,已認(rèn)識(shí)到MAPK激酶通路的蛋白質(zhì)抑制劑應(yīng)當(dāng)具有作為抗增殖、促凋亡及抗 侵襲劑的價(jià)值,用于防范和/或治療增生性或侵入性疾病。此外,已認(rèn)識(shí)到mTOR抑制劑在防 范和/或治療增生性或侵入性疾病中應(yīng)當(dāng)具有抑制增殖和細(xì)胞生長(zhǎng)的的價(jià)值。因此,MAPK 激酶通路中的蛋白質(zhì)抑制劑和mTOR抑制劑應(yīng)當(dāng)是特別有用的,因?yàn)閮煞N通路都是細(xì)胞生 長(zhǎng)和生存必須的。國(guó)際公布號(hào)W02006044453描述了一些17-羥基渥曼青霉素類似物的化合物。該 申請(qǐng)描述了一些17-羥基渥曼青霉素類似物可與其他化合物如MEK抑制劑組合應(yīng)用。雖然 申請(qǐng)人:斷言17-羥基渥曼青霉素類似物為TOR (mTOR)抑制劑,申請(qǐng)人自己也承認(rèn)這些化合 物主要是PI3K抑制劑。令人驚訝地,我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用選擇性mTOR抑制劑同時(shí)抑制MEK和mTOR兩者,與單獨(dú) 抑制MEK或單獨(dú)選擇性抑制mTOR相比,對(duì)腫瘤細(xì)胞系生長(zhǎng)或存活產(chǎn)生協(xié)同或相加的抑制。 我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用mTOR抑制劑雷帕霉素同時(shí)抑制MEK和mTOR,對(duì)腫瘤細(xì)胞系生長(zhǎng)或存活產(chǎn)生協(xié) 同或相加的抑制。然而,在幾種測(cè)試細(xì)胞系中,我們發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑和雷帕霉素組合所取得 的細(xì)胞生長(zhǎng)的最大抑制值小于MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑組合所取得的細(xì)胞生長(zhǎng)的 最大抑制值。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,用選擇性mTOR抑制劑同時(shí)抑制MEK和mTOR,對(duì)HCT-116 腫瘤異種移植產(chǎn)生協(xié)同抑制以及對(duì)LoVo、Calu-6和A549a腫瘤異種移植產(chǎn)生相加的抑制。 應(yīng)用mTOR抑制劑雷帕霉素同時(shí)抑制MEK和mTOR,對(duì)LoVo和Calu_6腫瘤異種移植產(chǎn)生相加 的抑制,而在A549a腫瘤異種移植中,該組合是拮抗的(即該組合沒有超出雷帕霉素單獨(dú)使 用的任何效果)。然而,在腫瘤異種移植試驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制 劑組合所取得的腫瘤生長(zhǎng)抑制的程度大于MEK抑制劑和雷帕霉素的組合所取得的腫瘤生 長(zhǎng)抑制的程度。預(yù)期抑制癌癥中涉及的已知生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的兩種關(guān)鍵組分,與單 獨(dú)MEK或單獨(dú)mTOR抑制所實(shí)現(xiàn)的作用相比,將導(dǎo)致對(duì)腫瘤細(xì)胞系生長(zhǎng)或存活更大的抑制。本發(fā)明提供包含MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑的組合產(chǎn)品。本發(fā)明的組合產(chǎn) 品有用于患者中產(chǎn)生抗癌效果的方法,因此有用于治療患者癌癥。根據(jù)本發(fā)明第一方面,提供組合產(chǎn)品,其包含MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,和mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。本發(fā)明的組合產(chǎn)品提供MEK抑制劑與mTOR-選擇性抑制劑的聯(lián)合施用。如本文定 義的組合產(chǎn)品可以為MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑組合的制劑形式。如本文定義的組 合產(chǎn)品可以包括藥盒組件,其包含MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑分開的制劑。MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑分開的制劑可以連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施用。在一個(gè)實(shí)施 方案中,如本文定義的組合產(chǎn)品的MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑分開的制劑同時(shí)地施 用(任選重復(fù)地)。在一個(gè)實(shí)施方案中,如本文定義的組合產(chǎn)品的MEK抑制劑和mTOR-選擇 性抑制劑分開的制劑連續(xù)地施用(任選重復(fù)地)。在一個(gè)實(shí)施方案中,如本文定義的組合產(chǎn) 品的MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑分開的制劑分別地施用(任選重復(fù)地)。熟練的人 員會(huì)明白在如本文定義的組合產(chǎn)品的MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑分開的制劑連續(xù)地 或序貫地施用時(shí),這可以在施用mTOR-選擇性抑制劑隨后施用MEK抑制劑,或在施用MEK抑 制劑隨后施用mTOR-選擇性抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,如本文定義的組合產(chǎn)品的MEK抑 制劑和mTOR-選擇性抑制劑分開的制劑可以以變化的劑量模式施用。在如本文定義的組合 產(chǎn)品的MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑分開的制劑相繼地或分別地施用時(shí),延遲施用第 二種制劑不應(yīng)使組合治療的有益效果損失。因此,本發(fā)明提供如本文定義的組合產(chǎn)品,其包 含MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,和mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以連 續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地用于治療癌癥。在另一個(gè)方面,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品,其包括包含以下組分的藥盒組 件MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體;和mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或 載體,其中組分以適合連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施用的形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案中,藥盒組件包括第一容器,包含MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀 釋劑或載體;和第二容器,包含mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受 的佐劑、稀釋劑或載體,和包含所述第一和第二容器的容器裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中,藥盒組件進(jìn)一步包括指示連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施用 組分的說明書。在一個(gè)實(shí)施方案中,藥盒組件進(jìn)一步包括指示如本文定義的組合產(chǎn)品可用 于治療癌癥的說明書。在另一個(gè)方面,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品,其包括藥物組合物,包含MEK抑制 劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,和mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)方面,提供了藥物組合物,其包含MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,和 mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中,MEK抑制劑為小分子量的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,MEK 抑制劑選自ATP-競(jìng)爭(zhēng)MEK抑制劑、非ATP競(jìng)爭(zhēng)MEK抑制劑、或ATP-無競(jìng)爭(zhēng)性MEK抑制劑 中的任何一種。在一個(gè)實(shí)施方案中,MEK抑制劑選自以下任何一種如國(guó)際專利公開號(hào) W003/077914中所述的AZD6244、2_ (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-I,5- 二甲 基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、4- (4-溴-2-氟苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)_1, 5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫噠嗪-3-甲酰胺、PD-0325901 (Pfizer)、PD_184352 (Pfizer)、 XL-518 (Exelixis)、AR-119(Ardea Biosciences, Valeant Pharmaceuticals)、AS-701173 (Merck Serono)、AS-701255 (MerckSerono) ,360770-54-3 (ffyeth)。在一個(gè)實(shí)施 方案中,MEK抑制劑選自AZD6244、2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)_1,5- 二 甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺或4-(4_溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羥基乙氧 基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-甲酰胺,如下所述。在一個(gè)實(shí)施方案中,MEK 抑制劑選自AZD6244或2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧 代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺,如下所述。在一個(gè)實(shí)施方案中,MEK抑制劑為AZD6244硫酸 氫鹽。AZD6244硫酸氫鹽可根據(jù)國(guó)際專利公開號(hào)W007/076245描述的方法合成。在另一個(gè)實(shí)施方案中,MEK抑制劑可例如通過干擾mRNA的穩(wěn)定性或翻譯,抑制基 因表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方案中,MEK抑制劑選自小干擾RNA (siRNA),其有時(shí)稱為短干擾RNA或 沉默(silencing)RNA、或短發(fā)夾RNA(shRNA),其有時(shí)稱為小發(fā)夾RNA。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑對(duì)mTOR的選擇性超過PI3K。在一個(gè)實(shí)施 方案中,mTOR-選擇性抑制劑對(duì)mTOR比PI3K的選擇性大于2倍以上。在一個(gè)實(shí)施方案中, mTOR-選擇性抑制劑對(duì)mTOR比PI3K的選擇性大于10倍以上。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選 擇性抑制劑對(duì)mTOR比PI3K的選擇性大于100倍以上。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性 抑制劑抑制T0RC2。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑抑制T0RC1和T0RC2。在一個(gè) 實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑為小分子量的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性 抑制劑選自ATP-競(jìng)爭(zhēng)mTOR-選擇性抑制劑、非ATP競(jìng)爭(zhēng)mTOR-選擇性抑制劑、或ATP-無競(jìng) 爭(zhēng)的mTOR-選擇性抑制劑中的任何一種。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑選自國(guó) 際專利公開號(hào) W02006/090167、W02006/090169、W02007/080382、W02007/060404、或國(guó)際專 利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2007/003179中公開的小分子量的化合物中的任何一種或其藥學(xué)上可接 受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑為0SI-027(0SI Pharmaceuticals)。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑為式I的化合物 其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;R7 選自鹵素、OR01、SRsl、NRN1RN2、NRN7aC ( = 0) RC1、NRN7bS02RS2a、任選取代的 C5_2(1 雜芳 基基團(tuán)、或任選取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中Rm和RS1選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選 取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、或任選取代的(V7烷基基團(tuán);RN1和RN2獨(dú)立地選自H、任選取代的 (V7烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)或RN1和RN2與它們結(jié) 合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);RC1選自H、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(1雜芳基基團(tuán)、任選取代的(V7 烷基基團(tuán)或NRN8RN9,其中RN8和RN9獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l 雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)或RN8和RN9與它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè) 環(huán)原子的雜環(huán);RS2a選自H、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán)、任選取代的C5_M雜芳基基團(tuán)、或任選取代的
      N
      8Cj-7燒基基團(tuán); RN7a和RN7b選自H和Ch烷基基團(tuán);RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);R2選自H、鹵素、0R°2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的C5_2Q雜芳基基團(tuán),和任選取代的C5_2(l 芳基基團(tuán),其中R°2和RS2b選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2Q雜芳基基團(tuán)、或 任選取代的Ci_7烷基基團(tuán);;儼和儼獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2Q雜芳基基團(tuán),以 及任選取代的c5_2(l芳基基團(tuán),或RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有3至8 個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),或其藥學(xué)上可接受的鹽,條件是當(dāng)R2是未取代的嗎啉代、RN3和Rn4與它們連接的氮原子一起形成未取代的 嗎啉代、和R7是未取代的苯基和X5是CH時(shí),則X6不是N且X8不是CH,或者X6不是CH且X8 不是N,和當(dāng)R2是未取代的哌啶基、RNlPRN4與它們連接的氮原子一起形成未取代的哌啶基、 和R7是未取代的苯基和X5是CH時(shí),則X6不是CH且X8不是N。在第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)R2是未取代的嗎啉代、RN3和Rn4與它們連接的 氮原子一起形成未取代的嗎啉代、R7是未取代的嗎啉代或二甲基氨基,和X6為CH時(shí),則X5 不是N且X8不是CH,或X5不是CH且X8不是N。在第一方面的另一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)R2是未取代的哌嗪子基(piperazino)或 N-甲?;哙鹤踊?,RN3和Rn4與它們連接的氮原子一起形成未取代的嗎啉代、未取代的哌 啶基或未取代的氧化硫代嗎啉代(oxidothiomorpholino),R7是未取代的嗎啉代或芐氨基, 和X6為CH時(shí),則X5不是N且X8不是CH,或X5不是CH且X8不是N。在第一方面的另一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)R2是未取代的嗎啉代、未取代的哌啶子基、未 取代的吡咯烷子基(pyrrolidine)),『3和『4與它們連接的氮原子一起形成嗎啉代、哌嗪基、 未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基,R7是未取代的嗎啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡 咯烷基、和X5是CH時(shí),則X6不是N且X8不是CH,或者X6不是CH且X8不是N。根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供式I (A)的化合物 其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);R2選自H、鹵素、0R°2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C5_2(l 芳基基團(tuán),
      其中R°2和RS2b選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、或 任選取代的Ci_7烷基基團(tuán);RN5和釅獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的 c5_2。雜芳基基團(tuán)、和任選取代的c5_2(l芳基基團(tuán),或者RN5和rN6與它們結(jié)合的氮一起形成含有 3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);R03選自氫或任選取代的烷基基團(tuán);和RN1°選自C( = 0)RG2、C( = S)RG3、S02RS3、任選取代的C5_2Q雜芳基基團(tuán)、任選取代的 c5_20芳基基團(tuán)、或任選取代的烷基基團(tuán),其中Re2和Re3選自H、任選取代的C5_2(l芳基基 團(tuán)、任選取代的c5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的Ci_7烷基或NRN11RN12,其中RN11和RN12獨(dú)立地選 自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或 者!^“和儼2與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);和RS3選自H、任選取代的 c5_20芳基基團(tuán)、任選取代的c5_2(l雜芳基基團(tuán)、或任選取代的Ci_7烷基基團(tuán),或其藥學(xué)上可接 受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供式I (B)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;R7 選自鹵素、OR01、SRsl、NRN1RN2、NRN7aC (0) RC1、NRN7bS02RS2a、任選取代的 5-20 元雜芳 基基團(tuán)、或任選取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中Rm和RS1選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選 取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、或任選取代的烷基基團(tuán);RN1和RN2獨(dú)立地選自H、任選取代 的烷基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)或RN1和RN2與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);RC1選自H、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、任選取代的 (V7烷基基團(tuán)或NRN8RN9,其中RN8和RN9獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的 5-20元雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)或RN8和RN9與它們結(jié)合的氮一起形成含有3 至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);RS2a選自H、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、或任選取 代的Ci_7烷基基團(tuán);RN7a和RN7b選自H和Ch烷基基團(tuán);R2選自H、鹵素、0R°2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5_20元雜芳基基團(tuán),和任選取代的 15-20 芳基基團(tuán),其中R°2和RS2b選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、 或任選取代的烷基基團(tuán);RN5和RN6獨(dú)立地選自H、任選取代的(V7烷基基團(tuán)、任選取代的 5-20元雜芳基基團(tuán),和任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成含 有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。
      根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供式I(B)i或I(B)ii的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;R7 選自鹵素、OR01、SRsl、NRN1RN2、NRN7aC (0) RC1、NRN7bS02RS2a、任選取代的 5-20 元雜芳 基基團(tuán)、或任選取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中Rm和RS1選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選 取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、或任選取代的烷基基團(tuán);RN1和RN2獨(dú)立地選自H、任選取代 的烷基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)或RN1和RN2與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);RC1選自H、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、任選取代的 (V7烷基基團(tuán)或NRN8RN9,其中RN8和RN9獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的 5-20元雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)或RN8和RN9與它們結(jié)合的氮一起形成含有3 至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);RS2a選自H、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、或任選取 代的Ci_7烷基基團(tuán);RN7a和RN7b選自H和Ci_4烷基基團(tuán);R2選自H、鹵素、0R°2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5_20元雜芳基基團(tuán),和任選取代的 15-20 芳基基團(tuán),其中R°2和RS2b選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、 或任選取代的Ci_7烷基基團(tuán);RN5和RN6獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的 5-20元雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成含 有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供式I (B) i的化合物
      或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;R7 選自鹵素、OR01、SRsl、NRN1RN2、NRN7aC (0) RC1、NRN7bS02RS2a、任選取代的 5-20 元雜芳 基基團(tuán)、或任選取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中Rm和RS1選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選 取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、或任選取代的烷基基團(tuán);RN1和RN2獨(dú)立地選自H、任選取代的烷基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)或RN1和RN2與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);RC1選自H、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、任選取代的 (V7烷基基團(tuán)或NRN8RN9,其中RN8和RN9獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的 5-20元雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)或RN8和RN9與它們結(jié)合的氮一起形成含有3 至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);RS2a選自H、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、或任選取 代的Ci_7烷基基團(tuán);RN7a和RN7b選自H和Ch烷基基團(tuán);R2選自H、鹵素、0R°2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5_20元雜芳基基團(tuán),和任選取代的 15-20 芳基基團(tuán),其中R°2和RS2b選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的5-20元雜芳基基團(tuán)、 或任選取代的Ci_7烷基基團(tuán);RN5和RN6獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的 5-20元雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成含 有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。定義 術(shù)語(yǔ)“芳環(huán)”用于本文的常規(guī)含義是指環(huán)狀芳族結(jié)構(gòu),即具有移位性Ji "電子軌道 的結(jié)構(gòu)。具有3至8個(gè)環(huán)原子的含氮雜環(huán)本文所用的術(shù)語(yǔ)“具有3至8個(gè)環(huán)原子的含氮 雜環(huán)”指含有至少一個(gè)氮原子的3至8元的雜環(huán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“與它們結(jié)合的氮一起 形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)”指含有至少一個(gè)氮原子的3至8元的雜環(huán)。這些基團(tuán)的 例子包括但不限于氮雜環(huán)丙烷(C3即3元)、氮雜環(huán)丁烷(C4即4元)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5即 5元)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2,5- 二氫吡咯)(C5即5元)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡 咯、異吡咯(isoazole)) (C5即5元)、哌啶(C6即6元)、二氫吡啶(C6即6元)、四氫吡啶 (C6即6元)、氮雜卓(az印ine) (C7即7元);N2 咪唑烷(C5即5元)、吡唑烷(重氮烷(diazolidine) (C5即5元)、咪唑啉(C5 即5元)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5即5元)、哌嗪(C6即6元);NA 四氫噁唑(C5即5元)、二氫噁唑(C5即5元)、四氫異噁唑(C5即5元)、二 氫異噁唑(C5即5元)、嗎啉(C6即6元)、四氫噁嗪(C6即6元)、二氫噁嗪(C6即6元)、噁 嗪(C6即6元);叫噻唑啉(C5即5元)、噻唑烷(C5即5元)、硫代嗎啉(C6即6元);肌噁二嗪(C6即6元);叫爲(wèi)噁噻嗪(C6即6元)。烷基(alkyl)本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指通過從含有1至20個(gè)碳原子(除非另有 指定的烴類化合物的碳原子上去除氫原子得到的單價(jià)部分,其可以是脂肪族或脂環(huán),可以 是飽和的或不飽和的(例如部分不飽和、完全不飽和)。因此,術(shù)語(yǔ)“烷基”包括下面討論的 亞類的飽和烷基、烯基、炔基、飽和環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等等。除非另有指定, 優(yōu)選的“烷 基”基團(tuán)為飽和烷基或飽和環(huán)烷基基團(tuán),更優(yōu)選飽和的烷基基團(tuán)。
      在烷基基團(tuán)的上下文中,前綴(例如(1_4、(1_7、(1_2(1、(2_7、(3_7等)表示碳原子的數(shù) 目或碳原子數(shù)目的范圍。例如,本文所用的術(shù)語(yǔ)“ci_4烷基”指具有1至4個(gè)碳原子的烷基 基團(tuán)。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括ci_4烷基(“低級(jí)烷基”)、(v7烷基、和c^烷基。注意第一個(gè) 前綴可根據(jù)其他限制發(fā)生變化;例如對(duì)于不飽和的烷基基團(tuán),第一個(gè)前綴必須至少為2 ;對(duì) 于環(huán)烷基基團(tuán),第一個(gè)前綴必須至少為3等。術(shù)語(yǔ)飽和烷基基團(tuán)包括飽和線性烷基和飽和支鏈烷基。(未取代的)飽和烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基(q)、乙基(c2)、丙基(c3)、 丁基(c4)、戊基(c5)、己基(c6)、庚基(c7)、辛基(c8)、壬基(c9)、癸基(c10)、十一烷基(cn)、 十二烷基(c12)、十三烷基(c13)、十四烷基(c14)、十五烷基(c15)、和二十烷基(c2q)。(未取代的)飽和線性烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基(ci)、乙基(c2)、正丙基 (c3)、正丁基(c4)、正戊基(戊基)(c5)、正己基(c6)、和正庚基(c7)。(未取代的)飽和支鏈烷基基團(tuán)的實(shí)例包括異丙基(c3)、異丁基(c4)、仲丁基(c4)、 叔丁基(c4)、異戊基(c5)、和新戊基(c5)。烯基本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”指具有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的烷基基團(tuán)。烯基基團(tuán) 的實(shí)例包括c2_4烯基、c2_7烯基和c2_2(1烯基。(未取代的)不飽和烯基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙烯基(ethenyl)(乙烯基 (vinyl),-ch = ch2)、1-丙烯基(_ch = ch_ch3)、2_ 丙烯基(烯丙基,-ch-ch = ch2)、異丙 烯基(1-甲基乙烯基,-c(ch3) = ch2)、丁烯基(c4)、戊烯基(c5)、和己烯基(c6)。炔基本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”指具有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的烷基基團(tuán)。炔基基團(tuán)
      的實(shí)例包括c2_4炔基、c2_7炔基、c2_2(1炔基。(未取代的)不飽和炔基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙炔基(ethynyl)(乙炔基 (ethinyl),-c = ch)和 2-丙炔基(炔丙基,_ch2_c = ch)。環(huán)烷基本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指還為環(huán)基基團(tuán)的烷基基團(tuán);即通過從碳環(huán) 化合物碳環(huán)的脂環(huán)族環(huán)原子上除去氫原子所得到的單價(jià)部分,其碳環(huán)可以是飽和的或不飽 和的(例如部分不飽和的、完全不飽和的),該部分有3至20個(gè)碳原子(除非另有指定), 包括3至20個(gè)環(huán)原子。因此術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括亞類的環(huán)烯基和環(huán)炔基。優(yōu)選地,每個(gè)環(huán) 有3至7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括c3_2(1環(huán)烷基、c3_15環(huán)烷基、c3_1(1環(huán)烷基、c3_7環(huán) 焼基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于來自下述化合物的那些環(huán)烷基飽和單環(huán)烴類化合物環(huán)丙烷(c3)、環(huán)丁烷(c4)、環(huán)戊烷(c5)、環(huán)己烷(c6)、環(huán)庚烷 (c7)、甲基環(huán)丙烷(c4)、二甲基環(huán)丙烷(c5)、甲基環(huán)丁烷(c5)、二甲基環(huán)丁烷(c6)、甲基環(huán)戊 烷(c6)、二甲基環(huán)戊烷(c7)、甲基環(huán)己烷(c7)、二甲基環(huán)己烷(c8)、薄荷烷(c10);不飽和單環(huán)烴類化合物環(huán)丙烯(c3)、環(huán)丁烯(c4)、環(huán)戊烯(c5)、環(huán)己烯(c6)、甲基 環(huán)丙烯(c4)、二甲基環(huán)丙烯(c5)、甲基環(huán)丁烯(c5)、二甲基環(huán)丁烯(c6)、甲基環(huán)戊烯(c6)、二 甲基環(huán)戊烯(c7)、甲基環(huán)己烯(c7)、二甲基環(huán)己烯(c8);飽和多環(huán)烴類化合物側(cè)柏烷(c10)、蒈燒(c10)、菔燒(c10)、莰燒(c1q)、降蒈燒 (c7)、降菔烷(c7)、降莰烷(c7)、金剛烷(c10)、萘烷(十氫化萘)(c10);不飽和多環(huán)烴類化合物莰烯(c10)、檸檬烯(c10)、菔烯(c10);具有芳香環(huán)的多環(huán)烴類化合物茚(c9)、茚滿(例如2,3_ 二氫-1h-茚)(c9)、四氫
      13化萘(1,2,3,4_四氫化萘)(C1Q)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、膽
      恩、(C20) o雜環(huán)基本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指從雜環(huán)化合物環(huán)原子上去除氫原子所得到的 單價(jià)部分,此部分含有3至20個(gè)環(huán)原子(除非另有指定),其中1至10個(gè)為環(huán)雜原子。優(yōu) 選地,每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)原子,其中1至4個(gè)為環(huán)雜原子。優(yōu)選地,環(huán)雜原子選自0、N 和S。除非另有指定,雜環(huán)可以為碳或氮連接的,和其中-CH2-基團(tuán)可任選地被-C(0)_取代, 環(huán)硫原子可任選地被氧化以形成S氧化物。在此上下文中,前綴(例如C3_2(1、C3_7、C5_6等)表示無論是碳原子還是雜原子的環(huán) 原子的數(shù)目,或環(huán)原子數(shù)目的范圍。例如,本文所用的“c5_6雜環(huán)基”或“5至6元雜環(huán)基”指 具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基基團(tuán)。雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括C3_2(l雜環(huán)基(即3至20元雜 環(huán)基)、C5_2Q雜環(huán)基(即5至20元雜環(huán)基)、C3_15雜環(huán)基(即3至15元雜環(huán)基)、C5_15雜環(huán) 基(即5至15元雜環(huán)基)、C3_12雜環(huán)基(即3至12元雜環(huán)基)、C5-12雜環(huán)基(即5至12 元雜環(huán)基)、C3_1Q雜環(huán)基(即3至10元雜環(huán)基)、C5_1Q雜環(huán)基(即5至10元雜環(huán)基)、C3_7 雜環(huán)基(即3至7元雜環(huán)基)、C5_7雜環(huán)基(即5至7元雜環(huán)基)、和C5_6雜環(huán)基(即5至6 元雜環(huán)基)。單環(huán)雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于來自以下化合物的那些單環(huán)雜環(huán)基氮雜環(huán)丙烷(C3即3元)、氮雜環(huán)丁烷(C4即4元)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5即 5元)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2,5- 二氫吡咯)(C5即5元)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡 咯、異吡咯(isoazole)) (C5即5元)、哌啶(C6即6元)、二氫吡啶(C6即6元)、四氫吡啶 (C6即6元)、氮雜卓沁即7元);環(huán)氧乙烷(C3即3元)、環(huán)氧丙烷(C4即4元)、環(huán)氧丁烷(oxolane)(四氫呋 喃)(C5即5元)、氧雜環(huán)戊二烯(oxole) ( 二氫呋喃)(C5即5元)、環(huán)氧戊烷(oxane)(四氫 吡喃)(C6即6元)、二氫吡喃(C6即6元)、吡喃(C6即6元)、氧雜環(huán)庚三烯(ox印in) (C7即 7元);硫雜環(huán)丙烷(C3即3元)、硫雜環(huán)丁烷(thietane) (C4即4元)、硫雜環(huán)戊烷 (thiolane)(四氫噻吩)(C5即5元)、硫雜環(huán)己烷(thiane)(四氫噻喃)(C6即6元)、硫雜 環(huán)庚烷(thi印騰)(C7即7元);02 二氧戊環(huán)(C5即5元)、二氧雜環(huán)己烷(C6即6元)、和二氧雜環(huán)庚烷 (dioxepane) (C7 艮口 7 兀);03 三噁烷(C6即6元);N2 咪唑烷(C5即5元)、吡唑烷(重氮烷)(C5即5元)、咪唑啉(C5即5元)、吡唑 啉(二氫吡唑)(C5即5元)、哌嗪(C6即6元);NA 四氫噁唑(C5即5元)、二氫噁唑(C5即5元)、四氫異噁唑(C5即5元)、二 氫異噁唑(C5即5元)、嗎啉(C6即6元)、四氫噁嗪(C6即6元)、二氫噁嗪(C6即6元)、噁 嗪(C6即6元);叫噻唑啉(C5即5元)、噻唑烷(C5即5元)、硫代嗎啉(C6即6元);NA 噁二嗪(C6 即 6 元);0而氧硫雜環(huán)戊二烯(oxathiole) (C5即5元)和氧硫雜環(huán)己烷(oxathiane)(噻 噁烷)(C6即6元);和,
      叫爲(wèi)噁噻嗪(C6即6元)。取代的(非芳族的)單環(huán)雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括來自于環(huán)形式糖類的那些基團(tuán), 例如呋喃糖(c5即5元)如阿拉伯呋喃糖、來蘇呋喃糖(lyxofuranose)、呋喃核糖和呋喃木 糖,以及吡喃糖(C6即6元)如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖(altropyranose)、 吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖(gulopyranose)、吡喃艾杜糖(idopyranose)、吡喃 半乳糖和吡喃塔羅糖(talopyranose)。螺-C3_7_環(huán)烷基或雜環(huán)基本文所用的術(shù)語(yǔ)“螺環(huán)C3_7_環(huán)烷基或雜環(huán)基”是指通過 兩個(gè)環(huán)共用的單個(gè)原子連接到另一個(gè)環(huán)的c3_7環(huán)烷基或C3_7雜環(huán)(3至7元)。C5_20芳基本文所用的術(shù)語(yǔ)“C5_2(l芳基”指通過從C5_2(l芳香化合物的芳香環(huán)原子上 除去氫原子所得到的單價(jià)部分,所述化合物有一個(gè)環(huán)、或兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)(例如稠合),且 有5至20個(gè)環(huán)原子,其中至少一個(gè)所述環(huán)是芳香環(huán)。優(yōu)選地,各個(gè)環(huán)有5至7個(gè)環(huán)原子。環(huán)原子可以全部是碳原子,如同“碳芳基(carboaryl)基團(tuán)”中的一樣,在這種情 況下基團(tuán)可方便地稱為“C5_2(l碳芳基”基團(tuán)。沒有環(huán)雜原子的C5_2(l芳基基團(tuán)(即C5_2(l碳芳基基團(tuán))的實(shí)例包括但不限于來自 苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)的基團(tuán)。替代選擇地,如同“雜芳基基團(tuán)”中的一樣,環(huán)原子可包括一個(gè)或多個(gè)雜原子,包括 但不限于氧、氮和硫。在這種情況下,基團(tuán)可方便地稱為“C5_2(l雜芳基”基團(tuán),其中“c5_2(l”表 示環(huán)原子,無論是碳原子還是雜原子。優(yōu)選地,各個(gè)環(huán)有5至7個(gè)環(huán)原子,其中0至4個(gè)為 環(huán)雜原子。一般地,雜原子選自氧、氮或硫。C5_2(l雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于來自呋喃(氧雜環(huán)戊二烯)、噻吩(硫雜環(huán)戊 二烯(thiole))、吡咯(吡咯(azole))、咪唑(1,3_ 二唑)、吡唑(1,2-二唑)、三唑、噁唑、 異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、四唑和噁三唑的C5雜芳基基團(tuán)(5元雜芳基基團(tuán));以及來 自異噁嗪、吡啶(吖嗪)、噠嗪(1,2- 二嗪)、嘧啶(1,3- 二嗪;例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧 啶)、吡嗪(1,4_ 二嗪)和三嗪的C6雜芳基基團(tuán)(6元雜芳基基團(tuán))。雜芳基基團(tuán)可經(jīng)由碳或雜環(huán)原子鍵合。包含稠合環(huán)的C5_2(l雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于來自苯并呋喃、異苯并呋喃、 苯并噻吩、吲哚、異吲哚的C9雜芳基基團(tuán)(9元雜芳基基團(tuán));來自喹啉、異喹啉、苯并二嗪、 吡啶并吡啶的C1(l雜芳基基團(tuán)(10元雜芳基基團(tuán));來自吖啶和氧雜蒽的C14雜芳基基團(tuán)(14 元雜芳基基團(tuán))。上述定義的基團(tuán)如烷基、雜環(huán)基和芳基等,無論單獨(dú)地或作為另一取代基的一部 分,它們本身可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自它們自身和下列其它取代基的基團(tuán)取代。鹵素寸、-(1、-81~、和-1。羥基-OH。醚-OR,其中R是醚取代基,例如Ci_7烷基基團(tuán)(也稱為Ci_7烷氧基基團(tuán))、C3_2Q雜 環(huán)基基團(tuán)(也稱為c3_2(l雜環(huán)氧基基團(tuán))、或c5_2(l芳基基團(tuán)(也稱為c5_2(l芳氧基基團(tuán)),優(yōu)選 Cx_7焼基基團(tuán)o硝基-N02。氰基(腈、甲腈)-CN。?;?酮基)^〔([(^???,其中???為?;〈?,例如?。A^烷基基團(tuán)(也稱為Ci_7烷基?;駽i_7烷酰基)、C3_2Q雜環(huán)基(也稱為C3_2Q雜環(huán)基?;?、或C5_2Q芳基基團(tuán)(也稱 為C5_2(l芳基?;?,優(yōu)選Ci_7烷基基團(tuán)。?;鶊F(tuán)的實(shí)例包括但不限于_C( = 0)CH3(乙酰 基)、-C( = 0)012013(丙酰基)、-((=0)C(CH3)3(丁?;?、和-C( = 0)Ph(苯甲酰基、苯 酮)。羧基(羧酸)-COOH。酯(羧酸酯(carboxylate)、羧酸酯、氧基羰基)-C ( = 0) 0R,其中R是酯取代基, 例如Ci_7烷基基團(tuán)、c3_20雜環(huán)基基團(tuán)、或c5_2(l芳基基團(tuán),優(yōu)選Ci_7烷基基團(tuán)。酯基團(tuán)的實(shí)例 包括但不限于-C ( = 0) 0CH3、-c ( = 0) 0CH2CH3、-c ( = 0) 0C (CH3) 3、和-c ( = 0) OPh。酰氨基(氨基甲酰基、氨甲?;?、氨基羰基、甲酰氨基(carboxamide)) :_C( = 0) NRiR2,其中R1和R2獨(dú)立為氨基取代基,如同氨基基團(tuán)所定義。酰氨基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限 于-C ( = 0) nh2、-c (= o) nhch3、-c (= o) n (ch3) 2、-c ( = 0) nhch2ch3 禾口 -c (= o) n (ch2ch3) 2, 以及其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)的酰氨基基團(tuán),例如在哌啶子基羰 基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基和哌嗪基羰基中的結(jié)構(gòu)。氨基^NRiR2,其中R1和R2獨(dú)立為氨基取代基,例如氫、烷基基團(tuán)(也稱為 烷基氨基或二 -C"烷基-氨基)、C3_20雜環(huán)基基團(tuán)、或C5_2(1芳基基團(tuán),優(yōu)選H或Ci_7烷基基 團(tuán),或在“環(huán)”氨基基團(tuán)的情況下,R1和R2與它們連接的氮原子一起形成具有4至8個(gè)環(huán)原 子的雜環(huán)。氨基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于_NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3) 2、-N(CH3) 2、-N(CH2CH3) 2 和-NHPh。環(huán)氨基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子 基、哌嗪基、全氫化二氮雜卓基(perhydrodiaz印inyl)、嗎啉代和硫代嗎啉代。環(huán)氨基基團(tuán) 可以在其環(huán)上被本文定義的任何取代基如羧基、羧酸酯和酰氨基所取代。氨基磺?;鵢S( = 0)2殿¥,其中R1和R2各自獨(dú)立是氨基取代基,如同氨基基 團(tuán)所定義。氨基磺酰基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-S( = O)2NH2、-S( = O)2NHCH3、-S(= o) 2nhch2ch3 禾 n -s ( = o) 2n (ch3) 2。?;被?酰氨基)--NRWzO)! 2,其中R1是酰胺取代基,例如氫、Ci_7烷基基團(tuán)、 C3-20雜環(huán)基基團(tuán)、或c5_2(l芳基基團(tuán),優(yōu)選H或Ci_7烷基基團(tuán),最優(yōu)選H,和R2是?;〈?, 例如Ci_7烷基基團(tuán)、c3_20雜環(huán)基基團(tuán)、或c5_2(1芳基基團(tuán),優(yōu)選Ci_7烷基基團(tuán)。?;被鶊F(tuán) 的實(shí)例包括但不限于 _NHC( = 0)CH3、-NHC( = 0) CH2CH3 和 _NHC( = 0)Ph。R1 和 R2 可一起
      形成環(huán)結(jié)構(gòu),如在例如琥珀酰亞氨基、馬來酰亞氨基和鄰苯二甲酰亞氨基中的結(jié)構(gòu) 琥珀酰亞氨基馬來酰亞氨基鄰苯二甲酰亞氨基脲基-則!^⑶殿2! 3,其中R2和R3獨(dú)立為氨基取代基,如同氨基基團(tuán)所定義,且R1 是脲基取代基,例如氫、Ci_7烷基基團(tuán)、c3_20雜環(huán)基基團(tuán)、或c5_2(1芳基基團(tuán),優(yōu)選氫或Ci_7烷 基基團(tuán)。脲基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-NHC0NH2、-NHC0NHMe、-NHC0NHEt、_NHC(Mfe2、-NHC0 NEt2、-匪eC0NH2、-匪eCONHMe、-匪eCONHEt、-匪eC0We2、-匪eC0NEt2 和 _NHC( = 0)NHPh。酰氧基(與酯反向)_0C( = 0)R,其中R是酰氧基取代基,例如烷基基團(tuán)、C3_20雜環(huán)基基團(tuán)、或C5_2(l芳基基團(tuán),優(yōu)選(V7烷基基團(tuán)。酰氧基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-oc (= o)ch3(乙酰氧基)、-oc( = o)ch2ch3、-oc( = o)c(ch3)3、-oc( = 0)Ph、-oc( = 0)c6h4f 和-0C( = 0)CH2Ph。硫氫基-SH。硫醚(硫化物)-SR,其中R是硫醚取代基,例如Ch烷基基團(tuán)(也稱為(V7烷基 硫基基團(tuán))、c3_2(l雜環(huán)基基團(tuán)、或C5_2(l芳基基團(tuán),優(yōu)選Ci_7烷基基團(tuán)。Ci_7烷基硫基基團(tuán)的實(shí) 例包括但不限于-sch3和-sch2ch3。亞砜(亞磺?;?_S( = 0)R,其中R是亞砜取代基,例如Ci_7烷基基團(tuán)、C3_2Q雜環(huán) 基基團(tuán)、或C5_2(l芳基基團(tuán),優(yōu)選Ci_7烷基基團(tuán)。亞砜基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-s( = 0)CH3 和-s ( = 0) ch2ch3?;酋;?砜)-S( = 0)2R,其中R是砜取代基,例如Ci_7烷基基團(tuán)、C3_2Q雜環(huán)基基 團(tuán)或C5_2(l芳基基團(tuán),優(yōu)選Ci_7烷基基團(tuán)。砜基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-s( = o)2ch3(甲基磺 ?;谆酋;?、-S( = o)2CF3、-S( = O)2ch2CH3和4-甲基苯基磺?;?甲苯磺?;?。硫代酰氨基(硫代氨甲?;?-C( = S)NR1R2,其中R1和R2獨(dú)立是氨基取代基,如 同氨基所定義。酰氨基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-C( = S)NH2、-C( = S)nhch3、-C( = S) n (ch3) 2、和-c ( = s) nhch2ch3?;酋;被鵢NR1S( = 0)2R,其中R1是氨基取代基,如同氨基所定義,R是磺?;?氨基取代基,例如Ci_7烷基、C3_2(1雜環(huán)基、或C5_2(1芳基,優(yōu)選Ci_7烷基?;酋;被鶎?shí)例包括 但不限于-NHS ( = 0) 2CH3、-NHS ( = 0) 2Ph 和 _N (CH3) S ( = 0) 2C6H5。此外,兩個(gè)或更多個(gè)相鄰取代基可被連接,從而與連接它們的原子一起形成C3_7環(huán) 烷基、C3_20雜環(huán)基或c5_2(1芳環(huán)。如上所述,形成上述所列取代基的基團(tuán)例如烷基、C3_2(1雜芳基和C5_2(1芳基,本 身可被取代。因此以上定義涵蓋了被取代的取代基基團(tuán)。因此,本發(fā)明的另一方面提供式I的化合物 其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;R7 是鹵素,OR01, SRsl,NRN1RN2,NRN7aC( = 0)RC1, NRN7bS02RS2a,任選被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán) 烯基、c3_20雜環(huán)基、c5_20芳基、c5_20雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧 基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥 基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、CV7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_20雜 環(huán)基、c5_20芳基、c5_20雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞 砜、磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),或任選
      R \ zR N
      17地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或烷基、C2_7烯基、C2_7炔 基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、Qk雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、 ?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各自任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷 基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被?、脲 基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l 芳基基團(tuán), 其中RM和RS1是H、C5_2(i芳基基團(tuán)、C5_2(i雜芳基基團(tuán)、或(V7烷基基團(tuán),其中各個(gè)(V7 烷基、C5_20雜芳基、或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫 氧基,或C雜環(huán)基、 芳基、 15-20
      雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨 基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、(V7
      雜環(huán)基、
      芳基、
      雜芳基、醚、
      ?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;?氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代; RN1和RN2獨(dú)立為H、(V7烷基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、C5_20芳基基團(tuán),或RN1和RN2與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2(l雜芳基、C5_2(l芳 基或雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、 酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各 自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨 基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團(tuán)取代)的 基團(tuán)取代;RC1為H、C5_2Q芳基基團(tuán)、C5_2Q雜芳基基團(tuán)、(V7烷基基團(tuán)或NRN8RN9,其中RN8和RN9獨(dú) 立地選自H、Ci_7烷基基團(tuán)、C5_2(l雜芳基基團(tuán)、C5_2(l芳基基團(tuán),或RN8和RN9與它們結(jié)合的氮一 起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)烷基、C5_20雜芳基、C5_20芳基或雜環(huán)任選 地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或烷基、C2_7烯基、C2_7炔 基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、 ?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷 基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RS2a為H、C5_2Q芳基基團(tuán)、C5_2Q雜芳基基團(tuán),或Ci_7烷基基團(tuán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2Q 雜芳基或C5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或(V7
      雜環(huán)基、
      芳基、
      雜芳基、醚、
      ?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;?氨基(各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯 基、C2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團(tuán) 取代)的基團(tuán)取代;RN7a和RN7b為H或Ch烷基基團(tuán);RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),任選地被一個(gè)或多 個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、 c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、 酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、 c3-20雜環(huán)基、C5_20芳基、c5_20雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫 醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代;R2是H,鹵素,OR02, SRS2b,NRN5RN6,任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、 羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、C5_2Q 芳基、C5_20雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、 硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫 氫基、 Ci-7 C2_7 火布■、C2_7 ^—、C3-7 環(huán)!^―、C3-7 環(huán)火布■、C3-20 雜環(huán)基、 15-20
      芳基、C5_20雜
      芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基 和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯 基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、 硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、 硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7-烯基、c2_7炔基、c3_7-環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、C3_2Q雜環(huán) 基、C5-20方基、C5_20雜方基、 醚、酉先基、S旨、酉先氨基、氨基、酉先基氨基、脲基、酉先氧基、硫醚、亞砜、 磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中R°2和RS2b是H、C5_2(l芳基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、或(V7烷基基團(tuán),其中各個(gè)(V7 烷基、c5_2(l雜芳基或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫 基,或c 1-7 、C2-7 ^布―、C2_7 ^—、C3-7 環(huán)!^―、C3-7 環(huán)火布■、C3-20 雜環(huán)基、 15-20
      芳基、C5_20雜
      芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被?和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷 基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰 基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;?基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RN5和RN6獨(dú)立為H、Ci_7烷基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、C5_20芳基基團(tuán),或RN5和RN6與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2(l雜芳基、C5_2(l芳 基或雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、 酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各 自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨 基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代,或其藥學(xué)上可接受的鹽,條件是當(dāng)R2是未取代的嗎啉代、RN3和Rn4與它們連接的氮原子一起形成未取代的 嗎啉代、和R7是未取代的苯基和X5是CH時(shí),則X6不是N且X8不是CH,或者X6不是CH且X8 不是N,和當(dāng)R2是未取代的哌啶基、RNlPRN4與它們連接的氮原子一起形成未取代的哌啶基、 和R7是未取代的苯基和X5是CH時(shí),則X6不是CH且X8不是N。根據(jù)本發(fā)明的又一方面,提供式I (A)的化合物 其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),任選地被一個(gè)或多 個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、 c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、 酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、 c3-20雜環(huán)基、C5_20芳基、c5_20雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫 醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代;R2是H,鹵素,OR02, SRS2b,NRN5RN6,任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、 羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、C5_2Q 芳基、C5_20雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、 硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫 氫基、 Ci-7 C2_7 火布■、C2_7 ^—、C3-7 環(huán)!^―、C3-7 環(huán)火布■、C3-20 雜環(huán)基、 15-20
      芳基、C5_20雜
      芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被?和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯 基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、 硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、 硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7-烯基、c2_7炔基、c3_7-環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、C3_2Q雜環(huán) 基、C5-20方基、C5_20雜方基、 醚、酉先基、S旨、酉先氨基、氨基、酉先基氨基、脲基、酉先氧基、硫醚、亞砜、 磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中R°2和RS2b是H、C5_2(l芳基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、或Ci_7烷基基團(tuán),其中各個(gè)Ci_7 烷基、c5_2(l雜芳基或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫
      20基,或C 1-7 、C2-7 ^布―、C2_7 ^—、C3-7 環(huán)!^―、C3-7 環(huán)火布■、C3-20 雜環(huán)基、 15-20
      芳基、C5_20雜
      芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基 和磺酰基氨基(各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷 基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰 基、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨 基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RN5和RN6獨(dú)立為H、Ci_7烷基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、C5_20芳基基團(tuán),或RN5和RN6與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2(l雜芳基、C5_2(l芳 基或雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、 酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被?各 自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨 基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的 基團(tuán)取代;R°3是氫或烷基基團(tuán),任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、 和硫氫基,或(V7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、C5_2Q芳 基、c5_20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘?代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫 基、 雜環(huán)基、 15-20 芳基、
      基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被?磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代;和RN1°是C( = 0)RC2,C( = S)RC3,S02RS3,任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、
      氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán) 基、C5-20方基、C5_20雜方基、
      醚、酉先基、S旨、酉先氨基、氨基、酉先基氨基、脲基、酉先氧基、硫醚、亞砜、 磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、 、。卜7 ;^—、C2_7 —、C2_7環(huán)—、C3_20 @環(huán)_、C5-20 芳■、
      c5_20雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代 酰氨基和磺酰基氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),任選地被一個(gè)或多個(gè)選 自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7 環(huán)烯基、c3_20雜環(huán)基、c5_20芳基、c5_20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰 氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、 羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7-烯基、c2_7炔基、c3_7-環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、C3_2Q 雜環(huán)基、c5_2(l芳基、c5_2(l雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞 砜、磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或任選地 被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、 c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰 基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任選地被一個(gè) 或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7-烯基、c2_7炔基、c3_7-環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲 基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C^ 燒基基團(tuán),其中RC2和RC3是H、C5_20芳基、C5_2Q雜芳基、Ci_7烷基或NRN11RN12,其中RNn和RN12獨(dú) 立是H、Ci_7烷基、C5_20雜芳基、C5_20芳基或者RN11和RN12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8 個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_20雜芳基、C5_20芳基或雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7鏈烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7 環(huán)烯基、C3_20雜環(huán)基、C5_20芳基、C5_20雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰 氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥 基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、CV7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_20雜 環(huán)基、c5_20芳基、c5_20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞 砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代,和RS3是H、C5_20芳基、C5_2(l 雜芳基、或Ci_7烷基,其中各個(gè)Ci_7烷基、c5_2(l雜芳基或c5_2(l芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯 基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、 硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝 基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_20雜環(huán)基、 c5_20芳基、c5_2(l雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰 基、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代,或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的又一方面,提供式I (B)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;R7 是鹵素,OR01, SRsl,NRN1RN2,NRN7aC( = 0)RC1, NRN7bS02RS2a,任選被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán) 烯基、C3K雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧 基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥 基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、CV7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_20雜 環(huán)基、c5_20芳基、c5_20雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞 砜、磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),或任選 地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔 基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、 ?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一
      22個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷 基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲 基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l 芳基基團(tuán),其中Rm和RS1是H、C5_2(1芳基基團(tuán)、C5_2(1雜芳基基團(tuán)、或(V7烷基基團(tuán),其中各個(gè)(V7 烷基、C5_20雜芳基、或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫 氧基,或C雜環(huán)基、 芳基、 15-20 雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0?基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、(V7
      雜環(huán)基、
      芳基、
      雜芳基、醚、
      酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基 氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RN1和RN2獨(dú)立為H、(V7烷基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、C5_20芳基基團(tuán),或RN1和RN2與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2(l雜芳基、C5_2(l芳 基或雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、 酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各 自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨 基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的 基團(tuán)取代;RC1為H、C5_2Q芳基基團(tuán)、C5_2Q雜芳基基團(tuán)、Ci_7烷基基團(tuán)或NRN8RN9,其中RN8和RN9獨(dú) 立地選自H、Ci_7烷基基團(tuán)、C5_2(l雜芳基基團(tuán)、C5_2(l芳基基團(tuán),或RN8和RN9與它們結(jié)合的氮一 起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)烷基、C5_20雜芳基、C5_20芳基或雜環(huán)任選 地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或烷基、C2_7烯基、C2_7炔 基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、 酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷 基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、 脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RS2a為H、C5_2Q芳基基團(tuán)、C5_2Q雜芳基基團(tuán),或Ci_7烷基基團(tuán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2Q 雜芳基或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7
      雜環(huán)基、
      芳基、
      雜芳基、醚、
      ?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;?氨基(各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯 基、C2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰 氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán) 取代)的基團(tuán)取代;RN7a和RN7b為H或Ch烷基基團(tuán);
      R2是H,鹵素,OR02, SRS2b,NRN5RN6,任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、 羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、C5_2Q 芳基、C5_20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫
      氫基、 Ci-7 C2_7 火布■、C2_7 ^—、C3-7 環(huán)!^―、C3-7 環(huán)火布■、C3-20 雜環(huán)基、 15-20
      芳基、C5_20雜
      芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基 和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯 基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、 硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、 硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7-烯基、c2_7炔基、c3_7-環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、C3_2Q雜環(huán) 基、C5-20方基、C5_20雜方基、 醚、酉先基、S旨、酉先氨基、氨基、酉先基氨基、脲基、酉先氧基、硫醚、亞砜、 磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中R°2和RS2b是H、C5_2(l芳基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、或。烷基基團(tuán),其中各個(gè)。 烷基、c5_2(l雜芳基或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫 基,或c 1-7 、C2-7 ^布―、C2_7 ^—、C3-7 環(huán)!^―、C3-7 環(huán)火布■、C3-20 雜環(huán)基、 15-20
      芳基、C5_20雜
      芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被?和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷 基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰 基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;?基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RN5和RN6獨(dú)立為H、(V7烷基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、C5_20芳基基團(tuán),或RN5和RN6與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2(l雜芳基、C5_2(l芳 基或雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、 酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被?各 自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨 基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán)取代)的 基團(tuán)取代。根據(jù)本發(fā)明的又一方面,提供式I (B) i或I⑶ii的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;
      24
      R7 是鹵素,OR01, SRsl,NRN1RN2,NRN7aC( = 0)RC1, NRN7bS02RS2a,任選被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán) 烯基、C3K雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧 基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥 基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、CV7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_20雜 環(huán)基、c5_20芳基、c5_20雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞 砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),或任選 地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔 基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、 ?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各自任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷 基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲 基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l 芳基基團(tuán),其中RM和RS1是H、C5_2(i芳基基團(tuán)、C5_2(i雜芳基基團(tuán)、或Ci_7烷基基團(tuán),其中各個(gè)Ci_7 烷基、C5_20雜芳基、或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫 氧基,或C雜環(huán)基、 芳基、 15-20 雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0?基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、(V7
      雜環(huán)基、
      芳基、
      雜芳基、醚、
      ?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;?氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RN1和RN2獨(dú)立為H、(V7烷基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、C5_20芳基基團(tuán),或RN1和RN2與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2(l雜芳基、C5_2(l芳 基或雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、 酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各 自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨 基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團(tuán)取代)的 基團(tuán)取代;RC1為H、C5_2Q芳基基團(tuán)、C5_2Q雜芳基基團(tuán)、(V7烷基基團(tuán)或NRN8RN9,其中RN8和RN9獨(dú) 立地選自H、Ci_7烷基基團(tuán)、C5_2(l雜芳基基團(tuán)、C5_2(l芳基基團(tuán),或RN8和RN9與它們結(jié)合的氮一 起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)烷基、C5_20雜芳基、C5_20芳基或雜環(huán)任選 地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或烷基、C2_7烯基、C2_7炔 基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、 ?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷 基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、
      25脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RS2a為H、C5_2Q芳基基團(tuán)、C5_2Q雜芳基基團(tuán),或Ci_7烷基基團(tuán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2Q 雜芳基或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7
      雜環(huán)基、 芳基、 雜芳基、醚、 ?;?、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基 氨基(各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯 基、C2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰 氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán) 取代)的基團(tuán)取代;RN7a和RN7b為H或Ch烷基基團(tuán);R2是H,鹵素,OR02, SRS2b,NRN5RN6,任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、 羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、C5_2Q 芳基、C5_20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫 氫基、
      Ci-7 C2_7 火布■、C2_7 ^—、C3-7 環(huán)!^―、C3-7 環(huán)火布■、C3-20
      雜環(huán)基、
      15-20 芳基、C5_20雜
      芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基 和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯 基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、 硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、 硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7-烯基、c2_7炔基、c3_7-環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、C3_2Q雜環(huán) 基、C5-20方基、C5_20雜方基、
      醚、酉先基、S旨、酉先氨基、氨基、酉先基氨基、脲基、酉先氧基、硫醚、亞砜、 磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中R°2和RS2b是H、C5_2(l芳基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、或(V7烷基基團(tuán),其中各個(gè)(V7 烷基、c5_2(l雜芳基或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫 基,或c
      1-7 、C2-7 ^布―、C2_7 ^—、C3-7 環(huán)!^―、C3-7 環(huán)火布■、C3-20
      雜環(huán)基、
      15-20 芳基、C5_20雜
      芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基 和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷 基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰 基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨 基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RN5和RN6獨(dú)立為H、(V7烷基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、C5_20芳基基團(tuán),或RN5和RN6與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2(l雜芳基、C5_2(l芳 基或雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、 酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被?各 自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨 基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代。根據(jù)本發(fā)明的又一方面,提供式1(B) i的化合物
      或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6和X8中的一個(gè)或兩個(gè)是N,其它是CH ;R7 是鹵素,OR01, SRsl,NRN1RN2,NRN7aC ( = 0) RC1, NRN7bS02RS2a,任選被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán) 烯基、C3K雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧 基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥 基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、CV7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_20雜 環(huán)基、c5_20芳基、c5_20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞 砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),或任選 地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔 基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、 ?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被?各自任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷 基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦?基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l 芳基基團(tuán),其中RM和RS1是H、C5_2(i芳基基團(tuán)、C5_2(i雜芳基基團(tuán)、或烷基基團(tuán),其中各個(gè)。 烷基、C5_20雜芳基、或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫 氧基,或C雜環(huán)基、 芳基、 15-20 雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨 基和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、CV7
      雜環(huán)基、
      芳基、
      雜芳基、醚、
      ?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;?氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代;RN1和RN2獨(dú)立為H、(V7烷基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、C5_20芳基基團(tuán),或RN1和RN2與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2(l雜芳基、C5_2(l芳 基或雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、 酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各 自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨 基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代;Rci為H、C5_2Q芳基基團(tuán)、C5_2Q雜芳基基團(tuán)、CV7烷基基團(tuán)或NRn8Rn9,其中Rn8和Rn9獨(dú) 立地選自H、C1^7烷基基團(tuán)、C5_2。雜芳基基團(tuán)、C5_2。芳基基團(tuán),或Rn8和Rn9與它們結(jié)合的氮一 起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)CV7烷基、C5_20雜芳基、C5_20芳基或雜環(huán)任選 地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或CV7烷基、C2_7烯基、C2_7炔 基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、 酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被?各自任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、C1^7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷 基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被?脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代;Rs2a為H、C5_2Q芳基基團(tuán)、C5_2Q雜芳基基團(tuán),或Cp7烷基基團(tuán),其中各個(gè)Cp7烷基、C5_2(1 雜芳基或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或CV7
      ^ C2-7 ^布 、C2-J iJiS^ C3_7 環(huán);C3-7 環(huán)火布·、C3-20 雜環(huán)基、 芳基、 雜芳基、醚、 ?;Ⅴ?、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;?氨基(各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Cw烷基、c2_7烯 基、C2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰 氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán) 取代)的基團(tuán)取代;RN7a和RN7b為H或Ch烷基基團(tuán);R2是H,鹵素,OR02, SRs2b, NRn5Rn6,任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、 羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、C5_2Q 芳基、C5_20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、 硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自商素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫 氫基、
      Cl-7 Λ C2-Y 火布·、C2-Y ^rS Λ C3-7 環(huán)C3-7 環(huán)火布·、C3-20
      雜環(huán)基、 15-20 芳基、C5_20雜
      芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被?和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán),或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯 基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、 硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、 硝基、氰基、羧基、硫氫基、Cp7烷基、c2_7-烯基、c2_7炔基、c3_7-環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、C3_2Q雜環(huán) 基、C5-20方基、C5-20雜方基、
      醚、酉先基、S旨、酉先氨基、氨基、酉先基氨基、脲基、酉先氧基、硫醚、亞砜、 磺?;⒘虼0被突酋;被幕鶊F(tuán)取代)的基團(tuán)取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中R°2和Rs2b是H、C5_2。芳基基團(tuán)、C5_2。雜芳基基團(tuán)、或C^7烷基基團(tuán),其中各個(gè)C^7 烷基、c5_2(l雜芳基或c5_2(l芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫 基,或C
      1-7 Λ C2-Y 火布·、C2-Y ^rS Λ C3-7 環(huán)C3-7 環(huán)火布·、C3-20
      雜環(huán)基、 15-20 芳基、C5_20雜
      芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?;被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;⒘虼0被?和磺?;被?各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、C1^7烷 基、c2_7烯基、c2_7炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、酰 基、酯、酰氨基、氨基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨
      28基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代; RN5和RN6獨(dú)立為H、(V7烷基基團(tuán)、C5_20雜芳基基團(tuán)、C5_20芳基基團(tuán),或RN5和RN6與 它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中各個(gè)Ci_7烷基、C5_2(l雜芳基、C5_2(l芳 基或雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、和硫氫基,或Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2_7炔基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1芳基、C5_2(1雜芳基、醚、?;Ⅴ?、 酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺酰基氨基(各 自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、硫氫基、Ci_7烷基、c2_7烯基、c2_7 炔基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烯基、c3_2(1雜環(huán)基、c5_2(1芳基、c5_2(1雜芳基、醚、?;?、酯、酰氨基、氨 基、?;被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?;?、硫代酰氨基和磺?;被幕鶊F(tuán)取代)的 基團(tuán)取代。⑴進(jìn)一步的優(yōu)選在適用的時(shí)候,下列優(yōu)選可應(yīng)用于本發(fā)明各方面。適當(dāng)?shù)?,每種基團(tuán)的優(yōu)選可與任 何或所有其它基團(tuán)的組合應(yīng)用。X5、X6 和 X8當(dāng)X5、X6和X8中的兩個(gè)是N時(shí),優(yōu)選X5和X8是N。優(yōu)選X5、X6和X8中僅一個(gè)是N。更優(yōu)選X5和X8中的一個(gè)是N,并且最優(yōu)選X8是N。R7R7 優(yōu)先選自任選取代的 C5_2Q 芳基基團(tuán)、OR。1、SRsl、NRN1RN2、NRN7aC( = 0)RC1 和 NRN7bS02RS2a,其中 R。1、RS1、RN1、RN2、RN7\ RN7\ RC1 和 RS2a 如前所定義。進(jìn)一步優(yōu)選地,R7 優(yōu)先選 自任選取代的 C5_2Q 芳基基團(tuán)、OR。1、NRN1RN2、NRN7aC (0) RC1 和 NRN7bS02RS2a。如果R7是0RQ1,那么優(yōu)選RQ1是可取代的(V7烷基基團(tuán)。如果R7是NRN1RN2,那么優(yōu)選RN2選自H和Ch烷基(例如甲基),和更優(yōu)選H。如果 RN1是Ci_7烷基,其優(yōu)先選自C3_7環(huán)烷基。如果RN1是c5_2(l芳基,優(yōu)選選自c5_1(l芳基和更優(yōu)選 c5_6芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、三 唑基、噁二唑基)。特別優(yōu)選的基團(tuán)包括苯基、批啶基、批咯基和噻吩基。上述基團(tuán)任選被取 代,和在一些實(shí)施方案中,優(yōu)選被取代。取代基基團(tuán)可包括但不限于Ci_7烷基、c3_2(l雜環(huán)基、 c5_20芳基、羧基、酯、羥基、芳氧基、氰基、鹵素、硝基和氨基。如果R7是NRN1RN2,那么優(yōu)選儼選自H和烷基(例如甲基),和更優(yōu)選H。如果 RN1是Ci_7烷基,優(yōu)選其選自C3_7環(huán)烷基。如果RN1是c5_2(l芳基,優(yōu)選其選自c5_1(l芳基(例如 苯基、吡咯基、吡啶基、批唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、D引唑基、咪 唑基、三唑基、噁二唑基),和更優(yōu)選c5_6芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、 噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)。特別優(yōu)選的基團(tuán)包括 呋喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基和噻吩基。上述基團(tuán)任選被取代,和在一些實(shí)施方案 中,優(yōu)選被取代。取代基基團(tuán)可包括但不限于烷基、c3_2(l雜環(huán)基、c5_2(l芳基、羧基、酯、醚 (如烷氧基)、羥基、芳氧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、磺?;⒒酋0被?、氨基磺?;?氨基。如果R7是NRN7aC( = 0)RG1,那么RN7a優(yōu)選為H。RG1可以是任選取代的C5_2(1芳基基 團(tuán)(例如苯基、咪唑基、喹喔啉基)、C3_2Q雜環(huán)基、Ch烷基(例如丙烯基、甲基(被噻吩基取 代的))或nrN8RN9。RN8優(yōu)選為氫,RN9優(yōu)選為Ci_7基(例如乙基)。
      如果R7是NRN7bS02RS2a,那么RN7b優(yōu)選為H。RS2a優(yōu)選為烷基(例如甲基)。如果R7是C5_2(1芳基基團(tuán),優(yōu)選C5_1(1芳基,和更優(yōu)選C5_6芳基基團(tuán)。最優(yōu)選R7是任 選取代的苯基,其中任選的取代基優(yōu)選選自鹵素、羥基、Ci_7烷基和Ci_7烷氧基。如果R7是C5_2(1芳基基團(tuán),優(yōu)選為任選取代的C5_1(1芳基,和更優(yōu)選為任選取代的C5_6 芳基基團(tuán)。最優(yōu)選為任選取代的苯基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自鹵素、羥基、(V7烷 基、(V7烷氧基、c5_6芳基氨基和Ci_7烷基氨基,和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選 進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、CV7烷基、Ci_7烷氧基、c5_6芳基、c5_6芳基氨基、和Ci_7 烷基氨基的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的C5_1(l芳基基團(tuán),其中任選的取代基選自氰基、 鹵素、羥基、和Ci_7烷基和(V7烷氧基(其中烷基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、 Ci_7烷氧基、氨基和C5_6芳基的基團(tuán)取代)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的c5_6芳基 基團(tuán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、和Ci_7烷基和Ci_7烷氧基(其中烷基基團(tuán)可 任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基、氨基和c5_6芳基的基團(tuán)取代)。在又一個(gè)實(shí) 施方案中,R7是噻吩基或苯基基團(tuán),任選被一個(gè)或多個(gè)選自氯、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、 異丙氧基、芐氧基和羥甲基的基團(tuán)取代。在又一個(gè)實(shí)施方案中,R7是4-氯苯基、4-甲基苯 基、4-甲氧基苯基、3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基、3,5- 二甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯 基、3-羥基苯基或3-羥基甲基苯基。如果R7是5至20元雜芳基基團(tuán),優(yōu)選為任選取代的5至10元雜芳基,和更優(yōu)選 為任選取代的5或6元雜芳基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)或任選取代的5至20元雜芳基 基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自鹵素、羥基、氰基、Ci_7烷基、cv7烷氧基、磺?;被?例 如-NHS( = 0)2(^7烷基)、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨基、C^烷基氨基、和二 -(C^烷基) 氨基)、和酰氨基(例如C0NH2、-CONHCh烷基、-CON(Ci_7烷基)2和-C0NH雜環(huán)基),和其中 取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基、Ci_7 烷氧基、c5_6芳基、-NHS( = 0)2(V7烷基、C5_6芳基氨基、二 -((V7烷基)氨基和Ci_7烷基氨 基的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的苯基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自鹵素、 羥基、氰基、(V7烷基、Ci_7烷氧基、磺酰氨基(例如-NHS ( = 0) 2Ci_7烷基)、氨基(例如_NH2、 c5_6芳基氨基、Ci_7烷基氨基、和二 -((V7烷基)氨基)、和酰氨基(例如C0NH2、-CONHCh烷 基、-COMCh烷基)2和-C0NH雜環(huán)基),和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一 步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、(V7烷基、Ci_7烷氧基、c5_6-芳基、-NHS ( = 0)2(^_7燒基、C5_6 芳基氨基、二 -(Ci_7烷基)氨基和Ci_7烷基氨基的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的苯基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自鹵素、 羥基、氰基、(V7烷基、Ci_7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨基、烷基氨基、和二 -((V7 烷基)氨基)、和酰氨基(例如-CONHy-CONHCV,烷基、-CON 烷基)2和-C0NH雜環(huán)基), 和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、(V7烷 基、Ci_7烷氧基、c5_6芳基、c5_6芳基氨基、二(Ci_7烷基)氨基和Ci_7烷基氨基的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的苯基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自氟、羥 基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-och2ch3、-nh2、-nhso2ch3、-ch2nhso2ch3、-ochf2、-ch2oh、-co2h
      其中Z 是 H、F 或 OR03 ;R03選自氫或任選取代的Cp6烷基基團(tuán);Rniq選自氫、C (0) Rc2、C⑶Rg3、SO2Rs3、任選取代的C5_2(l雜環(huán)基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l 芳基基團(tuán)、或任選取代的C1,烷基基團(tuán),其中Re2和Re3選自H、任選取代的C5_2。芳基基團(tuán)、任
      、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH (CH3) 2、-C0NHCH2CH2F、-C0NHCH2CHF2、-C0NHCH2CH20H、-CONMeE t、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的苯基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自氟、羥 基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH20H、-CO2H, -CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-C0NHCH2CH2F, -CONH CH2CHF2、-C0NHCH2CH20H, -CONMeEt, -CCMfe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的苯基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選 自甲氧基、-0CH2CH3、-NH2, -NHSO2CH3> -CH2NHSO2CH3^ -OCHF2, -CH2OH, -CONH2, -CONHMe 和-CONHCH (CH3) 2。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的5或6元的含氮雜芳基基團(tuán),例如吡啶基團(tuán), 其中任選的取代基選自鹵素、羥基、氰基、Cw烷基、CV7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨 基、CV7烷基氨基、和二-(Cw烷基)氨基)、和酰氨基(例如-CONHy-CONHCh7烷基、-CON((V7 燒基)2和-CONH雜環(huán)基),和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多 個(gè)選自鹵素、羥基、CV7烷基、CV7烷氧基、C5_6芳基、C5_6芳基氨基、二 - (Cu烷基)氨基和C" 燒基氨基的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是吡啶基基團(tuán),任選被鹵素、羥基、氰基、C1^7烷基、C"烷氧 基、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨基、CV7烷基氨基、和二 -(Ch烷基)氨基)、和酰氨基(例 如CONH2,-CONHC1^烷基、-CON (C"烷基)2和-CONH雜環(huán)基)取代,和其中取代基烷基、烷氧 基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C1^7烷基、CV7烷氧基、C5_6芳基、 C5_6芳基氨基、二 -((V7烷基)氨基和C"烷基氨基的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選用NH2取代的吡啶基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的苯基基團(tuán),其選自

      3選取代的C5_2(l雜環(huán)基基團(tuán)、任選取代的烷基基團(tuán)或NRn11Rn12,其中RN11和RN12獨(dú)立地選 自H、任選取代的(V7烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(1雜環(huán)基基團(tuán)、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán),或 RNU和RN12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);和R53選自H、任選取代的 c5_20芳基基團(tuán)、任選取代的c5_2(l雜芳基基團(tuán)、或任選取代的Ci_7烷基基團(tuán);RN10a選自氫或任選取代的烷基基團(tuán);或RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是任選取代的苯基基團(tuán),其選自 其中R03選自氫或任選取代的烷基基團(tuán);和RN1°選自C(0)RG2、C⑶RG3、S02RS3、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳 基基團(tuán)、或任選取代的烷基基團(tuán),其中Re2和Rra選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任 選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的。烷基基團(tuán)或NRN11RN12,其中RN11和RN12獨(dú)立地選 自H、任選取代的(V7烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或 RNn和RN12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);和R53選自H、任選取代的 c5_20芳基基團(tuán)、任選取代的c5_2(1雜芳基基團(tuán)、或任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是 其中Z 是 H、F 或 OR。3 ;RN1°選自氫、C (0) RC2、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、或任 選取代的C^烷基基團(tuán),其中Re2選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜環(huán) 基基團(tuán)、任選取代的k烷基基團(tuán)或NRn11Rn12,其中RN11和RN12獨(dú)立地選自H、任選取代的
      烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜環(huán)基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或RN11和RN12與它們結(jié) 合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);RN10a選自氫或任選取代的烷基基團(tuán);或
      32
      Rn10和Rmtla與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是 其中Z 是 H、F 或 OR03 ; Rnici選自氫、C (0) Rc2、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán)、任選取代的C6芳基基團(tuán)、或任選 取代的C1,烷基基團(tuán),其中Rg2選自013或0120!1;RN10a選自氫或任選取代的C1,烷基基團(tuán);或Rn10和Rmtla與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);和其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、Cw烷氧基、CV7烷基氨基或二-((V7烷
