專利名稱：用于抑制ksp驅(qū)動(dòng)蛋白活性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療與驅(qū)動(dòng)蛋白(Kinesin)紡錘體蛋白(“KSP")驅(qū)動(dòng)蛋白活 性有關(guān)的細(xì)胞增殖性疾病或障礙和用于抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性的化合物和組合物。
背景技術(shù)：
在美國和全世界，癌癥是死亡的首要原因。癌細(xì)胞通常的特征是基本的增殖信號(hào)， 細(xì)胞周期檢測點(diǎn)方面的缺陷以及細(xì)胞凋亡途徑方面的缺陷。急需要開發(fā)新的可以阻斷細(xì)胞 增殖并且增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡的化學(xué)治療藥物。傳統(tǒng)的用于治療癌癥的治療劑包括紫杉烷類和長春花堿類，其以微管為靶標(biāo)。微 管是有絲分裂紡錘體的整體結(jié)構(gòu)元件，其負(fù)責(zé)將復(fù)制的姊妹染色單體分配到細(xì)胞分裂引起 的各子細(xì)胞。微管的分裂或與微管動(dòng)力學(xué)的干擾可以抑制細(xì)胞分裂并且誘發(fā)細(xì)胞凋亡。然而，微管在非增殖性細(xì)胞中也是重要的結(jié)構(gòu)元件。例如，其在細(xì)胞內(nèi)或沿著軸突 的細(xì)胞器和小泡運(yùn)輸中是所需要的。由于微管-靶向藥物不能辨別這些不同結(jié)構(gòu)之間的區(qū) 別，它們可能會(huì)具有限制有效性和劑量的不希望的副作用。人們需要具有改良特異性的化 學(xué)治療藥物，以避免副作用并改善功效。微管在其功能上依賴于兩類發(fā)動(dòng)(motor)蛋白，驅(qū)動(dòng)蛋白和動(dòng)力蛋白。驅(qū)動(dòng)蛋白 是發(fā)動(dòng)蛋白，其沿著微管產(chǎn)生移動(dòng)。其特征是具有約320個(gè)氨基酸長度的保守推動(dòng)區(qū)。該 推動(dòng)區(qū)結(jié)合并水解ATP作為能源，以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞貨物沿著微管定向運(yùn)動(dòng)，并且也還含有微管 結(jié)合界面(Mandelkow 和 MandeIkow，Trends Cell Biol. 2002，12 :585_591)。驅(qū)動(dòng)蛋白呈現(xiàn)高度的功能多樣性，且一些驅(qū)動(dòng)蛋白在有絲分裂和細(xì)胞分裂期間是 特別需要的。不同的有絲分裂的驅(qū)動(dòng)蛋白牽涉有絲分裂的所有方面，包括雙極紡錘體的形 成、紡錘體動(dòng)態(tài)和染色體運(yùn)動(dòng)。因此，干擾有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的功能能夠分裂正常的有絲分 裂并阻斷細(xì)胞分裂。具體地講，已顯示在中心體分離中需要的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP(也稱 EG5)在有絲分裂期間具有必需功能。其中KSP功能被抑制的細(xì)胞與非分裂中心體抑制了有 絲分裂(Blangy等，Cell 1995,83:1159-1169)。這樣，在復(fù)制的染色單體連接于玫瑰花樣 構(gòu)形(rosette-like configuration)結(jié)束時(shí)導(dǎo)致微管的單星挺_歹1」(monoastral array)形 成。進(jìn)一步地，該有絲分裂停止導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長抑制(Kaiser等，J. Biol. Chem. 1999, m =18925-18931)。KSP抑制劑用于治療增殖性疾病如癌癥是理想的。驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑是已知的，且一些分子最近己描述于文獻(xiàn)中。例如， adociasulfate-2抑制一些驅(qū)動(dòng)蛋白的微管-興奮性三磷酸腺苷酶活性，包括 CENP-E(Sakowicz 等，Science 1998,280 292-295) 玫瑰紅內(nèi)酯(RoseBengallactone)， 另一個(gè)非選擇性的抑制劑，通過阻斷微管結(jié)合位點(diǎn)干擾驅(qū)動(dòng)蛋白功能(Hopkins等，
權(quán)利要求
具有式(I)表示的一般結(jié)構(gòu)式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、前藥或異構(gòu)體其中R1、R2、R3、p、R27、R28、E、環(huán)A和環(huán)B互相獨(dú)立地選擇并且其中p是0、1、2、3或4；環(huán)A(包括E和所示的不飽和度)是4 8元環(huán)烯基或雜環(huán)烯基環(huán)；E選自 O 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 、 C(R4)(R5) 、 N(R6) 、 N(C(Y)R7) 、 N(C(Y)OR8) 、 N(C(Y)N(R9)(R10)) 、 C(O) N(R11) 、 N(R11) C(O) 、 S(O)2 N(R11) 、 N(R11) S(O)2 、 C(O) O 、 O C(O) 、 O N(R6) 、 N(R6) O 、 N(R6) N(R12) 、 N＝N 、 C(R7)＝N 、 C(O) C(R7)＝N 、 C(O) N＝N 、 O C(Y) N(R11) 、 N(R11) C(Y) O 、 N(R11) C(Y) N(R12) 、 C(Y) N(R11) O 、 C(Y) N(R11) N(R12) 、 O N(R11) C(Y) 和 N(R12) N(R11) C(Y) ，其中每個(gè)Y獨(dú)立地選自(＝O)、(＝S)、(＝N(R13))、(＝N(CN))、(＝N(OR14))、(＝N(R15)(R16))和(＝C(R17)(R18))；環(huán)B是芳香族環(huán)或雜芳香族環(huán)，或者是部分不飽和的脂環(huán)族環(huán)，或者是部分不飽和的雜環(huán)，其中所述環(huán)是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基 烷基 、雜芳基 烷基 、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；R1選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基 烷基 、雜芳基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；R2選自 C(Z)R7、 C(Z)NR9R10、 C(Z)OR8、 SO2NR9R10、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，其中每個(gè)Z獨(dú)立地選自(＝O)、(＝S)、(＝N(R13))、(＝N(CN))、(＝N(OR14))、(＝N(R15)(R16))和(＝C(R17)(R18))，和其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代(條件是所述芳基和所述雜芳基不被氧代所取代)、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基 