專利名稱：5-氨基環(huán)甲基-噁唑啶-2-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎5-氨基環(huán)甲基_噁唑啶-2-酮衍生物、包含它們的醫(yī)藥抗菌組 合物及這些化合物在制造用于治療感染(例如，細菌感染)的藥劑中的用途。這些化合物 為適用抗微生物劑，其有效對抗多種尤其包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性 (Gram-negative)好氧及厭氧細菌及分枝桿菌(mycobacteria)的人類及獸醫(yī)學病原體。
背景技術(shù)：
抗生素的大量使用已對微生物施加選擇性進化壓力，從而產(chǎn)生遺傳基抗性機制。 現(xiàn)代醫(yī)學及社會經(jīng)濟學行為通過在(例如)人造關(guān)節(jié)中產(chǎn)生病原微生物的緩慢生長環(huán)境， 且通過在(例如)免疫受損的患者中支持長期宿主庫而使抗性發(fā)展的問題加劇。在醫(yī)院環(huán)境中，增加數(shù)目的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎 鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)及綠胺桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正變得具有多藥抗性且因此(若可能)難 以治療-金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺、喹諾酮(quinolone)及目前甚至對萬古霉素 (vancomycin)具有抗性；-肺炎鏈球菌對盤尼西林(penicillin)或喹諾酮且甚至對新穎大環(huán)內(nèi)酯具有抗 性；-腸球菌具有喹諾酮及萬古霉素抗性且β-內(nèi)酰胺抗生素對抗這些菌株無效；- J 木干胃(Enterobacteriacea)(cephalosporin) ^Rfi^Siflii ；-綠膿桿菌具有β-內(nèi)酰胺及喹諾酮抗性。此外，多藥抗性革蘭氏陰性菌株(例如，腸桿菌及綠膿桿菌)的發(fā)病率正穩(wěn)定上 升且新出現(xiàn)的生物體(如不動桿菌屬(Acinetobacterspp.)，其在使用當前使用的抗生素 的療法期間受到選擇)正成為醫(yī)院環(huán)境中的實際問題。因此，對克服多藥抗性革蘭氏陰性 桿菌(例如，鮑曼不動桿菌(A.baumarmii)、產(chǎn)ESBL大腸桿菌(E. coli)及克雷伯氏桿菌 (Klebsiella)物種及綠膿桿菌)的新穎抗菌劑存在高度醫(yī)學需要(George H. Talbot等人， Clinical Infectious Diseases (2006),42,657-68)。此外，引起持續(xù)感染的微生物日益公認為如消化性潰瘍或心臟病的嚴重慢性疾病 的病原體或輔因子。WO 02/50040描述某些哌嗪衍生物作為抗菌劑，尤其兩種具有如下所示的結(jié)構(gòu) (Al)及(Α2)的化合物。 WO 2004/032856披露式(A3)的趨化因子受體CCR8的抑制劑 其中η 為 O 或 1 ;m 為 O 或 1 ;p 為 1、2 或 3 ；Ar為未經(jīng)取代的喹啉基、[1，5]萘啶基或吡啶基；或經(jīng)一或多個選自(特別K1-C6 烷氧基、鹵素及氰基的基團取代的喹啉基、[1,5]萘啶基或吡啶基；且R為(特別)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的苯基低碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的吡啶基低碳 烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的吲哚基低碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的N-(低碳烷基)吲哚基低 碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的喹啉基低碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的萘基低碳烷基、未經(jīng)取 代或經(jīng)取代的苯并呋喃基低碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的苯并噻吩基低碳烷基；其中當經(jīng) 取代時，基團經(jīng)一或多個選自由(；-(6烷氧基、C1-C6烷基、鹵素、氰基及三鹵甲基組成的群的 基團取代。此外，WO 2004/050036描述式(A4)的抗菌化合物
(A4)其中Z1, Z2, Z3、Z4及Z5中之一為N，另一為CRla且其余為CH，或Z” Z2, Z3、Z4及Z5中的 一或兩者獨立地為CRla且其余為CH ；R1及Rla獨立地為(特別)氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或氰基；R2各自獨立地為(特別)氫、OH或NH2 ；R3為H或未經(jīng)取代或經(jīng)取代的(C1-C6)烷基；R4為基團-U-R5，其中U為CH2、C = 0或SO2且R5特別為雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，例如4H-苯 并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基、4H-苯并[1，4]噻嗪_3_酮-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-吡唆 并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基或 3-氧-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基。

發(fā)明內(nèi)容
目前申請者已意外地發(fā)現(xiàn)下文所述的式I化合物為適用抗菌劑。本發(fā)明的各個實施方式呈現(xiàn)于下文中i)本發(fā)明首先涉及式I化合物 其中U、V、W及X中之一或兩者(且優(yōu)選兩者)表示N，其余表示CH，或在X的情況下， 也可表示CRa，其中Ra為氟；R1表示烷氧基、鹵素或氰基；R2表示H、CH2OH, CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑-1-基甲基；R3表示H，或當η為1時，R3也可表示OH、NH2, NHCOR6或三唑基；A 表示 CR4 ；K 表示 0、NH、OCH2, NHCO, NHCH2, CH2NH, CH2CH2, CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5 ；R4表示H或與R5 —起形成一鍵，或當K不為0、NH、OCH2或NHCO時，R4也可表示 OH ；R5表示OH或與R4 —起形成一鍵；R6表示烷基；m為0或1且η為0或1;且G表示基團 其中Z1表示N，Z2表示CH，且Z3表示CH ；或Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示CH或N ；或Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示CH或N ；且環(huán)P選自以下各環(huán) 其中Q為0或S;及式I化合物的鹽(尤其藥學上可接受的鹽)。式I化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原 子。除非另外指示，否則雙鍵上的取代基可以ζ-或E-構(gòu)型存在。因此，式I化合物可以立 體異構(gòu)體混合物形式或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體形式存在。立體異構(gòu)體混合物可以本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的方式分離。(xR*, yR*)立體異構(gòu)體的相對構(gòu)型(χ及y為整數(shù))如由以下實例概述來表示 6- {(R) -5-[ (3R*，4R*) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮命名6-{(R) _5_[ (3R， 4R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮或6-{0 )-5-[(35，4幻-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮或此兩種立體異構(gòu)體的混合物。以下段落提供本發(fā)明的化合物的各種化學部分的定義，且除非另外明確陳述的定 義提供更寬泛或更窄的定義，否則意欲在整個本說明書及申請專利范圍中一致應用□單獨或組合使用的術(shù)語"烷基"指含有1至4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷 基。烷基的代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。術(shù) 語"(C1-Cx)烷基"(χ為整數(shù))指含有1至χ個碳原子的直鏈或支鏈烷基?！鯁为毣蚪M合使用的術(shù)語"烷氧基"指含有1至4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷 氧基。烷氧基的代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲 丁氧基及叔丁氧基。術(shù)語"(C1-Cx)烷氧基"指含有1至X個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。□術(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或氯?！跣g(shù)語"烷基羰基氨甲基"指1個氫經(jīng)烷基羰基胺基置換的甲基，其中烷基為如 前定義的烷基。烷基羰基氨甲基的代表性實例包括(但不限于)甲基胺基羰基甲基及乙基 胺基羰基甲基(尤其甲基胺基羰基甲基)。在本文中，由波形線中斷的鍵展示所繪基團的連接點。舉例而言，以下所繪基團 為3-氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。此外，在本文中，當K為不對稱基團時，所書寫的基團的左邊部分(例如，OCH2中的 0)與芳族基元連接
而所書寫的基團的右邊部分(例如，OCH2中的CH2)與哌啶基元連接。
11 此外，如本文所用的術(shù)語〃室溫〃指25°C的溫度。除非關(guān)于溫度使用，否則置于數(shù)值"X “前的術(shù)語"約"在本申請案中指自X減 去X的10%延伸至X加上X的10%的區(qū)間，且優(yōu)選指自X減去X的5%延伸至X加上X的 5%的區(qū)間。在溫度的特定情況下，置于溫度"Y"前的術(shù)語"約"在本申請案中指自Y減 去10°C延伸至Y加上10°C的區(qū)間，且優(yōu)選指自Y減去5°C延伸至Y加上5°C的區(qū)間。ii)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及如上文實施方式i)中所定義的式I化合物或 其鹽(其中藥學上可接受的鹽優(yōu)選)，其中G表示以下基團其中Ζ1、Z2、Z3及Q如上文實施方式i)中所定義。iii)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及如上文實施方式i)或ii)所定義的式I化合 物或其鹽(其中藥學上可接受的鹽優(yōu)選)，其中R1表示烷氧基；R3表示H，或當η為1時，R3也可表示OH、NH2或三唑基；K 表示 0、NH、0CH2、NHCO、NHCH2, CH2CH2^CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5，其中 R5 如上文 實施方式i)中所定義；且G表示基團 其中Z為N或CH，且環(huán)P選自以下各環(huán) 其中Q為0或S。 iv)本發(fā)明尤其涉及亦作為式Ira化合物的式I化合物
其中U及V各自表示N且W及X各自表示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示 N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表示CH;R1表示烷氧基(且優(yōu)選為甲氧基)；R2表示H、CH2OH, CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑-1-基甲基；R3表示H，或當η為1時，R3也可表示OH、NH2或三唑基；A 表示 CR4 ；K 表示 0、NH、NHCO, NHCH2, CH2CH2, CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5 ；R4表示H或與R5 —起形成一鍵，或當K不為0、NH或NHCO時，R4也可表示OH ；R5表示OH或與R4 —起形成一鍵；m為0或1，且η為0或1;且G表示以下基團中之一 及式Ice化合物的鹽(尤其藥學上可接受的鹽)。