      基)氨基°在一個(gè)實(shí)施方案中,R7是 其中Z 是 H、F 或 OR。3 ;Rnici 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH2OH, -CH3、-CH2CH3、_CH2CH20H、-CH(CH3) 2、-CH2CH2OMe 、-CH2C (CH3) 2、-CH2CH2C (CH3) 2、-CH(CH3) CH2C (CH3) 2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-CH2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑;Rmtla 是氫;或 Rn10和Rmtla與它們結(jié)合的氮原子一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);和其中任選的取代基選自鹵素、羥基、C1^7烷氧基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中,R7選自

      雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)RN1°RN1°優(yōu)先選自C ( = S) RC3、任選取代的C5 和任選取代的C^烷基基團(tuán),其中Rra如先前定義。如果RN1°是C ( = S) RC3,則優(yōu)選RC3是NRn11Rn12,其中RNn和RN12與它們結(jié)合的氮一 起形成含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。如果RN1°是C5_2(l雜芳基基團(tuán),其優(yōu)選為C5_1(l雜芳基基團(tuán),和更優(yōu)選為C5_6雜芳基基團(tuán)。最優(yōu)選其為任選取代的吡唑基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自鹵素、羥基、CV7烷基和
      C1-7焼氧基。如果RN1°是C5_2(l芳基基團(tuán),其優(yōu)選為C5,芳基,和更優(yōu)選為C5_6芳基基團(tuán)。最優(yōu)選 其為任選取代的苯基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自鹵素、羥基、C1^7烷基和Ci_7烷氧基。如果RN1°是C1,烷基基團(tuán),其優(yōu)選為C1,烷基基團(tuán),更優(yōu)選為C1,烷基基團(tuán)。最 優(yōu)選其為任選取代的Cp6烷基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自商素、羥基、C1^7烷基、醚 (如Cw烷氧基)、硫醚(如Cw烷基硫基)、C5_2Q芳基、C3_2Q雜環(huán)基、C5_2Q雜芳基、氰基、酯 (如-C ( = 0) 0R,其中R是C^7烷基)、和氨基(如C^7烷基氨基、二 -C"烷基-氨基和CV7 烷氧基羰基氨基)。R03R03優(yōu)選為任選取代的Cp6烷基基團(tuán)。更優(yōu)選R°3是未被取代的CV3烷基基團(tuán),優(yōu)選 為甲基基團(tuán)。Rn3 和 Rn4Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成含有5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其可任選被取 代。優(yōu)選地,任選取代的基團(tuán)包括但不限于嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取 代)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代)和吡咯烷基。更優(yōu)選所形成的基團(tuán)是嗎啉代或硫代嗎啉代,其優(yōu)選是未取代的。最優(yōu)選的基團(tuán) 是嗎啉代。R2在一個(gè)實(shí)施方案中,R2是0R°2,其中R°2是任選取代的CV7烷基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,R2是 0R°2,其中 R°2 是-CH3、-CH2CH3> -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 或-CH (CH3) CH2N (CH3) 2。在一個(gè)實(shí)施方案中,R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、和任選取代的 15-20 芳基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán)、和任選取代的
      C6方基基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,R2是任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基、硝基、羧基、甲酰 基、氰基、甲基、酰氨基、甲基、甲氧基甲基、和羥甲基的基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)。優(yōu)選地,R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6如先前所定義,和更優(yōu)選Rn5和Rn6與它們結(jié)合 的氮一起形成任選取代的含有3至8個(gè)環(huán)原子的的雜環(huán)。環(huán)優(yōu)選具有5至7個(gè)環(huán)原子。優(yōu) 選的任選取代的基團(tuán)包括但不限于嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、 高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)和吡咯烷基。優(yōu)選地,R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6如先前所定義,和更優(yōu)選Rn5和Rn6與它們結(jié)合 的氮一起形成任選取代的含有3至8個(gè)環(huán)原子的的雜環(huán)。環(huán)優(yōu)選具有5至7個(gè)環(huán)原子。優(yōu) 選的任選取代的基團(tuán)包括但不限于咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基 (優(yōu)選N取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N取代的)和吡咯烷基。哌嗪和高哌嗪基基團(tuán)優(yōu)選的N-取代基包括酯,尤其是帶有CV7烷基基團(tuán)作為酯取 代基的酯,如-C ( = 0) OCH3、-C ( = 0) OCH2CH3 和-C ( = 0) OC (CH3) 3。哌嗪和高哌嗪基基團(tuán)優(yōu)選的N-取代基包括Cw烷基基團(tuán)或酯,尤其是帶有Cw烷基基團(tuán)作為酯取代基的酯,如 _C( = 0)0CH3、-C( = 0)0CH2CH3 和 _C( = 0)0C(CH3)3。優(yōu)選地,所述基團(tuán)的C_取代基包括烷基,優(yōu)選甲基。所述基團(tuán)可帶有一個(gè)或 多個(gè)取代基,例如一個(gè)或兩個(gè)取代基。優(yōu)選地,所述基團(tuán)的C-取代基包括苯基,酯,酰胺和Ci_4烷基,優(yōu)選甲基,氨基甲 基,羥甲基或羥乙基。所述基團(tuán)可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基,例如一個(gè)或兩個(gè)取代基。更優(yōu)選的基團(tuán)是嗎啉代和哌啶基。這些基團(tuán)優(yōu)選被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代。 如果這些基團(tuán)攜帶兩個(gè)甲基取代基,則這些取代基優(yōu)選位于不同的碳原子上。特別優(yōu)選的 基團(tuán)包括 在一個(gè)實(shí)施方案中,R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取 代的含有5至7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中任選的取代基選自氨基、氰基、鹵素、羥基、酯、C3_7環(huán) 烷基環(huán)、C6碳芳基環(huán)、含有5至7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)以及Ci_7飽和烷基和(V7飽和烷氧基(其 中所述雜環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、碳芳基環(huán)、飽和烷基和烷氧基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、
      羥基、Ci_7烷氧基、氨基和C5_6芳基的基團(tuán)取代)。在一個(gè)實(shí)施方案中,R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取 代的含有5至7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基以及(V7飽和烷 基和飽和烷氧基(其中所述飽和烷基和烷氧基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥
      基、Ci_7烷氧基、氨基和C5_6芳基的基團(tuán)取代)。在一個(gè)實(shí)施方案中,R2是NRN5RN6,其中RN5是任選取代的(V7烷基基團(tuán)或任選取代 的苯基基團(tuán),和『6是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中,R2是NRN5RN6,其中RN5是_CH(CH3)CH20CH3、環(huán)戊基或苯基基團(tuán),
      和rN6是氫。更優(yōu)選的基團(tuán)是嗎啉代和哌啶基。這些基團(tuán)優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)烷基取代基(例如 甲基或乙基取代基)取代。更優(yōu)選地,這些基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代。如果這些 基團(tuán)帶有兩個(gè)甲基取代基,這些取代基優(yōu)選地在不同的碳原子上。尤其優(yōu)選的基團(tuán)包括甲 基嗎啉代基團(tuán)、二甲基嗎啉代基團(tuán)和甲基哌啶基基團(tuán),例如 優(yōu)選的R2基團(tuán)是吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和高哌啶基基團(tuán)。更優(yōu)選的基團(tuán)是嗎啉 代和哌啶基。這些基團(tuán)優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)烷基取代基(例如甲基或乙基取代基)取代。更 優(yōu)選地,這些基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代。如果這些基團(tuán)帶有兩個(gè)甲基取代基,這些 取代基優(yōu)選地在不同的碳原子上。烷基取代基也可以是任選取代的。烷基取代基的任選取 代基的實(shí)例包括鹵素、羥基、醚或氨基。尤其優(yōu)選的基團(tuán)包括甲基嗎啉代基團(tuán)、二甲基嗎啉 代基團(tuán)和甲基哌啶基基團(tuán),例如 優(yōu)選的R2基團(tuán)是吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和高哌啶基基團(tuán)。更優(yōu)選的基團(tuán)是嗎啉 代和哌啶基。這些基團(tuán)優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)烷基取代基(例如甲基或乙基取代基)取代。更 優(yōu)選地,這些基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代。如果這些基團(tuán)帶有兩個(gè)甲基取代基,這些 取代基優(yōu)選地在不同的碳原子上。烷基取代基也可以是任選取代的。烷基取代基的任選取 代基的實(shí)例包括鹵素、羥基、醚或氨基。尤其優(yōu)選的基團(tuán)包括甲基嗎啉代基團(tuán)、二甲基嗎啉
      代基團(tuán)和甲基哌啶基基團(tuán),例如 進(jìn)一步優(yōu)選的R2基團(tuán)是任選取代的吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和高哌啶基,其中任 選的取代基選自羥基、Ci_7烷基、烷氧基、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨基、Ci_7烷基氨基、 和二-和_7烷基)氨基)、酰氨基(例如-CONH2、-conhc^烷基、-COMCh烷基)2)、酯(例 如-CC^Ch烷基)、C6芳基和3至7元的雜環(huán)基基團(tuán),其中取代基烷基、烷氧基、芳基或雜環(huán) 基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基、Ci_7烷氧基、-NH2、 - (Ci_7烷 基)氨基和cv7烷基氨基的取代基取代。更優(yōu)選的基團(tuán)是嗎啉代、哌啶基和高哌啶基,其可 任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、甲基、乙基、"C02Me、-C02Et、-CH20H、_CH20Me、_CH2We2、_C0NH2、 -CONHMe、-C(Mfe2、苯基、吡咯烷基、嗎啉代和哌啶基取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中,R2選自
      37在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中,R2選自 在本發(fā)明的實(shí)施方案中,提供亞類的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7 選自任選取代的 C5_2Q 芳基基團(tuán)、OR01、NRniRn2、NRN7aC ( = 0) Rci 和 NlTbSO2Rs2a ;Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取代的含有5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);和R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7是任選取代的C5_6芳基基團(tuán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基和CV7烷基 和Cw烷氧基(其中烷基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、CV7烷氧基、氨基和c5_6 芳基的基團(tuán)取代);Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán);和R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C6芳基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7是任選取代的C5_6芳基基團(tuán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基和CV7烷基 和Cw烷氧基(其中烷基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、CV7烷氧基、氨基和c5_6 芳基的基團(tuán)取代);Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán);和R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取代的含有5_7個(gè)環(huán) 原子的雜環(huán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7是任選取代的C5_6芳基基團(tuán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基和CV7烷基 和Cw烷氧基(其中烷基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、CV7烷氧基、氨基和C5_6 芳基的基團(tuán)取代);Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán);和R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X8 是N;R7是噻吩基基團(tuán)或苯基基團(tuán),其任選被一個(gè)或多個(gè)選自氯、羥基、甲基、甲氧基、乙 氧基、異丙氧基、芐氧基和羥甲基的基團(tuán)取代;Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán);和R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉 代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X8 是 N ;R7是噻吩基基團(tuán)或苯基基團(tuán),其任選被一個(gè)或多個(gè)選自氯、羥基、甲基、甲氧基、乙 氧基、異丙氧基、芐氧基和羥甲基的基團(tuán)取代;Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán);和R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基基團(tuán),其任選在碳上被一個(gè) 或多個(gè)Cy烷基取代。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X8 是N;R7是噻吩基基團(tuán)或苯基基團(tuán),其任選被一個(gè)或多個(gè)選自氯、羥基、甲基、甲氧基、乙 氧基、異丙氧基、芐氧基和羥甲基的基團(tuán)取代;Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成嗎啉代或硫代嗎啉代;和R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基,其任選在碳上被一個(gè)或多 個(gè)Cy烷基取代。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X8 是 N ;R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3_羥基甲基_4_甲氧基-苯基、3, 5- 二甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥甲基苯基基團(tuán);Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成嗎啉代或硫代嗎啉代;和R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán)在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X8 是 N ;R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3_羥基甲基_4_甲氧基-苯基、3,
      425- 二甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥甲基苯基基團(tuán);RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成未取代的嗎啉代;和R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán) 在本發(fā)明的實(shí)施方案中,提供亞類的式1(A)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其 中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;RN1°選自C( = S)Re3、任選取代的C5_2Q雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2Q芳基基團(tuán)、和 任選取代的C^烷基基團(tuán),其中Rra如先前定義;R03是任選取代的烷基基團(tuán);RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取代的含有5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);和R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)和任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式1(A)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;RN1°是C( = S)Rra、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_6芳基基團(tuán)或任選 取代的(V1(l烷基基團(tuán),其中Re3是NRn11Rn12,且其中RN11和RN12與它們結(jié)合的氮一起形成含有 3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);R03是未被取代的Ci_3烷基基團(tuán);RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán);和R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán)和任選取代的C6芳基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式1(A)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;RN1°是C( = S)NRn11Rn12基團(tuán)(其中RN11和RN12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8 個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)),或吡唑基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基和Ci_7烷氧 基的基團(tuán)取代),或苯基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基和Ci_7烷氧基的 基團(tuán)取代),或Cm烷基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基、醚如Ci_7烷氧 基、硫醚如Ci_7烷基硫基、C5_20芳基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1雜芳基、氰基、酯(如-C( = 0)0R,其 中R是Ci_7烷基),和氨基(如Ci_7烷基氨基、二 -Ch烷基氨基和Ci_7烷氧基羰基氨基)的 基團(tuán)取代);R°3是甲基基團(tuán);RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán);和R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取代的含有5-7個(gè)環(huán) 原子的雜環(huán)。
      在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式1(A)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;RN1°是C( = S)NRn11Rn12基團(tuán)(其中RN11和RN12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3_8 個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)),或吡唑基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基和Ci_7烷氧 基的基團(tuán)取代),或苯基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基和Ci_7烷氧基的 基團(tuán)取代),或Cm烷基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基、醚如Ci_7烷氧 基、硫醚如Ci_7烷基硫基、C5_20芳基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1雜芳基、氰基、酯(如-C( = 0)0R,其 中R是Ci_7烷基),和氨基(如Ci_7烷基氨基、二 -Ch烷基氨基和Ci_7烷氧基羰基氨基)的 基團(tuán)取代);R°3是甲基基團(tuán);RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán);和R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉 代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式1(A)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X8 是 N;RN1°是C( = S)NRn11Rn12基團(tuán)(其中RNn和RN12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8 個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)),或吡唑基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基和Ci_7烷氧 基的基團(tuán)取代),或苯基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基和Ci_7烷氧基的 基團(tuán)取代),或Cm烷基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基、醚如Ci_7烷氧 基、硫醚如Ci_7烷基硫基、C5_20芳基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1雜芳基、氰基、酯(如-C( = 0)0R,其 中R是Ci_7烷基),和氨基(如Ci_7烷基氨基、二 -Ch烷基氨基和Ci_7烷氧基羰基氨基)的 基團(tuán)取代);R°3是甲基基團(tuán);RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、 哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán);和R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉 代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式1(A)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X8 是 N;RN1°是C( = S)NRn11Rn12基團(tuán)(其中RNn和RN12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8 個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)),或吡唑基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基和Ci_7烷氧 基的基團(tuán)取代),或苯基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基和Ci_7烷氧基的 基團(tuán)取代),或Cm烷基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷基、醚如Ci_7烷氧 基、硫醚如Ci_7烷基硫基、C5_20芳基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1雜芳基、氰基、酯(如-C( = 0)0R,其 中R是Ci_7烷基),和氨基(如Ci_7烷基氨基、二 -Ch烷基氨基和Ci_7烷氧基羰基氨基)的 基團(tuán)取代);R°3是甲基基團(tuán);RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成嗎啉代、硫代嗎啉代基團(tuán),和
      R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉 代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)或吡咯烷基基團(tuán),其任 選在碳上被一個(gè)或多個(gè)Cy烷基取代。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I(A)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X8 是 N ;Rn10是C( = S)NRnuRn12基團(tuán)(其中Rn11和Rn12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3_8 個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)),或吡唑基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C"烷基和C"烷氧 基的基團(tuán)取代),或苯基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C"烷基和C"烷氧基的 基團(tuán)取代),或Cp6烷基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、CV7烷基、醚如C"烷氧 基、硫醚如Cp7烷基硫基、C5_20芳基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1雜芳基、氰基、酯(如_C( = 0)0R,其 中R是Cw烷基),和氨基(如Cp7烷基氨基、二 -Ch烷基氨基和Cw烷氧基羰基氨基)的 基團(tuán)取代);R°3是甲基基團(tuán);Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成嗎啉代、硫代嗎啉代基團(tuán),和R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán) * * 在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I(A)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X8 是 N ;Rn10是C( = S)NRnuRn12基團(tuán)(其中Rn11和Rn12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3_8 個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)),或吡唑基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C"烷基和C"烷氧 基的基團(tuán)取代),或苯基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C"烷基和C"烷氧基的 基團(tuán)取代),或Cp6烷基基團(tuán)(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、CV7烷基、醚如C"烷氧 基、硫醚如Cp7烷基硫基、C5_20芳基、C3_2(1雜環(huán)基、C5_2(1雜芳基、氰基、酯(如_C( = 0)0R,其 中R是Cw烷基),和氨基(如Cp7烷基氨基、二 -Ch烷基氨基和Cw烷氧基羰基氨基)的 基團(tuán)取代);R°3是甲基基團(tuán);Rn3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成未取代的嗎啉代基團(tuán),和R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán) 在本發(fā)明的實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)或I (B) i的化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7選自任選取代的C5_2Q芳基基團(tuán)、任選取代的5至20元雜芳基基團(tuán)、ORQI、NRNIRN2、NRN7aC( = 0)RC1 和 NRN7bS02RS2a ;禾口R2選自0R°2、NRN5RN6、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)或I (B) i的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7是任選取代的C5_6芳基基團(tuán)或任選取代的5或6元雜芳基基團(tuán),其中任選的取 代基選自鹵素、羥基、氰基、(V7烷基、(V7烷氧基、氨基(例如_NH2、C5_6芳基氨基、Ci_7烷基 氨基、和二 -(Ch烷基)氨基),以及酰氨基(例如-CONH^-CONHCH烷基、-COMCH烷基)2 和-C0NH雜環(huán)基),和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、 Ci-7焼基、C1_7焼執(zhí)基、C5—6 芳基、C5_6芳基氨基、二 _(。烷基)氨基和 Ci-7焼基 氨基的基團(tuán)取代;和R2選自0R°2、NRN5RN6、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C6芳基基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)或I (B) i的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7是任選取代的C5_6芳基基團(tuán)或任選取代的5或6元雜芳基基團(tuán),其中任選的取 代基選自鹵素、羥基、氰基、CV7烷基、Ci_7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨基、Ci_7烷基 氨基、和二 -(Ch烷基)氨基),以及酰氨基(例如-CONH^-CONHCH烷基、-COMCH烷基)2 和-C0NH雜環(huán)基),和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、 Cl-7焼基、C1_7焼執(zhí)基、C5—6 芳基、c5_6芳基氨基、二-(。烷基)氨基和 Ci-7焼基 氨基的基團(tuán)取代;和R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取代的含有5至7個(gè)環(huán) 原子的雜環(huán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、Ci_7飽和烷基和Ci_7飽和烷氧基(其 中飽和烷基和烷氧基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基、氨基和c5_6芳基 的基團(tuán)取代)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)或I (B) i的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7是任選取代的C5_6芳基基團(tuán)或任選取代的5或6元雜芳基基團(tuán),其中任選的取 代基選自鹵素、羥基、氰基、CV7烷基、Ci_7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨基、Ci_7烷基 氨基、和二 -(Ch烷基)氨基),以及酰氨基(例如-CONH^-CONHCH烷基、-COMCH烷基)2 和-C0NH雜環(huán)基),和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、 Cl-7焼基、C1-7焼執(zhí)基、C5—6 芳基、c5_6芳基氨基、二-(。烷基)氨基和 Ci-7焼基 氨基的基團(tuán)取代;和R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、 硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N取代的)或吡咯 烷基,其中哌嗪基和高哌嗪基基團(tuán)上任選的N-取代基包括Ci_7烷基基團(tuán)或酯,尤其是帶有 (V7烷基基團(tuán)作為酯取代基的酯,例如_C( = 0)0CH3、-C( = 0)0CH2CH3和C( = 0)0C(CH3)3, 以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基上任選
      46的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和Cy烷基,優(yōu)選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。在本發(fā)明的實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I (B) 的化合物及其藥學(xué) 上可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7選自任選取代的C5_2Q芳基基團(tuán)、任選取代的5至20元雜芳基基團(tuán)、ORqi、NRniRn2、 NRn73C ( = 0)RC1 和 NRN7bS02RS2a ;禾口R2選自0R°2、NRN5RN6、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I (B) 的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7是任選取代的C5_6芳基基團(tuán)或任選取代的5或6元雜芳基基團(tuán),其中任選的取 代基選自鹵素、羥基、氰基、(V7烷基、CV7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨基、C1^7烷基 氨基、和二 -(Cw烷基)氨基),以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHCV7烷基、-CON(Cw烷基)2 和-CONH雜環(huán)基),和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、 Ci-7焼基、C^7焼執(zhí)基、C5—6 芳基、c5_6芳基氨基、二-(。烷基)氨基和 Ci-7焼基 氨基的基團(tuán)取代;和R2選自0R°2、NRN5RN6、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C6芳基基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I (B) 的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7是任選取代的C5_6芳基基團(tuán)或任選取代的5或6元雜芳基基團(tuán),其中任選的取 代基選自鹵素、羥基、氰基、CV7烷基、CV7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨基、C1^7烷基 氨基、和二 -(Cw烷基)氨基),以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHCV7烷基、-CON(Cw烷基)2 和-CONH雜環(huán)基),和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、 Ci-7焼基、C^7焼執(zhí)基、C5—6 芳基、c5_6芳基氨基、二-(。烷基)氨基和 Ci-7焼基 氨基的基團(tuán)取代;和R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取代的含有5至7個(gè)環(huán) 原子的雜環(huán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、Cw飽和烷基和Cp7飽和烷氧基(其 中飽和烷基和烷氧基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C1J烷氧基、氨基和c5_6芳 基的基團(tuán)取代)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I (B) 的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5、X6 和 X8 中僅一個(gè)是 N;R7是任選取代的C5_6芳基基團(tuán)或任選取代的5或6元雜芳基基團(tuán),其中任選的取 代基選自鹵素、羥基、氰基、(V7烷基、CV7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5_6芳基氨基、C1^7烷基 氨基、和二 -(Cw烷基)氨基),以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHCV7烷基、-CON(Cw烷基)2 和-CONH雜環(huán)基),和其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團(tuán)可任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自 鹵素、羥基、 Ci-7焼基、C^7焼執(zhí)基、C5—6 芳基、c5_6芳基氨基、二-(。烷基)氨基和 Ci-7焼基 氨基的基團(tuán)取代;和
      R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、 硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N取代的)或吡咯 烷基,其中哌嗪基和高哌嗪基基團(tuán)上任選的N-取代基包括Ci_7烷基基團(tuán)或酯,尤其是帶有 (V7烷基基團(tuán)作為酯取代基的酯,例如_C( = 0)0CH3、-C( = 0)0CH2CH3和C( = 0)0C(CH3)3, 以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基團(tuán)上 任選的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和Ci_4烷基,優(yōu)選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I (B) ii的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;R7是任選取代的苯基或吡啶基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自氟、羥基、氰基、 硝基、甲基、甲氧基、-och2ch3、-nh2、-nhso2ch3、-ch2nhso2ch3、-ochf2、-ch2oh、-co2h、-conh2、
      -CONHMe、-CONHEt、-C0NHCH (CH3) 2、_C0NHCH2CH2F、_C0NHCH2CHF2、_C0NHCH2CH20H、-CONMeEt、--C0NMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基;以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成含5至7個(gè)環(huán)原子的可被任 選取代的雜環(huán),其中任選的取代基選自氨基、氰基、鹵素、羥基、酯、C3_7環(huán)烷基環(huán)、c6碳芳基 環(huán)、含有5至7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)以及Ci_7飽和烷基和Ci_7飽和烷氧基(其中所述雜環(huán)、環(huán)烷 基環(huán)、碳芳基環(huán)、飽和烷基和烷氧基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、(V7烷氧基、 氨基和C5_6芳基的基團(tuán)取代)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I⑶ii的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 NR7是任選取代的苯基或吡啶基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自氟、羥基、氰基、 硝基、甲基、甲氧基、-och2ch3、-nh2、-nhso2ch3、-ch2nhso2ch3、-ochf2、-ch2oh、-co2h、-conh2、
      -CONHMe、-CONHEt、-C0NHCH (CH3) 2、_C0NHCH2CH2F、_C0NHCH2CHF2、_C0NHCH2CH20H、-CONMeEt、--C0NMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基;以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、 硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N取代的)或吡咯 烷基,其中哌嗪基和高哌嗪基基團(tuán)上任選的N-取代基包括Ci_7烷基基團(tuán)或酯,尤其是帶有 (V7烷基基團(tuán)作為酯取代基的酯,例如_C( = 0)0CH3、-C( = 0)0CH2CH3和C( = 0)0C(CH3)3, 以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基團(tuán)上 任選的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和Ci_4烷基,優(yōu)選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)或I (B) i的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;R7是任選取代的苯基或吡啶基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自_NH2、氟、羥基、 氰基、硝基、甲基、甲氧基、_CH20H、-C02H、-C0NH2、-CONHMe、-CONHEt、-C0NHCH2CH2F、_C0NHCH2 CHF2、-C0NHCH2CH20H、-CONMeEt、-C0We2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基;以及
      R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、 硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N取代的)或吡咯 烷基,其中哌嗪基和高哌嗪基基團(tuán)上任選的N-取代基包括C"烷基基團(tuán)或酯,尤其是帶有 CV7烷基基團(tuán)作為酯取代基的酯,例如_C( = 0)0CH3、-C( = 0)OCH2CH3和C( = 0)OC(CH3)3, 以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基團(tuán)上 任選的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和Cy烷基,優(yōu)選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I (B) 的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;R7是任選取代的苯基或吡啶基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自-NH2、氟、羥基、 氰基、硝基、甲基、甲氧基、_CH20H、-CO2H, -CONH2, -CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2 CHF2, -C0NHCH2CH20H、-CONMeEt, -C0We2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基;以及R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、 硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N取代的)或吡咯 烷基,其中哌嗪基和高哌嗪基基團(tuán)上任選的N-取代基包括C"烷基基團(tuán)或酯,尤其是帶有 CV7烷基基團(tuán)作為酯取代基的酯,例如_C( = 0)0CH3、-C( = 0)OCH2CH3和C( = 0)OC(CH3)3, 以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基團(tuán)上 任選的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和Cy烷基,優(yōu)選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I (B) 的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;R7是任選取代的苯基或吡啶基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自氟、羥基、氰基、 硝基、甲基、甲氧基、-0CH2CH3、-NH2, -NHSO2CH3> -CH2NHSO2CH3^ -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe、-CONHEt、-CONHCH (CH3) 2、-C0NHCH2CH2F、_C0NHCH2CHF2、_C0NHCH2CH20H、-CONMeEt,--CONMe2, N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基;以及R2 選自
      49 在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)或I (B) i的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;R7是任選取代的苯基或吡啶基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自-NH2、氟、羥基、 氰基、硝基、甲基、甲氧基、_CH20H、-CO2H, -CONH2, -CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2 CHF2, -C0NHCH2CH20H、-CONMeEt, -C0We2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基;以及R2 選自 在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I⑶ii的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;R7是任選取代的苯基或吡啶基基團(tuán),其中任選的取代基優(yōu)先選自_NH2、氟、羥基、 氰基、硝基、甲基、甲氧基、_CH20H、-C02H、-C0NH2、-CONHMe、-CONHEt、-C0NHCH2CH2F、_C0NHCH2 CHF2、-C0NHCH2CH20H、-CONMeEt、-C0We2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基;以及R2 選自
      在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I⑶ii的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N;R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥甲基-4-甲氧基-苯基、3,5_二 甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥基甲基苯基基團(tuán);以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán) 在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)或I (B) i的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH;X8 是 N;R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥甲基-4-甲氧基-苯基、3,5_ 二 甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥基甲基苯基基團(tuán);以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán) 在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I⑶ii的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH;X8 是 N ;R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3_羥甲基_4_甲氧基-苯基、3,5_ 二 甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥基甲基苯基基團(tuán);以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán) 在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I (B) ii的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;
      54
      H0N
      O
      I
      CHF0

      的基團(tuán),和
      R2是NRn5Rn6,其中Rn5和Rn6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán) 在本發(fā)明的實(shí)施方案中,提供亞類的式I(B)或I(B) i的化合物,其中所述化合物 為式(II)或(IIa)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,
      卜是N,和其它是CH;
      其中
      X5、X6和X8中僅-Z 是 H、F 或 OR。3 ;
      RN1°選自氫、C (0) RC2、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、或任 選取代的C^烷基基團(tuán),其中Re2選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜環(huán) 基基團(tuán)、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)或NRn11Rn12,其中RN11和RN12獨(dú)立地選自氫、任選取代的(V7 烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜環(huán)基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或RN11和RN12與它們結(jié) 合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);
      鹽,其中
      RN1°a選自氫或任選取代的烷基基團(tuán);或
      RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán); R03是任選取代的Cm烷基基團(tuán);以及
      R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)。 在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)或(Ila)的化合物及其藥學(xué)上可接受的
      X5、X6和X8中僅一個(gè)是N,和其它是CH ; Z 是 H、F 或 OR。3 ;
      RN1°選自氫、C (0) RC2、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán)、任選取代的C6芳基基團(tuán)、或任選 取代的C^烷基基團(tuán),其中Re2選自CH3或CH20H,其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、 Cj-7燒氧基、;^基M基禾口二(。卜7 ;^基)M基;RN1°a選自氫或任選取代的烷基基團(tuán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、 Ci_7烷氧基、Ci_7烷基氨基和二(Ci_7烷基)氨基;或RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基氨基和二 -Ch烷基-氨基;R03是未取代的Ci_3烷基基團(tuán);以及R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán),和任選取代的C6芳基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(ii)或(ila)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中
      0554]X5、X6和X8中僅一個(gè)是N,和其它是CH ;Z 是 H、F 或 OR。3 ;RN1CI 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH20H、_CH3、_CH2CH3、_CH2CH20H、-CH(CH3) 2、_CH2CH20Me
      、-ch2c(ch3)2、-ch2ch2c (ch3)2、-ch(ch3) ch2c(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-ch2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-ch2咪唑基;『1(13是氫;或
      RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、ci_7烷氧基;R03是甲基基團(tuán);以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取代的含有5至7個(gè) 環(huán)原子的雜環(huán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、以及Ci_7飽和烷基和Ci_7飽和烷氧 基(其中飽和烷基和烷氧基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、ci_7烷氧基、氨基和 c5_6芳基的基團(tuán)取代)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)或(Ila)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中x5、x6和x8中僅一個(gè)是n,和其它是ch ;z 是 h、f 或 or。3 ;RN1CI 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH20H、_CH3、_CH2CH3、_CH2CH20H、_CH(CH3) 2、_CH2CH20Me
      、-ch2c(ch3)2、-ch2ch2c (ch3)2、-ch(ch3) ch2c(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-ch2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-ch2咪唑基;RN10a是氫;或RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、ci_7烷氧基;r°3是甲基基團(tuán);以及r2是nrn5rn6,其中rn5和rn6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、 硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選n取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選n取代的)或吡咯 烷基,其中哌嗪基和高哌嗪基基團(tuán)上任選的n-取代基包括ci_7烷基基團(tuán)或酯,尤其是帶有 (v7烷基基團(tuán)作為酯取代基的酯,例如_c( = 0)0ch3、-c( = 0)0ch2ch3和c( = 0)0c(ch3)3, 以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基團(tuán)上 任選的c-取代基包括苯基、酯、酰胺和ci_4烷基,優(yōu)選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)或(Ila)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中x5 和 x6 各自是 ch ;x8 是 n;z 是 h、f 或 or。3 ;RN1CI 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH20H、_CH3、_CH2CH3、_CH2CH20H、-CH(CH3) 2、_CH2CH20Me
      、-ch2c(ch3)2、-ch2ch2c (ch3)2、-ch(ch3) ch2c(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-ch2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-ch2咪唑基;RN10a是氫;或RN1(^RN1°a與它們結(jié)合的氮原子一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán), 其中任選的取代基選自鹵素、羥基、ci_7烷氧基;R03是甲基基團(tuán);以及r2是nrn5rn6,其中rn5和rn6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉 代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選n取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選n取代的)或吡咯烷基基 團(tuán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、以及Ci_7飽和烷基和Ci_7飽和烷氧基(其中飽和烷基和烷氧基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Cw烷氧基、氨基和C5_6芳基的基 團(tuán)取代)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)或(IIa)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;Z 是 H、F 或 OR。3;Rnici 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH2OH, -CH3、-CH2CH3、_CH2CH20H、-CH(CH3) 2、-CH2CH2OMe 、-CH2C (CH3) 2、-CH2CH2C (CH3) 2、-CH(CH3) CH2C (CH3) 2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-CH2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基;Rmtla 是氫;或Rn10和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、C1^7烷氧基;R°3是甲基基團(tuán);以及R2 選自 在本發(fā)明的實(shí)施方案中,提供亞類的式I (B)、I (B) i或I (B) ii的化合物,其中所述 化合物為式(II)、(Ila)或(lib)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,