烷基、雜芳基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；R27(當(dāng)不與R28連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、 CN、 NO2、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；R28(當(dāng)不與R27連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、 CN、 NO2、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；或者，可供選擇地，R27和R28與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，或含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烯基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜環(huán)烯基環(huán)各自是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基 烷基 、雜芳基 烷基 、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R3(當(dāng)存在時(shí))獨(dú)立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、 CN、 NO2、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(S)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26、 NR23C(O)NR25R26和 NR23 C(NH) N(R26)2，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26，或者，可供選擇地，當(dāng)p是2、3或4時(shí)，任何兩個(gè)與相同環(huán)碳原子連接的R3基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成螺環(huán)烷基環(huán)、螺環(huán)烯基環(huán)、或含有1 3個(gè)獨(dú)立地選自 NH 、 NR6 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 O 的環(huán)雜原子的螺雜環(huán)烷基環(huán)，或含有1 3個(gè)獨(dú)立地選自 NH 、 NR6 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 O 的環(huán)雜原子的螺雜環(huán)烯基環(huán)，或者，可供選擇地，R2和R3與它們相連的原子一起，與它們相連的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、含有1 3個(gè)獨(dú)立地選自 NH 、 NR6 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 O 的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，或含有1 3個(gè)獨(dú)立地選自 NH 、 NR6 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 O 的環(huán)雜原子的雜環(huán)烯基環(huán)；每個(gè)R4(當(dāng)不與R5連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、 CN、 NO2、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R5(當(dāng)不與R4連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、 CN、 NO2、、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；或者，或供選擇地，R4和R5，與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，或含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烯基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜環(huán)烯基環(huán)各自是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基 烷基 、雜芳基 烷基 、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R6獨(dú)立地選自H、烷基、 C(O)R24、 C(O)OR20、 C(S)R24、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(S)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R7獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R8獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R9(當(dāng)不與R10連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R10(當(dāng)不與R9連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；或者，可供選擇地，R9和R10，與它們所連接的N原子一起形成含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烯基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜環(huán)烯基環(huán)每個(gè)是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基 烷基 、雜芳基 烷基 、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R11獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R12獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R13獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R14獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R15(當(dāng)不與R16連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R16(當(dāng)不與R15連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；或者，可供選擇地，R15和R16，與它們所連接的N原子一起形成含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烯基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜環(huán)烯基環(huán)每個(gè)是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基 