ν)根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式，如上文實施方式i)至iv)中之一中所定義的式 I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為R1為(C1-C3)烷氧基(特別甲氧基或 乙氧基且尤其甲氧基)的式I化合物或其鹽。vi)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式涉及如上文實施方式i)至ν)中之一中所定義的 式I化合物或其鹽(其中藥學上可接受的鹽優(yōu)選)，其中U及V各自表示N且W及X各自表 示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表 示CH0vii)根據(jù)上文優(yōu)選實施方式vi)的一變體，式I化合物或其鹽(其中藥學上可接 受的鹽優(yōu)選)將為U及V各自表示N且W及X各自表示CH的式I化合物或其鹽。viii)根據(jù)上文優(yōu)選實施方式vi)的另一變體，式I化合物或其鹽(其中藥學上可 接受的鹽優(yōu)選)將為U及V各自表示CH且W及X各自表示N的式I化合物或其鹽。ix)根據(jù)上文優(yōu)選實施方式vi)的另一變體，式I化合物或其鹽(其中藥學上可接 受的鹽優(yōu)選)將為U及V各自表示N且V及X各自表示CH的式I化合物或其鹽。χ)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式涉及如上文實施方式i)至ix)中之一中所定義的 式I化合物或其鹽(其中藥學上可接受的鹽優(yōu)選)，其中□ K表示NHCO或NHCH2, A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K 表示 0、NHCO, CH2CH2 或 CH = CH, A 表示 CH，m 為 1 且 η 為 0，且 R2 及 R3 各自 表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示OH ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為1，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示NH2或三唑-1-基；□ K表示0，A表示CH，m為1且η為0，R2表示CH20H、CH2NH2,乙酰基氨甲基或三 唑-1-基甲基，且R3表示H;口1(表示0 5，A表示CR4，R4與R5—起形成一鍵(亦即，基團KA表示CH = C)，m 及η各自為1，且R2及R3各自表示H;□ K表示CHR5，R5表示0Η，A表示CR4，R4表示0Η，m及η各自為1，且R2及R3各自 表示H ；或□ K表示CH0HCH0H，A表示CH，m為1且η為0，且R2及R3各自表示H。xi)根據(jù)優(yōu)選實施方式χ)的一變體，式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受 的鹽)，其中□ K表示NHCO或NHCH2, A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K 表示 0、NHCO, CH2CH2 或 CH = CH, A 表示 CH，m 為 1 且 η 為 0，且 R2 及 R3 各自 表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示OH ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為1，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示NH2或三唑-1-基；□ K表示0，A表示CH，m為1且η為0，R2表示CH20H、CH2NH2、乙?；奔谆蛉?br> 14唑-1-基甲基，且R3表示H;或口1(表示0 5，A表示CR4，R4與R5—起形成一鍵(亦即，基團KA表示CH = C)，m 及η各自為1，且R2及R3各自表示H。xii)優(yōu)選地，根據(jù)實施方式xi)的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的 鹽)將為如此式I化合物或其鹽，其中□ K表示NHCO或NHCH2, A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K 表示 0、NHCO, CH2CH2 或 CH = CH, A 表示 CH，m 為 1 且 η 為 0，且 R2 及 R3 各自 表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H且R3表示OH ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為1，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示NH2或三唑-1-基；□ K表示0，A表示CH，m為1且η為0，R2表示CH2OH或三唑-1-基甲基，且R3表 示H ；或口1(表示0 5，A表示CR4，R4與R5—起形成一鍵(亦即，基團KA表示CH = C)，m 及η各自為1，且R2及R3各自表示H。xiii)更優(yōu)選地，根據(jù)實施方式xi)的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受 的鹽)將為如此式I化合物或其鹽，其中A表示CH且□ K表示NHCO或NHCH2, m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K 表示 0、NHCO, CH2CH2 或 CH = CH，m 為 1 且 η 為 0，且 R2 及 R3 各自表示 H ；口1(表示0，111為0且11為1，R2表示H，且R3表示OH ；或□ K表示0，m及η各自為1，且R2及R3各自表示H。xiv)根據(jù)優(yōu)選實施方式χ)的另一變體，式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接 受的鹽)，其中□ K表示CHR5，R5表示0Η，A表示CR4，R4表示0Η，m及η各自為1，且R2及R3各自 表示H ；□ K表示CH0HCH0H，A表示CH，m為1且η為0，且R2及R3各自表示H。χν)根據(jù)本發(fā)明的一主要變體，如實施方式i)至xiii)中之一中所定義的式I化 合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為m及η各自為0的式I化合物或其鹽。xvi)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如實施方式i)至xiii)中之一中所定義的式I 化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為m為0且η為1的式I化合物或其鹽。xvii)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如實施方式i)至xiv)中之一中所定義的式I 化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為m為1且η為0的式I化合物或其鹽。xviii)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如實施方式i)至xiv)中之一中所定義的式 I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為m及η各自為1的式I化合物或其鹽。xix)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如上文實施方式i)至xviii)中之一中所定義 的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為如此式I化合物或其鹽，其中基 團G的環(huán)P為
其中Q為0或S(且尤其為S)。xx)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如上文實施方式i)至xviii)中之一中所定義的 式I化合物或其鹽(其中藥學上可接受的鹽優(yōu)選)將為如此式I化合物或其鹽，其中基團 G的環(huán)P為 xxi)優(yōu)選地，如上文實施方式xix)或xx)中所定義的式I化合物或其鹽(其中優(yōu) 選藥學上可接受的鹽)將為Z為CH的式I化合物或其鹽。xxii)更優(yōu)選地，如上文實施方式xix)或xx)中所定義的式I化合物或其鹽(其中 優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為基團G為3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或2， 3_ 二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基(尤其3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基) 的式I化合物或其鹽。xxiii)本發(fā)明的一特定變體涉及如上文實施方式i)至xiii)及XV)至xxii)中 之一中所定義的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)，其中K表示0或OCH2。xxiv)本發(fā)明的另一特定變體涉及如上文實施方式i)至xiii)及XV)至xxii)中 之一中所定義的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)，其中K表示NH、NHC0或 NHCH2。xxv)根據(jù)特定變體xxiv)的亞變體，如上文一實施方式xxiv)中所定義的式I化 合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為K表示NH的式I化合物或其鹽。xxvi)根據(jù)特定變體xxiv)的另一亞變體，如上文一實施方式xxiv)中所定義的式 I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為K表示NHCO的式I化合物或其鹽。xxvii)根據(jù)特定變體xxiv)的另一亞變體，如上文一實施方式xxiv)中所定義的 式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)將為K表示NHCH2的式I化合物或其鹽。xxviii)本發(fā)明的另一特定變體涉及如上文實施方式i)至xxii)中之一中所定義 的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學上可接受的鹽)，其中K表示CH2CH2、CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5。xxix)尤其優(yōu)選為如實施方式i)至iv)中之一中所定義的以下式I化合物-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基氧基)-吖 丁 啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