      RN10\ ,RI
      ζ
      其中
      X5、X6和X8中僅一個(gè)是N,和其它是CH ; Z 是 H、F 或 OR。3 ;
      R'
      Rnici選自氫、C (0) Rc2、任選取代的C5_2。雜芳基基團(tuán),任選取代的C5_2。芳基基團(tuán)、或任
      選取代的C1,烷基基團(tuán),其中Re2選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳 基基團(tuán)、任選取代的Cw烷基基團(tuán)或NRniiRn12,其中Rn11和Rn12獨(dú)立地選自氫、任選取代的CV7 烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜環(huán)基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或Rn11和Rn12與它們結(jié) 合的氮一起形成含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);Rmtla選自氫或任選取代的C1,烷基基團(tuán);或Rn10和Rmtla與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。R03是任選取代的Cp6烷基基團(tuán);以及R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽,其中X5、X6和X8中僅一個(gè)是N,和其它是CH ;Z 是 H、F 或 OR。3;Rnici選自氫、C (0) Rc2、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán),任選取代的C6芳基基團(tuán)、或任選 取代的C1,烷基基團(tuán),其中Re2選自CH3或CH2OH,其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、
      CV7烷氧基、 烷基氨基和 一 -C1^焼基 氣基;Rmtla選自氫或任選取代的C1,烷基基團(tuán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、 CV7烷氧基、C1^7烷基氨基和二 -(Ci_7烷基)氨基;或Rn10和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、C1^7烷氧基、CV7烷基氨基和二 -((V7烷基)氨基;R03是未取代的C"烷基基團(tuán);以及R2選自NRN5RN6、任選取代的C5_6雜芳基基團(tuán),和任選取代的C6芳基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X5、X6和X8中僅一個(gè)是N,和其它是CH ;Z 是 H、F 或 OR。3 ;RN1CI 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH20H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH20H、-CH(CH3) 2、-CH2CH20Me 、-ch2c(ch3)2、-ch2ch2c (ch3)2、-ch(ch3) ch2c(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-CH2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基;『1(|3是氫;或RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基;R°3是甲基基團(tuán);以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成可任選取代的含有5至7個(gè) 環(huán)原子的雜環(huán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、以及Ci_7飽和烷基和Ci_7飽和烷氧 基(其中飽和烷基和烷氧基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基、氨基和 c5_6芳基的基團(tuán)取代)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)、(Ila)或(lib)的化合物,及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5、X6和X8中僅一個(gè)是N,和其它是CH ;Z 是 H、F 或 OR。3;RN1CI 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH20H、_CH3、_CH2CH3、_CH2CH20H、-CH(CH3) 2、_CH2CH20Me 、-ch2c(ch3)2、-ch2ch2c (ch3)2、-ch(ch3) ch2c(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-CH2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基;1 _是氫;或RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基;R°3是甲基基團(tuán);以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、 硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N取代的)或吡咯 烷基,其中哌嗪基和高哌嗪基基團(tuán)上任選的N-取代基包括Ci_7烷基基團(tuán)或酯,尤其是帶有 (V7烷基基團(tuán)作為酯取代基的酯,例如_C( = 0)0CH3、-C( = 0)0CH2CH3和C( = 0)0C(CH3)3, 以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基團(tuán)上 任選的C-取代基包括苯基、酯、酰胺和Ci_4烷基,優(yōu)選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)、(Ila)或(lib)的化合物,及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;Z 是 H、F 或 OR。3 ;RN1CI 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH20H、_CH3、_CH2CH3、_CH2CH20H、-CH(CH3) 2、_CH2CH20Me 、-ch2c(ch3)2、-ch2ch2c (ch3)2、-ch(ch3) ch2c(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-CH2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基;
      RKIOa是氫;或RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基;R°3是甲基基團(tuán);以及 R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉 代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N取代的)或吡咯烷基基 團(tuán),其中任選的取代基選自氰基、鹵素、羥基、以及Ci_7飽和烷基和Ci_7飽和烷氧基(其中飽 和烷基和烷氧基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基、氨基和C5_6芳基的基 團(tuán)取代)。在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)、(Ila)或(lib)的化合物,及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;Z 是 H、F 或 OR。3 ;RN1CI 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH20H、_CH3、_CH2CH3、_CH2CH20H、_CH(CH3) 2、_CH2CH20Me 、-ch2c(ch3)2、-ch2ch2c (ch3)2、-ch(ch3) ch2c(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-CH2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基;『1(|3是氫;或RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基;
      R°3是甲基基團(tuán);以及 R2選自
      NMe,
      CH2NH2
      63 在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物,及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;Z 是 H、F 或 OR。3 ;Rnici 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH2OH, -CH3、-CH2CH3、_CH2CH20H、-CH(CH3) 2、-CH2CH2OMe 、-CH2C (CH3) 2、-CH2CH2C (CH3) 2、-CH(CH3) CH2C (CH3) 2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-CH2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基;Rmtla 是氫;或Rn10和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、C1^7烷氧基;R°3是甲基基團(tuán);以及
      R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán) 在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)、(Ila)或(lib)的化合物,及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;Z 是 H、F 或 OR。3 ;RN1CI 選自氫、-C (0) CH3>-C (0) CH20H、_CH3、_CH2CH3、_CH2CH20H、_CH(CH3) 2、_CH2CH20Me
      、-ch2c(ch3)2、-ch2ch2c (ch3)2、-ch(ch3) ch2c(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-ch2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基;『1(|3是氫;或RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基;R°3是甲基基團(tuán);以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán) 在又一個(gè)實(shí)施方案中,提供亞類的式(II)、(Ila)或(lib)的化合物,及其藥學(xué)上 可接受的鹽,其中X5 和 X6 各自是 CH ;X8 是 N ;Z 是 H、F 或 OR。3 ;RN1CI 選自氫、-C (0) CH3、_C (0) CH20H、_CH3、_CH2CH3、_CH2CH20H、-CH(CH3) 2、_CH2CH20Me 、-ch2c(ch3)2、-ch2ch2c (ch3)2、-ch(ch3) ch2c(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、-CH2環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、氰基環(huán)己基、卩比唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基;礦1(|3是氫;或RN1°和RN1°a與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán),其 中任選的取代基選自鹵素、羥基、Ci_7烷氧基;R°3是甲基基團(tuán);以及R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成基團(tuán)或 通用合成 式I化合物可用式1表示 其中R4 代表 NRN3RN4。式1化合物可由式2的化合物合成當(dāng)R7是NRN1RN2時(shí),這是通過與R7H反應(yīng)合成。當(dāng)R7是任選取代的C3_2(l雜環(huán)基基團(tuán) 或c5_2(l芳基基團(tuán)時(shí),這是通過與R7B (OAlk) 2反應(yīng)合成,其中每個(gè)Alk獨(dú)立是Ci_7烷基或者與 它們連接的氧一起形成C5_7雜環(huán)基基團(tuán)。當(dāng)R7是酰胺、脲或磺酰胺基團(tuán)時(shí),這是通過與氨反 應(yīng),隨后將得到的伯酰胺與合適的?;?、異氰酸酯或磺酰氯反應(yīng)合成。當(dāng)R7是0Rm或SRsl 時(shí),這是通過在合適的醇或硫醇溶劑中與碳酸鉀反應(yīng)合成。因此,根據(jù)本發(fā)明的又一方面,提供用式2化合物制備式I化合物的方法 其中R4是NRN3RN4,其中RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3_8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);R2選自H、鹵素、0R°2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、和任選取代的C5_2(l 芳基基團(tuán),其中R°2和RS2b選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、或 任選取代的Ci_7烷基基團(tuán),和RN5和RN6獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、和 任選取代的c5_2(l芳基基團(tuán),或者RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜 環(huán),所述方法包括(a)當(dāng)R7是NRN1RN2時(shí),使式2化合物與R7H反應(yīng);或者(b)當(dāng)R7是任選取代的C3_2(1雜環(huán)基基團(tuán)或C5_2(1芳基基團(tuán)時(shí),使式2化合物與 R7B (OAlk) 2反應(yīng),其中每個(gè)Alk獨(dú)立是Ci_7烷基或者與它們連接的氧一起形成C5_7雜環(huán)基基團(tuán),或者(c)當(dāng)R7是酰胺、脲或磺酰胺基團(tuán)時(shí),使式2化合物與氨反應(yīng),隨后將所得伯胺與 合適的?;?、異氰酸酯或磺酰氯反應(yīng),或者(d)當(dāng)R7是ORra或SRsi時(shí),使式1化合物在堿存在下在合適的醇或硫醇溶劑中進(jìn) 行反應(yīng)。式I (A)化合物可通過式Ia化合物與Rn1°NH2的反應(yīng)合成 其中 R4 代表 NRN3Rn4,和 Lv R7 是
      其中Lv是離去基團(tuán)如鹵素(如氯)或OSO2R基團(tuán),其中
      R是烷基或芳基,如甲基。 式Ia化合物可通過在堿存在下式Ib化合物與烷基或芳基磺酰氯的反應(yīng)合成
      其中R4代表NRN3Rn4,和 OH R7 是 式Ib化合物可通過式2化合物 與R7B(OAlk)2W反應(yīng)合成,其中每個(gè)Alk獨(dú)立是CV7烷基或者與它們連接的氧-起形成C5_7雜環(huán)基基團(tuán)。式2化合物可通過式3化合物 與HR4(HNRn3Rm)反應(yīng)、隨后與HR2反應(yīng)合成。
      式3化合物可通過例如用P0C13和N,N- 二異丙胺處理由式4化合物合成 式4化合物可通過例如用草酰氯處理由式5化合物合成
      合成
      式5化合物可由式6化合物例如通過與液氨反應(yīng),隨后與亞硫酰氯和氨氣反應(yīng)而
      OH式 6〔 替代選擇地,式1化合物可由式2A的化合物合成 當(dāng)R2是NRN5RN6時(shí),這是通過與R2H反應(yīng)合成。當(dāng)R2是任選取代的C3_2(l雜環(huán)基基團(tuán) 或c5_2(l芳基基團(tuán)時(shí),這是通過與R2B (OAlk) 2反應(yīng)合成,其中每個(gè)Alk獨(dú)立是Ci_7烷基或者與 它們連接的氧一起形成C5_7雜環(huán)基。當(dāng)R2是0R°2或SRS2b時(shí),這是通過在合適的醇或硫醇溶 劑中與碳酸鉀反應(yīng)合成。因此,根據(jù)本發(fā)明的又一方面,提供用式2A化合物制備式1化合物的方法 其中R4是NRN3RN4,其中RN3和Rn4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);和R7 選自鹵素、OR01、SRsl、NRN1RN2、NRN7aC ( = 0) RC1、NRN7bS02RS2a、任選取代的 C5_20 雜芳 基基團(tuán)、或任選取代的c5_2(l芳基基團(tuán),其中Rm和RS1選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選 取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、或任選取代的(V7烷基基團(tuán);RN1和RN2獨(dú)立地選自H、任選取代的 (V7烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或者RN1和RN2與它 們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán);RC1選自H、任選取代的C5_2(1芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(1雜芳基基團(tuán)、任選取代的(V7 烷基基團(tuán)或NRN8RN9,其中RN8和RN9獨(dú)立地選自H、任選取代的Ci_7烷基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán),或者RN8和RN9與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個(gè) 環(huán)原子的雜環(huán);RS2a選自H、任選取代的C5_2(l芳基基團(tuán)、任選取代的C5_2(l雜芳基基團(tuán)、或任選取代的 (V7烷基基團(tuán);和RN7a和RN7b選自H和Ch烷基;所述方法包括(a)當(dāng)R2是NRN5RN6時(shí),使式2A化合物與R2H反應(yīng),或者(b)當(dāng)R2是任選取代的C3_2(l雜環(huán)基基團(tuán)或C5_2(l芳基基團(tuán)時(shí),使式2A化合物與 R2B (OAlk) 2反應(yīng),其中每個(gè)Alk獨(dú)立是Ci_7烷基或者與它們連接的氧一起形成C5_7雜環(huán)基基 團(tuán),或者(c)當(dāng)R2是0R°2或SRS2b時(shí),使式2A化合物在堿存在下在合適的醇或硫醇溶劑中 進(jìn)行反應(yīng)。式2A化合物可用式3化合物 與HR4(HNRN3RN4)反應(yīng)、隨后與HR7或HR7等同物反應(yīng)而合成。例如,當(dāng)R7是任選取 代的C3_2(l雜環(huán)基基團(tuán)或C5_2(l芳基基團(tuán)時(shí),這是通過與R7B(0Alk)2反應(yīng)合成,其中每個(gè)Alk獨(dú) 立是烷基或者與它們連接的氧一起形成C5_7雜環(huán)基基團(tuán)。
      式1(B)化合物可用式1.1表示 R4
      X6'XLAN 式 1. 1
      R7 義 zW2
      式1. 1化合物可由式2. 1的化合物合成 R4
      式 2. 1 當(dāng)R7是NRN1RN2時(shí),這是通過與R7H反應(yīng)合成。當(dāng)R7是酰胺、脲或磺酰胺基團(tuán)時(shí),這 是通過與氨反應(yīng),隨后通過將得到的伯酰胺與合適的?;取惽杷狨セ蚧酋B确磻?yīng)合成。 當(dāng)R7是0Rm或SRsl時(shí),這是通過在合適的醇或硫醇溶劑中與碳酸鉀反應(yīng)合成。當(dāng)R7是任選取代的C3_2(l雜環(huán)基基團(tuán)或C5_2(l芳基基團(tuán)時(shí),這是通過與R7B (OAlk) 2反應(yīng)合成,其中每個(gè)Alk 獨(dú)立是Cp7烷基或者與它們連接的氧一起形成C5_7雜環(huán)基基團(tuán)。
      式2. 1化合物可通過式3化合物
      )反應(yīng)、隨后與HR2反應(yīng)合成. 替代選擇地,式1和式1. 1的化合物可通過式7化合物和HR2的反應(yīng)合成 式7化合物可由式8的化合物合成式8。 當(dāng)R7是NRniRn2時(shí),這是通過與R7H反應(yīng)合成。當(dāng)R7是酰胺、脲或磺酰胺基團(tuán)時(shí),這 是通過與氨反應(yīng),隨后通過將得到的伯酰胺與合適的?;?、異氰酸酯或磺酰氯反應(yīng)合成。 當(dāng)R7是ORra或SRsi時(shí),這是通過在合適的醇或硫醇溶劑中與碳酸鉀反應(yīng)合成。當(dāng)R7是任選 取代的C3_2(l雜環(huán)基基團(tuán)或C5_2(l芳基基團(tuán)時(shí),這是通過與R7B (OAlk) 2反應(yīng)合成,其中每個(gè)Alk 獨(dú)立是Cp7烷基或者與它們連接的氧一起形成C5_7雜環(huán)基基團(tuán)。
      式8化合物可通過式3化合物 Cl 時(shí),式II化合物可通過式1. 2化合物與Rn1°NH2的反應(yīng)制得
      式1. 2 其中R4代表*._《、和 R7 是
      中R是烷基或芳基,如甲基。
      其中Lv是離去基團(tuán)如鹵素(如氯)或03021 基團(tuán),其 式1. 2化合物可通過在堿存在下式1. 3化合物與烷基或芳基磺酰氯的反應(yīng)合成 R7 是
      例如 式1. 3化合物可通過與R7B (OAlk) 2反應(yīng)制得,其中每個(gè)Alk獨(dú)立是烷基或者 與它們連接的氧一起形成C5_7雜環(huán)基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑選自以下任何一種[5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基
      苯基]甲醇;[5-[2_[(25,61 )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-(2_乙基哌啶-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_7_苯基吡啶并[3,2_e]嘧啶;4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯酚;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_7_ (4_甲基苯基)吡啶并[2, 3-d]嘧啶;[4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯酚;[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲 2-[ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]_4_[ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]-7-苯基吡 啶并[2,3-d]嘧啶;2-[(2S,6R)_2,6-二 甲基嗎啉 _4_ 基]_4_[ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]_7_ 噻 吩-3-基吡啶并[2,3-d]嘧啶;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;7_(5_甲氧基吡啶-3-基)_2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2_e] 嘧啶;7_(6_甲氧基吡啶-3-基)_2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2_e] 嘧啶;
      72
      7-(2_甲氧基吡啶-3-基)-2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2_e] 嘧啶;7-(2-氟吡啶-3-基)-2,4-二 [(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2_e]嘧啶;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-7-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)吡啶并[3, 2-e]嘧啶;7-(2_甲氧基嘧啶-5-基)-2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e] 嘧啶;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_7_ (1-甲基吡唑_4_基)吡啶并[3,2_e]嘧 啶;7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2,4-二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,
      2-e]嘧啶;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]吡啶_2_胺;7-(6-氯吡啶-2-基)-2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;7-(2-氯吡啶-4-基)-2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;7-(6_氟-2-甲基吡啶-3-基)-2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[2,
      3-d]嘧啶;7-(5-氯吡啶-3-基)-2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;7-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并 [2,3-d]嘧啶;7-(4_氟苯基)-2,4_ 二 [(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_氟苯甲 酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟-N-丙 基苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_氟苯甲 酸;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟-N-甲 基苯甲酰胺;5- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]卩比啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]-N-乙 基-2-氟苯甲酰胺;5-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-氟-N- (2-羥乙基)苯甲酰胺;7-(6-氟吡啶-3-基)-2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]吡啶_3_羧 酸甲酯;7-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[3, 2-e] 嘧啶;4-[2,4-二 [(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯 甲酰胺;
      3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_N_ 丙 _2_ 基 苯甲酰胺;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_7_ (4_甲基磺酰基苯基)吡啶并[3,2_e]嘧 啶;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_7_ (3_甲基磺?;交?吡啶并[3,2_e]嘧 啶;4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯甲酰胺3-[2,4-二 [(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯 甲酰胺;3-[2,4_ 二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_基]_N_(2_羥乙 基)苯磺酰胺;2,4-二 [(3S) -3-甲基嗎啉_4_基]_7_吡啶_4_基吡啶并[3,2_e]嘧啶;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯甲酰胺;N-[3-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲磺酰胺;7-(2-氟吡啶-4-基)-2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2_e]嘧啶;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_氟芐腈 (benzonitrile);3-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]芐腈;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯甲酸;7-(2,6-二氟吡啶-4-基)-2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[3,2_e] 嘧啶;4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯胺3-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯甲酸甲7-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2,4-二 [(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2_e] 嘧啶;[5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟苯 基]甲醇;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯磺酰胺;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_N_ (2-甲氧 基乙基)苯甲酰胺;[3-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]苯 基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基 苯甲酸甲酯;2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]-7-[3_(1Η-四唑 _5_ 基)苯基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-7-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶并[3,2-e]嘧啶;7-[4-氟-3-(1H-四唑-5-基)苯基]_2,4_ 二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶 并[3,2-e]嘧啶;N-[5-[2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟苯 基]甲磺酰胺;4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]芐腈;7-(1Η-吲哚-5-基)-2,4_ 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_7_ (4_硝基苯基)吡啶并[3, 2-e]嘧啶;7-(4-甲氧基苯基)-2,4-二 [(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;7-(4_氯苯基)-2,4_ 二 [(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_7_ (2_甲基苯基)吡啶并[2, 3-d]嘧啶;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_7_ (3_甲基苯基)吡啶并[2, 3-d]嘧啶;7-(3_氟-4-甲氧基苯基)-2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e] 嘧啶;7-(3-甲氧基苯基)-2,4-二 [(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;2,4-二 [(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]_7_吡啶_3_基吡啶并[3, 2-e]嘧啶;7-呋喃-3-基-2,4- 二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2-e]嘧啶;4-[2_[(25,61 )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]芐腈;[3-[2_[(25,61 )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[4-[2_[(25,61 )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;3-[2_[(25,61 )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]苯酚;2-[(2札65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]_7_ (2_ 甲基 苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶;2-[(2札65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]_7_ (3_ 甲基 苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶;2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)_4_[ (3S) _3_ 甲 基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶;2-[(2S,6R)_2,6-二甲基嗎啉-4-基]-7-(3_ 甲氧基苯基)_4_[ (3S) _3_ 甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶;2-[(2S,6R)_2,6-二 甲基嗎啉 _4_ 基]_4_[ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]_7_ 吡 啶-4-基吡啶并[2,3-d]嘧啶;2-[(2S,6R)_2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]_7_ 呋喃 _3_ 基 _4-[(3S)-3_ 甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶;4-[2_[(25,61 )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]苯酚;
      2-[ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]_7_ (1H-吲哚 _5_ 基)_4_[ (3S) _3_ 甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶;2-[ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]_4_[ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]_7_ (4-硝基
      苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶;
      2-[(2S,6R)_2,6-._-甲基嗎啉-4-基]-7-(4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶;
      5-[2“ 田船卜 二 [(3S).-3-■甲基嗎啉-‘4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7基]-2-羥基苯干HX ;
      6-[2,ζ卜 二 [(3S)-3-■甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮;
      6-[2,ζ卜 二 [(3S)--3-甲基嗎啉-ζ—基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7--基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮;
      5-[2,ζ卜 二 [(3S).-3-■甲基嗎啉,4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7基]-2-甲氧基芐腈;
      5-[2,ζ卜 二 [(3S).-3-■甲基嗎啉,4-基]吡啶并[6,5-d]嘧啶-7基]-2-乙氧基苯甲酰胺;
      5-[2,ζ卜 二 [(3S).-3-■甲基嗎啉,4-基]吡啶并[6,5-d]嘧啶-7基]-2-乙氧基芐腈;
      7-(1Η--吲唑-5-基)-2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3,2-e]嘧啶;
      7-[2,ζ卜 二 [(3S)-3--甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2H-酞嗪-ι-酮;
      5-[2,ζ卜 二 [(3S)--3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-丙-2-基氧基芐腈;
      4-[2,ζ卜 二 [(3S)-3-■甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-(羥甲基)苯酚;
      5-[2“卜 二 [(3S).-3-■甲基嗎啉,4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7基]-1,3-二氫吲哚-2-酮;
      4-[2“卜 二 [(3S)--3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺;
      5-[2,ζ卜 二 [(3S)--3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-丙-2-基氧基苯甲酰胺;
      5-[2,ζ卜 二 [(3S).-3-■甲基嗎啉,4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7基]-2-羥基苯甲酰胺;
      5-[2,ζ卜 二 [(3S)--3-甲基嗎啉-zt-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7--基]吡啶-2-甲酰胺;
      4-[2,ζ卜 二 [(3S)--3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺;
      4-[2,ζ卜 二 [(3S).-3-■甲基嗎啉,4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7基]-2-氟苯甲酰胺;
      5-[2,ζ卜 二 [(3S)-3--甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-IH-吡啶-2-酮;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_N_甲基吡 啶-2-胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-N,N-二甲 基吡啶-2-胺;8-[2,4-二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_1,2,3,4_ 四 氫-1,4-苯并二氮雜革-5-酮;7-[2,4-二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_1,2,3,4_ 四 氫-I,4-苯并二氮雜罩-δ-酮;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ ( 二氟甲 氧基)苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ ( 二氟甲 氧基)-N-甲基苯甲酰胺;4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基 苯甲酰胺;4- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 ~4~ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 ~7~ 基]_2_ 甲氧 基-N-甲基苯甲酰胺;2-甲氧基-N-甲基-5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_2_嗎啉_4_基吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺;6-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]卩比啶并[5,6-e]嘧啶 _7_ 基]-IH-吲 唑-3-胺;N-[4-[2,4- 二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 ~4~ 基]卩比啶并[5,6-e]嘧啶 ~7~ 基]吡 啶-2-基]乙酰胺;2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_硫代嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e] 嘧啶-7-基]苯甲酰胺;2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺;2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯甲酰胺;N-[3_[2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]_8_ 氧化(oxido)吡啶并[5,6-e]嘧 啶-8-鐺-7-基]苯基]甲磺酰胺;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]苯胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]卩比啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-IH-吲 唑-3-胺;6-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶 _7_ 基]_2,3_ 二氫 異吲哚-1-酮;N-[[4_[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6-e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲基]甲磺酰胺;
      4- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]卩比啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]-N-乙 基-2-氟苯甲酰胺;7- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 ~4~ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 ~7~ 基]-3,4_ 二 氫-1H-1,4-苯并二氮雜罩(benzodiaz印ine)-2,5-二酮;7-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_3H_ 喹唑 啉-4-酮;6-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_1,3_ 二氫 吲哚-2-酮;N-[4-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲磺酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基 苯胺;2,4-二 [(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]_7_ (1H_吡咯并[3,2_e]吡啶_5_基)吡啶并 [3,2-e]嘧啶;[5-[2,4-二 [(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基 苯基]甲醇;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2,3_ 二氫 異吲哚-1-酮;N-[3-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基] 苯基]甲磺酰胺;3-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_2_(4-甲基哌嗪基)吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯甲酰胺;7-(4_氯苯基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_2_(4_甲基哌嗪基)吡啶并 [3,2-e]嘧啶;3-[2-[4_(氨基甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯甲酰胺;3-[2-[3-(羥甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e] 嘧啶-7-基]苯甲酰胺;5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)吡啶并[5,6_e] 嘧啶-7-基]吡啶-2-胺;3-[2-[2-(羥甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6-e] 嘧啶-7-基]苯甲酰胺;[1-[7-(6_氨基吡啶-3-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2-e]嘧 啶-2-基]哌啶-2-基]甲醇;3-[2-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6-e] 嘧啶-7-基]苯甲酰胺;3-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(3幻-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6-e]嘧 啶-7-基]苯甲酰胺;2-[1-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-[(3幻-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙醇;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_N_ (1H_ 吡 唑-3-基)苯甲酰胺;[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯基]-哌 嗪-1-基甲酮;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-N,N-二甲 基苯甲酰胺;[3-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]苯 基]-[(3R)-3-羥基哌啶-1-基]甲酮;3-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_N_(2_ 氟乙 基)苯甲酰胺;3-[2,4_ 二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]啼啶 _7_ 基]_N_(2,2, 2-三氟乙基)苯甲酰胺;[3-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]苯 基]-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]甲酮;[3-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]苯 基]-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]甲酮;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]-N-(環(huán)氧戊 烷-4-基)苯甲酰胺;3-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]卩比啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-N-甲 基-N-丙-2-基苯甲酰胺;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_N_ (2-甲氧 基乙基)-N-甲基苯甲酰胺;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-N-(2,2_ 二 氟乙基)苯甲酰胺;3-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]卩比啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]-N-乙 基-N-甲基苯甲酰胺;3-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]-N,N-二乙 基苯甲酰胺;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_N_ 甲氧 基-N-甲基苯甲酰胺;3- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 ~4~ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 ~7~ 基]-N-甲 基-N-丙-2-烯基苯甲酰胺;3- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 ~4~ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 ~7~ 基]-N-甲 基-N-丙-2-炔基苯甲酰胺;3-[2,4-二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_N_ 叔丁 基-N-甲基苯甲酰胺;[3-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[6,5_d]嘧啶-7-基]苯 基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮;
      5- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 ~4~ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 ~7~ 基]_2_ 甲氧
      基-N,N-二甲基苯甲酰胺;5- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]卩比啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]-N-乙 基-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺;5-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟-N, N-二甲基苯甲酰胺;5-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]-N,N-二乙 基-2-氟苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟-N-甲 基-N-丙-2-基苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟-N-甲 氧基-N-甲基苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟-N-甲 基-N-丙-2-烯基苯甲酰胺;5- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]卩比啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]-N-乙 基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟-N-甲 基-N-丙-2-炔基苯甲酰胺;4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-N,N-二甲 基苯甲酰胺;5- [2,4- 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 ~4~ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 ~7~ 基]_2_ 甲氧 基-N-甲基苯甲酰胺;1-[4-[2,4_ 二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]苯 基]-N-甲基甲胺;[4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲 胺;(3R)-l-[[4_[2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基] 苯基]甲基]吡咯烷-3-醇;(3S)-l-[[4_[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基] 苯基]甲基]吡咯烷-3-醇;N-[[4_[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲基]環(huán)氧戊烷-4-胺;2-[[4-[2,4_ 二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲氨基]乙醇;7-[3-(乙氧基甲基)苯基]-2,4-二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[2, 3-d] 嘧啶;2-[[3-[2,4_ 二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲氨基]乙醇;[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲胺;N-[[3_[2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲基]環(huán)丙胺;N-[[3_[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲基]丙-2-胺;1-[3-[2,4_ 二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]苯 基]-N-甲基甲胺;N-[[3_[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲基]環(huán)氧戊烷-4-胺;1-[3-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]卩比啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]苯 基]-N-(環(huán)丙基甲基)甲胺;N-[[3_[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲基]-2-甲氧基乙胺;N-[[3_[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲基]-IH-吡唑-3-胺;7-[3_(咪唑-1-基甲基)苯基]-2,4-二 [(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;(3R)-l-[[3_[2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基] 苯基]甲基]吡咯烷-3-醇;(3S)-l-[[3_[2,4-二 [ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基] 苯基]甲基]吡咯烷-3-醇;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]_7-[3-(甲基磺酰基甲基)苯基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶;[5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟苯 基]甲胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟 苯基]甲基]環(huán)丙胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟 苯基]甲基]丙-2-胺;1-[5-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟苯 基]-N-甲基甲胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟 苯基]甲基]環(huán)氧戊烷-4-胺;1-[5-[2,4_ 二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟苯 基]-N-(環(huán)丙基甲基)甲胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟 苯基]甲基]-2-甲氧基乙胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟 苯基]甲基]-2-氟乙胺;
      2-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟 苯基]甲氨基]乙醇;(3R)-l-[[5_[2,4- 二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉-4-基]卩比啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]吡咯烷-3-醇;7-[4-氟-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]_2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶 并[3,2_e]嘧啶;1-[5-[2,4_ 二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟苯 基]-N,N-二甲基甲胺;7-[4_氟-3_[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[3,2-e]嘧啶;(3R)-l-[[5_[2,4- 二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉-4-基]卩比啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]哌啶-3-醇;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟 苯基]甲基]-N-甲基丙-2-胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 氟 苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙胺;(3S)-l-[[5_[2,4- 二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉-4-基]卩比啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-氟苯基]甲基]吡咯烷-3-醇;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]環(huán)丙胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]丙-2-胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]環(huán)戊胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]環(huán)己胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]-1-噻吩-2-基甲胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]環(huán)氧戊烷-4-胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]-1-乙炔基環(huán)己-1-胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]-3,3-二甲基丁-1-胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]-3-甲基丁 -1-胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]-4-甲基戊-2-胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲氧基苯基]甲基]-N',N' -二乙基丙烷-1,3-二胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基苯基]甲基]-2-甲基環(huán)己-1-胺;1-[5-[2,4_ 二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲氧 基苯基]-N-(環(huán)丙基甲基)甲胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基] 氧基苯基]甲基]丁-1-胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基] 氧基苯基]甲基]-2-甲基丙-1-胺;2-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]