烷基 、雜芳基 烷基 、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R17(當(dāng)不與R18連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、 CN、 OC(O)OR20、 OR19、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R18(當(dāng)不與R17連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、 CN、 OC(O)OR20、 OR19、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基、每個(gè)所述雜鏈烯基、每個(gè)所述炔基、每個(gè)所述雜炔基、每個(gè)所述芳基、每個(gè)所述雜芳基、每個(gè)所述環(huán)烷基、每個(gè)所述環(huán)烯基、每個(gè)所述雜環(huán)烷基和每個(gè)所述雜環(huán)烯基是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；或者，可供選擇地，R17和R18，與它們所連接的碳原子一起形成含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基環(huán)，或含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烯基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)和所述雜環(huán)烯基環(huán)每個(gè)是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氧代、鹵素、 CN、 NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基 烷基 、雜芳基 烷基 、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、 OR19、 OC(O)OR20、 NR21R22、 NR23SO2R24、 NR23C(O)OR20、 NR23C(O)R24、 SO2NR25R26、 C(O)R24、 C(O)OR20、 SR19、 S(O)R19、 SO2R19、 OC(O)R24、 C(O)NR25R26、 NR23C(N CN)NR25R26和 NR23C(O)NR25R26；每個(gè)R19獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵代雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基；每個(gè)R20獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵代雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基；每個(gè)R21(當(dāng)不與R22連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵代雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基；每個(gè)R22(當(dāng)不與R21連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵代雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基；或者，可供選擇地，R21和R22，與它們所連接的N原子一起形成含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烯基環(huán)；每個(gè)R23獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵代雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基；每個(gè)R24獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵代雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基；每個(gè)R25(當(dāng)不與R26連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵代雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基；和每個(gè)R26(當(dāng)不與R25連接時(shí))獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵代雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基；或者，可供選擇地，R25和R26，與它們所連接的N原子一起形成含有1 3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烯基環(huán)。FPA00001160549700011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是4-7-元亞環(huán)烷基環(huán)以及E是-C(R4)(R5)-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是5-7-元亞雜環(huán)烷基環(huán)以及E選自-0-、-S-、-S(0) -、-S (O) 2-、-N (R6) -、-N (C (Y) R7) -、-N (C (Y) OR8) -、-N (C (Y) N (R9) (R10)) -、-C (0) -N(Rn)"> -N (R n) -C (0) -、-S (0) 2-N (Rn) -,-N(Rn) -S (0) 2-、-C (0) -0-、_0_C (0) -,-O-N (R6) -、-N (R6) -0-、-N (R6) -N (R12) -、-N = N-、-C (R7) = N-、-C (0) -C (R7) = N-、-C (0) -N = N-、-O-C (Y) -N (Rn) -、-N (R n) -C (Y) -o-、-N (Rn) -C (Y) -N (R12) -、-C (Y) -N (Rn) -0-、_C (Y) -N (Rn) -N (R12) -,-O-N (Rn) -C (Y)-禾口 -N(R12) -N(R11)-C (Y)-o
4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是5-6-元亞雜環(huán)烷基環(huán)以及E選自-0-、-S-、-S(0) -、-S (0) 2_、-N (R6) -、-C (0) -N (Rn)-和-N (Rn) -C (0)-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是5-6-元亞雜環(huán)烷基環(huán)以及E選自-0-、-S-、-S(0) -、-S (O)2-和-N(R6)-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R6選自H、烷基、-C(0) R24、-C (0) OR20和-C⑶R24。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是5-6-元亞雜環(huán)烷基環(huán)以及E選自-0-和-N(R6)-。