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-6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基 氧基)_吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-羥基甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -6- {(R) -5- [ (2S，4S) _2_迭氮基甲基_4_ (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑啶 _5_ 基 甲基]_吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑啶 _5_ 基 甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-6- ((R) -5- {3- [ (E) _2_ (6_ 甲氧基-[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡咯啶 基 甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡咯啶 基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((1 )-5-{3-[(11 ，210-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙 基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {4-羥基_4_ [羥基-(3_甲氧基-喹喏啉_5_基)-甲基]-哌啶基 甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-甲基]_吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S, 4S) _2_氨甲基_4_ (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_4_[1，2，3]三 唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-N- {(2S，4S) -4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1- [ (R) _2_ 氧 _3_ (3_ 氧 _3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰 胺；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) _3_ 氨基 _4_ (6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(2S，4S)-4_(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_2_[1，2，3]三唑-1-基 甲基_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_哌啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (3R*，4S*) _3_ 羥基 _4_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) _3_ 羥基 _4_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；以及其鹽(尤其藥學上可接受的鹽)。xxx)此外，如實施方式i)至iv)中之一中所定義的以下式I化合物尤其優(yōu)選-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基氧基)-吖 丁 啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3_(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5_[ (R)_3_(6_ 甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-(R)-3_(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5_[ (S)_3_(6_ 甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-羥基甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) _2_迭氮基甲基_4_ (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑啶 _5_ 基 甲基]_吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-(R)-I-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-(S)-I-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-6-((R)-5-{(R)-3-[(E)-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡咯 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{(S)-3-[(E)-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡咯 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {(R) _3_ [2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡咯啶 基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {(S) -3- [2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡咯啶 基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {(R) _3_ [ (1R，2R) _1，2_ 二羥基 _2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙 基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {(S) -3- [ (1R，2R) _1，2_ 二羥基 _2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙 基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{4-羥基-4-[(R)-羥基-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{4-羥基-4-[(S)-羥基-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基)-甲基]-哌 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-甲基]_吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S, 4S) _2_氨甲基_4_ (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_4_[1，2，3]三 唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-N- {(2S, 4S) _4_ (6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)[ (R) _2_ 氧 _3_ (3_ 氧 _3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰 胺；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) _3_ 氨基 _4_ (6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(2S，4S)-4_(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_2_[1，2，3]三唑-1-基 甲基_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_哌啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (3R*，4S*) _3_ 羥基 _4_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) _3_ 羥基 _4_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；以及其鹽(尤其藥學上可接受的鹽)。xxxi)此外，如實施方式i)至iv)中之一中所定義的以下式I化合物尤其優(yōu)選-6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-吖丁啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)_ 吖 丁 啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [3- (6-甲氧 -喹啉_4_基胺基)_吖丁啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (3_ 氟 _6_ 甲氧基-[1，5]萘啶 _4_基甲基)-氨基]-吖丁啶 基 甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基甲基)-氨基]-吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (3-氟_6_甲氧基-喹啉_4_基甲基)-氨基]-吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3 (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_哌啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-N- {(3R*，4R*) ~4~ (6~ 甲氧基-喹唑啉 ~4~ 基氧基)[ (R) ~2~ 氧 _3_ (3_ 氧 _3， 4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙酰胺；-(R)-3-(6，7-二氫-[1，4] 二 噁英并[2，3_c]噠嗪 _3_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧 基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮(例如，尤其(R)-3-(6， 7_ 二氫-[1，4] 二噁英并[2，3-c]噠嗪-3-基)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基)_吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮或(R)-3-(6，7-二氫-[1，4] 二噁英并[2,3-c] 噠嗪-3-基)-5-[ (S) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑 啶-2-酮)；-6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉_5_基甲基)-氨基]-吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[4- (6_甲氧基-[1，5]萘啶_4_基胺基)-哌啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)_ 吖 丁 啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [3- (6-甲氧基-喹啉_4_基胺基)_吖丁啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-4-{1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}_喹啉-6-甲腈；-6- {(R) -5- [3- (6_氟-喹啉_4_基胺基)-吖丁啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[4- (6_甲氧基-[1，5]萘啶_4_基胺基)-哌啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[4- (6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3_(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基 _[1，5]萘 啶-4-基胺基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [3- (6_氟-喹啉_4_基胺基)-吖丁啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基-喹啉 _4_ 基 氧基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；以及其鹽(尤其藥學上可接受的鹽)。根據(jù)本發(fā)明(即，根據(jù)實施方式i)至xxxi)中之一)的式I化合物適用作人類及 獸醫(yī)學中的化學治療活性化合物及用作用于保存無機及有機材料(尤其所有類型的有機 材料，例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張及木材)的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物尤其有效對抗細菌及類細菌生物體。