      氧基苯基]甲氨基]乙醇;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基] 氧基苯基]甲基]-2-甲氧基乙胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基] 氧基苯基]甲基]-4-甲基環(huán)己-1-胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基] 氧基苯基]甲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基] 氧基苯基]甲基]-2- (3H-咪唑-4-基)乙胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基] 氧基苯基]甲基]環(huán)辛胺;N- [ [3- [2,4- 二 [ (3S) _3_ 甲基]乙酰胺;N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基]-2-甲氧基乙酰胺;N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-
      甲基]環(huán)丙烷甲酰胺;N- [ [3- [2,4- 二 [ (3S) _3_
      甲基]-2-甲基丙酰胺;N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-
      甲基]環(huán)丁烷甲酰胺;N- [ [3- [2,4- 二 [ (3S) _3_
      甲基]-3-甲基丁酰胺;N-[[3-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺;N-[[3-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基]-N-甲基乙酰胺;N-[[3-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺;
      甲基嗎啉-4-基] 甲基嗎啉-4-基] 甲基嗎啉-4-基] 甲基嗎啉-4-基] 甲基嗎啉-4-基] 甲基嗎啉-4-基] 甲基嗎啉-4-基] 甲基嗎啉-4-基] 甲基嗎啉-4-基]
      吡啶并[6,5-d 吡啶并[5,6-e 吡啶并[5,6-e 吡啶并[5,6-e 吡啶并[6,5-d 吡啶并[5,6-e 吡啶并[5,6-e 吡啶并[5,6_e 吡啶并[5,6_e 吡啶并[5,6_e 吡啶并[5,6_e 吡啶并[5,6_e 吡啶并[5,6_e 吡啶并[5,6_e 吡啶并[5,6_e 吡啶并[5,6_e 吡啶并[5,6_e
      嘧啶-7-基]-2-甲 嘧啶-7-基]-2-甲 嘧啶-7-基]-2-甲 嘧啶-7-基]-2-甲 嘧啶-7-基]-2-甲 嘧啶-7-基]-2-甲 嘧啶-7-基]-2-甲 嘧啶-7-基]-2-甲 嘧啶-7-基]苯基] 嘧啶-7-基]苯基] 嘧啶-7-基]苯基] 嘧啶-7-基]苯基] 嘧啶-7-基]苯基] 嘧啶-7-基]苯基] 嘧啶-7-基]苯基] 嘧啶-7-基]苯基] 嘧啶-7-基]苯基][1004N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一ι-基]吡啶并[5,6_e嘧啶基]苯基]甲基-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺;[1005N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一ι-基]吡啶并[5,6_e嘧啶基]苯基]甲基-N,2-二甲基丙酰胺;[1006N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一I-基]吡啶并[5,6_e嘧啶基]苯基]甲基-N-甲基環(huán)丁烷甲酰胺;[1007N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一I-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- -基]苯基]甲基-N,3-二甲基丁酰胺;[1008N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一I-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- -基]苯基]甲基-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺;[1009N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一I-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- -基]苯基]甲基-N-甲基甲磺酰胺;[1010N-[[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一I-基]吡啶并[6,5-d嘧啶- -基]苯基]甲基-N-甲基乙磺酰胺;[1011N-[[4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一I-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- -基]苯基]甲基乙酰胺;[1012N-[[4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一I-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- -基]苯基]甲基-N-甲基乙酰胺;[1013N-[[4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉一I-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- -基]苯基]甲基-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺;[1014N-[[5-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉—1-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- --基]-2-氟苯基甲基]乙酰胺;[1015N-[[5-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉—1-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- --基]-2-氟苯基甲基]-2-甲氧基乙酰胺 [1016N-[[5-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉—1-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- --基]-2-氟苯基甲基]環(huán)丙烷甲酰胺;[1017N-[[5-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉—1-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- --基]-2-氟苯基甲基]-2-甲基丙酰胺;[1018N-[[5-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉—1-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- --基]-2-氟苯基甲基]環(huán)丁烷甲酰胺;[1019N-[[5-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉—1-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- --基]-2-氟苯基甲基]-3-甲基丁酰胺;[1020N-[[5-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉—1-基]吡啶并[5,6_e嘧啶- --基]-2-氟苯基甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺;[1021[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_-e]嘧啶-7-基]呋喃-2-基]甲醇[10222-[[5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]呋喃_2-基]甲氨基]乙醇;[1023N-[[5-[2,4- 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]呋
      84喃-2-基]甲基]-N',N' -二甲基乙-1,2-二胺;1-[5-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基]-N-甲基甲胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基]甲基]乙胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基]甲基]環(huán)丙胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基]甲基]環(huán)氧戊烷-4-胺;1-[5-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基]-N-(環(huán)丙基甲基)甲胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基]甲基]-2-甲氧基乙胺;N-[[5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基]甲基]-IH-吡唑-3-胺;2-[[5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基]甲氨基]乙酰胺;N-[[5-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基]甲基]丙-2-胺;3-[2,4_ 二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_基]_N_(2_羥乙 基)苯甲酰胺;5-[2,4_ 二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_基]_N_(2_羥乙 基)-2_甲氧基苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_N_甲基吡 啶-2-甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-N,N-二甲 基吡啶-2-甲酰胺;7-[4_氟_3-(甲氧基甲基)苯基]-2,4_ 二 [(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶;4-[2,4-二 [(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]甲基吡 啶-2-酮;N-[3-[2,4- 二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]卩比啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]苯 基]-N-甲基甲磺酰胺;2-[ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]_4_[ (3S) -3-甲基嗎啉 _4_ 基]-7-苯基蝶 啶;2-[(2札65)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(35)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]_7_ (4_ 甲基 苯基)蝶啶;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_7_ (4-甲基苯基)蝶啶;2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-7-苯基蝶啶;[1044]2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_7_ (4_甲基苯基)蝶啶;7-(2_甲氧基吡啶-4-基)-2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,2_e] 嘧啶;2- [5- [2,4- 二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 ~4~ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 ~7~ 基]吡 啶-2-基]氧基-N,N- 二甲基乙胺;4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]卩比啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-IH-吡 啶-2-酮;4-[2,4-二 [(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]吡啶_2_甲 腈;4-[2,4-二 [(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]吡啶_2_甲 酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]吡啶_2_甲 腈;4-[2,4-二 [(3S)-3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_N_甲基吡 啶-2-胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基 苯甲酸;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基 苯甲酰胺;N-[3-[2,4- 二 [(3S)_3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]卩比啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]苯 基]-2-羥基乙磺酰胺;N-[3-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 丙烷-2-磺酰胺;N-[3-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 環(huán)氧丁烷-2-甲酰胺;N- [5- [2,4- 二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]吡 啶-2-基]乙酰胺;2-[ (2R, 6S) -2,6- 二甲基嗎啉 ~4~ 基]_4_[ (3S) _3_ 甲基嗎啉 ~4~ 基]~7~ 苯氧基 吡啶并[2,3-d]嘧啶;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]吡 啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-氨基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲
      氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_哌啶基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-(氮雜環(huán)庚烷基-1-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-(3-氨基氮雜環(huán)庚烷基-1-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[1064]3-[1-[7-[3_(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]苯酚;2-[1-[7-[3_(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[3-(三氟甲基)哌啶基] 吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-2_(3-甲基哌啶-1-基)吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-2-(3_苯基哌啶-1-基)吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3,
      2-e]嘧啶-2-基]哌啶-3-醇;[5-[2-(2_碘代咪唑-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6-e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-苯胺基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲
      氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(嘧啶-4-基氨基)吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(卩比啶-3-基氨基)吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(卩比啶-2-基氨基)吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_吡咯烷基吡啶并[5,6-e] 嘧啶-7-基]苯基]甲醇;1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,
      3-d]嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸乙酯;[5-[2-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_(4-甲基哌啶基)吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯;1-[7-[3_(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺;[1-[7-[3_(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-(4-甲氧基苯基)甲酮;[5-[2-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6-e] 嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-[3-(羥甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_ (4_哌啶基哌啶基)吡 啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;(2S,4R)-4_ 羥基-1-[7-[3-(羥甲基)-4_ 甲氧基苯基]_4_[ (3S) _3_ 甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯;(3S)-1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)吡 啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-(4_氨基哌啶-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[6,5_d] 嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[4-(三氟甲基)哌啶基] 吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-(3,4,4a,5,6,7,8,8a_ 八氫-IH-異喹啉 _2_ 基)_4-[(3S)-3_ 甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;(2S)-1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_ (4_吡咯烷基哌啶基) 吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2-(3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;(4-氯苯基)-[1_[7-[3-(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-[(3S)_3-甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]甲酮;[5-[2-(4_芐基哌啶-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6-e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-醇;1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-甲腈;(2S)-1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉 _4_ 基]_2-[3-(3_ 甲基-1,2,4-噁二 唑-5-基)哌啶-1-基]吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[1103][5-[2-[3-( 二甲氨基甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;4-氯-N-環(huán)丙基-N-[l-[7-[3_(羥甲基)-4_甲氧基苯基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]苯磺酰胺;[5-[2-(3_氨基哌啶-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(4-甲基戊-2-基氨基)吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-(環(huán)戊基氨基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶 并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-咪唑-1-基-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]卩比啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3,
      2-e]嘧啶-2-基]咪唑-4-羧酸甲酯;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[2,
      3-d]嘧啶-2-基]-5-甲基咪唑-4-甲醛;[5-[2-(4_ 溴咪唑-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-(4_溴-2-甲基咪唑-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[6, 5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-(5-乙基-2-甲基哌啶-1-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[6, 5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-2-(4_苯基哌啶-1-基)吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-2-(2_苯基嗎啉-4-基)吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-(2,5_ 二甲基吡咯烷-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[6, 5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]吡 啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_ (4_吡啶_4_基哌啶基)吡 啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;(3S)-1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-2-基]哌啶-3-醇;(3R)-1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-2-基]哌啶-3-醇;[5-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-[2-(羥甲基)哌啶-1-基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e] 嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;(3R)-1-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇;[2-甲氧基-5-[2-[[(2R)_l-甲氧基丙 _2_ 基]氨基]_4_[ (3S) _3_ 甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2_甲基氨基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-乙基氨基-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]卩比啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]_2-(丙-2-基氨基)吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;2-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]氨基]乙醇;[5-[2-(2-氟乙氨基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;2-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺;[2-甲氧基-5-[2_(2-甲基氨基乙氨基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;(2R) -2- [ [7- [3_ (羥甲基)~4~甲氧基苯基]_4_ [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶 并[3,2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙-1-醇;(2S) -2- [ [7- [3-(羥甲基)~4~甲氧基苯基]_4_ [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶 并[3,2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙-1-醇;[2-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基乙氨基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-(2,2_ 二氟乙氨基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_哌嗪基吡啶并[5,6-e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-(2-二甲基氨基乙氨基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;2-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基丙-1-醇;2-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙-1,3- 二醇;[5-[2-[2_(羥甲基)咪唑-1-基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉 _4_基]吡啶并[5,6_e] 嘧啶—Ι—基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[1142]4-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-2_(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_硫代嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e] 嘧啶-7-基]苯基]甲醇;2-[4-[7-[3_(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙醇;[5-[2_( 二 (2-甲氧基乙基)氨基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;2-[2-羥乙基-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基] 吡啶并[3,2-e]嘧啶-2-基]氨基]乙醇;[5-[2-[(2幻-2-(羥甲基)吡咯烷基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2_[(21 )-2-(羥甲基)吡咯烷基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2_(2-甲基咪唑-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;4-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]-3-甲基哌嗪-2-酮;(2R) -2- [ [7- [3_ (羥甲基)~4~甲氧基苯基]_4_ [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶 并[3,2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙酰胺;(2S) -2- [ [7- [3-(羥甲基)~4~甲氧基苯基]_4_ [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶 并[3,2-e]嘧啶-2-基]氨基]丙酰胺;2-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]-甲基氨基]乙醇;2-[[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]-丙-2-基氨基]乙醇;[5-[2-(1-二甲基氨基丙-2-基氨基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-乙氧基-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]_2_甲
      氧基苯基]甲醇;2-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]氧基乙醇;[2-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[5-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-(1-二甲基氨基丙-2-基氧基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(2-甲基磺酰基乙氧基)吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2_(2-甲基氨基乙氧基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]氧基丙腈;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(噁嗪烷(oxazinan) _2_ 基)吡 啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;7- (4-氯苯基)-4- [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]_2_ [ (2S) _2_甲基哌啶基]吡 啶并[2,3-d]嘧啶;7-(4_氯苯基)-2-(2_乙基哌啶-1-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并 [2,3-d]嘧啶;7- (4-氯苯基)-4- [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]_2_ [ (2R) _2_甲基哌啶基]吡 啶并[2,3-d]嘧啶;7-(4-氯苯基)-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]_4-[(3S)_3-甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶;7-(4-氯苯基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-嗎啉-4-基吡啶并[3, 2-e]嘧 啶;1-[7-(4_氯苯基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶_2_基] 哌啶-4-甲酰胺;1-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-[(3幻-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧 啶-2-基]-N-甲基哌啶-4-甲酰胺;5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]吡 啶-2-胺;1-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-4-[(3幻-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3, 2-e]嘧 啶-2-基]-N, N- 二甲基哌啶-4-甲酰胺;[5-[2,4-二 [(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基 苯基]甲醇;[5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基 苯基]甲醇;[5-[2-(呋喃-2-基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]苯甲醛;[3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]苯基]甲醇;[1181][2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(3-苯基苯基)吡啶并[5,6_e] 嘧啶-7-基]苯基]甲醇;;[5-[2-[3-(氨基甲基)苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-(3-氨基苯基)-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]-5-硝基苯甲酸;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(3-硝基苯基)吡啶并[5,6_e] 嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_2_吡啶_3_基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3, 2-e]嘧啶-2-基]苯甲酰胺;[2-甲氧基-5- [2- [3-(甲氧基甲基)苯基]_4_ [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶 并[5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5- [4- [ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]_2_ [3_ (三氟甲基)苯基]吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(3-甲基苯基)吡啶并[6,5_d] 嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2_(3-甲氧基苯基)_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;[3-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[3-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_2_吡啶_4_基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基] 苯基]甲醇;[3-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_2_吡啶_3_基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基] 苯基]甲醇;[3-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[3-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[3-[2- (2-氟吡啶-3-基)_4_ [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[3-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_2_(1-甲基吡唑_4_基)吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[3-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-2-(l,3,5-三甲基吡唑-4-基)吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇;7-(4-氯苯基)-4-[(35)-3_甲基嗎啉_4_基]_2_吡啶_3_基吡啶并[3,2_e]嘧 啶;N-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯磺酰胺;N-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]_4_[ (3S) _3_甲基嗎啉_4_基]吡啶并[3,
      2-e]嘧啶-2-基]苯甲酰胺;[l-[[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-7-苯基吡啶并[3,2_e]嘧啶_2_基]氨 基]-I-氧代丙-2-基]乙酸(acetate);[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯 基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_4_嗎啉_4_基吡啶并[6, 5-d]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;4-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]_2-(羥甲基)苯酚;[5-[2-(2_乙基哌啶-1-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]_2_甲
      氧基苯基]甲醇;2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-嗎啉-4-基-7-苯基吡啶并[2, 3-d]嘧 啶;2-[ (2S, 6R) -2,6- 二甲基嗎啉_4_基]~4~嗎啉_4_基_7_噻吩_3_基吡啶并[2,
      3-d]嘧啶;N-[3-[2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶 _7_ 基] 苯基]甲磺酰胺;5-[2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[6, 5-d]嘧啶_7_基]吡 啶-2-胺;和2-甲氧基-N-甲基-5-[2-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_4_嗎啉_4_基吡啶并[6, 5-d]嘧啶-7-基]苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑選自以下任何一種[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;7-(4-氯苯基)-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2, 3-d]嘧 啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-苯基吡啶并[2, 3-d]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-(4-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3, 2-e]嘧 啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2, 3-d] 嘧啶;[2-甲氧基-5- [2- (3-甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[6,5-d]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;[1221]7-(4-氯苯基)-2-(2-甲基哌啶基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[3,2_e]嘧啶;2-(2-甲基哌啶-1-基)-4-嗎啉-4-基-7-苯基吡啶并[3,2_e]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-噻吩-3-基吡啶并[2,3_d]嘧 啶;[2-甲氧基-5-[2-(2-甲基哌啶基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;4-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]_2, 6-二甲氧基苯酚;4-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯 酚;3-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯 酚;4-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]芐 腈;2-[2_羥乙基_[7-[3-(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-2-基]氨基]丙-1-醇;[5-[4-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-2-(3_甲基嗎啉-4-基)吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[3-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯 基]甲醇;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-(呋喃-2-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2, 3-d]嘧 啶;7-(4-甲基苯基)-2-(2-甲基哌啶基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[3,2_e]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3, 2-e]嘧啶7-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基哌啶基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[3,2_e]嘧 啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-(4-甲基噻吩-3-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3,
      2-e]嘧啶;2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)_7_ (3_氟_4_甲氧基苯基)~4~嗎啉_4_基吡啶并 [2,3-d]嘧啶;2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)_7_ (1H-吲哚~5~基)~4~嗎啉~4~基吡啶并[3,2-e] 嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-(5-甲基噻吩-3-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,
      3-d]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-(4-硝基苯基)吡啶并[3, 2-e] 嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-呋喃-3-基-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3_d]嘧啶N-[3-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯基]乙酰胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基吡啶并[2, 3-d]嘧 啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3, 2-e]嘧啶;[5-[4-(2,6- 二甲基嗎啉_4_基)_2_嗎啉_4_基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[5-[2-( 二(2-甲氧基乙基)氨基)-4_嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;1-[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基] 噻吩-2-基]乙酮;7-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3,
      2-e]嘧啶;3-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯 甲酰胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-(3-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2, 3-d]嘧 啶;7-(1,3_ 苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基(benzodioxol-5-yl))-2-(2,6-二 甲基嗎 啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3-d]嘧啶;7-(5_氯噻吩-2-基)-2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[2,
      3-d]嘧啶;3-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯 甲酸甲酉旨;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-萘-1-基吡啶并[3, 2-e]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并 [2,3-d]嘧啶;5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]噻 吩-2-甲醛;1-[4-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基] 苯基]乙酮;5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]噻 吩-2-羧酸;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-(3-嗎啉-4-基苯基)吡啶并[2, 3-d]嘧啶;7-(2,3_ 二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基(benzodioxin-6-yl))_2_(2,6-二 甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3-d]嘧啶;3-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]芐 腈;2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-7-[3_(甲氧基甲基)苯基]_4_嗎啉_4_基吡啶并[2,3-d]嘧啶;7-(1-苯并噻吩-2-基)-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3, 2-e]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基吡啶并[2, 3-d]嘧 啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-喹啉-8-基吡啶并[2, 3-d]嘧 啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-嘧啶-5-基吡啶并[3, 2-e]嘧 啶;7-(3,4_ 二氫-2H_1,5-苯并氧雜環(huán)庚三烯(benzodiox印in) _7_ 基)-2-(2,6-二 甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3-d]嘧啶;4-[2-(2,6- 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基卩比啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]_2-(羥甲基)苯酚;[5-[2-(2_乙基哌啶-1-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲
      氧基苯基]甲醇;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-(4-丙-2-基氧基苯基)吡啶并 [2,3-d]嘧啶;7-(4-氯苯基)-2-(3-甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[2, 3-d]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-(4-苯基甲氧基苯基)吡啶并[3, 2-e]嘧啶;N-[[3-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基] 苯基]亞甲基]羥胺;N-[1-[3-[2-(2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]苯基]亞乙基]羥胺;[3-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]呋 喃-2-基]甲醇;[2-甲氧基-5-(4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基)苯基]甲醇;7-[4_(環(huán)己基甲氧基)苯基]-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶 并[3,2-e]嘧啶;7-[4-(1_環(huán)己-3-烯基氧基氧基)苯基]_2-(2,6_ 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎 啉-4-基吡啶并[2,3-d]嘧啶;3-[4-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基] 苯氧基]丙-ι-醇;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-(4-丙氧基苯基)吡啶并[3,2_e] 嘧啶;2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-7-[4-(2,2_ 二甲基丙氧基)苯基]-4-嗎啉_4_基 吡啶并[2,3-d]嘧啶;3-[4-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基] 苯氧基]-2,2-二甲基丙-1-醇;[1283]7- (4- 丁 -2-烯氧基苯基)-2- (2,6- 二甲基嗎啉_4_基)~4~嗎啉_4_基吡啶并 [2,3-d]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-(4-乙氧基苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3_d] 嘧啶;7-(4-氯苯基)-2-(2-乙基哌啶基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[3,2_e]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-[4-(環(huán)氧丁烷-2-基甲氧基)苯 基]吡啶并[2,3-d]嘧啶;7-(4-氯苯基)-2-(2-甲基哌啶基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[3,2_e]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-7-[4-(1-苯基乙氧基)苯基]吡啶 并[3,2_e]嘧啶;7-[4-[(3,4_ 二氟苯基)甲氧基]苯基]_2_ (2,6_ 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎 啉-4-基吡啶并[3,2-e]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-7-[4-(4-甲基戊氧基)苯基]_4_嗎啉_4_基吡啶 并[3,2_e]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-苯基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-(3-苯氧基苯基)吡啶并[5,6_e] 嘧啶-7-胺;4-[[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]氨 基]-3-羥基苯甲酸;2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-N,N-二甲基-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-甲基-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-異喹啉-5-基-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-胺;4-[[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]氨 基]苯甲酸甲酯;4-[[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]氨
      基]芐腈;2-(2-甲基哌啶-1-基)-4_嗎啉~4~基-N-苯基吡啶并[5,6_e]嘧啶~7~胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-(4-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-胺;N-(4-氯苯基)-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-胺;N- (2-氯-6-甲基-4-硝基苯基)_2_ (2,6- 二甲基嗎啉_4_基)~4~嗎啉_4_基吡 啶并[6,5-d]嘧啶-7-胺;[3-[[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基] 氨基]苯基]-苯基甲酮;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-(3-丙-2-基苯基)吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-胺;[1305]2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-喹啉-8-基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-胺;2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-N-[4-[2_(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯基]_4_嗎 啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-(4-吡咯-1-基苯基)吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-(1,2,4-三唑-4-基)吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-胺;N- [4- (2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]_2_ (2,6_ 二甲基嗎啉 _4_基)~4~ 嗎啉 _4_基 吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,
      5-d]嘧啶-7-胺;N-(4,6-二氟嘧啶-2-基)-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉_4_基吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,
      6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6, 5-d]嘧啶-7-胺;2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)~N~ (5~甲基_1,2_噁唑_3_基)~4~嗎啉_4_基吡啶 并[5,6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)吡唑_3_基]_4_嗎 啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-胺;N-(3,4-二氟苯基)-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6, 5-d] 嘧啶-7-胺;5-氯-2-[[2-(2,6-二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]氨基]苯酚;N-[2_(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]-N', N' -二乙基苯-1,4-二胺;N- (4,5- 二氟-2-硝基苯基)_2_ (2,6- 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-胺;2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)-N- (2-甲基硫烷基_1,3_苯并噻唑_6_基)~4~嗎 啉-4-基吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-胺;2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-N-[4-(l,3-二硫雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-4-嗎 啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-胺;N-環(huán)己基-2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)~4~嗎啉_4_基吡啶并[6,5-d]嘧 啶-7-胺;N-環(huán)戊基-2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)~4~嗎啉_4_基吡啶并[6,5-d]嘧 啶-7-胺;N-環(huán)丙基-2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)~4~嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e]嘧啶-7-胺;N-環(huán)丁基-2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)~4~嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-胺;N-(環(huán)丙基甲基)-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-胺;2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)~4~嗎啉_4_基-N-丙_2_基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-(4-甲基環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e] 嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-丙-2-烯基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-胺;5-[[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]氨 基]呋喃-2-羧酸甲酯; 2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)-N- (5-甲基 _1,3,4_ 噁二唑 _2_ 基)~4~ 嗎啉 ~4~ 基 吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-胺;2-[[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]氨 基]-5-苯基呋喃-3-甲腈;甲腈2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-噻吩-3-基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-胺;5-[[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]氨 基]-3H-咪唑-4-甲腈;4-[[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]氨 基]-1-甲基吡咯-2-羧酸甲酯;N- (2,6- 二甲氧基吡啶-3-基)_2_ (2,6- 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基吡啶 并[5,6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-(9H-嘌呤-8-基)吡啶并[6,