8.權(quán)利要求7的化合物，，其中R6選自H、烷基、-C(0) R24、-C (0) OR20和-C⑶R24。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中環(huán)A是5-元亞雜環(huán)烷基環(huán)。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中環(huán)A是6-元亞雜環(huán)烷基環(huán)。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B是未取代的芳環(huán)或被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或 不同的取代基取代的芳環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷 基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基_烷基_、雜芳基_烷基_、環(huán)烷 基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O) OR20、-NR23C (0) R24、-SO2NR25R26、-C (0) R24、-C (0) OR20、-SR19、-S (0) R19、-SO2R19、-OC (0) R24、-C (0) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 和-NR23C (0) NR25R26。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B是未取代的苯并環(huán)或被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或 不同的取代基取代的苯并環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷 基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基_烷基_、雜芳基_烷基_、環(huán)烷 基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O) OR20、-NR23C (0) R24、-SO2NR25R26、-C (0) R24、-C (0) OR20、-SR19、-S (0) R19、-SO2R19、-OC (0) R24、-C (0) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 和-NR23C (0) NR25R26。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B是未取代的或取代的雜芳香族環(huán)或被一個(gè)或多 個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代的取代的雜芳香族環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵 素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、 芳基_烷基_、雜芳基_烷基_、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O) OR20、-NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C (0) OR2。、-NR23C(O) R24, -SO2NR25R26, -C(O) R24, -C(O)OR20、-SR19, -S(0)R19、-SO2R19、-OC (O) R24、-C (O) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 禾口 -NR23C (O) NR25R26。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中環(huán)B是具有1-3個(gè)可以是相同的或不同的環(huán)雜原子的 5-6-元雜芳香族環(huán)，每個(gè)雜環(huán)原子獨(dú)立地選自N、S、0、S(O)和S(0)2。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B是未取代的或取代的部分，選自苯并、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶 基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是未取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不 同的取代基取代的芳基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、 鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、芳基_烷基_、雜芳基_烷基_、環(huán)烷 基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O) OR20、-NR23C (0) R24、-SO2NR25R26、-C (0) R24、-C (0) OR20、-SR19、-S (0) R19、-SO2R19、-OC (0) R24、-C (0) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 和-NR23C (0) NR25R26。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是被1-4個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代的苯 基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵代、-OH、-CN、-NO2、-NR21R22和鹵代烷基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自V^自代