因此，其尤其適于 在人類及獸醫(yī)學中預防及化學治療由這些病原體引起的局部及全身性感染以及與細菌感染相關(guān)的病癥，包含與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫 iilif (Moraxella csit￡irrh￡ilis)、Htfe^flli求求胃(Enterococcusfaecalis) 腸球菌(E. faecium)、酪黃腸球菌(E. casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.印idermidis)、 溶血葡萄球菌(S. haemolyticus)或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)感染 相關(guān)的肺炎、中耳炎、竇炎、氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、C群及G群鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放 線桿菌(Actinobacillus haemoIyticum)感染相關(guān)的咽炎、風濕熱及絲球體腎炎；與人肺 炎霄菜菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜月市性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)、 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染相關(guān)的呼吸道感 染；由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、耐久腸球菌(E.durans)引起 的包括心內(nèi)膜炎及骨髓炎的血液及組織感染，包括對例如(但不限于)β-內(nèi)酰胺、萬古 霉素、胺基糖苷、喹諾酮、氯霉素(chloramphenicol)、四環(huán)素及大環(huán)內(nèi)酯的已知抗菌劑有 抗性的菌株；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球 菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Str印tococcus agalactiae)、C-F群鏈球菌(微小菌 落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridansstreptococci)、極小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌屬(Clostridium spp.)或翰斯勒巴東氏菌(Bartonella henselae) 感染相關(guān)的無并發(fā)癥的皮膚及軟組織感染及膿腫，及產(chǎn)褥熱；與金黃色葡萄球菌、凝固酶 陰性葡萄球菌種或腸球菌屬感染相關(guān)的無并發(fā)癥的急性尿路感染；尿道炎及子宮頸炎；與 沙眼披衣菌(Chlamydiatrachomati)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋 體(Treponema pallidum)、尿溶原菜菌(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋病雙球菌 (Neiserria gonorrheae)感染相關(guān)的性傳播疾??；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及毒性休 克癥候群)或A群、B群及C群鏈球菌感染相關(guān)的毒素疾病；與幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染相關(guān)的潰瘍；與柔氏螺旋體菌(Borrelia recurrentis)感染相關(guān)的全身性發(fā) 熱癥候群；與博氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染相關(guān)的萊姆病(Lyme disease)； 與沙眼披衣菌、奈瑟氏淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血 桿菌或李氏菌屬(Listeriaspp.)感染相關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎及淚囊炎；與禽結(jié)核分枝 桿菌(Mycobacterium avium)或細胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)感 染相關(guān)的散播性禽結(jié)核分枝桿菌復合體(MAC)疾病；由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、g _ 木干 (Μ. leprae)、gij g 木干胃(Μ. paratuberculosis)、# 士分枝桿菌(Mkansasii)或龜鱉結(jié)核桿菌(Mchelonei)引起的感染；與空腸曲桿菌 (Campylobacter jejuni)感染相關(guān)的胃腸炎；與隱胞子蟲屬(Cryptosporidium spp.) 感染相關(guān)的腸內(nèi)原蟲；與草綠色鏈球菌感染相關(guān)的牙源性感染；與百日咳博德氏桿 菌(Bordetella pertussis)感染相關(guān)的持續(xù)性咳嗽；與產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌屬(Bacteroides spp.)感染相關(guān)的氣疽；及與幽門螺旋桿菌或肺 炎披衣菌感染相關(guān)的動脈粥樣硬化或心血管疾病。 根據(jù)本發(fā)明的式I化合物進一步適用于制備用于治療由例如大腸桿菌、肺炎 克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)及其它腸內(nèi)菌禾斗(Enterobacteriaceae)、 不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、腦膜炎 奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)、仙人掌桿菌(Bacillus cereus)、炭疽桿
21菌(Bacillusanthracis)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.)> 痤疫丙酸桿菌 (Propionibacterium acnes)及擬桿菌屬(bacteroide spp.)的細菌介導的感染的藥劑。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物進一步適用于治療由三日瘧原蟲(Plasmodium malaria)、惡性癥原蟲(Plasmodium falciparum)、弓蟲(Toxoplasma gondii)、月市炎月市囊蟲 (Pneumocystis carinii)、布氏維蟲(Trypanosoma brucei)及禾丨」什曼原蟲屬(Leishmania spp)引起的原蟲感染。本發(fā)明的病原體清單應僅作為實例來解釋且決不具有限制性。因此，本發(fā)明的一方面涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于 制造用于預防或治療細菌感染的藥劑的用途。如人類中一樣，也可使用式I化合物(或其藥學上可接受的鹽)治療如豬、反芻動 物、馬、犬、貓及家禽的其它物種中的細菌感染。本發(fā)明還涉及藥理學上可接受的鹽及式I化合物的組合物及制劑。任選地而定且適宜時應將對式I化合物的任何提及理解為亦指該等化合物的鹽 (及尤其藥學上可接受的鹽)。術(shù)語"藥學上可接受的鹽"指無毒的無機或有機酸及/或堿加成鹽?？蓞?考〃 Salt selection for basic drugs" , Int. J. Pharm. (1986)，33，201-217。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種式I化合物(或其藥學上可接受的鹽)作 為活性劑及任選地載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且也可含有其它已知抗生素。式I化合物及其藥學上可接受的鹽可用作藥劑，例如呈用于腸或非經(jīng)腸施用的藥 物組合物形式。藥物組合物的制造可以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方式(參見例 如 Remington，The Science and Practice of Pharmacy,第 21 片反(2005)，第 5 部 分，“Pharmaceutical Manufacturing" [LippincottWiIliams & Wilkins 出片反])通 過將所述式I化合物或其藥學上可接受的鹽任選地組合其它治療上有價值的物質(zhì)連同合 適的無毒惰性的治療上兼容的固體或液體載體物質(zhì)及(若需要)常見醫(yī)藥佐劑制成蓋倫 (galenical)施用形式來實現(xiàn)。本發(fā)明的另一方面涉及一種用于預防或治療患者中細菌感染的方法，其包含向該 患者施用藥學活性量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。此外，對式I化合物(無論對化合物自身、其鹽、含有該等化合物或其鹽的組合物、 這些化合物或其鹽的用途等)指示的任何優(yōu)先選擇加以必要的變更以適用于式Ice化合物。此外，式I化合物也可用于清潔的目的，例如用于自外科手術(shù)儀器移除病原性微 生物及細菌或使一房間或區(qū)域無菌。為達成該等目的，可使式I化合物含于溶液或噴霧制 劑中。式I化合物可根據(jù)本發(fā)明使用下文所述的程序制備。式I化合物的制備縮寫在本說明書及實例通篇中使用以下縮寫Ac乙?；鵄cOH 乙酸
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aq.水性AD-混合物 α (DHQ) 2PHAL、K3Fe (CN)6, K2CO3 及 K2OsO4. 2H20AD-混合物 β (DHQD) 2PHAL、K3Fe (CN)6, K2CO3 及 K2OsO4. 2H20BINAP外消旋-2，2'-雙(二苯膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘Boc叔丁氧羰基Cbz芐氧羰基CC硅膠柱層析法CDI 1，1'-羰基二咪唑DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺DCM 二氯甲烷DCE 1，2-二氯乙烷DEAD偶氮二甲酸二乙酯(DHQ) 2PHAL 1，4_ 雙(二氫奎寧)酞嗪(DHQD) 2PHAL 1，4_ 雙(雙氫奎尼丁 )酞嗪DIAD偶氮二甲酸二異丁酯DIBAH 二異丁基氫化侶DIPEA N，N-二異丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙酰胺DMAP 4_ 二甲胺基吡啶1,2-DME 1，2_ 二甲氧基乙烷DMF N, N- 二甲基甲酰胺DMSO 二 甲亞砜DPEphos雙(2_ 二苯膦基苯基)醚EA乙酸乙酯EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽eq 當量ESI電噴霧電離Et 乙基FC快速層析法Fmoc 9_弗基甲氧基羰基h 小時HATU六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基-Hept 庚烷Hex 己燒HOBT羥基苯并三唑HPLC高效液相層析HV高真空條件KHMDS雙(三甲基硅烷)胺基鋰LDA 二異丙基酰胺鋰