      5-d]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-(1,7-萘啶-8-基)吡啶并[5,
      6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6- 二甲基嗎啉-4-基)_4_嗎啉_4_基_N_(2_吡啶_3_基嘧啶_4_基)吡 啶并[5,6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-[4-(呋喃-2-基)嘧啶_2_基]_4_嗎啉_4_基 吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-胺;2-[[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6, 5-d]嘧啶_7_基]氨 基]喹啉-8-醇;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-吡啶-3-基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-吡啶-4-基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-胺;[1344]2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-嘧啶-4-基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-N-吡嗪-2-基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-胺;N-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]_6, 6-二甲基-1,5,7,8-四氫吡唑并[5,4-b]喹啉-3-胺;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-胺;7-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3,2_e]嘧啶;2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_胺;2-(2-甲基哌啶-1-基)-4_嗎啉_4_基吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_胺;3-[2-(2,6_二甲基嗎啉-4-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]乙
      基脲;N-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]苯 甲酰胺;N-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]環(huán) 戊烷甲酰胺;N-[2_(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基] 丁 -2-烯酰胺;N-[2_(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_苯 基硫烷基乙酰胺;N-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]喹 喔啉-2-甲酰胺;N-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]乙 酰胺;5-氨基-N- [2- (2,6- 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-IH-咪唑-4-甲酰胺;N-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]甲 磺酰胺;7-丁氧基-2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3,2_e]嘧啶;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]環(huán)丁胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]環(huán)丙胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-2- (3H-咪唑-4-基)乙胺;[1366]2--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲氨基]乙醇;[1367]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙胺;[1368]1--[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]--N-甲基甲胺;[1369]N--(環(huán)丙基甲基)-1-[5- [2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)一1-嗎啉.-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶--7-基]-2-甲氧基苯基]甲胺;[1370]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-N' ,N' -二乙基丙烷-1,3-.二胺;[1371]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]環(huán)氧戊烷-4-胺;[1372]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-1-噻吩-2-基甲胺;[1373]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]環(huán)戊胺;[1374]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]丁-ι-胺;[1375]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-3-甲基丁-1-胺;[1376]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]環(huán)辛胺;[1377]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]環(huán)己胺;[1378]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-4-甲基環(huán)己-1-胺;[1379]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-3,3-二甲基丁-1-胺 [1380]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]丙-2-胺;[1381]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-3-乙氧基丙-1-胺;[1382]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-4-甲基戊-2-胺;[1383]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-2-甲基丙-1-胺;[1384]N--[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]_-2-甲氧基苯基]甲基]-2-甲氧基乙胺;[1385]N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-甲基環(huán)己-1-胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-乙炔基環(huán)己-1-胺;2-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-3- (4-硝基苯基)丙酸;1-(2,3- 二甲氧基苯基)-N- [ [5_ [2~ (2,6- 二甲基嗎啉~4~基)~4~嗎啉~4~基吡 啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]甲胺;2-[[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]甲基]環(huán)己-1-醇;2-[[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]甲基]環(huán)庚-1-醇;2-[[5-[2-(2,6_ 二甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]環(huán)己烷-1-羧酸乙酯;2- [2- [ [5- [2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)~4~ 嗎啉 ~4~ 基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]乙基硫烷基]乙醇;2-[[5_( 二甲氨基甲基)呋喃-2-基]甲基硫烷基]-N-[[5-[2_(2,6-二甲基嗎 啉-4-基)-4_嗎啉-4-基吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]乙胺;2-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-4-甲基戊酸丙-2-烯基酯;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2,3-二甲基環(huán)己-1-胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-(4-氟苯基)甲胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙胺;1-[5-[2-(2,6- 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基卩比啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]-N-(環(huán)氧丁烷-2-基甲基)甲胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-乙基硫烷基乙胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-IH-吡唑-3-胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]哌啶-1-硫代甲酰氨(carbothioamide);N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-2-噻吩-2-基乙胺;2-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-2-苯基乙酸甲脂;[3-[[[5-[2-(2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基吡啶并[5,6_e]嘧
      103啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]甲基]苯基]甲胺;2-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]丙-1-醇;2-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-3- (4-羥基苯基)丙酸;N- [5- [ [5- [2- (2,6- 二甲基嗎啉-4-基)~4~ 嗎啉 ~4~ 基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]戊基]氨基甲酸叔丁基酯;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-(3-硝基苯基)甲胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-(4-硝基苯基)乙胺;N-[[5-[2-(2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]_2,3- 二氫-IH-茚-1-胺;1-(2,4- 二氯苯基)-N- [ [5- [2~ (2,6- 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基吡啶并 [5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]甲胺;1-(2-氯苯基)-N-[[5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5, 6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]甲胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-嗎啉-4-基苯胺;N-[[5-[2-(2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1,1-二苯基甲胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-苯基甲氧基苯胺;3-[2-[[5-[2-(2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 ~4~ 基吡啶并[5,6-e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-1-羥乙基]苯酚;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-3-苯基丙-1-胺;2-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲氨基]-4-甲基硫烷基丁 -1-醇;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-1-甲氧基-3-苯基丙-2-胺;N-[[5-[2-(2,6- 二 甲基嗎啉 _4_ 基)_4_ 嗎啉 _4_ 基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]-4-戊氧基苯胺;1- (1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N- [ [5- [2- (2,6_ 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎 啉-4-基吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲基]甲胺;3-氨基-5-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]_4_嗎啉_4_基吡啶并[2,3_d]嘧 啶-2-基]苯甲酸;3-[7-[3-(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3_d]嘧 啶-2-基]-5-硝基苯甲酸;[1424][2-甲氧基-5-[4-嗎啉-4-基_2-(3_硝基苯基)吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基] 苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯 基]甲醇;[2-甲氧基-5-[2-(3-甲氧基苯基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基] 苯基]甲醇;[5-[2-(呋喃-2-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基苯 基]甲醇;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[3,2_e]嘧啶_2_基] 苯甲醛;[2-甲氧基_5-[2-[3-(甲氧基甲基)苯基]_4_嗎啉_4_基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3_d]嘧啶_2_基] 苯酚;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3_d]嘧啶_2_基]
      芐腈;3-[7-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3_d]嘧啶_2_基] 苯甲酰胺;[5-[2-(3-氨基苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基苯 基]甲醇;[3-[7-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3,2_e]嘧啶_2_基]苯基]甲醇;[5-[2-[3-(氨基甲基)苯基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲
      氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4-嗎啉-4-基_2-(3_苯基苯基)吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基] 苯基]甲醇;7-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,2_e]嘧啶;[5-[2-[3-(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;[2-甲氧基-5-[4_嗎啉-4-基_2-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[5,6_e]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇;2-(4-氯苯基)-7-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2, 3-d]嘧 啶;7-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基吡啶并[3,2_e]嘧啶;7-(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[3,2_e]嘧啶;7-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-2-(3-硝基苯基)吡啶并[2,3_d]嘧啶;3-[7-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3,2_e]嘧啶_2_基]苯甲醛;7-(4-氯苯基)-2-(呋喃-2-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3,2_e]嘧啶;7-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[2, 3-d]嘧啶;7-(4-氯苯基)-2-[3-(甲氧基甲基)苯基]_4_嗎啉_4_基吡啶并[2,3_d]嘧啶;[1448]7-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-2-(3-苯基苯基)吡啶并[3,2_e]嘧啶;3-[7-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2, 3-d]嘧啶_2_基]芐腈;3-[7-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3_d]嘧啶_2_基]苯甲酰胺;3-[7-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[3,2_e]嘧啶_2_基]苯甲酸甲酯;和[3-[7-[3_(羥甲基)-4_甲氧基苯基]-4-嗎啉-4-基吡啶并[2,3_d]嘧啶_2_基] 苯基]甲醇,或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑選自以下任何一種5-[2,4-二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲氧 基-N-甲基苯甲酰胺;4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯胺;6-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]卩比啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-IH-吲 唑-3-胺;8-[2,4-二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_1,2,3,4_ 四 氫-I,4-苯并二氮雜草_5_酮;5-[2,4-二 [(3S)-3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲氧 基-N-甲基苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]吡啶_2_胺;N-[3-[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲磺酰胺;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]_2_乙氧基 苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ ( 二氟甲 氧基)-N-甲基苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]卩比啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]-IH-吲 唑-3-胺;[5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_2_甲氧基 苯基]甲醇;N-[[4_[2,4-二 [ (3S) _3_ 甲基嗎啉 _4_ 基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]苯基] 甲基]甲磺酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_1,3_ 二氫 吲哚-2-酮;6-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_1,3_ 二氫 吲哚-2-酮;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯 甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2_ ( 二氟甲 氧基)苯甲酰胺;6-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶 _7_ 基]_2,3_ 二氫異吲哚-1-酮;[5-[2-(2,6- 二甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基批啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇;和[2-甲氧基-5- [2- (3-甲基嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基吡啶并[6,5_d]嘧 啶-7-基]苯基]甲醇,或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑選自[5_[2,4_ 二 [ (3S) _3_甲基嗎 啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇,或其藥學(xué)上可接受的鹽?;衔锝柚谟?jì)算機(jī)軟件(Lexichem 1. 6,Openeye)進(jìn)行命名。在另一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑可例如通過干擾mRNA的穩(wěn)定性或翻 譯,抑制基因表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方案中,mTOR-選擇性抑制劑選自例如siRNA或shRNA??梢苑奖愕鼗蜻m宜地制備、純化、和/或處理相應(yīng)抑制劑的鹽,例如藥學(xué)上可接受 的鹽。MEK抑制劑或mTOR-選擇性抑制劑的適合藥學(xué)上可接受的鹽可以為例如酸加成鹽,其 有足夠的堿性例如與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽。這樣的酸加成鹽包括但不限于富馬 酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來酸鹽以及與磷酸和硫酸形成的鹽。MEK 抑制劑或mTOR-選擇性抑制劑的適合藥學(xué)上可接受的鹽可以為例如有足夠的酸性例如堿 金屬鹽或堿土金屬鹽的鹽。這樣的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括但不限于,堿金屬鹽例如鈉 或鉀的鹽,堿土金屬鹽例如鈣或鎂的鹽?;蛴袡C(jī)胺鹽例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐胺、或氨基酸如賴氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中,MEK抑制劑為AZD6244硫酸氫鹽。AZD6244硫酸氫鹽可根據(jù)國(guó) 際專利公開號(hào)W007/076245描述的方法合成。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供如本文定義的組合產(chǎn)品,其包含MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,聯(lián)用的mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的佐劑、 稀釋劑或載體。本發(fā)明的組合產(chǎn)品預(yù)期產(chǎn)生協(xié)同的或有益的效果,其通過在患者中產(chǎn)生抗癌效 果,因此有用于治療患者癌癥。當(dāng)對(duì)例如響應(yīng)程度、響應(yīng)速度、疾病發(fā)展時(shí)間或存活期測(cè)量 時(shí),如果該效果治療上優(yōu)于以其常規(guī)劑量給予組合治療的一種或其它多種組分可達(dá)到的效 果,則達(dá)到了有益的效果。如果組合效果治療上優(yōu)于MEK抑制劑或mTOR-選擇性抑制劑 個(gè)體可達(dá)到效果的總和,則有益效果可為協(xié)同的。進(jìn)一步地,如果對(duì)單獨(dú)的MEK抑制劑或 mTOR-選擇性抑制劑不響應(yīng)(或響應(yīng)差)的一組患者達(dá)到效果,則獲得了有益的效果。此外, 當(dāng)對(duì)例如響應(yīng)程度、響應(yīng)速度、疾病發(fā)展時(shí)間或存活期測(cè)量時(shí),如果以其常規(guī)劑量給予一種 組分且以減少的劑量給予另一(多種)組分,該治療效果等于以常規(guī)量給予這些組分的組 合治療可達(dá)到的療效,則效果被定義為獲得了有益的效果。特別地,如果可減少M(fèi)EK抑制劑 或mTOR-選擇性抑制劑的常規(guī)劑量,除了所發(fā)生的討厭的副作用比采用常規(guī)劑量的各種組 分所發(fā)生的更少和/或更小外,并不損害響應(yīng)程度、響應(yīng)速度、疾病發(fā)展時(shí)間和存活數(shù)據(jù)中 的一個(gè)或多個(gè),尤其是不損害響應(yīng)持續(xù)時(shí)間,則認(rèn)為達(dá)到了有益的效果。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了治療癌癥的方法,其包括給具有或懷疑具有癌 癥的患者施用治療有效量的如本文定義的組合產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案中,MEK抑制劑或其 藥學(xué)上可接受的鹽與mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施用。在一個(gè)實(shí)施方案中,該方法還包括選擇需要治療癌癥的患者,并給該患者施用治 療有效劑量的如本文定義的組合產(chǎn)品。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供抑制MEK和mTOR的方法,其包括給患者施用治療 有效量的如本文定義的組合產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案中,MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽 與mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施用。在一個(gè) 實(shí)施方案中,該方法還包括選擇需要抑制MEK和/或mTOR的患者,并給該患者施用治療有 效劑量的如本文定義的組合產(chǎn)品。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了治療免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎 癥、骨丟失、腸道疾病、肝纖維化、肝壞死、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、再狹窄、心臟移植物血管病變、銀 屑病、地中海貧血、真菌感染和眼部疾病如干眼癥的方法,其包括給具有或懷疑具有任 何一種或多種以上疾病的患者施用治療有效量的如本文定義的組合產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案 中,MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽連續(xù) 地、分別地和/或同時(shí)地施用。在一個(gè)實(shí)施方案中,該方法還包括選擇需要治療一種或多種 以上疾病的患者,并給該患者施用治療有效劑量的如本文定義的組合產(chǎn)品。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品,其用于在患者中產(chǎn)生 抗癌效果,因此有用于治療患者癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品在 治療癌癥中的用途。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品,其用于在患者中抑制 MEK和/或mTOR,因此有用于治療患者癌癥。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品,用于抑制MEK和/或 mTOR ο在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品,用于治療一種或多種 的免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎癥、骨丟失、腸道疾病、肝纖維化、肝壞死、類風(fēng) 濕關(guān)節(jié)炎、再狹窄、心臟移植物血管病變、銀屑病、β “地中海貧血、真菌感染和眼部疾病如 干眼癥。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品在患者中產(chǎn)生抗癌效果 的用途,其因此有用于治療患者癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品在 治療癌癥中的用途。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品在患者中抑制MEK和/ 或mTOR的用途,其因此有用于治療患者癌癥。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品用于抑制MEK和/或 mTOR的用途。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品在治療一種或多種的免 疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎癥、骨丟失、腸道疾病、肝纖維化、肝壞死、類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎、再狹窄、心臟移植物血管病變、銀屑病、β “地中海貧血、真菌感染和眼部疾病如干眼 癥中的用途。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品在制備用于在患者中產(chǎn) 生抗癌效果的藥物中的用途,其因此有用于治療癌癥。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品在制備用于在患者中抑制MEK和/或mTOR的藥物中的用途,其因此有用于治療癌癥。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品在制備用于抑制MEK和 /或mTOR的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了如本文定義的組合產(chǎn)品在制備藥物中的用途, 所述藥物用于治療一種或多種的免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎癥、骨丟失、腸道 疾病、肝纖維化、肝壞死、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、再狹窄、心臟移植物血管病變、銀屑病、β “地中海 貧血、真菌感染和眼部疾病如干眼癥。在一個(gè)實(shí)施方案中,提供了如上文所述方法或用途,其中所述患者不抵抗MEK的 抑制。在一個(gè)實(shí)施方案中,提供了如上文所述方法或用途,其中所述患者不抵抗mTOR的 抑制。本發(fā)明的組合產(chǎn)品預(yù)期特別有用于治療癌癥患者,所述癌癥包括但不限于非實(shí)體 腫瘤例如白血病如急性髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性血液病或淋巴瘤,和實(shí)體瘤及其轉(zhuǎn) 移例如黑色素瘤(特別是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤)、非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞(肝)癌、 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、甲狀腺瘤、膽管上皮癌、膽管癌、骨癌、胃(gastric)癌、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng) 癌、頭部和頸部癌、肝癌、胃(stomach)癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、腎臟癌、睪丸癌、卵巢 癌、宮頸癌、皮膚癌、頸癌、肺癌、肌肉癌、神經(jīng)元癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、 子宮內(nèi)膜癌、腎癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、胸腔/腹腔膜癌、唾液腺癌、表皮腫瘤血液 惡性腫瘤。本發(fā)明的組合產(chǎn)品預(yù)期特別有用于治療患者,所述患者患有淋巴譜系的造血 腫瘤,包括急性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤和伯克茨(Burketts)淋巴瘤,髓性譜系 的造血腫瘤,包括包括急性和慢性骨髓性白血病和急性早幼粒白血病(promy e 1 ο c y t i c leukaemia);間質(zhì)來源的腫瘤,包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤腫瘤;和其他腫瘤,包括黑色素 瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌(tetratocarcinoma)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。本發(fā)明的組合產(chǎn)品預(yù)期特別有用于治療患者,所述患者患有肺癌、黑色素瘤、乳腺 癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞(肝)癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胰腺癌、肝癌、以及他們的轉(zhuǎn)移, 也用于治療急性髓性白血病或多發(fā)性骨髓瘤的患者。本發(fā)明的組合產(chǎn)品也預(yù)期特別有用于治療通過抑制mTOR改善腫瘤的患者。本發(fā)明的組合產(chǎn)品也預(yù)期特別有用于治療腫瘤患者,所述腫瘤與 Ras-Raf-MEK-ERK通路相關(guān),或單獨(dú)或部分依賴于Ras-Raf-MEK-ERK通路的生物活性。本發(fā)明的組合產(chǎn)品也預(yù)期特別有用于治療腫瘤患者,所述腫瘤與MEK相關(guān),或單 獨(dú)或部分依賴于MEK的生物活性。本發(fā)明的組合產(chǎn)品也預(yù)期特別有用于治療腫瘤患者,所述腫瘤與PBK/AKT通路相 關(guān),或單獨(dú)或部分依賴于PBK/AKT通路的生物活性。本發(fā)明的組合產(chǎn)品也預(yù)期特別有用于治療腫瘤患者,所述腫瘤與mTOR相關(guān),或單 獨(dú)或部分依賴于mTOR的生物活性。MEK抑制劑和/或mTOR-選擇性抑制劑給予患者的劑量將由主治醫(yī)師考慮已知可 修改藥物作用的多種因素確定,所述因素包括疾病的嚴(yán)重性和類型、體重、性別、飲食、給藥 時(shí)間及途徑、其他藥物和其他相關(guān)的臨床因素。治療有效劑量可通過體外或體內(nèi)的方法確定。如本文所述的將使用的MEK抑制劑或mTOR-選擇性抑制劑的有效劑量依賴于例 如治療目標(biāo)、給藥途徑、患者的狀況。因此,優(yōu)選地,治療者按照獲取最佳治療效果的要求 滴定治療劑量和修改給藥途徑。取決于上述因素,通常每日劑量可為0.0001mg/kg至高達(dá) 250mg/kg或更多。通常地,臨床醫(yī)師會(huì)給予如本文定義的組合產(chǎn)品,直到劑量達(dá)到了預(yù)期 的效果。當(dāng)給予分離的制劑時(shí),可給予MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和mTOR-選擇性 抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的順序(即在何時(shí)是否采取連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施 用)可由醫(yī)師或技術(shù)人員確定。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了本發(fā)明的組合產(chǎn)品在制備用于給癌癥患者施用 的藥物中的用途,其中施用藥物包括每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天或每周約 0. 01mg/kg至高達(dá)250mg/kg或更多??扇缟衔乃霾扇∷幬锸┯茫缈蛇B續(xù)地、分別地和 /或同時(shí)地施用MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑的分離制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了本發(fā)明的組合產(chǎn)品在制備用于給在患者中抑制 MEK和/或mTOR的患者施用的藥物中的用途,其中藥物的施用模式包括每天、每2天、每3 天、每4天、每5天、每6天或每周約0. 01mg/kg至高達(dá)250mg/kg或更多。可如上文所述采 取藥物施用,例如可連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施用MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑的 分離制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中,提供了本發(fā)明的組合產(chǎn)品在制備給患者施用的藥物中 的用途,所述患者患有一種或多種免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎癥、骨丟失、腸 道疾病、肝纖維化、肝壞死、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、再狹窄、心臟移植物血管病變、銀屑病、地中 海貧血、真菌感染和眼部疾病如干眼癥,其中藥物的施用模式包括每天、每2天、每3天、每4 天、每5天、每6天或每周約0. 01mg/kg至高達(dá)250mg/kg或更多。可如上文所述采取藥物 施用,例如可連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施用MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑的分離制 劑。在上面的方法和用途中,組合產(chǎn)品可以為根據(jù)本文定義的任何組合產(chǎn)品。本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以作為單一療法應(yīng)用,或可以涉及另外的手術(shù)或放療或另外 的化療劑或治療性抗體。這樣的化療劑可包括一種或多種以下類別的抗腫瘤劑(i)如同醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中所用的其它抗增殖/抗腫瘤的藥物及其組合,例如烷基 化劑(例如順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺 (temozolamide)和亞硝基脲);抗代謝藥物(例如吉西他濱和抗葉酸劑如氟嘧啶(像5_氟 尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、和羥基脲);抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類 抗生素像阿霉素、博萊霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉 素和光輝霉素);抗有絲分裂藥物(例如長(zhǎng)春花堿像長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞 濱,以及紫杉烷如紫杉醇和泰素帝(taxotere)和polo激酶(polokinase)抑制劑);和拓 撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素像依托泊苷和替尼泊甙、安吖唳、拓?fù)涮婵岛拖矘鋲A);(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑如抗雌激素類(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔 芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素類(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和 醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和 依西美坦)和5 α -還原酶抑制劑如非那雄胺;(iii)抗侵入劑(例如c-Src激酶家族抑制劑如4_(6_氯_2,3_亞甲基二氧基苯 胺基)-7-[2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530; 國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2_羥基乙基)哌 嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(達(dá)沙替尼(dasatinib) ,BMS-354825 ; T. Med. Chem.,2004,£7,6658-6661)、和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他、尿激酶纖溶酶原 激活物受體功能抑制劑或類肝素酶抗體);(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑例如包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體這 樣的抑制劑(例如抗_erbb2抗體曲妥珠單抗[Here印tin ]、抗EGFR抗體帕尼單抗 (panitumumab)、抗-erbbl 抗體西妥昔單抗[C225])、禾口 Stern 等,Critical reviews in oncology/haematology, 2005,第54卷,第11-29頁(yè)中公開的任何生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體 抗體);此類抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑,例如表皮生長(zhǎng)因子家族抑制劑(例如EGFR 家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑 啉-4-胺(吉非替尼,ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)_6,7_ 二(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-胺(埃羅替尼,OSI 774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙 氧基)-喹唑啉-4-胺(Cl 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼(Iapatinib)、肝細(xì) 胞生長(zhǎng)因子家族抑制劑、血小板衍生生長(zhǎng)因子家族抑制劑如伊馬替尼、絲氨酸/蘇氨酸激 酶抑制劑(例如Ras信號(hào)抑制劑如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如索拉非尼(BAY 43-9006))、通過 AKT激酶的細(xì)胞信號(hào)抑制劑、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、 IGF受體(胰島素樣生長(zhǎng)因子)激酶抑制劑;aurora激酶抑制劑(如AZDl 152、PH739358、 VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528 和 AX39459)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑 制劑如⑶K2和/或⑶K4抑制劑;(ν)抗血管生成劑如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的那些抗血管生成劑[例如 抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗(Avastin )和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如 4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基-7-(l-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474 ;WO 01/32651的實(shí)施例2)、4-(4_氟-2-甲基吲哚_5_基氧基)-6-甲氧基_7_ (3-吡咯烷-1-基 丙氧基)喹唑啉(AZD2171 ;W000/47212 的實(shí)施例 240)、瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787 ; WO 98/35985)和 SU11248 (舒尼替尼;WO 01/60814),諸如國(guó)際專利申請(qǐng) W097/22596、 W097/30035.W0 97/32856和WO 98/13354中公開的那些化合物,以及通過其它機(jī)制作用的 化合物(如利諾胺、整合素α νβ 3功能抑制劑和血管生成抑制劑(angiostatin))];(vi)血管損傷劑如考布他汀A4和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02166、W000/40529、WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 和 WO 02/08213 中公開的化合物;(vii)反義治療,例如直接針對(duì)上面列出靶點(diǎn)的那些,如ISIS 2503、抗-ras反義 物;(viii)基因治療的方法,包括例如代替異常基因如異常p53或異常BRCAl或 BRCA2、GDEPT(基因定向酶前體藥物療法)的方法,如那些應(yīng)用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或 細(xì)菌硝基還原酶的方法,和提高病人對(duì)化療或放療耐受的方法如多藥抗藥性基因治療;和(ix)免疫治療的方法,包括例如體外和體內(nèi)提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法
      111(例如用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞_巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染的 方法)、減少T-細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、應(yīng)用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染細(xì)胞因子的樹突細(xì)胞的 方法、應(yīng)用轉(zhuǎn)染細(xì)胞因子的腫瘤細(xì)胞系的方法、和應(yīng)用抗獨(dú)特型抗體的方法。這樣的聯(lián)合治療可通過同時(shí)地、連續(xù)地或分別地給予治療的各個(gè)組分的方式而實(shí) 現(xiàn)。因此有用于在患者中治療癌癥的抗癌效果包括但不限于抗腫瘤效果、響應(yīng)速度、 疾病發(fā)展時(shí)間或存活率。本發(fā)明治療方法的抗腫瘤效果包括但不限于腫瘤生長(zhǎng)的抑制、腫 瘤生長(zhǎng)延遲、腫瘤退行、腫瘤縮小、停止治療后腫瘤再生長(zhǎng)增加的時(shí)間、疾病發(fā)展的減緩。預(yù) 期地,當(dāng)本發(fā)明的組合產(chǎn)品給需要治療癌癥的患者施用時(shí),所述如本文定義的組合產(chǎn)品將 產(chǎn)生效果,例如通過測(cè)量以下一種或多種抗腫瘤效果的程度、響應(yīng)速度、疾病發(fā)展時(shí)間或 存活率??拱┬ЧA(yù)防性治療以及現(xiàn)有疾病的治療。MEK抑制劑或mTOR-選擇性抑制劑(其各自為“活性化合物”)的制劑,包括如本 文定義的MEK抑制劑或mTOR-選擇性抑制劑,以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、佐劑、 賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他材 料和任選的其他治療劑或預(yù)防劑。MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑的組合制劑包括如本 文定義的MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑,以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、佐劑、 賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他材 料和任選的其他治療劑或預(yù)防劑。因此,本發(fā)明進(jìn)一步提供如上定義的制劑和制備藥物組合物的方法,包括將MEK 抑制劑或mTOR-選擇性抑制劑與一種或多種如本文描述的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、 緩沖劑、佐劑、穩(wěn)定劑或其它材料混合一起。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型,其在合理 醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi),適用于與受試者(如人)組織接觸,而沒有過分毒性、刺激性、過敏性反 應(yīng),或其他問題或并發(fā)癥,具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。每種載體、賦形劑等在與制劑其他組 分相容的意義上也必須是“可接受的”。合適的載體、稀釋劑、賦形劑等可在標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)教科書中找到。例如參見Handbook of Pharmaceutical Additives,第二版(M. Ash禾口 I. Ash主編),2001 (Synapse Information Resources, Inc. , Endicott, New York, USA) ;Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott,Williams&Wilkins, 2000 或Handbook of Pharmaceutical Excipients,第二版,1994。制劑可方便地以單位劑量形式出現(xiàn),并可通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。這 樣的方法包括將活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體混合的步驟。通常,制劑是 通過均勻并密切地將活性化合物與液體載體或精細(xì)的固體載體或兩者混合制備的,而后如 有必要?jiǎng)t使產(chǎn)物成型。制劑可以是液體、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、片劑、錠劑、顆粒劑、粉劑、 膠囊劑、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、栓劑、陰道栓劑(pessaries)、軟膏、凝膠劑、糊劑、霜?jiǎng)?、?劑、合劑、泡沫劑、洗劑、油劑、大丸劑、藥糖劑,或氣霧劑的形式。適合口服給藥(如攝入)的制劑可以是分離的單位,如膠囊、扁囊劑或片劑,各自 含有預(yù)定量的活性化合物;作為粉末或顆粒;作為在水和非水液體中的溶液或混懸液;或作為水包油型或油包水型乳劑;作為大丸劑;作為藥糖劑;或者作為糊劑。片劑可通過常規(guī)方法,例如任選與一種或多種輔助組分壓縮或模壓制備。壓縮片 可通過在合適的機(jī)器上將任選與一種或多種粘合劑(如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨醇、 西黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素);填充劑或稀釋劑(如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣);潤(rùn)滑 劑(硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅);崩解劑(如羥乙基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉);表面活性或分散或潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉);和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲 酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合的自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒狀的活性化合物壓制 制備。模制片可通過在合適的機(jī)器上將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末化合物的混合物模壓 制備。片劑可任選包衣或壓痕,可使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素配制以提供緩慢 釋放或控釋其中的活性化合物,從而提供所需的釋放曲線??商峁┤芜x帶有腸溶衣的片劑, 以便在胃以外的消化道提供釋放。適合局部給藥(如透皮、鼻內(nèi)、眼、頰及舌下)的制劑可配制成軟膏、霜?jiǎng)⒒鞈覄?洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑,或油劑。替代選擇地,制劑可包含貼劑或 敷料,如用活性化合物和任選的一種或多種賦形劑或稀釋劑浸漬的繃帶或膠布。適合口內(nèi)局部給藥的制劑包括將活性化合物包含在調(diào)味基質(zhì)(通常是蔗糖和阿 拉伯膠或西黃蓍膠)中的錠劑;將活性化合物包含在惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿 拉伯膠)中的軟錠劑;和將活性化合物包含在合適的液體載體中的漱口劑。適合眼部局部給藥的制劑還包括滴眼劑,其中活性化合物溶解或混懸在合適的載 體,尤其是活性化合物的含水溶劑中。其中載體是固體的適合鼻腔給藥的制劑,包括具有例如約20至500微米的粒子大 小的、采用從鼻中吸入的方式給藥的粗粉,即通過鼻腔通道從靠近鼻子的粉末容器迅速吸 入。其中載體是液體給藥的合適制劑例如鼻腔噴霧劑、滴鼻劑或通過霧化器氣霧劑給藥的 合適制劑,包括活性化合物的水或油性溶液。適合吸入給藥的制劑包括采用從加壓包裝中噴出的氣霧劑形式,使用合適的推進(jìn) 劑,如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體。適合經(jīng)皮膚局部給藥的制劑包括軟膏劑、霜?jiǎng)┖腿閯.?dāng)配制成軟膏劑時(shí),可將活 性化合物任選與石蠟或水混溶性軟膏基質(zhì)一起應(yīng)用。替代選擇地,可將活性化合物用水包 油霜?jiǎng)┗|(zhì)配制在霜?jiǎng)┲?。如果需要,霜?jiǎng)┗|(zhì)的水相可包括如至少約30% w/w多元醇,即 具有兩個(gè)或多個(gè)羥基的醇,如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其 混合物。局部制劑可優(yōu)選包含增強(qiáng)活性化合物通過皮膚或其它影響區(qū)域的吸收或滲透的化 合物。此類皮膚滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲基亞砜和相關(guān)類似物。當(dāng)配制為局部乳劑時(shí),油相可任選只包含(或者稱為乳化劑(emulgent)),或者可 包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪和油兩者的混合物。優(yōu)選地,包括親水乳化劑 和作為穩(wěn)定劑的親油乳化劑。還優(yōu)選包括油和脂肪??傊?,包含或不包含穩(wěn)定劑的乳化劑 組成所謂的乳化蠟,該蠟和油和/或脂肪一起組成所謂的乳化軟膏基質(zhì),形成霜?jiǎng)┑挠头稚⑾?。合適的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑包括Tween 60,Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬 脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉。因?yàn)榛钚曰衔镌诖蟛糠挚赡苡糜谒幱萌橐褐苿┑挠椭械?溶解度可能非常低,所以制劑合適油類和脂肪的選擇是基于實(shí)現(xiàn)所需的美容特性。因此,霜