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是選自下列的部分 全氟烷基鹵代J^j 和 ^ij。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是—“〈/~F以及R27和R28每個(gè)獨(dú)立地選自H和烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自-C(0) R7、-C (0) NR9R10和-C (0) OR8。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中ρ是O以及R3不存在。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中ρ是1、2、3或4以及每個(gè)R3獨(dú)立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、-CN、-NO2、-OR19、-OC (0) OR20、-NR21R22、-C (0) R24、-C (S) R24、-C (0) OR20 和-C (0) NR25R26,其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基和每個(gè)所述雜鏈烯基是未取 代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地 選自氧代、鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔 基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O)OR20, -NR21R 22、-NR23SO2R24, -NR23C(O) OR20、-NR23C (O)R24, -SO2NR25R26, -C (O)R24, -C(O) OR20、-SR19, -S(O) R19、-SO2R19、-OC (0) R24、-C (0) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 和-NR23C (0) NR25R26。
24.權(quán)利要求1化合物，其中ρ是2、3或4，和任何兩個(gè)與相同環(huán)A原子連接的R3基團(tuán) 與它們所連接的碳原子一起形成螺環(huán)烷基環(huán)、螺環(huán)烯基環(huán)、含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自-NH-、-N R6-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2-和-0-的環(huán)雜原子的螺雜環(huán)烷基環(huán)，或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自-NH-、-NR6-, -S-、-S (0) -、-S (0) 2-和-0-的環(huán)雜原子的螺雜環(huán)烯基環(huán)。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與它們相連的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯 基環(huán)、含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自-NH-、NR6-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-0-的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷 基環(huán)，或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自-NH-、-NR6-, -S-、-S (0) -、-S (0) 2_和-0-的環(huán)雜原子的雜 環(huán)烯基環(huán)。
26.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、前藥或異構(gòu)體，所述 化合物具有式(II)所示的通式結(jié)構(gòu)
27.權(quán)利要求26的化合物，其中E 選自-0-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-C (R4) (R5)-和-N (R6)-；環(huán)B是未取代的或取代的部分，其選自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；R1是被1-4個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵 代、-OH、-CN、-NO2、-NR21R22 和鹵代烷基；禾口R2 選自-C (0) R7、-C (0) NR9R10 和-C (0) OR8。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R1是^\ /~和R27和R28每個(gè)獨(dú)立地選自H和烷基。
29.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、前藥或異構(gòu)體，所述 化合物具有式(III. 1)所示的通式結(jié)構(gòu)
30.權(quán)利要求29的化合物，其中E 選自-C (R4) (R5) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2-和-N (R6)-；環(huán)B是未取代的或取代的芳環(huán)或具有1-3個(gè)環(huán)雜原子的未取代的或取代的5-6-元 雜芳香族環(huán)，其中環(huán)雜原子可以是相同的或不同的，每個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地選自N、S、0、 S(O)和S(O)2，在所述芳環(huán)或所述雜芳香族環(huán)(當(dāng)存在時(shí))上的所述取代基獨(dú)立地選自鹵 素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、 芳基_烷基_、雜芳基_烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O) OR20、-NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C (0) OR2。、-NR23C(O) R24, -SO2NR25R26, -C(O) R24, -C(O) OR20、-SR19, -S(0)R19、-SO2R19、-OC(O) R24、-C (0) NR25R26, -NR23C (N-CN) NR25R26 禾口 -NR23C (0) NR25R26 ；R1是未取代芳基或被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每個(gè)取代 基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔 基、芳基、雜芳基、芳基_烷基_、雜芳基_烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮 基、-OR19、-OC (0) OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C (0) OR2。、-NR23C (O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24、-C(O) OR20, -SR19, -S(O) R19, -SO2R19, -OC (O) R24、-C(O) NR25R26, -NR23C (N-CN) NR25R26 禾口 -NR23C (O) NR25R26 ；R2 選自-C (O) R7、-C (O) NR9R10 和-C (O) OR8 ；P是O或1 ；和每個(gè)R3(當(dāng)存在時(shí))獨(dú)立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯 基、-CN、-NO2, -OR19、-OC (0) OR2。