使醇與MsCl、TfCl或TsCl在堿(例如，TEA)存在下在無水非質(zhì)子溶劑(例如，吡 啶、THF或DCM)中于-30°C與+50°C之間反應。在三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的情況下， 也可使用Tf2O或Ms20。可使這些磺酸酯與碘化鈉在丙酮中于+40°C與+80°C之間反應，產(chǎn) 生相應碘代衍生物。通用反應技術(shù)9 酰胺偶合使羧酸與胺在活化劑(例如，DCC、EDCI, Η0ΒΤ、正丙基環(huán)狀膦酸酐、HATU、⑶I或 二 _ (N-琥珀酰亞胺基)-碳酸酯)存在下在無水非質(zhì)子溶劑(例如，DCM、MeCN或DMF)中 T"200C% +600C^f0](#BG. Benz, Comprehensive Organic Synthesis,B. M. Trost, I. Fleming 編；Pergamon Press =New York (1991)，第 6 卷，第 381 頁)。或者，可通過與純 或在溶劑(如DCM)中的乙二酰氯或亞硫酰氯于-20°C與+60°C之間反應，將羧酸轉(zhuǎn)化成其 相應酰基氯來活化羧酸。其它活化劑可見于Comprehensive Organic Transformations. A guideto Functional Group Preparations ；第 2 版，R. C. Larock, Wiley-VC ；New York, Chichester,ffeinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. nitriles, carboxylic acids and derivatives 部分，第 1941-1949 頁中。通用反應技術(shù)10 順式_ 二羥基化通過使用催化量的四氧化鋨在共氧化劑(co-oxidant)(例如，ΝΜ0)存在下在水性 溶劑(例如，丙酮-水或DCM-水混合物)中將相應烯系衍生物二羥基化來獲得二醇(參見 Cha, J. K. Chem. Rev. (1995)，95，1761-1795)。如 Chem. Rev. (1994)，94，2483 中所述，通過在 甲烷磺酰胺存在下在水/2-甲基-2-丙醇混合物中使用AD-混合物α或AD-混合物β來 獲得手性順式-二醇。誘導方向取決于AD混合物中所含的手性配位體，AD-混合物α中 基于二氫奎寧的配位體或AD-混合物β中基于二氫奎尼丁的配位體。通用反應技術(shù)11 胺基去保護通過貴金屬催化劑(Pd/C或Pd(0H)2/C)上的氫解，將氨基甲酸芐基酯去保護。在 酸性條件(例如，HCl)下在有機溶劑(例如，MeOH或二噁烷或純或在溶劑(例如，DCM)中稀 釋的TFA)中移除Boc基團。關(guān)于移除胺保護基的其它通用方法描述于Protecting Groups inOrganic Synthesis,第 3 版(1999)，494-653 ；Τ. W. Greene, P. G. Μ. Wuts (出版者John Wiley and Sons, Inc. , New York, N.Y.)中通用反應技術(shù)12 縮酮去保護在酸性條件(例如，于MeOH中的稀鹽酸水溶液、稀乙酸水溶液)下或通過使用酸 性樹脂(例如，Amberlite IR120H或DOWEX 50W8)在水-溶劑混合物(例如，MeOH/水或 THF/水)中于20°C與80°C之間，使縮酮轉(zhuǎn)變成其相應酮。通用反應技術(shù)13 醇氧化成酸可通過多種如〃有機轉(zhuǎn)形法精解官能團制法指南(Comprehensive Organic Transformations. A guide to FunctionnalGroup Preparations)；第 2 版，R. C. Larock, Wiley-VC ；New York, Chichester,ffeinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999.月青類、羧 酸類與衍生物章節(jié)，第1646-1648頁中所述的方法，將醇直接氧化成其相應酸。其中，通常 使用TEMPO存在下的[雙(乙酰氧基)碘基]苯、瓊斯試劑(Jones reagent) (Cr03/H2S04)、 RuCl3 存在下的 NaI04、KMnO4 或吡啶 H2Cr207。通用反應技術(shù)14 通過維梯希(Wittig)或朱莉規(guī)(Julia)偶合形成烯烴
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維梯希反應可通過使醛RaCHO與磷烷Ph3P = CHRb反應，獲得烯烴RaCH = CHRb。反應在多種溶 劑(例如，甲苯或THF)中，于-10°C與100°C之間的溫度范圍內(nèi)進行。在堿(例如，烷醇鉀 (例如，tBuOK)、LiHMDS, KHMDS 或 nBuLi)存在下，由相應鹵化鱗 Ph3P+CH2Rb HaF(Hal 為鹵 原子)形成所需磷烷。在回流溶劑(例如，甲苯或MeCN)中自相應鹵化物HalCH2Rb及PPh3 獲得鱗鹽。朱莉規(guī)偶合也可如 Blakemore，P. R 在 J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1 (2002)，2563—2585 中所 論述，使用在堿(例如，LiHMDS或KHMDS)存在下，在溶劑(例如，1，2_DME、DMF或甲苯)中， 在砜RbCH2S02Re與醛RaCHO之間的朱莉規(guī)偶合反應，獲得烯烴RaCH = CHRb。通過氧化反應，自 相應硫化物RbCH2SRe獲得所需砜。多種氧化劑可用以進行該反應，例如于溶劑(例如，DCM) 中的 mCPBA、于溶劑(例如，MeOH 7jC溶液)中的 oxone (參見 Tetrahedron Lett. (1981)， 22，1287)或在七鉬酸銨四水合物存在下于EtOH中的過氧化氫水溶液(參見J. Org. Chem. (1963)，28，1140)。通過光延(Mitsunobu)偶合反應，自相應醇RbCH2OH獲得硫化物。形成 中間物硫化物的替代途徑需要根據(jù)通用反應技術(shù)8，將醇RbCH2OH活化為碘化物。后者用作 1-苯基-IH-四唑-5-硫醇的烷基化劑。烷基化反應在無機堿(例如，KOH或NaOH)存在 下，在溶劑(例如，EtOH)中，于-20°C與70°C之間的溫度范圍內(nèi)進行。通過如上所述使酮 RaCORa'與磷烷Ph3P = CHRb反應，可獲得烯烴RaRa' C = CHRb。通用反應技術(shù)15 酯水解成羧酸當酯側(cè)鏈為直鏈烷基時，通常通過在水_ 二噁烷或水-THF混合物中于0°C與 +80°C之間用堿金屬氫氧化物(例如，LiOH、KOH或NaOH)處理進行水解。當酯側(cè)鏈為tBu 時，水解也可在純TFA或稀TFA或HCl中在有機溶劑(例如，乙醚或THF)中進行。當酯側(cè) 鏈為烯丙基時，在四(三苯基膦)鈀(0)存在下在烯丙基陽離子凈化劑(例如，嗎啉、雙甲 酮或氫化三丁錫)存在下于0°C與+50°C之間在溶劑(例如，THF)中進行反應。當酯側(cè)鏈 為芐基時，在氫下在貴金屬催化劑(例如，Pd/C)存在下在溶劑(例如，Me0H、THF或EA)中 進行反應。關(guān)于引入其它酸保護基的其它策略及移除其的通用方法已描述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第 3 版(1999)，369-441 ；Τ· W. Greene，P. G. Μ· Wuts (出版者 John Wiley and Sons, Inc. , New York, N. Y.)中。通用反應技術(shù)16 酮及醛還原成其相應醇可使用如 Larock, R. C.在 Comprehensive Organic TransformationsAguide to Functional Group Preparations,第 2 版，Wiley, New York, Chichester, ffeinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999)，Alcoholsand phenols 部分；第 1075 至 1110 頁中綜 述的多種還原劑，將醛及酮還原成相應醇。其中，LiAlH4及NaBH4最佳。通用反應技術(shù)17 酯還原成其相應醇可使用如 Larock, R. C.在 Comprehensive OrganicTransformations A guide to Functional Group Preparations,第 2 版，Wiley, New York, Chichester, ffeinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999)，Alcohols and phenols 部分；第 1114 至 1120 頁中 所述的多種還原劑將酯還原成其相應醇。其中，LiAlH4或DIBAH最佳。通用反應技術(shù)18 還原胺化
在允許通過物理或化學方式(例如，蒸餾溶劑_水共沸物或在干燥劑(例如，分子 篩、MgSO4或Na2SO4)存在下)移除形成的水的溶劑系統(tǒng)中進行胺與醛或酮之間的反應。該 溶劑通常為甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或例如MeOH-DCE的溶劑混合物?？梢院哿克?通常 AcOH)催化反應。用合適還原劑(例如，NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)或通過貴金屬催化 劑(例如，Pd/C)上的氫化，還原中間物亞胺。反應在-10°C與110°C之間、優(yōu)選0°C與60°C 之間進行。反應也可以一鍋式進行。其也可在質(zhì)子性溶劑(例如，MeOH或水)中在甲基吡 啶 _ 硼烷錯合物存在下進行(Tetrahedron (2004)，60，7899-7906)。通用制備方法式I化合物的制備式I化合物可通過下文給出的方法、通過實例中給出的方法或通過類似方法制 備。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該種條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過 常規(guī)優(yōu)化程序確定。下文部分a)至ρ)描述用于制備式I化合物的通用方法。后面描述精制中間物及 基本組份的制備。在下文整個路線圖中重復使用的通用合成方法在上文標題為"通用反應 技術(shù)〃的部分中提及且描述。若未另外指示，則一般基團或整數(shù)隊乂^^、! 1、! 2、! 3、々、!^ G、m及η如式I所定義。a)可通過使式II化合物 II與式III的碳酸衍生物 反應來獲得式I化合物，其中L°與L°°均表示氯、OCCl3、咪唑基或琥珀酰亞胺基氧基，或L°表示氯且L°°表 示0CC13。該反應優(yōu)選在無水非質(zhì)子溶劑(例如，DCM或THF)中在有機堿(例如，TEA或吡啶)存在下且在-30°C與+80°C之間的范圍內(nèi)的溫度下進行。在A、K、R2或R3上存在一或多 個游離醇或胺基官能團的情況下，在反應之前將這些官能團保護(參見通用反應技術(shù)1及 2)，且此后移除保護基(參見通用反應技術(shù)3及11)。b)也可通過使式IV化合物 與式V化合物的陰離子 反應來獲得式I化合物，其中R表示烷基或芐基。該反應根據(jù)通用反應技術(shù)4進行。c)通過使式VI化合物 其中ο表示0或1，與式VII化合物
VII在L1表示氯、溴或OTf的情況下，在溶劑(例如，二噁烷、NMP或DMF)中于約+20°C 與約+120°C之間任選地在如通用反應技術(shù)5中所述的催化劑存在下反應；或在L1表示OH 的情況下，在光延條件下根據(jù)通用反應條件6反應，可獲得A為CH且K為0或OCH2的式I 化合物。d)根據(jù)通用反應技術(shù)9，通過使式VIII化合物 與式VIIa化合物 反應，可獲得A為CH且K為NHCO的式I化合物?；蛘?，通過根據(jù)通用反應技術(shù)5，使衍生自式VIII甲酸的甲酰胺與L1表示Otf的 式VII化合物反應，也可獲得A為CH且K為NHCO的式I化合物。e)此外，通過根據(jù)通用反應技術(shù)7，使式IX化合物 與式X化合物偶合 其中L2表示0Ms、0Tf、0Ts、氯、溴或碘，可獲得式I化合物。f)通過使式XI化合物 其中L3表示P+Ph3 Hal—或SO2Rd，其中Rd為1-苯基-IH-四唑-5-基或苯并噻 唑-2-基且Hal表示鹵素，與式XII化合物 在溶劑(例如，甲苯、二噁烷或THF)中于約-20°c與約+120°C之間在如通用反應 技術(shù)14中所述的堿存在下反應，可獲得A為CH且K為CH = CH的式I化合物。g)通過使式XI11化合物 與式XIV化合物 其中L4為P+Ph3 HaF, Hal表示鹵素，在溶劑(例如，甲苯、二噁烷或THF)中于 約_20°C與約+120°C之間在如通用反應技術(shù)14中所述的堿存在下反應，可獲得KA為CH = C的式I化合物。h)此外，通過使式XV化合物 與式L5-G的化合物(其中L5表示OTf或鹵素，例如溴或碘)反應，可獲得式I化 合物。該反應根據(jù)通用反應技術(shù)5進行。在基團G為使得Z為N的基團的情況下，在NaH 存在下進行反應。i)通過在貴金屬催化劑(例如，Pd/C)上氫化K為CH = CH的相應式I化合物，可 獲得A為CH且K為CH2CH2的式I化合物。j)通過根據(jù)通用反應技術(shù)10，將K為CH = CH的相應式I化合物順式二羥基化， 可獲得A為CH且K為CH (OH) CH (OH)的式I化合物。k)通過根據(jù)通用反應技術(shù)10，將K表示CHR5、A表示CR4且R4與R5 —起形成一鍵 (亦即，K-A表示CH = C)的相應式I化合物順式二羥基化，可獲得A為CHOH且K為CH (OH) 的式I化合物。1)根據(jù)通用反應技術(shù)7，可自ο為0或1的式XIa的胺 與L1為OTf的式VII化合物獲得K為NH或NHCH2的式I化合物。m)可通過與PPh3在水存在下反應，自R3為N3或R2為CH2N3的相應式I衍生物獲 得R3為NH2或R2為CH2NH2的式I化合物。η)根據(jù)通用反應技術(shù)9，在與Z表示OH或鹵素的式R6COZ化合物反應后，自R3為