      113劑應(yīng)優(yōu)選不油膩、不污染和可洗滌的具有合適粘稠度的產(chǎn)物,以避免從管子或其他容器漏 出??墒褂弥辨溁蛑ф湹膯位蚨榛?,例如二異己二酸酯、異鯨蠟醇硬脂酸酯、椰子脂 肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙 基己酯、或者稱為辛酸鯨蠟硬脂酯/肉豆蔻酸異丙酯(Crodamol CAP)的支鏈酯的混合物, 后三種是優(yōu)選的酯。取決于所需性質(zhì),這些可單獨(dú)使用或組合使用。替代選擇地,可使用高 熔點(diǎn)脂如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。適合直腸給藥的制劑可以以帶有合適基質(zhì)的栓劑出現(xiàn),所述基質(zhì)包含例如可可脂 或水楊酸酯。適合陰道給藥的制劑可以以陰道栓劑、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑 出現(xiàn),其除了包含活性化合物之外,還包含本領(lǐng)域已知的合適載體。適合胃腸外給藥(例如通過注射,包括皮膚、皮下、肌肉、靜脈和皮內(nèi))的制劑,包 括含水和非水等滲、無熱原、無菌的注射液,所述注射液可包含抗氧劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn) 定劑、抑菌劑以及致使制劑與預(yù)期受體血液等滲的溶質(zhì);和含水或非水無菌的可包括混懸 劑、增稠劑的混懸液,以及設(shè)計(jì)將化合物靶向血液成分或一個(gè)或多個(gè)器官的脂質(zhì)體或其他 微粒體系。用于這樣制劑的合適等滲媒介的實(shí)例包括氯化鈉注射液、林格氏液或乳酸林格 注射液。通常溶液中活性化合物的濃度為約lng/ml至約10ii g/ml,例如約lOng/ml至約 1 u g/ml。制劑可以以單位劑量或多劑量密封容器例如安瓿和小瓶中出現(xiàn),可以以冷凍干燥 (凍干)條件貯存,其只需要在使用前立即加入無菌液體載體如注射用水。臨時(shí)的注射液或 混懸液可從無菌粉末、顆粒和片劑制備。制劑可以設(shè)計(jì)為將活性化合物靶向血液組分或一 個(gè)或多個(gè)器官的脂質(zhì)體或其他微粒體系的形式。除非另有說明,下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為具有以下含義抑制劑可為多肽、核酸、碳水化合物、脂類、小分子量的化合物、寡核苷酸、寡肽、 siRNA、反義引物、重組蛋白引物、抗體、肽抗體(p印tibody)、或其結(jié)合物或融合蛋白。對(duì)于 siRNA#BMilhavet 0,GaryDS,Mattson MP. (Pharmacol Rev. 2003Dec ;55 (4) :629_48。)(寸 于反義引物參見 Opalinska JB, Gewirtz AM. Sci STKE. 20030ct 28 ;2003 (206) :pe47。小分子量化合物是指分子量小于2000道爾頓、1000道爾頓、700道爾頓或500道 爾頓的化合物。mTOR-選擇性抑制劑是對(duì)mTOR的選擇性超過其他激酶的抑制劑。mTOR-選擇性抑 制劑是對(duì)mTOR的選擇性超過PI3K的抑制劑。mTOR-選擇性抑制劑是野生型或任何突變體 mTOR的生物活性的任何抑制劑。患者是任何溫血?jiǎng)游?,如人。術(shù)語(yǔ)治療包括治療性和/或預(yù)防性治療。MEK抑制劑AZD6244可根據(jù)國(guó)際專利公開號(hào)W003/077914描述的方法制備,特 別地根據(jù)在實(shí)施例10中描述的方法制備。AZD6244硫酸氫鹽可根據(jù)國(guó)際專利公開號(hào) W007/076245描述的方法制備。MEK抑制劑4- (4-溴_2_氟苯基氨基)_N_ (2-羥基乙氧基)_1,5_ 二甲基_6_氧 代-1,6- 二氫噠嗪-3-甲酰胺可根據(jù)以下方法制得步驟k 2-(2-甲基亞聯(lián)氨基)丙二酸二乙酯的制備在室溫下,向氧代丙二酸二 乙酯(95g,546mmol)的Et0H(600mL)溶液(2L 3-頸燒瓶,裝配有熱電偶,N2管道,冷凝器和機(jī)械攪拌器)中,一次性加入MeNHNH2(32mL,600mmOl)。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0°C (內(nèi)部溫 度,通過加熱套加熱)中并攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并攪拌過夜。將反應(yīng)混 合物減壓濃縮,隨同固體沉淀物一起得到粗制產(chǎn)物,將其通過硅膠塞(3 2己烷EtOAc) 純化,得到81g(74% )期望的產(chǎn)物。步驟B :2-(2_甲基-2-丙酰基亞聯(lián)氨基)丙二酸二乙酯的制備在0°C,通過加 液漏斗經(jīng)45分鐘向2-(2-甲基亞聯(lián)氨基)丙二酸酯(100g,494mmol)的THF(IL)溶液中, 加入LiHMDS(643mL,643mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌45分鐘。一次性)加入丙酰氯 (51. 6mL, 593mmol)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0小時(shí)。所得混合物用飽和NH4C1水 溶液(85mL)和水(85mL)淬火。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并加入額外的水(300mL)。所得混 合物用EtOAc (3x 250mL)萃取。合并后的有機(jī)層用飽和NaHC03水溶液(2x 250mL)然后用 鹽水(250mL)洗滌,經(jīng)MgS04干燥,過濾,并減壓濃縮,得到112g(88% )粗制產(chǎn)物,將其不經(jīng) 進(jìn)一步純化地直接用于下一步驟。步驟C 4~羥基-1, 5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫噠嗪羧酸的制備在_78°C , 向 LiHMDS(331mL,331mmol,1M THF 溶液)的 THF(430mL)溶液中,加入 2-(2-甲基-2-丙酰 基亞聯(lián)氨基)丙二酸酯(21. 40g,82. 86mmol)的THF(lOmL)溶液。經(jīng)1小時(shí)將所得混合物緩 慢溫?zé)岬?40°C并在-40°C攪拌1. 5小時(shí)。在-40°C向反應(yīng)混合物中加入水(500mL)。將反 應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮,在0°C用6N HC1水溶液淬火, 并酸化到pH 1至2。所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將沉淀物濾出并用CH2C12研磨, 提供7.21g(47%)的期望產(chǎn)物。將濾液用Et0Ac(3x)萃取。合并后的有機(jī)層用水洗滌,經(jīng) MgS04干燥,過濾,并減壓濃縮,得到粗制產(chǎn)物,將其用012(12研磨以得到另外3. 56g(23% ) 期望的產(chǎn)物。水層再用Et0Ac(3x)萃取。合并后的有機(jī)層用水洗滌,經(jīng)MgS04干燥,過濾, 并減壓濃縮以得到粗制產(chǎn)物,將其用012(12研磨以得到另外1. 32g(9% )期望的產(chǎn)物。總 共得到12. 09g(79% )期望的產(chǎn)物。步驟D :4_氯-1,5_ 二甲基-6-氧代_1,6_ 二氫噠嗪_3_羧酸的制備將4_羥 基-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫噠嗪-3-羧酸(35. 4g,192mmol)、催化劑量的DMF(3 滴)、和P0Cl3(178mL, 1. 92mol)的混合物在90°C加熱2天,然后減壓除去P0C13。將粗制產(chǎn) 物用冰淬火,反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出從溶液中形成的沉淀物并用乙醚洗滌。 將收集的沉淀物用乙醚研磨以提供11. 7g(30% )的期望產(chǎn)物。濾液用Et0Ac(2x)萃取。合 并后的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥,過濾,并減壓濃縮以得到粗制產(chǎn)物,將其用醚研磨并減壓干燥, 得到另外9. 56g(24% )期望的產(chǎn)物。總共得到21. 29g(55% )期望的產(chǎn)物。步驟E 4-(4~溴-2-氟苯基氨基)-1,5_ 二甲基_6_氧代_1,6_ 二氫噠嗪_3_羧 酸的制備在_78°C,向4-溴-2-氟苯胺(22. 6g,116mmol)的THF(165mL)溶液中,緩慢加入 LiHMDS(174mL, 174mmol, 1M THF溶液)的溶液。所得混合物在_78°C攪拌1小時(shí)。在_78°C, 向該混合物中加入固體的4-氯-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫噠嗪-3-羧酸(11. 0g, 54. 4mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)岬绞覝夭嚢?1小時(shí)。反應(yīng)在0°C用10% HC1水溶液 (250mL)淬火并酸化。向該混合物中加入水(100mL)、EtOAc (350mL)和鹽水(50mL)。將反 應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?0分鐘。將有機(jī)層分離并用EtOAc (2x300mL)萃取酸性水層。 合并后的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥,過濾,并減壓濃縮以得到粗制產(chǎn)物,將其用乙醚(5x)研磨, 過濾,用乙醚洗滌,并減壓干燥以提供14.51g(75% )期望的產(chǎn)物。[1559]步驟F 4~ (4-溴-2-氟苯基氨基), 5_ 二甲基氧代(2~ (乙烯基氧基)乙 氧基)-1,6-二氫噠嗪-3-甲酰胺的制備在室溫下向4- (4-溴-2-氟苯基氨基)-1,5- 二甲 基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-羧酸(14. 51g,40. 74mmol)和 H0Bt(ll. 01g,81. 48mmol)的 DMF(165mL)混懸液中,加入EDCI (15. 62g,81. 48mmol)。將所得混合物攪拌1. 5小時(shí)。在室 溫下將 0-(2-(乙烯基氧基)乙基)羥胺(8. 36mL,81. 48mmol)和 TEA(11. 36mL,81. 48mmol) 加至活化的酯中。在攪拌1. 5小時(shí)后,將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用飽和NH4C1水溶液、 鹽水、飽和NaHC03水溶液(2x)和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離,經(jīng)MgS04干燥,過濾,并減壓濃 縮以得到粗制產(chǎn)物,將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地直接使用。步驟G :4_ (4-溴-2-氟苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-1, 5- 二甲基氧 代-1,6- 二氫噠嗪-3-甲酰胺的制備將4- (4-溴-2-氟苯基氨基)-1,5- 二甲基-6-氧 代-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)-1,6_ 二氫噠嗪-3-甲酰胺(17. 98g,40. 75mmol)和6N HC1水溶液(13. 58mL,81. 50mmol)在EtOH/THF (50mL/50mL)中的混合物在室溫下攪拌3小 時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并用水(50mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (2x)萃取。合并 后的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥,過濾,并減壓濃縮以得到粗制產(chǎn)物,將其通過硅膠快速柱色譜法 (100%012(12至2. 5%Me0H的CH2C12溶液)純化以提供9. 41g(兩步產(chǎn)率為56%)期望的 產(chǎn)物。檢測(cè)到 MS APCI(-)m/z 413,415(M-1,Br 圖譜);1H NMR(400MHz, CD30D) 8 7. 38 (dd, 1H),7. 27 (d, 1H),6. 79 (t, 1H),3. 99 (t, 2H),3. 80 (s, 3H),3. 74 (t, 2H),1. 77 (s, 3H)。 MEK抑制劑2- (2-氟_4_碘苯基氨基)_N_ (2_羥基乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧 代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺可根據(jù)以下方法制得步驟A. 2-氯-6-氧代-1,6- 二氫-吡啶_3_羧酸的制備按照美國(guó)專利號(hào) 3,682,932所描述的方法,由二氯煙酸(3. 00g, 15. 6mmol, Aldrich)制備2-氯-6-氧代-1, 6- 二氫-吡啶-3-羧酸,得到1. 31g(48% )的目標(biāo)產(chǎn)品。步驟B. 2-氯-1-甲基-6-氧代-1,6_ 二氫-吡啶_3_羧酸甲酯的制備向 2_氯-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-羧酸(0. 644g,3. 71mmol)的DMF(20mL)溶液中,加入 氫化鋰(95%,0.078g,9. 28mmol),并在N2氛圍中將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘。然后加入甲 基碘(0. 508mL, 1. 16g,8. 16mmol),并將反應(yīng)混合物再攪拌45分鐘。用2M HC1淬滅反應(yīng)混 合物,直到PH值6-7為止。反應(yīng)混合物用EtOAc和飽和NaCl稀釋,分離各層。用EtOAc反 萃取水層(lx)。將合并后的有機(jī)層干燥(Na2S04),減壓濃縮,得到粗品黃色固體。HPLC分 析顯示兩個(gè)產(chǎn)物,比例4 1,用快速柱色譜(二氯甲烷/EtOAc,15 1至10 1)將其分 離,得到0. 466g (62 % )純目標(biāo)產(chǎn)品的白色結(jié)晶固體。步驟C. 5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1,6_ 二氫吡啶_3_羧酸甲酯的制備向 2-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(0. 100g,0. 496mmol)的 DMF(5mL)溶 液中,加入N-溴代琥珀酰亞胺(0. 1778,0.992!1111101),并在隊(duì)氛圍中、在室溫下攪拌反應(yīng)混 合物4小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和亞硫酸氫鈉淬滅,然后用Et0Ac*H20稀釋,分離各層。用 EtOAc反萃取水層(2x)。將合并后的有機(jī)層干燥(Na2S04),減壓濃縮,以定量產(chǎn)率得到黃色 固體。步驟D. 2-氯-1,5- 二甲基-6-氧代,6- 二氫吡啶羧酸甲酯的制備在0°C, 在隊(duì)氛圍中,向5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(0.400g, 1. 43mmol)和 1,1' -二 (二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (0. 0587g,0. 0713mmol)的二噁烷(8mL)混懸液中,加入二甲鋅(0. 713mL, 1. 43mmol,2M溶液,在甲苯中)。將反應(yīng)混合物立 即加熱到100°C,保持30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C,用Me0H(0.800mL)淬滅。反應(yīng)混 合物用EtOAc稀釋,用1M HC1洗滌。用EtOAc反萃取水層(lx)。合并后的有機(jī)層用飽和 NaCl洗滌,干燥(Na2S04),減壓濃縮,得到暗黃色膠質(zhì)。用快速柱色譜(二氯甲烷/EtOAc, 15 1)純化,得到0. 164g(53% )純目標(biāo)產(chǎn)物的黃色結(jié)晶固體。步驟E (2-氟-4-碘代苯基氨基)-1, 5- 二甲基-6-氧代,6~ 二氫吡啶羧酸 甲酯的制備在_78°C ,在N。氛圍中,向2-氟-4-碘代苯胺(0. 058g,0. 31mmol)的THF(2mL) 溶液中,滴加入二(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(0. 56mL,0. 56mmol, 1M溶液,在己烷中)。反應(yīng) 混合物在-78°C攪拌一小時(shí)。然后滴加入2-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧 酸甲酯(0. 060g,0. 28mmol)的THF(lmL)溶液,并在_78°C攪拌反應(yīng)混合物25分鐘。通過加 入H20來猝滅反應(yīng)混合物,用0. 1M HC1調(diào)節(jié)pH值,然后用EtOAc和飽和NaCl稀釋,分離各 層。用EtOAc反萃取水層(lx)。將合并后的EtOAc層干燥(Na2S04),減壓濃縮。用快速柱色 譜(二氯甲烷/EtOAc,20 1)純化,得到0.086g(84% )純目標(biāo)產(chǎn)物的白色結(jié)晶固體。檢 測(cè)到 MS ESI(+)m/z 417 (M+1) ;1H NMR(400MHz, CDC13) S 9. 56 (s,1H),7. 79 (s,1H),7. 49 (d, 1H),7. 36 (d, 1H),6. 43 (t, 1H),3. 85 (s, 3H),3. 30 (s, 3H),2. 15 (s, 3H)。步驟F :2- (2-氟-4-碘代苯基氨基), 5_ 二甲基氧代(2-(乙烯氧基) 乙氧某)-1,6_ 二氫吡啶-3-甲酰胺的制各向2-(2_氟-4-碘代苯基氨基)-1,5- 二甲 基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(0. 500g, 1. 20mmol)的THF(60mL)溶液中,加入 0-(2-乙烯氧基-乙基)_羥胺(0. 149g,1. 44mmol)。將溶液冷卻至0°C,滴加入二(三甲基 甲硅烷基)胺基鋰(4.81mL,4.81mmol) (1M溶液,在己烷中)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫。 攪拌10分鐘之后,通過加入1M HC1來猝滅反應(yīng)混合物,并讓其在EtOAc和飽和NaCl之間 分配。分離各層,將有機(jī)層干燥(Na2S04),減壓濃縮,得到粗品黃色固體,其不用純化用于下 “■步驟。步驟G 2~ (2-氟-4-碘代苯基氨基)~N~ (2~羥乙氧基),5_ 二甲基氧代, 6-二氫吡啶-3-甲酰胺的制備向粗品2-(2_氟-4-碘代苯基氨基)-1,5- 二甲基-6-氧 代-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6_ 二氫吡啶-3-甲酰胺(0. 585g,1. 20mmol)的乙醇 (10mL)溶液中,加入2M HC1水溶液(3mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。用1M NaOH 將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)節(jié)至pH7。反應(yīng)混合物用EtOAc和吐0稀釋。分離有機(jī)層,用飽 和NaCl洗滌。合并后的水層用EtOAc反萃取(lx)。將合并后的有機(jī)層干燥(Na2S04),減 壓濃縮。用硅膠快速柱色譜(二氯甲烷/MeOH,15 1)純化,得到2-(2_氟-4-碘代苯 基氨基)-N- (2-羥乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺(0. 421g; 76%,兩個(gè)步驟)淺黃色固體。檢測(cè)到MS ESI(+)m/z 462 (M+1)圖譜;力NMR(400MHz, CDC13) 6 9. 77 (s, 1H) ,8. 50 (s, 1H) ,7. 47 (d, 1H) ,7. 36 (d, 1H) ,6. 43 (t, 1H), 4. 04 (br s,2H), 3. 85 (br s, 1H), 3. 74 (br s,2H),3. 29 (s,3H),2. 14 (s,3H)。檢測(cè)到 MS ESI(+)m/z 462 (M+1) 圖譜。本發(fā)明現(xiàn)通過以下非限制的實(shí)例進(jìn)行說明,提供實(shí)例只是用于說明的目的,而不 應(yīng)解釋為限制本文的教義,其中

      圖1.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)(viable cell number endpoint)顯示 的AZD6244與化合物A同時(shí)組合在A2058細(xì)胞系中的組合指數(shù)。[1571]圖2.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的2_(2_氟_4_碘苯基氨 基)-N- (2-羥基乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺與化合物A同 時(shí)組合在A2058細(xì)胞系中的組合指數(shù)。圖3.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和雷帕霉素300nM同時(shí) 組合在A2058細(xì)胞系中的曲線位移分析圖(Curve shiftanalysis plot);細(xì)胞存活%對(duì)濃 度。菱形代表AZD6244單一療法;三角形代表組合。圖4.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和雷帕霉素3nM同時(shí)組 合在A2058細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;細(xì)胞存活%對(duì)濃度。菱形代表AZD6244單一療法; 三角形代表組合。圖5.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的2_(2_氟_4_碘苯基氨 基)-N-(2-羥基乙氧基)-1,5_ 二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺和雷帕霉素 300nM同時(shí)組合在A2058細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。菱 形代表2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫 吡啶-3-甲酰胺單一療法;三角形代表組合。圖6.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的2_(2_氟_4_碘苯基氨 基)-N- (2-羥基乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺和雷帕霉素3nM 同時(shí)組合在A2058細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。菱形 代表2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡 啶-3-甲酰胺單一療法;三角形代表組合。圖7.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和化合物A組合在A549 細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。圓圈代表化合物A單一療 法;三角形代表化合物A+20nMAZD6244 ;倒三角形代表化合物A+333nM AZD6244 ;菱形代表 化合物 A+1000nM AZD6244。圖8.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和雷帕霉素組合在A549 細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。圓圈代表雷帕霉素單一療 法;三角形代表雷帕霉素+20nMAZD6244 ;倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244 ;菱形代 表雷帕霉素+1000nM AZD6244。圖9.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和化合物A組合在 NCI-H460細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。圓圈代表化合物 A單一療法;三角形代表化合物A+20nMAZD6244 ;倒三角形代表化合物A+333nM AZD6244 ;菱 形代表化合物A+1000nM AZD6244。圖10.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和雷帕霉素組合在 NCI-H460細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。圓圈代表雷 帕霉素單一療法;三角形代表雷帕霉素+20nM AZD6244 ;倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244 ;菱形代表雷帕霉素+1000nM AZD6244。圖11.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和化合物A組合在 NCI-H23細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。圓圈代表化合物A 單一療法;三角形代表化合物A+20nMAZD6244 ;倒三角形代表化合物A+333nM AZD6244 ;菱 形代表化合物A+1000nM AZD6244。[1581]圖12.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和雷帕霉素組合在 NCI-H23細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。圓圈代表雷 帕霉素單一療法;三角形代表雷帕霉素+20nMAZD6244 ;倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244 ;菱形代表雷帕霉素+1000nM AZD6244。圖13.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244與化合物A組合在 NCI-H2291細(xì)胞系中的組合指數(shù)。圖14.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和雷帕霉素組合在 NCI-H2291細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。圓圈代表雷 帕霉素單一療法;三角形代表雷帕霉素+20nM AZD6244 ;倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244 ;菱形代表雷帕霉素+1000nM AZD6244。圖15.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244與化合物A組合在 NCI-H727細(xì)胞系中的組合指數(shù)。圖16.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和雷帕霉素組合在 NCI-H727細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。圓圈代表雷 帕霉素單一療法;三角形代表雷帕霉素+20nM AZD6244 ;倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244 ;菱形代表雷帕霉素+1000nM AZD6244。圖17.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244與化合物A組合在 Calu-6細(xì)胞系中的組合指數(shù)。圖18.應(yīng)用96-小時(shí)的MTS活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)顯示的AZD6244和雷帕霉素組合在 Calu-6細(xì)胞系中的曲線位移分析圖;作為對(duì)照%的細(xì)胞存活%對(duì)濃度。圓圈代表雷帕霉素 單一療法;三角形代表雷帕霉素+20nMAZD6244 ;倒三角形代表雷帕霉素+333nM AZD6244 ; 菱形代表雷帕霉素+1000nM AZD6244。圖19.在HCT-116異種移植瘤中AZD6244和化合物A的組合;腫瘤體積cm3對(duì)給 藥天數(shù)。正方形代表溶媒;圓圈代表化合物A單一療法;三角形代表AZD6244單一療法;倒 三角形代表化合物A和AZD6244的組合。圖20.在LoVo異種移植瘤中AZD6244和化合物A的組合;腫瘤體積em3對(duì)給藥天 數(shù)。正方形代表溶媒;圓圈代表化合物A單一療法;三角形代表AZD6244單一療法;倒三角 形代表化合物A和AZD6244的組合。圖21.在LoVo異種移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的組合;腫瘤體積cm3對(duì)給藥天 數(shù)。正方形代表溶媒;圓圈代表AZD6244單一療法;三角形代表雷帕霉素單一療法;倒三角 形代表AZD6244和雷帕霉素的組合。圖22.在Calu-6異種移植瘤中AZD6244和化合物A的組合;腫瘤體積cm3對(duì)給藥 天數(shù)。正方形代表溶媒;圓圈代表AZD6244單一療法;三角形代表化合物A單一療法;倒三 角形代表化合物A和AZD6244的組合。圖23.在Calu-6異種移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的組合;腫瘤體積cm3對(duì)給藥 天數(shù)。正方形代表溶媒;圓圈代表AZD6244單一療法;三角形代表雷帕霉素單一療法;倒三 角形代表AZD6244和雷帕霉素的組合。圖24.在A549a異種移植瘤中AZD6244和化合物A的組合;腫瘤體積cm3對(duì)給藥 天數(shù)。正方形代表溶媒;圓圈代表AZD6244單一療法;三角形代表化合物A單一療法;倒三角形代表化合物A和AZD6244的組合。圖25.在A549a異種移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的組合;腫瘤體積cm3對(duì)給藥 天數(shù)。正方形代表溶媒;圓圈代表AZD6244單一療法;三角形代表雷帕霉素單一療法;倒三 角形代表AZD6244和雷帕霉素的組合。
      實(shí)施例—般實(shí)驗(yàn)方法薄層色譜用Merck Kieselgel 60F254玻璃襯板進(jìn)行。用UV燈(254nm)觀察各板。 應(yīng)用E. M. Merck提供的硅膠60 (粒度40-63 u m)進(jìn)行快速色譜。在Bruker DPX-300儀器 上,于300MHz記錄1H NMR光譜?;瘜W(xué)位移以四甲基硅烷為參考。樣品的純化樣品在Gilson LC單元上純化。流動(dòng)相A_0. 1 % TFA水溶液,流動(dòng)相B_乙腈;流 速6ml/min ;梯度-通常開始時(shí)為90% A/10% B持續(xù)1分鐘,15分鐘后升至97%,保持2分 中,然后回至IJ開女臺(tái)條件。柱 JonesChromatography Genesis 4 y m,C18 柱,10mmx250mm。基 于254nm的UV檢測(cè)獲取峰。樣品的鑒定用陽(yáng)離子模式的Firmegan LCQ儀器記錄質(zhì)譜。流動(dòng)相A-0. 1 %甲酸水溶液。流動(dòng) 相B-乙腈;流速2ml/min ;梯度-開始時(shí)為95% A/5% B,持續(xù)1分鐘,5分鐘后上升至98% B并保持3分鐘,然后回到開始條件。柱多樣化,但通常為C1850mmX4.6mm(目前所用為 GenesisC184um. Jones Chromatography)。PDA 檢測(cè) Waters 996,掃描范圍 210_400nmo QC 方法 QC2-Long使用電噴霧電離模式的Waters ZQ儀器記錄質(zhì)譜。流動(dòng)相A_0. 1 %甲酸水溶液。 流動(dòng)相B-0. 甲酸的乙腈溶液;流速2ml/min ;梯度-從95% A/5% B開始,20分鐘后上 升到95% B,保持3分鐘,然后回到開始條件。柱多樣化,但通常為C1850mmX4.6mm(目 前所用為 Genesis C184um 50X4. 6mm, Hichrom Ltd)。PDA 檢測(cè) Waters 996,掃描范圍 210-400nm。微波合成用具有機(jī)械臂的Personal Chemistry Emrys Optimiser微波合成裝置進(jìn)行反 應(yīng)。功率范圍為0-300W,2. 45GHz。壓力范圍在0_20巴;溫度增加為2_5°C /sec之間;溫度 范圍 60-250 °C。2,4,7-取代的吡啶并嘧啶衍生物合成的一般步驟 a)NH3,14 巴;b) (i) S0C12、THF,r. t.,(ii)NH3c)草酰氯、甲苯,A ;d) DIPEA、P0C13、 甲苯或苯甲醚,A ;e)適當(dāng)?shù)陌贰⒍惐野?、CH2C12或苯甲醚;f)適當(dāng)?shù)陌?、二異丙基?胺、DMA,70°C ;2,4,7-取代的吡啶并嘧啶衍生物的合成[1612]中間體 向適當(dāng)?shù)陌被?1當(dāng)量)中加入液氨(足以制備底物在氨中的0.6M溶液)。將 混懸液密封在壓力容器中,然后將其慢慢加熱至130°C。注意在該溫度觀測(cè)到壓力為18巴。 將此溫度和壓力再維持16小時(shí),此后將混合物冷卻到室溫。打開壓力容器,將反應(yīng)液傾注 到冰冷的水(1個(gè)反應(yīng)體積)內(nèi)。得到的溶液用濃鹽酸酸化至PH值1-2,引起沉淀形成。讓 酸性混合物升至室溫,同樣再攪拌30分鐘。然后用乙醚(3X400ml)萃取混懸液。合并有機(jī) 提取物,然后過濾,將濾液真空濃縮得到白色固體,將其進(jìn)一步用P205干燥,得到適當(dāng)純形
      122式的無需任何進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合物(一般80-90%收率和90% +純度)。2-氨基-6-氯煙酸(中間體2)向2,6- 二氯煙酸(中間體1) (1當(dāng)量)中加入液氨(足以制備底物在氨中的0. 6M 溶液)。將混懸液密封在高壓容器中,然后將其緩慢加熱至130°C。注意在該溫度觀察到壓 力為18巴。讓溫度和壓力再維持16小時(shí),此后將混合物冷卻至室溫。打開高壓容器,將反 應(yīng)物傾入冰冷的水(1個(gè)反應(yīng)體積)內(nèi)。用濃HC1將所得溶液酸化至pH 1-2,形成沉淀物。 讓酸性混合物升至室溫,同樣再攪拌30分鐘。然后用乙醚(3X400ml)萃取混懸液。然后 將合并的有機(jī)提取物過濾,真空濃縮濾液得到白色固體,將其進(jìn)一步用P205干燥,得到適當(dāng) 純形式的無需任何進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合物(90%收率,96%純度),m/z(LC-MS, ESP) :173[M+H]+R/T = 3. 63min 在惰性氣氛下,向氨基酸(1當(dāng)量)在無水THF中的0. 3M溶液內(nèi)滴加亞硫酰氯(3. 3 當(dāng)量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。此后真空濃縮反應(yīng)物,得到粗制的黃色固體 剩余物。將粗制的固體溶于THF(等于初始反應(yīng)體積)中,再次真空濃縮得到黃色固體剩余 物。將剩余物再次溶于THF中,如前一樣濃縮,得到固體剩余物,然后將其溶于THF中(得 到0. 3M溶液),讓氨氣在該溶液中鼓泡1小時(shí)。通過過濾除去所得沉淀物,真空濃縮濾液得 到黃色沉淀物,將其在50°C與水研磨,然后干燥,得到標(biāo)題化合物(一般為90-95%的收率, 且為足夠的適當(dāng)純凈的,不需任何進(jìn)一步純化即可使用)。2-氨基-6-氯煙酰胺(中間體3)在惰性氣氛下,向2-氨基-6-氯煙酸(中間體2) (1當(dāng)量)在無水THF中的0. 3M 溶液內(nèi)滴加亞硫酰氯(3. 3當(dāng)量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。此后真空濃縮反 應(yīng)物,得到粗制的黃色固體剩余物。將粗制的固體溶于THF(等于初始反應(yīng)體積)中,再次 真空濃縮得到黃色固體剩余物。將剩余物再次溶于THF中,如前一樣濃縮,得到固體剩余 物,然后將其溶于THF中(得到0. 3M溶液),讓氨氣在溶液中鼓泡1小時(shí)。通過過濾除去所 得沉淀物,真空濃縮濾液得到黃色沉淀物,將其在50°C與水研磨,然后干燥,得到適當(dāng)純凈 的無需任何進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合物(92%收率,93%純度),m/z(LC-MS,ESP) 172[M+H]+R/T = 3. 19min 在惰性氣氛下,向底物(1當(dāng)量)在無水甲苯中的攪拌溶液(0.06M)中,滴加草酰 氯(1.2當(dāng)量)。然后將所得混合物加熱回流(115°C) 4小時(shí),接著將其冷卻,并再攪拌16 小時(shí)。然后將粗反應(yīng)混合物真空濃縮至其一半體積并過濾,得到合適純凈形式的不需任何 進(jìn)一步純化即可使用的所需產(chǎn)物(95%收率,96%純度)。7-氯-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4- 二酮(中間體4)在惰性氣氛下,向2-氨基-6-氯煙酰胺(中間體3) (1當(dāng)量)在無水甲苯中的攪 拌溶液(0. 06M)中,滴加草酰氯(1. 2當(dāng)量)。然后將所得混合物加熱回流(115°C )4小時(shí), 接著將其冷卻,并再攪拌16小時(shí)。然后將粗反應(yīng)混合物真空濃縮至其一半體積并過濾,得 到合適純凈形式的不需任何進(jìn)一步純化即可使用的所需產(chǎn)物(95%收率,96%純度),m/ z(LC-MS, ESP) :196[M-H]"R/T = 3. 22min
      d)在惰性氣氛下,向適當(dāng)?shù)亩?1當(dāng)量)在無水甲苯中攪拌的0. 5M混懸液中,緩慢 加入二異丙基乙胺(3當(dāng)量)。然后將反應(yīng)混合物加熱至70°C 30分鐘,然后冷卻至室溫,接 著加入P0C13(3當(dāng)量)。然后將反應(yīng)加熱至10(TC 2. 5小時(shí),接著冷卻和真空濃縮,得到粗 制漿狀物,將其懸浮于EtOAc中,用Celite 薄墊過濾。真空濃縮濾液,得到棕色油狀物,將 其溶于CH2C12中,用硅膠攪拌30分鐘。其后過濾除去硅膠,濃縮濾液,并將粗剩余物經(jīng)快速 色譜法(Si02)純化,得到分析純形式的標(biāo)題化合物。2,4,7-三氯-吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間體5)在惰性氣氛下,向二酮(中間體4) (1當(dāng)量)在無水甲苯中攪拌的0. 5M混懸液中, 緩慢加入二異丙基乙胺(3當(dāng)量)。然后將反應(yīng)混合物加熱至70°C 30分鐘,然后冷卻至室 溫,接著加入P0C13 (3當(dāng)量)。然后將反應(yīng)加熱至100°C 2. 5小時(shí),接著冷卻和真空濃縮,得到 粗制漿狀物,將其懸浮于EtOAc中,用Celite 薄墊過濾。真空濃縮濾液,得到棕色油狀物, 將其溶于CH2C12中,用硅膠攪拌30分鐘。其后過濾除去硅膠,濃縮濾液,并將粗剩余物經(jīng)快 速色譜法(Si02)純化,得到分析純形式的標(biāo)題化合物(48%收率,96%純度),m/z(LC-MS, ESP) :234[M+H]+R/T = 4. 21min
      124[1629]
      [1631]向適當(dāng)?shù)娜却孜?1當(dāng)量)在CH2C12中的冷卻(0_5°C )攪拌溶液(0. 1M)中, 滴加二異丙基乙胺(1當(dāng)量)。然后經(jīng)1小時(shí)的時(shí)期將適當(dāng)?shù)陌?1當(dāng)量)分批加入反應(yīng)混 合物中。讓溶液維持在室溫并再攪拌1小時(shí),然后用水(2X1反應(yīng)體積)洗滌混合物。將水 性提取物合并,用CH2C12(2X1反應(yīng)體積)提取。然后將有機(jī)提取物合并、干燥(硫酸鈉)、 過濾和真空濃縮,得到油性剩余物,讓其經(jīng)延長(zhǎng)干燥后固化。將固體用乙醚研磨,然后過濾, 將餅用冷乙醚洗滌,得到適當(dāng)純凈形式的不需任何進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合物。4-氨基-2,7-二氯吡啶并嘧啶(中間體6)向三氯代底物(中間體5) (1當(dāng)量)在CH2C12中的冷卻(0-5°C )攪拌溶液(0. 1M) 中,滴加二異丙基乙胺(1當(dāng)量)。然后經(jīng)1小時(shí)的時(shí)期將適當(dāng)?shù)陌?1當(dāng)量)分批加入反 應(yīng)混合物中。讓溶液維持在室溫并再攪拌1小時(shí),然后用水(2X1反應(yīng)體積)洗滌混合物。 將水性提取物合并,用CH2C12(2X1反應(yīng)體積)提取。然后將有機(jī)提取物合并、干燥(硫酸 鈉)、過濾和真空濃縮,得到油性剩余物,讓其經(jīng)延長(zhǎng)干燥后固化。將固體用乙醚研磨,然后 過濾,將餅用冷乙醚洗滌,得到適當(dāng)純凈形式的不需任何進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合 物。中間體6a :2,7_ 二氯~4~嗎啉_4_基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶;R4 =嗎啉代;(92% 收率,90% 純度)m/z (LC-MS, ESP) 285 [M+H]+R/T = 3. 90 分鐘中間體6b :2,7- 二氯-4- ((2S,6R) _2,6- 二甲基-嗎啉 _4_ 基)-吡啶并[2, 3-d]嘧啶;R4= (2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉代;(99%收率,90%純度)m/z(LC-MS,ESP) 313[M+H]+R/T = 4. 39min中間體6c :2,7-二氯-4-((S)_3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-R4 =(S)-3-甲基-嗎啉,X = N,Y = C,Z = C :(87 % 收率,92%純度)m/z(LC_MS,ESP) 301[M+H]+R/T = 4. 13min中間體6c :2,7-二氯-4-((R)_3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-R4 =(R) -3-甲基-嗎啉(99%收率,94%純度)m/z(LC-MS,ESP) 301 [M+H]+R/T = 3. 49min替代選擇地,在惰性氣體下向攪拌的0.47M的適當(dāng)二酮(1當(dāng)量)的無水苯甲醚混 懸液中,加入P0C13(2.6當(dāng)量)。將混合物加熱至55°C,然后慢慢加入二異丙基乙胺(2. 6當(dāng) 量)。反應(yīng)混合物然后加熱到85-90°C,加熱30分鐘。分批(0.15當(dāng)量)加入水,并將反應(yīng) 混合物在85-90°C再保持30分鐘。反應(yīng)冷卻到50°C,然后真空蒸餾除去15%的苯甲醚溶 劑?;旌衔锶缓罄鋮s至_5°C,加入二異丙基乙胺(1. 1當(dāng)量)。然后經(jīng)1小時(shí)的時(shí)期將4. 9M 適當(dāng)胺(1.05當(dāng)量)的苯甲醚溶液連續(xù)加入到反應(yīng)混合物中。溶液然后加熱至30°C,HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直至反應(yīng)完成。然后在60°C下向攪拌的1. 95M氫氧化鉀水溶液(3. 9當(dāng)量)和異丁醇的混合物中 (6. 9當(dāng)量)中,經(jīng)10分鐘加入三分之一的以上反應(yīng)形成的混合物。停止攪拌,使各相分離, 除去水相。重新開始攪拌,將1.95M氫氧化鉀水溶液(3.9當(dāng)量)加入到保留的有機(jī)相中。 然后于60°C經(jīng)10分鐘加入第二個(gè)三分之一的以上反應(yīng)形成的混合物。再次停止攪拌,使各 相分離,去除水相。重新開始攪拌,將1. 95M氫氧化鉀水溶液(3. 9當(dāng)量)加到保留的有機(jī)相 中。然后于60°C經(jīng)10分鐘加入剩余三分之一的以上反應(yīng)形成的反應(yīng)混合物。再次停止攪 拌,使各相分離,除去水相。然后攪拌下將水加入有機(jī)相中,并將攪拌的混合物加熱到75°C。 停止攪拌,使各相分離,除去水相。將獲得的有機(jī)相攪拌并冷卻至30°C,然后在混合物加熱 到60°C時(shí),經(jīng)20分鐘加入庚烷(11. 5當(dāng)量),同時(shí)混合物在40°C左右。在加熱到60°C后, 將混合物經(jīng)2. 5小時(shí)冷卻至10°C。30分鐘后,將得到的漿濾出,用10 1的庚烷苯甲醚 混合物(2x 1.4當(dāng)量)洗滌,然后用庚烷(2x 1.4當(dāng)量)洗滌。然后固體于50°C真空烘箱 干燥,得到適當(dāng)純凈形式的無需任何進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合物。
      I) 在惰性氣氛下,向合適的二氯代底物(1當(dāng)量)在無水二甲基乙酰胺中的溶液 (0.2M)中,加入二異丙基乙胺(1當(dāng)量),接著加入合適的胺(1當(dāng)量)。將所得混合物在 70°C加熱48小時(shí),然后冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)物用CH2C12(1反應(yīng)體積)稀釋,然后用水 (3X1反應(yīng)體積)洗滌。真空濃縮有機(jī)提取物,得到漿狀物,將其溶于EtOAC(l反應(yīng)體積) 中,用飽和鹽水溶液洗滌,然后干燥(硫酸鈉)和真空濃縮,得到油狀物。將粗剩余物經(jīng)快 速色譜法(Si02,用EtOAc Hex (7 3)至(1 1)洗脫)純化,得到黃色固體的標(biāo)題化合 物,其為適當(dāng)純凈的,不需任何進(jìn)一步純化即可使用。2,4- 二氨基-7-氯吡啶并嘧啶(中間體7)在惰性氣氛下,向合適的二氯代底物(中間體6a或6b) (1當(dāng)量)在無水二甲基乙 酰胺中的溶液(0.2M)中,加入二異丙基乙胺(1當(dāng)量),接著加入合適的胺(1當(dāng)量)。將所 得混合物在70°C加熱48小時(shí),然后冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)物用CH2C12(1反應(yīng)體積)稀 釋,然后用水(3X1反應(yīng)體積)洗滌。真空濃縮有機(jī)提取物,得到漿狀物,將其溶于EtOAC(1 反應(yīng)體積)中,用飽和鹽水溶液洗滌,然后干燥(硫酸鈉)和真空濃縮,得到油狀物。將粗 剩余物經(jīng)快速色譜法(Si02,用EtOAc Hex (7 3)至(1 1)洗脫)純化,得到黃色固體 的標(biāo)題化合物,其為適當(dāng)純凈的,不需任何進(jìn)一步純化即可使用。中間體7a 7-氯-2- ((2S,6R) -2,6- 二甲基-嗎啉 ~4~ 基)_4_ 嗎啉 ~4~ 基-吡 啶并[2, 3-d]嘧啶;R4 =嗎啉,R2 =順式-二甲基嗎啉;(45%收率,85%純度)m/z(LC-MS, ESP) :348[M+H]+R/T = 4. 16 分鐘中間體7b :7-氯-4-(2-甲基-哌啶-1-基)-2-嗎啉-4-基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶;R4 =嗎啉,R2 = 2-甲基哌啶;(57%收率,95%純度)m/z (LC-MS, ESP) 348. 1[M+H].R/T =3. 42分鐘中間體7c :7-氯-4-((25,61 )-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-2-((5)-3-甲基-嗎 啉-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(化合物Ilk的中間體)R4 =順式-二甲基嗎啉,R2 = (S) -3-甲基-嗎啉;(48% 收率,90%純度)m/z (LC-MS, ESP) :378 [M+H]+R/T = 3. 74 分鐘中間體7d:7-氯-2-((S)_3-甲基-嗎啉_4_基)_4_嗎啉_4_基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶(化合物11a的中間體)R4 =嗎啉,R2 = (S)-3-甲基-嗎啉;(70%收率,97% 純度)m/z (LC-MS, ESP) 350 [M+H]+R/T = 3. 44 分鐘中間體7e :7_氯_2-(2_乙基-哌啶基)_4_嗎啉_4_基-吡啶并[2,3_d] 嘧啶(化合物llay的中間體)R4 =嗎啉,R2 = 2_乙基-哌啶;(56%收率,95%純度)m/ z (LC-MS, ESP) :362[M+H]+R/T = 3. 78 分鐘中間體7f 7-氯-4-((S)_3-甲基-嗎啉 _4_ 基)_2-((S)_3-甲基-嗎 啉-4-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-R4 = (S)-3-甲基-嗎啉,R2 = (S)-3-甲基-嗎啉,X = N, Y = C, Z = C (71%收率,90%純度)m/z(LC-MS,ESP) :364[M+H]+R/T = 3. 52 分鐘中間體7g :7_氯-2_(2-乙基-哌啶-1-基)-4-((S)_3-甲基-嗎啉_4_基)-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-R4 = (S) -3-甲基-嗎啉,R2 = 2-乙基-哌啶,X = N,Y = C,Z = C (51% 收率,98% 純度)m/z(LC-MS,ESP) 376 [M+H]+R/T = 3. 88 分鐘中間體7h :7_氯-4-((S)_3-甲基-嗎啉_4_基)_2_嗎啉_4_基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶,-R4 = (S) -3-甲基-嗎啉,R2 =嗎啉,X = N,Y = C,Z = C (72%收率,96%純 度)m/z (LC-MS, ESP) :350 [M+H]+R/T = 3. 45 分鐘中間體7i :7-氯-2-((25,61 )-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-((5)-3-甲基-嗎 啉-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-R4= (S)-3-甲基-嗎啉,R2=順式-二甲基嗎啉(33% 收率)m/z (LC-MS, ESP) 378 [M+H]+R/T = 3. 68 分鐘中間體7j 7-氯-4-((R)_3-甲基-嗎啉 _4_ 基)_2-((R)_3-甲基-嗎 啉-4-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶,-R4 = R2= (R)-3-甲基-嗎啉(48%收率,100%純度) m/z (LC-MS, ESP) :364[M+H]+R/T = 2. 80 分鐘向0.33M的2,7_ 二氯-4_(⑶-3-甲基-嗎啉-4-基)_吡啶并[2,3_d]嘧啶(1 當(dāng)量)的N,N-二甲基乙酰胺溶液中,加入Himig堿(1當(dāng)量),隨后加入適當(dāng)?shù)陌?1. 1當(dāng) 量)。將反應(yīng)混合物40°C加熱1小時(shí)。這段時(shí)間后,讓反應(yīng)冷卻,用EtOAc(l反應(yīng)體積)稀 釋,然后水(1反應(yīng)體積)洗滌。除去水相部分,用Et0Ac(2Xl反應(yīng)體積)進(jìn)一步萃取。將 合并后的有機(jī)提取物干燥(MgS04),過濾并真空濃縮,得到油狀剩余物粗品,將其經(jīng)快速色 譜法(Si02)純化,用EtOAc/己烷作洗脫劑,得到適當(dāng)純凈形式的所需產(chǎn)物。中間體7k :7_氯-4-((S)_3-甲基-嗎啉_4_基)_2_硫代嗎啉_4_基-吡啶并 [2,3-d]嘧啶:(30% 收率,100%純度)m/z(LC-MS,ESP) :366. 4[M+H]+R/T = 3. 00 分鐘中間體71 :7_氯-4-((S)_3-甲基-嗎啉_4_基)_2_(4-甲基-哌嗪基)_吡 啶并[2, 3-d]嘧啶(32%收率,95%純度)m/z (LC-MS, ESP) :363. 4[M+H]+R/T = 2. 37 分鐘 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在甲苯/乙醇(1 1)溶液中(0. 02M)。然后加 入碳酸鈉(2當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)念l哪醇硼酸酯或硼酸(1當(dāng)量),隨后加入四(三苯基膦)鈀 °(0. 1當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,混合物受到微波輻射(140°C,中等吸收設(shè)置)30分鐘。完成后 樣品經(jīng)硅膠柱體過濾,用EtOAc洗滌,然后真空濃縮。然后將粗剩余物經(jīng)制備的HPLC純化, 得到所需產(chǎn)物。4-氨基-7-芳基-2-氯吡啶并嘧啶(中間體8)向合適的硼酸或酯(1當(dāng)量)在水(1體積)中的溶液(0.09M)中,加入合適的2, 7_ 二氯-4-氨基吡啶并嘧啶(1當(dāng)量)(中間體6a或6b)、碳酸鉀(2. 5當(dāng)量)和乙腈(1體 積)。通過氮?dú)庠谌芤褐泄呐菔够旌衔锩摎?,同時(shí)超聲處理15分鐘,然后加入四(三苯基 膦)鈀(0. 03當(dāng)量)。使混合物再脫氣5分鐘,然后在惰性氣氛下95°C加熱2小時(shí)。加熱 完成后,將反應(yīng)冷卻至室溫,真空過濾。真空濃縮濾液,得到固體剩余物,將其溶于CH2C12(1 體積)中,用水(1體積)洗滌。然后將有機(jī)提取物干燥(MgS04)、過濾和真空濃縮,得到無 定形固體,將其用Et20研磨,得到精細(xì)粉末狀的所需產(chǎn)物。中間體8a (R4 =嗎啉,R7 = 4_氯苯基)2-氯-7-(4-氯代-苯基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶;1H NMR(300MHz, 溶劑 CDC13 ? ) 8 ppm 8. 29-7. 96 (m, 2H),7. 75 (d, J = 8. 70Hz, 1H),7. 54-7. 21 (m, 2H), 5. 29(s,lH),3. 91(m,8H)。實(shí)施例1 :2,4,7-取代的吡啶并嘧啶中間體的制備2-氯-4-((S)_3-甲基-嗎啉-4-基)-7-芳基-吡啶并[2,3_d]嘧啶衍生物合成
      的操作步驟 往2,7-二氯-4-((5)-3-甲基-嗎啉-4-基)_吡啶并[2, 3-d]嘧啶(1當(dāng)量)的
      MeCN/H20(l 1混合物)溶液(0. 1M)中,加入適當(dāng)?shù)念l哪醇硼酸酯或硼酸(1. 1當(dāng)量)和
      碳酸鉀(3當(dāng)量)。混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘,然后加入四(三苯基膦)鈀°(0.05當(dāng)量)。將反應(yīng)再脫氣5分鐘,然后在惰性氣體下加熱回流3小時(shí)。之后真空濃縮,讓粗剩余物在 CH2C12/H20間分配。將有機(jī)部分干燥(MgS04),過濾并真空濃縮得到油狀物,經(jīng)快速色譜法 (Si02)進(jìn)一步純化,用5% MeOH的CH2C12溶液為洗脫劑。 {5_[2_ 氯-4-((R)_3-甲基-嗎啉-4-基)_ 吡啶并[2,3_d]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基-苯基}-甲醇(97%收率,93%純度)m/z(LC-MS,ESP) 401 [M+H]+, R/T = 3. 42 分鐘)硼酸酯合成的一般操作步驟 將溴-芳基化合物(1當(dāng)量)溶于二噁烷(0. 1M)中。加入聯(lián)硼酸頻那醇酯 (bis(pinacolato)diboron) (1. 1 當(dāng)量)、醋酸鉀(3. 5 當(dāng)量)和 dppf(0. 05 當(dāng)量),將混合物 用氮?dú)饷摎?0分鐘。加入(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0.05當(dāng)量),將 混合物再脫氣5分鐘。氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)混合物加熱到120°C 2小時(shí)。冷卻到室溫后,反應(yīng)混合 物用012(12稀釋,經(jīng)Celite 過濾。濾液真空濃縮,得到黑色油狀物。讓剩余物在EtOAc和 飽和碳酸氫鈉水溶液間分配,水層用EtOAc進(jìn)一步萃取。將合并后的有機(jī)相干燥(MgS04), 過濾,真空濃縮濾液,得到剩余物。剩余物可通過重結(jié)晶純化或通過快速柱色譜法例如在硅 膠上用0至30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫而純化。實(shí)施例la制備的操作步驟 R4 = (S) -3-甲基-嗎啉R2 = (S)-3-甲基-嗎啉或順式_ 二甲基嗎啉或2-乙基-哌啶或嗎啉或硫代嗎啉 或4-甲基哌嗪R7 =芳基或雜芳基Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的操作步驟適當(dāng)?shù)穆却孜锏暮铣梢言诒疚募凶鳛橹虚g體得到描述。適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或 硼酸根據(jù)本文件描述的合成(作為中間體)得到制備,或從商業(yè)上可獲得,通常來自下列供應(yīng)商Sigma-Aldrich、 Lancaster、 Frontier Scientific、 Boron Molecular、 Interchim、Asymchem、Combi—blocks、Apollo Scientific、Fluorochem、ABCR、Digital Speciality Chemicals。條件A :將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在甲苯/乙醇(1 1)溶液(0.02M)中。然后 加入碳酸鈉(2當(dāng)量)和適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸(1當(dāng)量),隨后加入四(三苯基膦)鈀 °(0. 1當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射(140°C,中等吸收設(shè)置)30分鐘。完成 后樣品經(jīng)硅膠柱體過濾,用EtOAc洗滌,然后真空濃縮。然后將粗剩余物經(jīng)制備的HPLC純 化,得到所需產(chǎn)物。條件B 在120°C將適當(dāng)氯代底物(1當(dāng)量)、碳酸鉀(2. 4當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (1. 1當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0.05當(dāng)量)于正丁醇中的混合物(0.03M氯代底物)攪 拌2小時(shí)。完成后樣品經(jīng)硅膠柱體過濾,用012(12洗滌,然后真空濃縮。然后將粗剩余物經(jīng) 制備的HPLC純化,得到所需產(chǎn)物。條件C 往適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2. 4當(dāng)量)、和適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (1.1當(dāng)量)于乙腈/水(1 1)中的混合物(0.041M氯代底物)中,加入四(三苯基膦) 鈀°(0.05當(dāng)量)。將反應(yīng)器密封,在氮?dú)庀率艿轿⒉ㄝ椛?150°C,中等吸收設(shè)置)30分鐘。 完成后樣品經(jīng)硅膠柱體過濾,用012(12和甲醇洗滌,然后真空濃縮。然后將粗剩余物經(jīng)制備 的HPLC純化,得到所需產(chǎn)物。條件D 往適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(1.2當(dāng)量)、和適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (1.2當(dāng)量)于乙腈/水(1 1)中的混合物(0.083M氯代底物)中,加入四(三苯基膦) 鈀°(0.05當(dāng)量)。將反應(yīng)器密封,氮?dú)庀率艿轿⒉ㄝ椛?130°C,中等吸收設(shè)置)25分鐘。完 成后,樣品用梯度的MeOH/CH2Cl2經(jīng)硅膠柱色譜法純化,得到所需產(chǎn)物,將其用乙醚重結(jié)晶。條件E 往適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2. 4當(dāng)量)、和適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (1.3當(dāng)量)于乙腈/水(1 1)中的混合物(0.041M氯代底物)中,加入四(三苯基膦) 鈀°(0.05當(dāng)量)。將反應(yīng)器密封,在95°C加熱16小時(shí)。完成后,讓反應(yīng)混合物在HC1水溶 液和CH2C12間分配,用HC1水溶液洗滌。將合并后的水相用CH2C12(2x)萃取,用NaOH水溶 液(2N)中和,得到混濁溶液,用CH2C12萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相,干燥(MgS04),過 濾,并真空濃縮。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用0至4% MeOH的CH2C12溶液洗脫, 得到所需產(chǎn)物。條件F 往適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2.0當(dāng)量)、和適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (1.5當(dāng)量)于乙腈/水(1 1)中的混合物(0.028M氯代底物)中,加入四(三苯基膦) 鈀°(0.05當(dāng)量)。將反應(yīng)器密封,氮?dú)庀?20°C加熱2小時(shí)。完成后,讓反應(yīng)混合物在水和 CH2C12間分配,用CH2C12萃取。將合并后的有機(jī)相干燥(MgS04),過濾,并真空濃縮。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用0至4% MeOH的CH2C12溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物,將其用己 烷/乙醚重結(jié)晶。條件G 往適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(3.0當(dāng)量)、和適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (1.05當(dāng)量)于乙腈/水(1 1)中的混合物(0.068M氯代底物)中,加入四(三苯基膦) 鈀°(0.05當(dāng)量)。將反應(yīng)器密封,氮?dú)庀?00°C加熱5小時(shí)。完成后,讓反應(yīng)混合物在鹽水 和CH2C12間分配,用CH2C12萃取。將合并后的有機(jī)相干燥(MgS04),過濾,并真空濃縮。粗制 的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用0至4% MeOH的CH2C12溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物,將其用 己烷/CH2C12重結(jié)晶。條件H 在100°C將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(3.0當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼 酸(1. 1當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0. 05當(dāng)量)于乙腈/水(1 1)中的混合物(0.1M 氯代底物)攪拌8小時(shí)。完成后真空濃縮樣品。然后將粗剩余物經(jīng)制備的HPLC純化,得到 所需產(chǎn)物。條件I 除了加熱方法100°C加熱2小時(shí)外,條件I類似于條件H。條件T 在100°C將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(1.2當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼 酸(1.2當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0. 05當(dāng)量)于乙腈/水(1 1)中的混合物(0.03M 氯代底物)攪拌2小時(shí)。完成后真空濃縮樣品。然后將粗剩余物經(jīng)制備的HPLC純化,得到 所需產(chǎn)物。條件K 除了加熱方法100°C加熱16小時(shí)外,條件K類似于條件G。條件L 向適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2. 5當(dāng)量)、和適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (1.10當(dāng)量)于乙腈/水(1 1)中的混合物(0.041M氯代底物)中,加入四(三苯基膦) 鈀°(0.05當(dāng)量)。將反應(yīng)器密封,受到微波輻射(100°C,中等吸收設(shè)置)90分鐘。完成后, 反應(yīng)混合物部分地濃縮。讓剩余物在水和乙酸乙酯間分配,用乙酸乙酯和正丁醇萃取。將 合并的有機(jī)相干燥(MgS04),過濾,并真空濃縮。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用30 至10%己烷的乙酸乙酯溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物,將其用己烷/CH2C12重結(jié)晶。條件M 在115°C將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、氟化銫(3. 0當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或 硼酸(1.1當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀° (0.05當(dāng)量)于乙腈/水中的混合物(0.09M氯代 底物)攪拌48小時(shí)。完成后,真空濃縮樣品至其初始體積的一半。讓剩余物在水和CH2C12 間分配。將合并后的有機(jī)相干燥(MgS04),過濾,并真空濃縮。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜 法純化,用0至100%乙酸乙酯/己烷洗脫,得到所需產(chǎn)物。條件N 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、磷酸三鉀(1.5當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (1. 05當(dāng)量)和二(三叔丁基膦)鈀(0. 05當(dāng)量)的混合物混懸在二噁烷中(0. 16M的氯代