、-NR21R22, -C (0) R24、-C (S) R24、-C (0) OR20 和-C (0) NR25R26,其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基和每個(gè)所述雜鏈烯基是未取 代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地 選自氧代、鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔 基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O)OR20, -NR21R 22、-NR23SO2R24, -NR23C(O) OR20、-NR23C (O)R24, -SO2NR25R26, -C (O)R24, -C(O) OR20、-SR19, -S(O) R19、-SO2R19、-OC (0) R24、-C (0) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 和-NR23C (0) NR25R26。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中環(huán)B是未取代的或取代的部分，其選自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；R1是被1-4個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵 代、-OH、-CN、-NO2、-NR21R22 和鹵代烷基；R2 選自-C (0) R7、-C (0) NR9R10 和-C (0) OR8 ；P是0或1 ；和每個(gè)R3(當(dāng)存在時(shí))獨(dú)立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基，其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基和每個(gè)所述雜鏈烯基是未取 代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地 選自氧代、鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔 基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O)OR20, -NR21R 22、-NR23SO2R24, -NR23C(O) OR20、-NR23C (O)R24, -SO2NR25R26, -C (O)R24, -C(O) OR20、-SR19, -S(O) R19、-SO2R19、-OC (0) R24、-C (0) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 和-NR23C (0) NR25R26。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R1是
33.權(quán)利要求1的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、前藥或異構(gòu)體，所述 化合物具有式(III. 2)所示的通式結(jié)構(gòu)
34.權(quán)利要求33的化合物，其中E 選自-C (R4) (R5) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2-和-N (R6)-；環(huán)B是未取代的或取代的芳環(huán)或具有1-3個(gè)環(huán)雜原子的未取代的或取代的5-6-元 雜芳香族環(huán)，其中環(huán)雜原子可以是相同的或不同的，每個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地選自N、S、0、 S(O)和S(O)2，在所述芳環(huán)或所述雜芳香族環(huán)(當(dāng)存在時(shí))上的所述取代基獨(dú)立地選自鹵 素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、 芳基_烷基_、雜芳基_烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O) OR20、-NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C (0) OR2。、-NR23C(O) R24, -SO2NR25R26, -C(O) R24, -C(O) OR20、-SR19, -S(0)R19、-SO2R19、-OC(O) R24、-C (0) NR25R26, -NR23C (N-CN) NR25R26 禾口 -NR23C (0) NR25R26 ；R1是未取代芳基或被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代的芳基，每個(gè)取代 基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔 基、芳基、雜芳基、芳基_烷基_、雜芳基_烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮 基、-OR19、-OC (0) OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C (0) OR2。、-NR23C (O)R24, -SO2NR25R26, -C(O) R24、-C(O) OR20、-SR19, -S(O) R19, -SO2R19, -OC(O) R24, -C(O) NR25R26, -NR23C (N-CN) NR25R26 禾口 -NR23C (0) NR25R26 ；R2 選自-C (0) R7、-C (0) NR9R10 和-C (0) OR8 ；P是0或1 ；和每個(gè)R3(當(dāng)存在時(shí))獨(dú)立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯 基、-CN、-NO2, -OR19、-OC (0) OR2。、-NR21R22, -C (0) R24、-C (S) R24、-C (0) OR20 和-C (0) NR25R26,其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基和每個(gè)所述雜鏈烯基是未取 代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地 選自氧代、鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔 基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O)OR20, -NR21R 22、-NR23SO2R24, -NR23C(O) OR20、-NR23C (O)R24, -SO2NR25R26, -C (O)R24, -C(O) OR20、-SR19, -S(O)R19、-SO2R19、-OC (0) R24、-C (0) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 和-NR23C (0) NR25R26。