CN 101903380 A
說 明 書27/59頁
33NH2的相應式I化合物獲得R3為NHCOR6的式I化合物。ο)通過與乙炔或雙環(huán)[2.2. 1]庚-2，5-二烯反應，可自R3為N3或R2為CH2N3的相 應式I衍生物，獲得R3為三唑-1-基或R2為三唑-1-基甲基的式I化合物。ρ)通過根據(jù)通用反應技術(shù)18，用式XII的醛將ο為0的式XIa的胺還原胺化，可 獲得K為CH2NH且A為CH的式I化合物。必要時，可將由此獲得的式I化合物轉(zhuǎn)變成其鹽，且特別轉(zhuǎn)變成其藥學上可接受 的鹽。此外，每當式I化合物以對映異構(gòu)體混合物的形式獲得時，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人 員已知的方法分離對映異構(gòu)體例如通過形成及分離非對映異構(gòu)體鹽或通過經(jīng)手性固定 相，例如 RegisWhelk-Ol (R，R) (10 μ m)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10 μ m)柱或 Daicel ChiralPak IA (10 μ m)或AD-H (5 μ m)柱進行HPLC。手性HPLC的典型條件為洗脫劑A (在 胺(例如，三乙胺、二乙胺)存在或不存在情況下的EtOH)與洗脫劑B(己烷)的等度混合 物，流動速率為0.8 M 150mL/min。式II及IV的化合物的制備可如以下路線

圖1中概述，獲得式II及IV的化合物。
可通過末端雙鍵的直接環(huán)氧化或通過根據(jù)通用反應技術(shù)10或如V. Van Rheenen 等人在Tetrahedron Lett. (1976)，23，1973-76中所述，使用0s04/NM0進行順式二羥基化， 接著在甲磺酸化或甲苯磺酸化后轉(zhuǎn)化成相應環(huán)氧化物且在堿性條件(例如，TEA)下死循 環(huán)，將式XVI的烯丙基衍生物轉(zhuǎn)化(路線圖1)成相應式IV的環(huán)氧化物。若需要手性環(huán)氧化 物，則其可如 Jacobsen 等人在 J. Am. Chem. Soc. (2002)，124，1307-1315 及 Science (1997)， 277,936-938 中所述，通過手性(salen)-Co (III)錯合物(例如，[(R，R)_N，N'-雙(3， 5-二-叔丁基亞柳基)-1，2_環(huán)己二胺根基(2-)]鈷(III))催化環(huán)氧化物的外消旋 混合物的水解動力學拆分(HKR)而獲得。或者，也可通過史氏手性環(huán)氧化(Shichiral 印oxidation)使用如Acc. Chem Res. (2004)，37，488-496所述的手性酮，或通過手性順式二羥基化使用AD混合物使用通用反應技術(shù)10，接著使用通用反應技術(shù)8形成伯醇的甲磺酸 酯且在堿性條件下形成環(huán)氧化物，自式XVI的烯丙基衍生物獲得手性環(huán)氧化物。也可通過使式IX的胺與表氯醇或任選地與表氯醇的兩個對映異構(gòu)體中之一任選 地在MgSO4存在下反應，接著在DMF中用堿(例如，tBuOK)處理后形成環(huán)氧化物，獲得式IV 的環(huán)氧化物(路線圖1)。接著可使式IV的環(huán)氧化物與式G-NH2的胺反應，產(chǎn)生式II化合物。若在氧化步驟期間形成芳族N-氧化物或叔胺N-氧化物，則其可通過用分別 如 Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007)，(17)，3322—3329 及 Chemistry Letters(1985)，10， 1517-1520中所述的于酸性介質(zhì)及甲酸乙酸酐中的鋅粉脫氧，還原成相應萘啶、喹啉或喹唑 啉或還原成相應叔胺。式V化合物的制備根據(jù)通用反應技術(shù)1，可自相應(通常市售)式G-NH2的胺制備式V的胺基甲酸酯。式VI及VIII的化合物的制備可如以下路線圖2中概述，獲得式VI及VIII的化合物。
(XX)
路線圖2 在路線圖2中，PG1表示硅烷基保護基，例如TBDMS或TBDPS，Re表示例如甲基或乙
基的烷基或芐基。
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根據(jù)通用反應技術(shù)7，可使式XVIII的胺與式X的衍生物反應(路線圖2)，其中L2 表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘。通過根據(jù)通用反應技術(shù)3將式XIX的中間物去保護，獲得 式VI化合物。通過根據(jù)通用反應技術(shù)15將式XXI的中間物進行酯水解，可獲得式VIII化合物。 也可通過使用通用反應技術(shù)13，將η = 1的式VI化合物氧化獲得式VIII化合物。使用通 用反應技術(shù)7，自式XX及X的中間物獲得式XXI化合物(其中L2表示0Ms、0Tf、OTs、氯、溴 或碘)。式VII化合物的制備L1表示Br的式VII的所需喹啉、[1，5]-萘啶、喹唑啉及喹噁啉衍生物可購得或可 根據(jù)文獻程序制備。舉例而言，根據(jù)W02003/087098制備L1 = Br、W = N且X = V = U = CH的化合物，根據(jù)W02006/032466制備L1 = Br、W = V = N且X = U = CH的化合物，根據(jù) W02004/089947 制備 L1 = Br,X = N 且 U = V = W = CH 或 L1 = C1、W = N 且 X = V = U = CH的化合物，且根據(jù)WO 2005/019215制備L1 = Cl、V = N且X = W = U = CH的化合物。通過在約40°C的溫度下與PBr3在DMF中反應，可自式VIIb化合物制備L1 =Br的 式VII化合物。 通過與Tf2O反應(使用通用反應技術(shù)8)或在TEA存在下與N，N-雙(三氟甲烷 磺?；?苯胺反應，可自如上定義的式VIIb化合物制備L1 = OTf的式VII化合物。式VIIa化合物的制備通過使L1表示OTf的相應式VII化合物與氨在溶劑(如DCM或THF)中反應或與 正丙胺鹽酸鹽在吡啶中于_20°C與100°C之間反應(R. Radinov，Synthesis (1986)，886)，可 獲得式VIIa化合物。也可通過與氨在相同條件下反應，自L1表示氯的相應式VII化合物 獲得式VIIa的4-氨基-喹唑啉衍生物。式VIIb化合物的制備式VIIb化合物可購得或可根據(jù)WO 2006/32466 (V = N且X = U = W = CH)或WO 2004/02490 (U = V = N且X = W = CH)中所述的途徑制備。式IX化合物的制備可如以下路線圖3中所概述，獲得式IX的化合物。 路線圖3在路線圖3中，PG2表示胺基保護基，例如Cbz或Boc。 可通過根據(jù)通用反應技術(shù)11，將式XXII化合物去保護，獲得式IX化合物(路線圖 3)。可通過如〃式I化合物的制備〃部分c)中所述，使L1表示溴或OTf的式VII衍生 物與η為0或1的式XXIII醇反應，獲得K為O(CH2)n且η為0或1的式XXII化合物(路 線圖3)?？赏ㄟ^如〃式I化合物的制備〃部分d)中所述，使式VIIa的胺基衍生物與Rf為 H的式XXIV酸反應，獲得K為NHCO的式XXII化合物。可通過如〃式I化合物的制備〃部分f)中所述，使式XII醛與L3表示P+Ph3 HaF或SO2Rd (其中Rd為1-苯基-IH-四唑-5-基或苯并噻唑基-2-基，Hal表示鹵素原子) 的式XXV化合物反應，獲得K為CH = CH的式XXII化合物(路線圖3)?？赏ㄟ^如丨‘式I化合物的制備“部分g)中所述，使式XXVI的酮衍生物與L4表示 P+Ph3HaF (其中Hal表示鹵素)的式XIV化合物反應，獲得K-A為CH = C (亦即，其中K表 示CHR5，A表示CR4且R4與R5 —起形成一鍵)的式XXII化合物?？赏ㄟ^如〃式I化合物的制備〃部分i)中所述，使K為CH = CH的式XXII的衍 生物氫化，獲得K為CH2CH2的式XXII化合物。然而，在PG2為Cbz的特定情況下，直接獲得
37K為CH2CH2的式IX化合物。此外，可通過如"式I化合物的制備"部分k)中所述，將KA為CH = C的式XXII 的衍生物順式羥基化，獲得KA為CHOHC(OH)的式XXII化合物。式X化合物的制備可通過使用式G-NH2W胺打開縮水甘油基叔丁基二甲基硅烷基醚，接著根據(jù)"式I 化合物的制備"部分a)中所述的方法形成噁唑啶酮，且根據(jù)通用反應技術(shù)3移除TBDMS保 護基，或根據(jù)通用反應技術(shù)4自式V的胺基甲酸酯及丁酸縮水甘油酯反應，接著使用通用反 應技術(shù)8下所述的方法將羥基轉(zhuǎn)變成OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘，獲得式X化合物。式XI化合物的制備在根據(jù)通用反應技術(shù)8將醇官能團轉(zhuǎn)化成其相應甲磺酸酯及鹵化物且與PPh3反 應的后，自ο = 1的式VI化合物獲得L3為PPh3+Hal_的式XI化合物。根據(jù)通用反應技術(shù)14 朱莉規(guī)偶合部分，自ο = 1的式VI醇獲得L3為SO2Rd的式XI化合物。式XIa化合物的制備通過使用通用反應技術(shù)8將式VI化合物轉(zhuǎn)化成其相應甲磺酸酯，接著與迭氮化鈉 反應且用PPh3及水將迭氮基還原成其相應胺，獲得式XIa化合物。式XII化合物的制備R1為OMe的所需式XII的喹啉、[1，5]-萘啶、喹唑啉及喹唑啉衍生物可購得或可 根據(jù)文獻程序制備。舉例而言，根據(jù)W02006/032466制備U = W = N且X = V = CH的化合 物，根據(jù)W02006/032466制備V = N且W = X = U = CH的化合物，根據(jù)W02006/021448制 備U = V = N且W = X = CH的化合物，且根據(jù)W02006/046552制備U = N且V = W = X = CH的化合物。式XIII化合物的制備可如以下路線圖4中所概述，獲得R3為H的式XIII化合物。

在路線圖4中，ο表示0或1?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應技術(shù)12，將式XXVIII化合物的縮酮官能團進行酸性去保護， 獲得式XIII化合物(路線圖4)。使用通用反應技術(shù)7，自式XXVII及X的化合物獲得式 XXVIII化合物。式XIV化合物的制備可如以下路線圖5中所概述，獲得R1為OMe且L4為P+PH3Har的所需式XIV的喹啉、[1，5]_萘啶、喹噁啉及喹唑啉衍生物。

(XiV)
(XlVd)
路線圖5可將式XII化合物還原(路線圖5)成式XIVa的醇(通用反應技術(shù)16)，其可轉(zhuǎn)變 成Hal為鹵素的相應式XIVb化合物(例如，當Hal為溴時，通過與PBr3反應)。接著可通 過使式XIVb化合物與PPh3反應，獲得式XIV化合物。式XV化合物的制備可通過使式IV的環(huán)氧化物與迭氮化鈉反應，接著經(jīng)貴金屬催化劑(例如，Pd/C) 氫化且與CDI反應或隨后使用CbzCl或Boc2O轉(zhuǎn)化成其相應胺基甲酸酯，獲得式XV的中間 物。接著通過隨后與NaH反應，形成噁唑啶酮環(huán)。其也可通過根據(jù)通用反應技術(shù)4，使式IX 化合物與芐基環(huán)氧乙烷-2-基甲基胺基甲酸酯或其對映異構(gòu)體中之一反應，接著用NaH處 理而獲得。起始化合物的制備可通過在堿(例如，TEA)存在下用烯丙基溴將式IX化合物烷基化，獲得式XVI化 合物?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應技術(shù)2保護式XXIII的醇，接著根據(jù)通用反應技術(shù)11移除胺 保護基，獲得式XVIII化合物?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應技術(shù)11，將式XXIV的化合物去保護，獲得式XX化合物?？赏?過使Rf為H的式XXIV的羧酸酯化，例如用重氮甲烷或TMS重氮甲烷酯化，獲得Rf為甲基的 式XXIV化合物。可通過根據(jù)通用反應技術(shù)16，還原式XXVI的衍生物的酮官能團，獲得ο = O的式 XXIII化合物?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應技術(shù)17，還原Rf為甲基的式XXIV化合物的酯官能團， 獲得ο = 1的式XXIII化合物。可自如WO 2007/122103中所述制備的相應4-[[(1，1_ 二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]_2-(羥基甲基)-1_哌啶甲酸叔丁酯，在轉(zhuǎn)化成其相應甲磺 酸酯(根據(jù)通用反應技術(shù)8且與迭氮化鈉反應)且如通用反應技術(shù)11中所述移除Boc保 護基后，獲得ο = 0、m = η = 1、R3 = H且R2為CH2N3的式XXIII化合物。