      131底物)。將反應(yīng)器密封,受到微波輻射(170°C,中等吸收設(shè)置)45分鐘。完成后,真空濃縮 樣品。讓剩余物在水和CH2C12間分配。將有機(jī)相干燥(MgS04),過濾,并真空濃縮。粗制的 剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用40至100%乙酸乙酯/己烷洗脫,得到所需產(chǎn)物。條件0 在95°C將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2.5當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼 酸(1. 1當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0.05當(dāng)量)在正丁醇中的混合物(0.068M氯代底物) 攪拌15分鐘。完成后,讓剩余物在乙酸乙酯和鹽水間分配。將有機(jī)相干燥(MgS04),過濾, 并真空濃縮。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用30至100%乙酸乙酯/己烷洗脫,得到 所需產(chǎn)物,將其用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。條件P 往適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2.0當(dāng)量)、和適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (2.0當(dāng)量)于乙腈/水(1 1)中的混合物(0.041M氯代底物)中,加入四(三苯基膦) 鈀°(0.05當(dāng)量)。將反應(yīng)器密封,在氮?dú)庀率艿轿⒉ㄝ椛?120°C,中等吸收設(shè)置)10分鐘。 完成后樣品經(jīng)硅膠柱體過濾,用CH2C12洗滌,并真空濃縮。然后將粗剩余物經(jīng)制備的HPLC 純化,得到所需產(chǎn)物。條件Q 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2. 5當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸(1. 1 當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0.05當(dāng)量)的混合物溶解在正丁醇中(0.056M氯代底物)。 反應(yīng)器密封,受到微波輻射(150°C,中等吸收設(shè)置)30分鐘。完成后樣品經(jīng)硅膠柱體過濾, 用012(12和甲醇洗滌,然后真空濃縮。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用乙酸乙酯,然 后用5% MeOH的CH2C12溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物。條件R 在115°C將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2. 5當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼 酸(1.2當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0. 05當(dāng)量)于乙腈/水中的混合物(0.05M氯代底 物)攪拌1.5小時(shí)。完成后,將粗反應(yīng)物過濾,真空濃縮濾液。粗制的剩余物經(jīng)凝膠柱色譜 法純化,用5至20% MeOH的CH2C12溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物。條件S 在100°C將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(10. 0當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或 硼酸(1.2當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0. 05當(dāng)量)于乙腈/水中的混合物(0. 1M氯代底 物)攪拌2小時(shí)。完成后,讓反應(yīng)混合物在水和CH2C12間分配,并用CH2C12萃取。將合并 后的有機(jī)相干燥(MgS04),過濾,真空濃縮。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用0至5% MeOH的CH2C12溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物,將其用己烷/CH2C12重結(jié)晶。條件T 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2. 0當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸(2. 0 當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0.05當(dāng)量)的混合物溶解在乙腈/水中(0.02M氯代底物)。 反應(yīng)器密封,并受到微波輻射(130°C,中等吸收設(shè)置)30分鐘。完成后,真空濃縮樣品。粗 制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用0至5% MeOH的CH2C12溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物。條件U 在110°C將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(3.0當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或
      132硼酸(1.0當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0.05當(dāng)量)于乙腈/水中的混合物(0. 1M氯代底 物)攪拌8小時(shí)。完成后,讓反應(yīng)混合物在水和CH2C12間分配,并用CH2C12萃取。將合并后 的有機(jī)相鹽水洗滌,干燥(MgS04),過濾,和真空濃縮。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化, 用0至2% MeOH的CH2C12溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物,將其用己烷/CH2C12重結(jié)晶。條件V 在100°C將適當(dāng)氯代底物(1當(dāng)量)、氟化銫(3. 0當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸 (1當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0.05當(dāng)量)于乙腈/水中的混合物(0. 1M氯代底物)攪 拌16小時(shí)。讓反應(yīng)混合物在水和CH2C12間分配,并用CH2C12萃取。將有機(jī)相干燥(MgS04), 過濾,和真空濃縮。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,用0至5% MeOH的CH2C12溶液洗 脫,得到所需產(chǎn)物,將其用己烷/CH2C12重結(jié)晶。條件W 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2. 5當(dāng)量)、適當(dāng)頻哪醇硼酸酯或硼酸(1. 0 當(dāng)量)和四(三苯基膦)鈀°(0.05當(dāng)量)的混合物溶解在乙腈/水中(0.04M氯代底物) 中。反應(yīng)器密封,并受到微波輻射(110°C,中等吸收設(shè)置)10分鐘。粗制的剩余物經(jīng)硅膠柱 色譜法純化,用0至2% MeOH的TBME溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物。表1 氯代底物(substrate)在實(shí)施例1中報(bào)道。往適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)、碳酸鉀(2. 5當(dāng)量)、適當(dāng)?shù)呐鹚?1.1當(dāng)量)于乙腈 /水(1 1)中的混合物(0.033M氯代底物)中,加入四(三苯基膦)鈀°(0.05當(dāng)量)。將 混懸液超聲處理同時(shí)在氮?dú)庀旅摎?分鐘,然后加熱至95°C,加熱2小時(shí)。完成后,讓反應(yīng) 混合物冷卻至室溫。真空濃縮反應(yīng)混合物至其初始體積的一半。粗制的剩余物用012(12萃 取,將合并后的有機(jī)相用鹽水洗滌,干燥(MgS04),過濾,并真空濃縮,得到黃色固體。剩余物 在乙醚中超聲處理,通過真空過濾收集,得到黃色粉末的所需產(chǎn)物。[1734] {5-[2_ 氯-4-((S)_3-甲基-嗎啉-4-基)_ 吡啶并[2, 3-d]嘧啶 _7_ 基]_2_ 甲 氧基-苯基}-甲醇(78%收率,100%純度)m/z (LC-MS, ESP) 401 [M+H]+R/T = 3. 47 分鐘替代選擇地,往經(jīng)氮?dú)鈨艋穆?lián)硼酸頻那醇酯(1. 05當(dāng)量)和醋酸鉀(3當(dāng)量)于 N-甲基吡咯烷(13. 5當(dāng)量)中攪拌的混合物中,加入相應(yīng)的溴代芐醇(1當(dāng)量),隨后加入 PdCl2(dPPf) (0. 02當(dāng)量)。然后將混合物加熱至60°C,并保持10分鐘,然后加熱至70°C,并 保持15分鐘,最后加熱至80°C,并保持1小時(shí)。然后加入適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量),隨后加 入PdCl2 (dPPf) (0. 02當(dāng)量)和N-甲基吡咯烷(4. 5當(dāng)量)。然后將溫度保持在75°C,隨后 經(jīng)13分鐘加入4. 3M碳酸鉀水溶液(3. 5當(dāng)量),然后加入水,并在75°C將反應(yīng)攪拌90分鐘。 然后攪拌下經(jīng)70分鐘慢慢加入水(144當(dāng)量),同時(shí)溫度降至66°C時(shí)。然后將攪拌的混合 物溫度保持在64°C 30分鐘,然后經(jīng)2. 5小時(shí)冷卻至20°C,并在20°C保持過夜。將得到的漿 狀物過濾,先用3 1的水N-甲基吡咯烷酮混合物(18當(dāng)量的水)洗滌固體,然后水(24 當(dāng)量)洗滌,再用乙酸乙酯(4X4. 4當(dāng)量)洗滌。然后將固體在真空烘箱中50°C干燥,得到 合適干凈形式的無需進(jìn)一步純化即可使用的標(biāo)題化合物。例如,{5-[2-氯-4-((S)-3-甲 基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇(73%收率)(化合物2a至沘) 條件A :將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在DMA(0.04M)中。然后加入磷酸鉀(1.5當(dāng)量) 和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(仲胺)(1.5當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射(200°C,中等 吸收設(shè)置)30分鐘。完成后,樣品經(jīng)硅膠柱體過濾,用EtOAc洗滌,然后真空濃縮。粗制的 剩余物隨后經(jīng)制備的HPLC純化,得到所需產(chǎn)物。條件B 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)混懸在2-丙醇和氨水(1 封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射(140°C,中等吸收設(shè)置)20分鐘, 備的HPLC純化,得到所需產(chǎn)物。條件C 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在二噁烷中(0. 04M)。然后加入二異丙基乙胺
      3)溶液中(0. 02M)。密 粗制的剩余物隨后經(jīng)制(5.0當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(仲胺)(1.5當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射 (130°C,中等吸收設(shè)置)20分鐘。完成后,真空濃縮樣品。粗制的剩余物隨后經(jīng)制備的HPLC 純化,得到所需產(chǎn)物。條件D 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在二噁烷中(0. 04M)。然后加入磷酸鉀(3. 0當(dāng) 量)、4,5_雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos) (0.05當(dāng)量)、醋酸鈀(0.05當(dāng)量) 和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(胺)(1.5當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射(150°C,中等吸 收設(shè)置)20分鐘。完成后,樣品經(jīng)硅膠柱體過濾,用EtOAc洗滌,然后真空濃縮。粗制的剩 余物隨后經(jīng)制備的HPLC純化,得到所需產(chǎn)物。條件E 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在二噁烷中(0. 04M)。然后加入二異丙基乙胺 (5.0當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(仲胺,帶有B0C保護(hù)的氨基側(cè)鏈)(1.5當(dāng)量)。密封反應(yīng) 器,讓混合物受到微波輻射(130°C,中等吸收設(shè)置)20分鐘。完成后,真空濃縮樣品。隨后 往粗制的剩余物中加入4M HC1的二噁烷溶液(0. 15M)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。完 成后,樣品用2N氫氧化鈉溶液堿化。粗制的剩余物隨后經(jīng)制備的HPLC純化,得到所需產(chǎn)物。條件F 將合適的親核試劑(取代的咪唑)(10.0當(dāng)量)溶解在DMF中(0.4M)。然后加入氫 化鈉(5. 0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀率覝財(cái)嚢?0分鐘,加入適當(dāng)?shù)穆却孜?1. 0當(dāng) 量)的DMF溶液(0.075M)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射(150°C,中等吸收設(shè)置)30 分鐘。完成后,樣品經(jīng)硅膠柱體過濾,用012(12洗脫,然后真空濃縮。粗制的剩余物隨后經(jīng) 制備的HPLC純化,得到所需產(chǎn)物。條件G 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在二噁烷中(0. 04M)。然后加入二異丙基乙胺 (5. 0當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(仲胺)(4. 5當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射 (130°C,中等吸收設(shè)置)40分鐘。完成后,真空濃縮樣品。粗制的剩余物隨后經(jīng)制備的HPLC 純化,得到所需產(chǎn)物。條件H 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在二噁烷中(0. 04M)。然后加入二異丙基乙胺 (5.0當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(仲胺)(10.0當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射 (130°C,中等吸收設(shè)置)60分鐘。完成后,真空濃縮樣品。粗制的剩余物隨后經(jīng)制備的HPLC 純化,得到所需產(chǎn)物。條件I 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在DMA的二噁烷溶液中(0. 04M)。然后加入 二異丙基乙胺(5. 0當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(仲胺)(10. 0當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物 受到微波輻射(180°C,中等吸收設(shè)置)60分鐘。完成后,真空濃縮樣品。粗制的剩余物隨后 經(jīng)制備的HPLC純化,得到所需產(chǎn)物。條件J 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在DMA的二噁烷溶液中(0. 04M)。然后加入 二異丙基乙胺(7.0當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(仲胺)(3.0當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射(150°C,中等吸收設(shè)置)60分鐘。完成后,真空濃縮樣品。粗制的剩余物隨后 經(jīng)制備的HPLC純化,得到所需產(chǎn)物。條件K 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在DMA中(0.075M)。然后加入碳酸鉀(5. 0當(dāng) 量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(醇)(10.0當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射(120°C, 中等吸收設(shè)置)20分鐘。完成后,真空濃縮樣品。粗制的剩余物隨后經(jīng)制備的HPLC純化, 得到所需產(chǎn)物。條件L 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在DMA中(0.075M)。然后加入碳酸鉀(5. 0當(dāng) 量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(醇)(20.0當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射(150°C, 中等吸收設(shè)置)40分鐘。完成后,真空濃縮樣品。粗制的剩余物隨后經(jīng)制備的HPLC純化, 得到所需產(chǎn)物。條件M 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在DMA中(0. 13M)。然后加入二異丙基乙胺(2.0 當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(胺)(2.0當(dāng)量)。反應(yīng)器加熱至100°C,加熱3小時(shí)。完成后, 讓反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配,水層進(jìn)一步用二氯甲烷萃取。將合并后的有機(jī)相 干燥(MgS04),過濾,真空濃縮濾液,得到黃色剩余物,將其用乙醚重結(jié)晶純化。條件N 將5_[2_氯-4-((S)_3-甲基-嗎啉-4-基)_吡啶并[2, 3-d]嘧啶_7_基]-吡 啶-2-基胺(1當(dāng)量)溶解在DMA中(0. 21M)。然后加入二異丙基乙胺(1. 0當(dāng)量)和適當(dāng) 的親核試劑(胺)(1. 1當(dāng)量)。密封反應(yīng)器,讓混合物受到微波輻射(130°C,中等吸收設(shè) 置)10分鐘。完成后,讓反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配,水層進(jìn)一步用CH2C12萃取。 將合并后的有機(jī)相干燥(MgS04),過濾,真空濃縮濾液,得到黃色剩余物,其經(jīng)硅膠柱色譜法 純化,用0%至10% MeOH的CH2C12溶液洗脫,得到所需產(chǎn)物。條件0 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在DMA中(0. 16M)。然后加入二異丙基乙胺(1.0 當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(胺)(1.2當(dāng)量)。反應(yīng)器加熱至80°C,加熱48小時(shí)。完成后,讓 反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水間分配,有機(jī)層用鹽水洗滌。將合并后的有機(jī)相干燥(MgS04), 過濾,真空濃縮濾液,得到剩余物,其經(jīng)制備的HPLC純化得到所需產(chǎn)物。條件P 將適當(dāng)?shù)穆却孜?1當(dāng)量)溶解在苯甲醚(0.25M) (10體積)中。隨后加入二異 丙基乙胺(1.3當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)挠H核試劑(胺)(1.3當(dāng)量)。反應(yīng)器加熱至125°C,并攪拌 11小時(shí)。完成后,讓反應(yīng)混合物冷卻至50°C。加入20%檸檬酸水溶液(7體積),攪拌5分 鐘,然后讓其分層。將水層移出并保留。有機(jī)層隨后用另外等分的20%檸檬酸水溶液(3體 積)萃取。丟棄有機(jī)層,合并水層。合并后的水層先用苯甲醚(5體積)洗滌,然后慢慢加 入50%的氫氧化鈉水溶液(1. 23體積)。產(chǎn)生的水相用乙酸乙酯(10體積)萃取。丟棄水 層,有機(jī)層先用10%氫氧化鈉溶液(5體積)洗滌,然后用水(5體積)洗滌。有機(jī)層然后 在50°C下用硅環(huán)(silicycle)硅-硫脲凈化劑打漿2小時(shí),然后過濾除去凈化劑,用乙酸 乙酯洗滌(2X1體積)。將有機(jī)相冷卻至20°C,加入晶種開始結(jié)晶,攪拌直至得到漿狀物。
      136將漿狀物真空下加熱至50°C,真空蒸餾除去乙酸乙酯(3體積)。加入2-甲基戊烷(3. 4體 積),將混合物加熱至60°C,然后經(jīng)2小時(shí)慢慢冷卻至20°C。將得到的漿狀物過濾,固體用 1 1的乙酸乙酯戊烷(2X0. 5體積)洗滌。固體然后在50°C真空烘箱中干燥,得到所需 產(chǎn)物。例如,得到化合物la(50. 4%收率)。在50°C下將粗產(chǎn)品(1當(dāng)量)溶解在DMS0(以 產(chǎn)物重量計(jì)5體積)中。加入水(2體積),將混合物在50°C攪拌直至產(chǎn)物結(jié)晶。將漿狀 物加熱至60°C,然后經(jīng)30分鐘慢慢加入水(3體積),以使溫度保持在60°C。讓混合物經(jīng) 2小時(shí)慢慢冷卻至20°C,然后保持在20°C30分鐘。將得到的漿狀物過濾,固體用2 1的 水DMS0(0.5 1體積)洗滌,然后用水(3X2體積)洗滌。固體隨后在50°C真空烘箱中 干燥,得到所需產(chǎn)物。表2 實(shí)施例2ba的NMR數(shù)據(jù)NMR(300MHz, CDC13 ? 6 ppm 8. 10 (ArH, d, J = 7. 89Hz,2H) ,7. 97 (ArH, d, J =8. 49Hz, 1H) ,7. 42 (ArH, d, J = 8. 46Hz, 1H) ,6. 98 (ArH, d, J = 8. 55Hz,1H),4. 88 (CH2, d, J = 5. 25Hz, 1H), 4. 77 (CH20H, s,2H),4. 56(CH2, d, J = 13. 38Hz, 1H), 4. 38-4. 36(CH2, m, 1H),4. 02-3. 51(0CH3+CH2, m,11H),3. 43-3. 33 (CH2,m,1H),1. 47 (CH3,d, J = 6.77Hz,3H), 1. 35 (CH3, d, J = 6. 78Hz,3H)。13C NMR(75MHz, CD3C0CD3) 8 ? ppm 165. 11,162. 27,161. 87,159. 54,159. 23, 134. 74,130. 76,129. 41,128. 86,128. 39,113. 09,110. 32,104. 45,71. 20,70. 95,67. 17, 66. 91,61. 80,55. 57,52. 82,47. 05,44. 44,39. 45,14. 74 和 14. 44。實(shí)施例2b的NMR數(shù)據(jù)NMR (300MHz, CDC13 ? 8 ppm 8. 10 (ArH, d, J = 8. 76Hz,2H),7. 98 (ArH, d, J = 8. 49Hz, 1H),7. 42 (ArH, d, J = 8. 46Hz, 1H),6. 97 (ArH, d, J = 8. 37Hz, 1H),4. 88(CH2, d, J =5. 46Hz, 1H),4. 77 (CH20H, s,2H),4. 58-4. 49 (CH2, m, 1H),4. 39-4. 36(CH2, d J = 7. 41Hz,
      1371H),4. 02-3. 51(0CH3+CH2, m,11H),3. 43-3. 33 (CH2,m,1H),1. 48 (CH3,d, J = 6.78Hz,3H), 1. 35 (CH3, d, J = 6. 78Hz,3H)。13C NMR(75MHz, CD3C0CD3) 8 ? ppm 165. 05,161. 87,159. 45,159. 24,134. 78, 130. 70,129. 44,128. 86,128. 38,113. 14,110. 33,104. 43,71. 19,70. 95,67. 16,66. 90, 61. 77,55. 57,52. 82,47. 08,44. 44,39. 47,14. 76 和 14. 44。實(shí)施例3 :AZD6244或2_ (2~氟碘苯基氨基)~N~ (2~羥基乙氧基), 5_ 二甲 基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺與mTOR-詵擇件抑制劑「5-「2,4-二「(3S)_3_甲基 嗎啉-4-基1吡啶并「5,6-el嘧啶-7-基1-2-甲氧基苯基1甲醇(“化合物A”)應(yīng)用MTS 活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)的體外組合研究本實(shí)驗(yàn)的目的是當(dāng)AZD6244或2_ (2_氟_4_碘苯基氨基)-N- (2_羥基乙氧基)_1, 5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺同時(shí)與化合物A或雷帕霉素組合在A2058、 NCI-H727、Calu-6、NCI-H2291、NCI-H23、A549 和 NCI-H460 細(xì)胞系中時(shí),應(yīng)用 96-小時(shí)活細(xì) 胞數(shù)端點(diǎn)(MTS)測(cè)定其體外組合的相互作用。A2058細(xì)胞系在DMEM(無酚紅)+10%胎牛血清(FCS)+1 %谷氨酰胺中常規(guī)地培養(yǎng) 和分析。A2058細(xì)胞系為野生型的HRAS、KRAS和NRAS以及BRAF V600E突變的突變體。NCI-H727、Calu-6、NCI-H2291、NCI-H23、A549 和 NCI-H460 細(xì)胞系在 RPMI (無酚 紅)+10%胎牛血清(FCS)+1%谷氨酰胺中常規(guī)地培養(yǎng)和分析。進(jìn)行MTS活細(xì)胞數(shù)分析以確定96小時(shí)指數(shù)生長(zhǎng)所需的接種密度。將細(xì)胞以其預(yù)先 確定的允許對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)的接種密度接種于96孔板中。4-小時(shí)后,應(yīng)用Hydra/ECHO 550平 臺(tái)對(duì)細(xì)胞給予單一療法用量的AZD6244、2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)_1, 5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺、化合物A、或雷帕霉素。用化合物孵育96-小 時(shí)后,應(yīng)用MTS活細(xì)胞數(shù)(Promega )端點(diǎn)確定活細(xì)胞數(shù)。
      138 表3.概述了通過MTS在96-小時(shí)活細(xì)胞數(shù)端點(diǎn)測(cè)定時(shí),AZD6244、2-(2-氟-4-碘 苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、化合物 A和雷帕霉素在測(cè)試細(xì)胞系中單一療法的IC5(1值。(數(shù)據(jù)表示為幾何平均(Geomean) IC5(1uM, 95% CIR,n =個(gè)體實(shí)驗(yàn)數(shù))。同時(shí)組合將細(xì)胞以上述確定的允許對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)的接種密度接種于96孔板中。 4-小時(shí)后,應(yīng)用Hydra/ECHO 550平臺(tái)對(duì)細(xì)胞同時(shí)給予AZD6244+化合物 A,2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)_1,5_ 二甲基_6_氧代_1,6_ 二氫 吡啶-3-甲酰胺+化合物A,AZD6244+雷帕霉素,或2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)_1,5_ 二甲基_6_氧代_1,6_ 二氫 吡啶-3-甲酰胺+雷帕霉素。用化合物孵育96小時(shí)后,應(yīng)用MTS活細(xì)胞數(shù)(Promega )端 點(diǎn)確定活細(xì)胞數(shù)。非線性MEA(中數(shù)效應(yīng)分析(Median Effect))應(yīng)用兩種藥物相等的抑制效果比 值(IC60, IC50, IC40, IC30, IC20, IC10)評(píng)估各自已充分確定的IC50單一療法劑量反應(yīng)的 兩種活性藥物之間組合的相互作用。組合指數(shù)(CI) <0.85表示協(xié)同的作用,CI 0. 85-1.2表示相加的作用,和CI > 1. 2表示拮抗。A2058細(xì)胞系的曲線-位移分析在只有一種藥物是有活性的和其他是部分響應(yīng) 時(shí),這種組合的相互作用通過曲線位移分析進(jìn)行評(píng)估。這應(yīng)用了固定劑量的部分活性藥物 (在MTS分析中)和全面劑量的活性藥物。相對(duì)效能定義為組合IC50對(duì)單一療法IC50的 比值。相對(duì)效能小于1表示組合比單一療法更有效(P值< 0. 05,兩樣本t-檢驗(yàn))。在只有一種藥物是有活性的和其他是無活性(或部分有活性的)表現(xiàn)型(MTS) 的細(xì)胞系中,這種組合的相互作用通過曲線位移分析應(yīng)用3x 8矩陣細(xì)胞系進(jìn)行評(píng)估。這 應(yīng)用了固定劑量的無活性/部分活性藥物和全面劑量的活性藥物。通過其藥效效應(yīng)選擇 無活性藥物的劑量。通過其對(duì)抗 pERK 1/2 (Thr202/Tyr204) (ED50 (20nm)、ED90 (333nm)和 ED95 (lOOOnm)的藥效效應(yīng)選擇AZD6244劑量。在AZD6244和化合物A組合情況下,將3x 8 矩陣曲線位移分析用于其中AZD6244是無活性的(或部分有活性的)NCI-H460、NCI-H23和 A549細(xì)胞中。雖然證實(shí)雷帕霉素只有部分活性,在10 y M時(shí)不能達(dá)到真正的GI5(1,雷帕霉 素被視為活性藥物,將8-點(diǎn)劑量響應(yīng)加三個(gè)固定劑量的AZD6244用于NCI_H23、NCI_H460、 NCI-H229UA549 和 Calu-6 細(xì)胞系。圖1顯示了用MEK抑制劑AZD6244和化合物A治療A2058細(xì)胞系的代表性組合的 指數(shù)曲線。用這種組合治療細(xì)胞是有益的。當(dāng)AZD6244和化合物A在同時(shí)組合中以其IC6Q、 IC5Q、IC4Q、IC30和IC2Q的抑制效果比值給藥時(shí),觀察到全面劑量方案的協(xié)同作用。圖2顯示了用MEK抑制劑2_ (2-氟_4_碘苯基氨基)_N_ (2-羥基乙氧基)_1,5_ 二 甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺和化合物A治療A2058細(xì)胞系的代表性組合的指 數(shù)曲線。用這種組合治療細(xì)胞是有益的。當(dāng)2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羥基乙氧 基)-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺和化合物A在同時(shí)組合中以其IC6Q、 IC5Q、IC4Q、IC30和IC2Q的抑制效果比值給藥時(shí),觀察到全面劑量方案的協(xié)同作用。圖3顯示了用MEK抑制劑AZD6244和雷帕霉素300nM治療A2058細(xì)胞系的代表性 曲線位移分析圖。用這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了相加效應(yīng)。圖4顯示了用MEK抑制劑AZD6244和雷帕霉素3nM治療A2058細(xì)胞系的代表性曲 線位移分析圖。用這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了相加效應(yīng)。圖5顯示了用MEK抑制劑2_ (2-氟_4_碘苯基氨基)_N_ (2-羥基乙氧基)_1,5_ 二 甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺和雷帕霉素300nM治療A2058細(xì)胞系的代表性曲 線位移分析圖。用這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了相加效應(yīng)。圖6顯示了用MEK抑制劑2_ (2-氟_4_碘苯基氨基)_N_ (2-羥基乙氧基)_1,5_ 二 甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺和雷帕霉素3nM治療A2058細(xì)胞系的代表性曲線 位移分析圖。用這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了相加效應(yīng)。圖7顯示了用AZD6244和化合物A治療A549細(xì)胞系的代表性曲線位移分析圖。用 這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了相加效應(yīng),同時(shí)在較高劑量AZD6244下顯示了協(xié)同效應(yīng)的證據(jù)。圖8顯示了用AZD6244和雷帕霉素治療A549細(xì)胞系的代表性曲線位移分析圖。用 這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng),雖然細(xì)胞生長(zhǎng)的最大抑制低于AZD6244和化合物A組 合所觀察的。這可能是由于單獨(dú)與化合物A相比雷帕霉素的不完全效應(yīng)。因此A549細(xì)胞 表現(xiàn)出抵抗AZD6244和雷帕霉素的組合,即使這種組合具有超過任一種單獨(dú)藥物的有益效 應(yīng)。
      140[1802]圖9顯示了用AZD6244和化合物A治療NCI-H460細(xì)胞系的代表性曲線位移分析 圖。用這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。圖10顯示了用AZD6244和雷帕霉素治療NCI-H460細(xì)胞系的代表性曲線位移分 析圖。用這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng),雖然細(xì)胞生長(zhǎng)的最大抑制低于AZD6244和化 合物A組合所觀察的。這可能是由于單獨(dú)與化合物A相比雷帕霉素的不完全效應(yīng)。因此 NCI-H460細(xì)胞表現(xiàn)出抵抗AZD6244和雷帕霉素的組合,即使這種組合具有超過任一種單獨(dú) 藥物的有益效應(yīng)。圖11顯示了用AZD6244和化合物A治療NCI-H23細(xì)胞系的代表性曲線位移分析 圖。用這種組合治療細(xì)胞在第一劑量AZD6244下產(chǎn)生了相加效應(yīng),同時(shí)在較高劑量AZD6244 下顯示了協(xié)同效應(yīng)。圖12顯示了用AZD6244和雷帕霉素治療NCI-H23細(xì)胞系的代表性曲線位移分析 圖。用這種組合治療細(xì)胞在第一劑量AZD6244下產(chǎn)生了相加效應(yīng),同時(shí)在較高劑量AZD6244 下顯示了協(xié)同效應(yīng)。細(xì)胞生長(zhǎng)的最大抑制低于AZD6244和化合物A組合所觀察的。這可能 是由于單獨(dú)與化合物A相比雷帕霉素的不完全效應(yīng)。因此NCI-H23細(xì)胞表現(xiàn)出抵抗AZD6244 和雷帕霉素的組合,即使這種組合具有超過任一種單獨(dú)藥物的有益效應(yīng)。圖13顯示了用MEK抑制劑AZD6244和化合物A治療NCI-H2291細(xì)胞系的代表性 組合的指數(shù)曲線。用這種組合治療細(xì)胞是有益的。當(dāng)AZD6244和化合物A在同時(shí)組合中以 其IC6Q、IC50, IC40, IC3Q、IC20和ICltl的抑制效果比值給藥時(shí),觀察到全面劑量方案的協(xié)同作 用。圖14顯示了用AZD6244和雷帕霉素治療NCI-H2291細(xì)胞系的代表性曲線位移分 析圖。用這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng),雖然細(xì)胞生長(zhǎng)的最大抑制低于AZD6244和化 合物A組合所觀察的。這可能是由于單獨(dú)與化合物A相比雷帕霉素的不完全效應(yīng)。因此 NCI-H2291細(xì)胞表現(xiàn)出抵抗AZD6244和雷帕霉素的組合,即使這種組合具有超過任一種單 獨(dú)藥物的有益效應(yīng)。圖15顯示了用MEK抑制劑AZD6244和化合物A治療NCI-H727細(xì)胞系的代表性組 合的指數(shù)曲線。用這種組合治療細(xì)胞是有益的。當(dāng)AZD6244和化合物A在同時(shí)組合中以其 IC60, IC50, IC40, IC30> IC20和ICltl的抑制效果比值給藥時(shí),觀察到全面劑量方案的相加作用。圖16顯示了用AZD6244和雷帕霉素治療NCI-H727細(xì)胞系的代表性曲線位移分析 圖。用這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了相加效應(yīng)。圖17顯示了用MEK抑制劑AZD6244和化合物A治療Calu_6細(xì)胞系的代表性組合 的指數(shù)曲線。用這種組合治療細(xì)胞是有益的。當(dāng)AZD6244和化合物A在同時(shí)組合中以其 IC60, IC50, IC40, IC3Q、IC20和ICltl的抑制效果比值給藥時(shí),觀察到相加作用或協(xié)同作用,在較 高抑制效果比值時(shí)觀察到協(xié)同作用。圖18顯示了用MEK抑制劑AZD6244和雷帕霉素治療Calu-6細(xì)胞系的代表性曲線 位移分析圖。用這種組合治療細(xì)胞產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)和相加效應(yīng)(取決于化合物的劑量),雖 然細(xì)胞生長(zhǎng)的最大抑制大于通過AZD6244活性確定的,因?yàn)閱为?dú)雷帕霉素只表現(xiàn)出細(xì)胞生 長(zhǎng)的部分抑制。表4 概述了 NCI-H727、Calu-6, NCI-H2291、NCI-H23、A549 和 NCI-H460 細(xì)胞系各 自計(jì)算的組合指數(shù),其中組合的相互作用是通過曲線位移分析進(jìn)行評(píng)估的。[1813] 表4概述了細(xì)胞系中的組合指數(shù)和相互作用,其中組合的相互作用是通過曲線位 移分析進(jìn)行評(píng)估的??傊l(fā)現(xiàn)了 MEK抑制劑和化合物A的組合在A2058、NCI-H460、NCI-H2291和 Calu-6細(xì)胞系中具有協(xié)同作用,在A549、NCI-H23和NCI-H727細(xì)胞系中檢測(cè)到協(xié)同和/或 相加的相互作用。此夕卜,當(dāng)AZD6244 與化合物 A 組合在 A549、NCI-H23、NCI-H727、NCI-H460、 NCI-H2291和Calu-6細(xì)胞系中時(shí),觀察到相加和協(xié)同兩種效應(yīng)。當(dāng)AZD6244或2_ (2_氟_4_碘苯基氨基)-N- (2_羥基乙氧基)_1,5_ 二甲基_6_氧 代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺同時(shí)與雷帕霉素給藥于A2058細(xì)胞系中時(shí),沒有觀察到益處。 雷帕霉素不能增強(qiáng)AZD6244或2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-I,5- 二甲 基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺的效應(yīng)。雖然分析AZD6244和雷帕霉素之間的組合相互作用也表明了有益效應(yīng)(協(xié)同效 應(yīng)和相加效應(yīng)),但腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制程度(參見圖7-18中組合達(dá)到的細(xì)胞生長(zhǎng)的最 大抑制)一般低于AZD6244和化合物A組合所觀察的。因此,盡管AZD6244和雷帕霉素之 間有協(xié)同相互作用,一些細(xì)胞系對(duì)AZD6244和雷帕霉素的組合保持相對(duì)的抵抗,例如A549、 NCI-H460、NCI-H23和NCI-H2291細(xì)胞。在這些細(xì)胞系中,不論是否存在AZD6244,雷帕霉素 不能達(dá)到50%的生長(zhǎng)抑制效果。實(shí)施例4 :AZD6244或2_ (2~氟碘苯基氨基)-N- (2~羥基乙氧基), 5_ 二甲 基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺與mTOR-詵擇件抑制劑「5_「2,4-二「(3S)-3-甲基嗎 啉-4-基1吡啶并「5,6-el嘧啶-7-基1-2-甲氧基苯基1甲醇(“化合物A”)在HCT-116、 LoVo、A549a和CaLu6腫瘤樽型中的體內(nèi)組合研究LoVo細(xì)胞生長(zhǎng)在DMEM(Gibco) 10% FCS 谷氨酰胺培養(yǎng)液中,HCTl 16細(xì)胞生長(zhǎng) 在 McCoys 5A 10% FCS 1 %谷氨酰胺中,A549a 和 CaLu_6 細(xì)胞生長(zhǎng)在 RPMI 164010% FCS
      谷氨酰胺中。將Ix 10Λ7細(xì)胞植入到裸鼠側(cè)面(LoVo不含基質(zhì)膠,HCT-116、Calu-6和 A549a加50%基質(zhì)膠)。[1823]當(dāng)平均腫瘤大小達(dá)到約0. 2cm3時(shí),將小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。治療組通 過口服管飼接受25或50mg/kg AZD6244(溶媒HPMC/Tween碾碎過夜)、或20mg/kg化 合物A (溶媒10% DMS090%丙二醇),每周一次給予4mg/kg雷帕霉素(10% DMS0-10 % Cremaphor-IO%乙醇-70%注射用水。當(dāng)組合給藥時(shí),在口服其他化合物劑量2小時(shí)后,給 予化合物A。對(duì)照組僅通過口服管飼每日一次接受溶媒(10% DMSO 90%丙二醇)。在研究期間每周兩次記錄腫瘤體積(通過測(cè)徑器測(cè)量)、動(dòng)物體重及腫瘤的情況。 通過CO2安樂死處死小鼠。計(jì)算腫瘤體積(取整個(gè)腫瘤最長(zhǎng)的直徑為長(zhǎng)度,寬度為相應(yīng)的垂 直直徑,應(yīng)用公式(長(zhǎng)χ寬)χ V (長(zhǎng)χ寬)χ ( π /6)。通過比較腫瘤體積在對(duì)照組和治療 組之間的差異,評(píng)估從治療開始的生長(zhǎng)抑制。因?yàn)槠骄[瘤體積數(shù)據(jù)中的方差(variance) 按體積比例地增加(和因此組間的不成比例),數(shù)據(jù)是對(duì)數(shù)-轉(zhuǎn)換的以在統(tǒng)計(jì)評(píng)估前消除任 何大小依存關(guān)系。應(yīng)用單尾、雙樣本t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)了統(tǒng)計(jì)顯著性。為了從組合研究中分析數(shù)據(jù),已應(yīng)用 了統(tǒng)計(jì)工具SigmaStat。應(yīng)用藥物A濃度和藥物B濃度的因素,進(jìn)行雙因素ANOVA檢驗(yàn)。分 析的數(shù)據(jù)是各個(gè)組在研究結(jié)束時(shí)計(jì)算的對(duì)數(shù)(最終腫瘤體積)_對(duì)數(shù)(初始腫瘤體積)。這 個(gè)工具是用來評(píng)估在兩種化合物A和B之間是否存在藥物A的主效應(yīng)、藥物B的主效應(yīng)加 上顯著的相互作用(例如一種化合物影響其他化合物的效應(yīng)),這可以解釋為拮抗、相加或 協(xié)同作用。圖19.顯示了在HCT-116異種移植瘤中AZD6244和化合物A的組合。在HCT-116 模型中,20mg/kg化合物A在幾何平均δ腫瘤體積中獲得24%減少(ρ = 0. 04,與溶媒對(duì) 照組相比),25mg/kg AZD6244在幾何平均δ腫瘤體積中獲得59%減少(ρ < 0. 0001),這 兩種藥物相同劑量的組合在幾何平均5腫瘤體積中導(dǎo)致89%減少(ρ < 0.0001)。這種 組合治療在減少腫瘤體積方面比單一療法更顯著有效(這種組合相比化合物A單一療法 67%有效,ρ < 0. 001,這種組合相比AZD6244單一療法48%有效,ρ = 0. 001)。在這些劑 量的HCT-116模型中,化合物A和AZD6244之間出現(xiàn)了顯著的相互作用(SigmaStat分析P =0. 007),表明為協(xié)同效應(yīng)。圖20.顯示了在LoVo異種移植瘤中AZD6244和化合物A的組合。在LoVo模型中, 20mg/kg化合物A在幾何平均δ腫瘤體積中獲得66%減少(ρ < 0. 001,與溶媒對(duì)照組相 比),50mg/kg AZD6244在幾何平均δ腫瘤體積中獲得43% (ρ = 0. 0001),這兩種藥物相 同劑量的組合在幾何平均5腫瘤體積中導(dǎo)致93%減少(ρ < 0.0001)。這種組合治療組在 減少腫瘤體積方面比單一療法組更顯著有效(這種組合相比化合物A單一療法40%有效, P < 0. 0001,這種組合相比AZD6244單一療法56%有效,ρ = 0. 001)。在這些劑量的LoVo 模型中,化合物A和AZD6244之間沒有出現(xiàn)顯著的相互作用(SigmaStat分析P = O. 187), 表明為相加效應(yīng)。圖21.顯示了在LoVo異種移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的組合。在LoVo模型 中,與溶媒治療對(duì)照相比,4mg/kg雷帕霉素在幾何平均δ腫瘤體積中獲得38. 2%減少 (SigmaStat分析P = O. 0059),與溶媒治療對(duì)照相比,每天兩次的25mg/kg AZD6244在幾 何平均δ腫瘤體積中獲得38. 7%減少(SigmaStat分析P = O. 0007)。這種組合治療在 減少腫瘤體積方面比單一療法更顯著有效;與溶媒治療對(duì)照相比,減少腫瘤體積63. 2% (P < 0. 0001),與AZD6244相比減少腫瘤體積23% (P = 0. 0007),與雷帕霉素相比減少腫瘤體積24% (P < 0. 0088)。在這些劑量的LoVo模型中,AZD6244和雷帕霉素之間相互作用的 SigmaStat分析表明為相加效應(yīng)。圖22.顯示了在Calu-6異種移植瘤中AZD6244和化合物A的組合。圖23.顯示了 在Calu-6異種移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的組合。在Calu_6模型中,與溶媒治療對(duì)照 相比,每日一次50mg/kg AZD6244在幾何平均δ腫瘤體積中獲得93. 2%減少(SigmaStat 分析P < 0.0001);與溶媒治療對(duì)照相比,每日一次20mg/kg化合物A在幾何平均δ腫瘤 體積中獲得44. 9%減少(SigmaStat分析P = 0. 00273)和與溶媒治療對(duì)照相比,每周一次 4mg/kg雷帕霉素在幾何平均δ腫瘤體積中獲得37. 2%減少(SigmaStat分析P = 0. 012)。 與溶媒治療對(duì)照相比,AZD6244和化合物A的組合在幾何平均δ腫瘤體積中獲得109. 6% 減少(SigmaStat分析P < 0. 0001)。在這些劑量的Calu-6模型中,AZD6244和化合物A之 間相互作用的SigmaStat分析表明為相加效應(yīng)。與溶媒治療對(duì)照相比,AZD6244和雷帕霉 素的組合在幾何平均δ腫瘤體積中獲得99. 4%減少(SigmaStat分析P < 0. 0001)。在這 些劑量的Calu-6模型中,AZD6244和雷帕霉素之間相互作用的SigmaStat分析表明為相加 效應(yīng)。圖24.顯示了在A549a異種移植瘤中AZD6244和化合物A的組合。圖25.顯示了 在A549a異種移植瘤中AZD6244和雷帕霉素的組合。在A549a模型中,與溶媒治療對(duì)照相 比,每日一次25mg/kgAZD6244在幾何平均δ腫瘤體積中獲得53. 4%減少(SigmaStat分析 P < 0. 0001);與溶媒治療對(duì)照相比,每日一次20mg/kg化合物A在幾何平均δ腫瘤體積中 獲得94. 1 %減少(SigmaStat分析P < 0. 0001)和與溶媒治療對(duì)照相比,每周一次4mg/kg 雷帕霉素在幾何平均S腫瘤體積中獲得69. 5%減少(SigmaStat分析P < 0.0001)。與溶 媒治療對(duì)照相比,AZD6244和化合物A的組合在幾何平均δ腫瘤體積中獲得106. 9%減少 (SigmaStat分析P < 0. 0001)。在這些劑量的A549a模型中,AZD6244和化合物A之間相 互作用的SigmaStat分析表明為相加效應(yīng)。與溶媒治療對(duì)照相比,AZD6244和雷帕霉素的 組合在幾何平均S腫瘤體積中獲得65. 7%減少(SigmaStat分析P < 0. 0001)。AZD6244 和雷帕霉素之間相互作用的SigmaStat分析表明為拮抗,因?yàn)锳ZD6244和雷帕霉素的組合 沒有超過雷帕霉素單獨(dú)使用的任何效果。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,AZD6244與化合物A或雷帕霉素的組合可達(dá)到比僅任何一種單 一療法更大程度的腫瘤生長(zhǎng)抑制;然而在這些實(shí)驗(yàn)中,與AZD6244和雷帕霉素的組合相比, AZD6244和化合物A的組合能夠達(dá)到對(duì)腫瘤生長(zhǎng)更大的抑制。
      14權(quán)利要求
      組合產(chǎn)品,其包含MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,和mTOR 選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
      2.組合產(chǎn)品,其包括包含以下組分的藥盒組件MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體;和 mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體,其中所述組分以適合連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施用的形式提供,和進(jìn)一步包括指 示連續(xù)地、分別地和/或同時(shí)地施用組分的說明書。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品,其中MEK抑制劑為AZD6244或其藥學(xué)上可接受的
      4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品,其中MEK抑制劑為AZD6244硫酸氫鹽。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品,其中MEK抑制劑為2-(2_氟-4-碘苯基氨 基)-N- (2-羥基乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
      6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品,其中MEK抑制劑為4-(4-溴_2_氟苯基氨 基)-N- (2-羥基乙氧基)-1,5- 二甲基-6-氧代-1,6- 二氫噠嗪-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
      7.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合產(chǎn)品,其中mTOR-選擇性抑制劑抑制T0RC2。
      8.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合產(chǎn)品,其中mTOR-選擇性抑制劑抑制T0RC1和 T0RC2。
      9.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合產(chǎn)品,其中mTOR-選擇性抑制劑選自以下任何一種5-[2,4-二[(3S) -3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲 基苯甲酰胺;4-[2,4-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]苯胺;6-[2,4-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]-1H-吲唑-3-胺; 8-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-1,4-苯并二氮雜罩-5-酮;5-[2,4-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲 基苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]吡啶_2_胺; N-[3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲磺 酰胺;3-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]苯胺; 5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[6,5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲 酰胺;5-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]-2-( 二氟甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺;5-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]-IH-吲唑-3-胺;[5-[2,4_ 二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯 基]甲醇;N-[[4-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲 基]甲磺酰胺;5-[2,4_二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]-1,3-二氫吲 哚-2-酮;6-[2,4_二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]-1,3-二氫吲 哚-2-酮;3-[2,4-二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺;5-[2,4_二 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]-2-( 二氟甲氧 基)苯甲酰胺;6-[2,4-二[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[5,6-e]嘧啶_7_基]-2,3-二氫異吲 哚-1-酮;[5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基]-2-甲 氧基苯基]甲醇;和[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基吡啶并[6,5_d]嘧啶_7_基] 苯基]甲醇。
      10.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合產(chǎn)品在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
      11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途,其中所述癌癥選自肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞 癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胰腺癌、肝癌、急性髓性白血病或多發(fā)性骨髓瘤。
      12.治療癌癥的方法,其包括給具有或懷疑具有癌癥的患者施用根據(jù)權(quán)利要求1-9任 何一項(xiàng)的組合產(chǎn)品。
      13.根據(jù)權(quán)利要求12治療癌癥的方法,其中所述癌癥選自肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸 癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胰腺癌、肝癌、急性髓性白血病或多發(fā)性骨 髓瘤。
      14.根據(jù)權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)的組合產(chǎn)品,用于治療癌癥。
      15.根據(jù)權(quán)利要求14的用于治療癌癥的組合產(chǎn)品,其中癌癥選自肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸 直腸癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胰腺癌、肝癌、急性髓性白血病或多發(fā) 性骨髓瘤。
      16.包含藥物組合物的組合產(chǎn)品,所述藥物組合物包含MEK抑制劑或其藥學(xué)上可接受 的鹽,和mTOR-選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及如本文定義的包含MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑的組合產(chǎn)品,和涉及在患者中產(chǎn)生抗癌效果因此有用于治療患者癌癥的方法。更具體地,本發(fā)明涉及如本文定義的組合產(chǎn)品,其包含MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑;如本文定義的組合產(chǎn)品,其包括包含MEK抑制劑和mTOR-選擇性抑制劑的藥盒組件;如本文定義的組合產(chǎn)品在治療癌癥中的用途;治療癌癥的方法,其包含給患者施用如本文定義的組合產(chǎn)品。本發(fā)明的如本文定義的組合產(chǎn)品和方法也有用于治療與MEK和/或mTOR活性有關(guān)的其他疾病。
      文檔編號(hào)A61K31/519GK101896180SQ200880120865
      公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月15日
      發(fā)明者P·D·史密斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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