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中環(huán)B是未取代的或取代的部分，其選自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；R1是被1-4個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵 代、-OH、-CN、-NO2、-NR21R22 和鹵代烷基；R2 選自-C (0) R7、-C (0) NR9R10 和-C (0) OR8 ； P是0或1 ；和每個(gè)R3(當(dāng)存在時(shí))獨(dú)立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基， 其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基和每個(gè)所述雜鏈烯基是未取 代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地 選自氧代、鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔 基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O)OR20, -NR21R 22、-NR23SO2R24, -NR23C(O) OR20、-NR23C (O)R24, -SO2NR25R26, -C (O)R24, -C(O) OR20、-SR19, -S(O) R19、-SO2R19、-OC (0) R24、-C (0) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 和-NR23C (0) NR25R26。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R1是
37.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、前藥或異構(gòu)體，所述 化合物具有式(IV)所示的通式結(jié)構(gòu)
38.權(quán)利要求37的化合物，其中 E 選自-0-和-N(R6)-；環(huán)B是未取代的或取代的部分，其選自苯并、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；R1是被1-4個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵 代、-OH、-CN、-NO2、-NR21R22 和鹵代烷基；R2 選自-C (0) R7、-C (0) NR9R10 和-C (0) OR8 ； P是0或1 ；和每個(gè)R3(當(dāng)存在時(shí))獨(dú)立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、 其中每個(gè)所述烷基、每個(gè)所述雜烷基、每個(gè)所述鏈烯基和每個(gè)所述雜鏈烯基是未取 代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同的或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地 選自氧代、鹵素、-CN、-NO2、烷基、雜烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔 基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、疊氮基、-OR19、-OC(O)OR20, -NR21R 22、-NR23SO2R24, -NR23C(O) OR20、-NR23C (O)R24, -SO2NR25R26, -C (O)R24, -C(O) OR20、-SR19, -S(O) R19、-SO2R19、-OC (0) R24、-C (0) NR25R26、-NR23C (N-CN) NR25R26 和-NR23C (0) NR25R26。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R1是
40.化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、前藥或異構(gòu)體，其選自a^ 沾
41.權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的化合物，其呈分離的或純化的形式。
42.藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求中1-40任一項(xiàng)的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、前藥或異構(gòu)體以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
43.權(quán)利要求42的藥物組合物，其進(jìn)一步包含至少一種附加的治療活生劑。
44.權(quán)利要求43的藥物組合物，其中所述至少一種附加的治療活性劑選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、微管抑 制劑/穩(wěn)定劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、反義RNA和DNA寡核苷酸類、抗代謝劑、與細(xì)胞毒性劑偶 合的抗體、radioisotypes, HMG-CoA還原酶抑制劑、含異戊二烯基的轉(zhuǎn)移酶抑制劑、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、血管生成抑制劑、激酶抑制劑、C0X2抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、RRAR激 動(dòng)劑、MDR抑制劑、缺氧可活化劑、蛋白酶體抑制劑、泛激素抑制劑、HDM2抑制劑、TNF激活 齊[J、BUB-R抑制劑、CENP-E抑制劑、干擾素和放射。
45.在需要的受試者中抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性的方法，該方法包含給予所述受試者有 效量的至少一種權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、 前藥或異構(gòu)體。
46.一種在需要的受試者中治療與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的或由異常細(xì)胞增殖所引起的疾 病的方法，該方法包含給予所述受試者有效量的至少一種權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、酯或異構(gòu)體。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病選自癌、增生、心臟肥大、自體免疫疾病、真菌疾 病、關(guān)節(jié)炎、移植物排斥、炎性腸病、免疫疾病、炎癥、腫瘤血管生成和由醫(yī)學(xué)過程引起的細(xì) 胞增殖。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病選自實(shí)體瘤癌癥和血液學(xué)癌癥。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是癌癥，所述癌癥選自皮膚癌、乳腺癌、腦癌、結(jié) 腸癌、膽囊癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、睪丸癌和血癌。
50.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是癌癥，所述癌癥選自心臟癌癥、肺癌、胃 腸癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌、婦科癌、血液學(xué)癌癥、皮膚癌、腎上腺癌、 xenoderoma pigmentosum、 keratoctanthoma和甲狀腺濾泡狀癌。