可通過使用以上 提及的方法還原相應3-迭氮基-4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯(根據(jù)WO 02/096426制備)， 接著如通用反應技術(shù)11中所述進一步移除Boc保護基，獲得ο = O、m = η = 1、R2 = H且 R3為NH2的式XXIII化合物。可根據(jù)WO 01/81347制備o = l、m = n = l、R2 = H且R3為 NH2的式XXIII化合物。Rf 為 H、R2 為 H、R3 為 H、PG2 為 Cbz 且 m = η = O 或 m = η = 1 或 m = 1 且 η = O 的式XXIV的羧酸可購得?？扇缫韵侣肪€圖6中概述，制備式XXIV的其它羧酸。 可使用標準程序(根據(jù)通用反應技術(shù)15進行酯水解且在酯水解之后，如通用反應 技術(shù) 17 中所述進行酯還原)，自 EP 334 244 及 Tetrahedron (1995)，51 (31)，8545-54 中分 別描述的相應式XXIX或XXX的酯，制備鏟為11、111 = 11 = 1或111=1且11 = 0、1 2為CH2OH 且R3為H的式XXIV的羧酸(路線圖6)?？筛鶕?jù)通用反應技術(shù)8，自ο = 1的式XXIII醇獲得式XXV化合物的前驅(qū)體，亦即 L3為OMs、OTs或鹵素(例如，碘)的式XXV化合物。通過使該等前驅(qū)體(L3為鹵素)與PPh3 反應，獲得L3為PPh3+Har的式XXV化合物。可根據(jù)通用反應技術(shù)14朱莉規(guī)偶合部分，自該 等前驅(qū)體獲得L3為SO2Rd的式XXV化合物。R2 為H、PG2為Cbz且111 = 11 = 0或111 = 11=1或111=1且11 = 0 的式 XXVI 的酮 可購得?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應技術(shù)17還原，自可購得的相應酯(R2 = COO烷基)制備m =n=l或m=l且n = 0且R2為CH2OH的式XXVI的酮。可通過在ρ-TsOH存在下用乙二醇或1，3-丙二醇保護式XXVI化合物的酮官能團， 接著如通用反應技術(shù)11中所述移除胺基保護基，獲得式XXVII化合物。
具體實施例方式本發(fā)明的特定實施方式描述于以下實例中，這些實例用以更詳細地說明本發(fā)明而 不以任何方式限制本發(fā)明的范疇。實例通用方法方法A:Boc去保護將經(jīng)Boc 保護的胺(Immol)溶于 DCM(2mL)中。添加 Et3SiH (1. 05mmol)(可選)及 TFA (2mL)。將混合物在室溫下攪拌lh，在真空中濃縮且溶解于DCM/NH40H中。將有機層用 水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且在減壓下濃縮。方法B 用碘化物及甲磺酸酯對胺進行烷基化將胺(在碘化物的情況下，Immol ；在甲磺酸酯的情況下，l-2mmol)、甲磺酸酯/碘 化物(Immol)及DIPEA(1. Immol)于無水DMSO中的溶液加熱至70°C，直至反應完成(1_3 天)。冷卻至室溫后，添加水及EA且分離各相。將水層用EA萃取兩次以上，且將經(jīng)組合的 有機層用水(3次)及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法C 4-氯-6-甲氧基-喹唑啉的親核性芳族取代在O °C下將NaH(lmmol，60 %于礦物油中)添加至羥基化合物(Immol)及 4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(Immol)于NMP (2mL)中的溶液中。將混合物在0°C下攪拌，直至 反應完成(通常l_4h)，用水驟冷且用EA萃取。將經(jīng)組合的有機層用水及鹽水洗滌數(shù)次，經(jīng) MgSO4干燥且在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法D 與HATU進行酰胺偶合在室溫下，將HATU(2mmol)添加至DIPEA(4mmol)及胺(Immol)及待偶合的酸 (Immol)于DMF(2mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌，直至反應完成。添加水及 EA,分離各相且用EA萃取水相。將經(jīng)組合的有機層用水及鹽水洗滌數(shù)次，經(jīng)MgSO4干燥且 在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法E 親核性芳族取代將芳基鹵化物或三氟甲磺酸芳基酯(Immol)、胺(Immol)及DIPEA (1. 2mmol)于 NMP (4mL)中的混合物在70_80°C下加熱，直至反應完成。添加水且用EA萃取混合物。將經(jīng) 組合的有機層用水(3次)、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法F 布赫瓦爾德(Buchwald)偶合將芳基溴或芳基氯(Immol)、乙酸鈀(II)(0. 04)、BINAP (0. 08mmol)或雙((2_ 二 苯膦基)苯基)醚(0. OSmmol)、K3PO4(2. 5mmol)及胺(Immol)裝入烘干小瓶中。將所得混 合物用氬凈化數(shù)分鐘。接著通過注射器添加二噁烷(ImL)且將所得懸浮液用氬凈化3min。 接著將混合物在85°C下加熱，直至反應完成。在減壓下移除溶劑且用EA/水萃取殘余物。 將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法G =Cbz-基團的氫化
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經(jīng)5%或10%Pd/C(200mg)氫化胺基甲酸芐酯(Immol)于Me0H(6mL)中的懸浮液， 歷時2h。過濾催化劑且將濾餅用MeOH及DCM充分洗滌。將濾液在減壓下濃縮。方法H:還原胺化將伯胺(Immol)及醛或酮(Immol)于DCE/MeOH 1 1 (IOmL)中的溶液在室溫下 攪拌隔夜。添加NaBH4 (2-5當量)且使反應再進行1小時。將反應用DCM及NH4OH水溶液 稀釋。將有機相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。制備制備A 甲烷磺酸⑶-2-氧-3- (3-氧_3，4_ 二氫_2H_苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲酯A. i. 6-[⑶-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羥基-丙基胺基]_4H_苯并 [1,4]噻嗪-3-酮將LiClO4 (22g，207mmol)添加至叔丁基-二甲基_((S) -1-環(huán)氧乙烷基甲氧 基)_硅烷(13. 0g,69mmol)于乙腈(220mL)中的溶液中。添加6-氨基-4H-苯并[1,4]噻 嗪-3-酮(11.4g，64mm0l)且將混合物在50°C下攪拌6h。在真空中移除溶劑且將殘余物 層析(DCM/Me0H/NH40Hl000/25/2 — 1000/100/2)以產(chǎn)生呈淡褐色發(fā)泡體狀的標題化合物 (11. 16g，44%產(chǎn)率)。MS(ESI，m/z) :369· 3[M+H+]。A. ii. 6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2_氧-噁唑 啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮將中間物A. i(11.60g，30mmol)及 CDI (5. 57g，33mmol)于 THF(130mL)中的溶液 在50°C下加熱2h，將混合物在真空中濃縮且在EA與水之間分配。將一些結(jié)晶產(chǎn)物過濾且 用H2O及EA洗滌以產(chǎn)生5. 21g產(chǎn)物。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。通過 CC(DCM/Me0H/NH40H 1000 50 4)純化殘余物以再產(chǎn)生2. 28g產(chǎn)物(總共7. 49g灰白色 固體，63%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/ζ) 395. 1 [M+H+] A. iii. 6-((S)-5-羥基甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_苯并[1，4]噻嗪_3_酮將中間物A. ii(ll. 49g，29. Immo 1)于 THF(29mL)中的懸浮液用 TBAF (1M 于 THF 中， 29. ImL)處理。將黃色溶液在0°C下攪拌3h，且接著在水與EA之間分配。將一些結(jié)晶產(chǎn)物 過濾且用H2O及EA洗滌以產(chǎn)生6. 49g產(chǎn)物。用EA萃取水相(3次)。將經(jīng)組合的有機層 用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮。將粗產(chǎn)物用EA濕磨以再產(chǎn)生1.23g產(chǎn)物(總共 7. 72g灰白色固體，95%產(chǎn)率)。MS(ESI，m/z) :281· 3[M+H+]。A. iv.甲烷磺酸(S)-2_氧-3_(3-氧-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁 唑啶-5-基甲酯將中間物A.iii (2. 77g，9. 88mmol)于無水DCM(IOOmL)及DIPEA(4. 7mL, 28. 2mmol) 中的溶液冷卻至0°C且逐滴添加MsCl (1. QlmL, 13. 8mmol)。將所得混合物在0°C下攪拌lh。 添加水且用DCM萃取混合物且將經(jīng)組合的有機層用水洗滌。將黃色殘余物用EA/DCM/乙醚 濕磨以產(chǎn)生呈無色固體狀的標題化合物(2. 45g，69%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ 10. 57 (s，1Η)，7· 31 (m，2Η)，7· 10 (dd，J = 8. 5,2. 3Hz, 1H),
424. 98 (m, 1H), 4. 48 (m, 2H), 4. 13 (t，J = 9. 4Hz, 1H)，3· 75 (dd, J = 9. 4,6. 4Hz, 1H)，3· 43 (s, 2H)，3· 23(s，3H)。 MS (ESI，m/z) :359· 3 [M+H+]。制備B :6-((S)_5-碘甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_苯并[1，4]噻嗪_3_酮B. i.甲苯-4-磺酸(S)-2-氧 _3-(3_ 氧-3，4- 二 氫 _2H_ 苯并[1，4]噻 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯向冷卻至 0 °C 的中間物 A. iii (3. 2g, 11. 5mmol)及 DMAP (1. 40g, 11. 5mmol)于 DCM(80mL)中的溶液中添加 TEA(4. 6mL，33. 3mmol)及 TsCl (2. 2g，11. 5mmol)于 DCM(15mL) 中的溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，此后添加水。將所得固體過濾以產(chǎn)生呈米色固體 狀的標題化合物(4. 19g，84%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 435. 2 [M+H+]。B. ii.6-((S)_5-碘甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_ 苯并[1，4]噻嗪 _3_ 酮將中間物B. i(4. 19g，9.64mmol)及 NaI (5. 78g，38. 57mmol)于丙酮(70mL)中的 懸浮液回流5h。將溶劑蒸發(fā)且用水/DCM萃取殘余物，因此所需產(chǎn)物呈淡粉色固體狀沈淀 (3. 39g，90%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ :10· 54 (s，1Η)，7· 30 (m，2Η)，7· 11 (dd，J = 8. 5,2. 1Hz, 1H), 4. 69 (m, 1H)，4· 13 (t，J = 9. IHz, 1H)，3. 57 (m，3H)，3. 43(s，2H)。MS(ESI，m/z) :391. 1[M+H+]。制備C:6-((R)_5-碘甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_苯并[1，4]噻嗪_3_酮