51.權(quán)利要求46的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病選自腺癌、維爾姆斯瘤(腎胚細(xì)胞瘤)、淋巴瘤、白血病、鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌、前 列腺癌、睪丸癌，肝細(xì)胞癌(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴 瘤(網(wǎng)狀組織細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、osteochronfromW骨軟骨 外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨 瘤和巨細(xì)胞瘤；骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病、星形細(xì)胞 瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、胚細(xì)胞瘤(松果體瘤)、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、 少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、先天性腫瘤、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng) 膠質(zhì)瘤、肉瘤；子宮內(nèi)膜癌，子宮頸癌、腫瘤前期子宮頸發(fā)育異常、漿液性囊腺癌、粘蛋白狀囊腺癌、無 類別的癌癥、粒層-鞘細(xì)胞瘤、卵巢塞-萊二氏細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤，鱗狀細(xì)胞 癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤，明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄簇樣肉瘤(胚胎性橫紋 肌肉瘤)、輸卵管癌癥；骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性和慢性淋巴細(xì)胞性白血 病、骨髓及外骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓發(fā)育不良綜合征、何杰金氏病、非何杰金 氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、毛狀細(xì)胞淋巴瘤、Burkett淋巴 瘤、早幼粒細(xì)胞性白血??；惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、胎塊發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬，和成神經(jīng)細(xì)胞瘤。
52.權(quán)利要求51的方法，其進(jìn)一步包含放射療法。
53.權(quán)利要求46的方法，其進(jìn)一步包含給予所述受試者至少一種附加的治療活性劑， 所述附加的治療活性劑選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、微管抑 制劑/穩(wěn)定劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、反義RNA和DNA寡核苷酸類、抗代謝劑、與細(xì)胞毒性劑偶 合的抗體、radioisotypes, HMG-CoA還原酶抑制劑、含異戊二烯基的轉(zhuǎn)移酶抑制劑、法呢基 蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、血管生成抑制劑、激酶抑制劑、C0X2抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、RRAR激 動(dòng)劑、MDR抑制劑、缺氧可活化劑、蛋白酶體抑制劑、泛激素抑制劑、HDM2抑制劑、TNF激活 齊[J、BUB-R抑制劑、CENP-E抑制劑、干擾素和放射。
54.至少一種權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯 或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有此需要的受試者中抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活 性。
55.至少一種權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯 或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有此需要的患者中通過抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活 性來治療一種或多種疾病。
56.包含(i)權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或 前藥；和(ii)至少一種第二化合物的聯(lián)合在制備通過抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性而在有此需要 的受試者中治療一種或多種疾病的藥物中的用途，所述第二化合物選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、微管抑 制劑/穩(wěn)定劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、反義RNA和DNA寡核苷酸類、抗代謝劑、與細(xì)胞毒性劑偶 合的抗體、radioisotypes, HMG-CoA還原酶抑制劑、含異戊二烯基的轉(zhuǎn)移酶抑制劑、法呢基 蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、血管生成抑制劑、激酶抑制劑、C0X2抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、RRAR激 動(dòng)劑、MDR抑制劑、缺氧可活化劑、蛋白酶體抑制劑、泛激素抑制劑、HDM2抑制劑、TNF激活 齊[J、BUB-R抑制劑、CENP-E抑制劑、干擾素和放射。
全文摘要
本發(fā)明涉及下面的式(I)化合物(其中X、R1、R2、R3、R27、R28、p、E、環(huán)A和環(huán)B如在本文中所定義)。本發(fā)明還涉及包含單獨(dú)的這些化合物以及包含這些化合物和一種或多種附加的治療劑的組合物(包括藥學(xué)上可接受的組合物)，以及涉及其用于抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性的方法，以及用于治療與KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性有關(guān)的細(xì)胞增殖性疾病或障礙的方法。
文檔編號(hào)A61K31/415GK101952255SQ200880121479
公開日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2008年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者A·M·西迪昆, A·R·安吉利斯, C·鄭, G·W·小西普斯, L·D·維沙拉納, U·F·梅瑟, 戴朝陽, 楊麗萍, 黃孝華 申請(qǐng)人:先靈公司