自叔丁基-二甲基-((R) -1-環(huán)氧乙烷基甲氧基)_硅烷開始且使用制備B步驟 B. 的程序，獲得呈灰白色固體狀的標題化合物(制備B的化合物的對應異構(gòu)對映體) (120mg，33%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 391. 1 [M+H+]。制備D 甲烷磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲酯D. i. 6-[⑶-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羥基-丙基胺基]_4H_苯并 [1,4]噁嗪-3-酮自6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪_3_酮開始且使用制備A步驟A. i的程序，獲得 呈淡褐色發(fā)泡體狀的標題化合物(5. 2g，66%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 353. 3 [M+H+]。D. ii. 6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)_2_氧-噁唑 啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮自中間物D. i開始且使用制備A步驟A. ii的程序，獲得呈無色固體狀的標題化合 物(5. 158，91%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 379. 2 [M+H+]。D. ill. 6-((S)-5-羥基甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_苯并[1，4]噁嗪_3_酮自中間物D. ii開始且使用制備A步驟A. iii的程序，獲得呈無色固體狀的標題化 合物(3. 148，87%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 265. 5 [M+H+]。
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D. iv.甲烷磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲酯自中間物D. iii開始且使用制備A步驟A. iv的程序，獲得呈灰白色固體狀的標題 化合物(1.4(^，44%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ 10. 72 (s，1Η)，7. 29 (dd，J = 2. 1,0. 6Hz, 1H) ,6. 94 (m, 2H), 4. 95 (m, 1Η)，4. 52 (s, 2Η)，4. 49 (m, 2H),4. 11 (t, J = 9. IHz, 1Η)，3. 73 (m, 2Η)，3. 23 (s, 3H)。MS (ESI，m/z) :343· 2 [M+H+]。制備E (S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英_6_基)_5_碘甲基-噁唑啶_2_酮E. i. (S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英_6_基)_5_羥基甲基-噁唑啶_2_酮將(2，3_ 二氫-苯并[1,4] 二噁英_6_基)-氨基甲酸芐酯(3. Og, 10. 5mmol)于 THF (60mL)中的溶液冷卻至-78 °C，接著逐滴添加n_BuLi (5. ImL于己烷中的2. 5M溶液，1. 2 當量)。將混合物在_78°C下攪拌Ih且接著回溫至-15°C。在此溫度下，逐滴添加(S)-縮 水甘油基丁酸酯(1. 98g，1. 2當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加Cs2CO3 (藥勺尖) 且將混合物在40°C下加熱，直至完全轉(zhuǎn)化。將混合物用EA稀釋且用飽和NH4Cl溶液及水洗 滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。通過CC(Hex/EA 2 1、1 1)純化化合物，產(chǎn)生呈米 色固體狀的所需中間物(1.098，41%產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO d6) δ 7. 13 (d, J = 2. 5Hz, 1H) ,6. 96 (dd, J = 2. 5,8. 9Hz, 1H), 6. 86 (d, J = 8. 9Hz，1Η)，5. 16(t，J = 5· 8Hz，1Η)，4· 70-4. 50 (m，1Η)，4· 30-4. 10 (m，4Η)， 4. 10-3. 90 (m, 1Η)，4. 80-4. 70 (m, 1Η)，4. 70-4. 60 (m, 1Η)，4. 60-4. 50 (m, 1H)。Ε. ii.甲烷磺酸⑶-3_(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-2_氧-噁唑 啶-5-基甲酯將中間物E. i(lg，4mmol)于 DCM(20mL)中的溶液冷卻至 0°C。添加 DIPEA(0. 62g， 1. 2當量)及MsCl (0. 502g, 1. 1當量)且將混合物在0°C下攪拌lh。將混合物用DCM稀釋 且用水洗滌。將有機相經(jīng)MgSO4干燥且濃縮，以產(chǎn)生呈無色固體狀的標題甲磺酸酯(1.26g， 97%產(chǎn)率)，其未經(jīng)進一步純化而用于下一步中。MS (ESI，m/z) :329. 8 [M+H+]。Ε. iii. (S)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_基)_5_ 碘甲基-噁唑啶 _2_ 酮將中間物E. ii (509mg, 1. 55mmol)及 NaI (927mg，6. 18mmol)于丙酮(IOmL)中的混 合物在回流下加熱3h。蒸發(fā)溶劑且用水/DCM萃取殘余物。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4 干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈米色固體狀的標題化合物(393mg，70%產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3) δ :7. 07 (d，J = 2. 6Hz，1Η)，6. 98 (dd，J = 9. 1，2. 6Hz，1H)，6. 85 (d，J =8. 9Hz, 1H)，4. 68 (m, 1H)，4. 24(s，4H)，4. 10 (t，J = 9. IHz, 1H)，3. 72(dd, J = 9. 1,5. 9Hz, 1H)，3. 46 (m, 1H)，3. 33 (m, 1H)。MS (ESI，m/z) :362. 1 [M+H+]。制備F: (S)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英_6_基)_2_氧-噁唑啶_5_甲酸向冷卻至0°C的中間物E. i (985mg，3. 92mmol)于1 1水/MeCN(20mL)中的溶液 中添加二乙酰氧基碘苯(2. 83g，2. 2當量)及TEMP0(122mg，0. 2當量)。將混合物在0°C下 攪拌30min且在室溫下攪拌隔夜。添加EA及飽和Na2CO3且分離各相。將水層再次用EA洗 滌且接著用IM HCl小心酸化。接著用EA萃取水相2次。將經(jīng)組合的有機層用鹽水洗滌，
44且經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈無色固體狀的標題產(chǎn)物(847!1^，81%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 266. 3 [M+H+]。實例實例1 :6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基氧基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮1. i. 3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基氧基)_吖丁啶甲酸叔丁酯將DIAD(0. 69mL，3. 45mmol)逐滴添加至 6-甲氧基 _[1，5]萘啶-4-醇(507mg，
2.88mmol)、3-羥基-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(市售，500mg，2. 88mmol)及 PPh3(906mg，
3.45mmol)于THF(5mL)中的懸浮液中。將所形成的透明溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物 在減壓下濃縮且通過CC(Hex/EA 1 1)純化以產(chǎn)生呈黃色固體狀的標題中間物(590mg， 62%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :332. 4 [M+H+]。1. ii.8_(吖丁啶-3-基氧基)-2_甲氧基_[1，5]萘啶自中間物1. i開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀的所需中間物(172mg，42%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) 232. 5 [M+H+]。1. iii.6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基氧基)-吖丁啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物1. 及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈無色固體狀的所需產(chǎn) 物(511^，3%產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ :8· 56 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，8· 42 (s, 1Η)，8· 15 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)， 7. 45 (d, J = 2. 3Ηζ，1Η)，7· 25 (m，1Η)，7. 11 (d, J = 9. IHz, 1Η) ,6. 88 (dd, J = 8. 8,2. 3Ηζ, 1Η)，6· 66 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，5. 04 (t, J = 5. 9Hz, 1Η)，4· 71 (m, 1Η)，4· 06(m，6H)，3· 90 (dd, J =8. 8,6. 7Hz, 1Η)，3. 59 (m，2Η)，3. 39(s，2H)，3. 03 (m, 1Η)，2. 90 (m, 1Η)。MS (ESI，m/z) :493. 8 [Μ+Η+]。實例2 :6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮2. i. (R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_吡咯啶甲酸叔丁酯自(R) -3-羥基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(市售)及4-氯_6_甲氧基-喹唑啉開 始且使用方法C，獲得呈黃色油狀的所需產(chǎn)物(1. 54g，42%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 346. 2 [M+H+]。2. ii. 6-甲氧基-4-((R)-吡咯啶_3_基氧基)-喹唑啉自中間物2. i開始且使用方法A，獲得呈灰白色固體狀的所需中間物(458mg，43%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :246· 4 [M+H+]。2. iii. 6- {(R) -5- [ (R) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物2. ii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈褐色發(fā)泡體狀的所需 產(chǎn)物(7011^，41%產(chǎn)率)。
45
MS (ESI，m/ζ) 508. 1 [M+H+]。實例3 :6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物2. 的對映異構(gòu)對映體開始且使用實例2步驟2. iii的程序，獲得呈褐 色固體狀的標題化合物(83mg，49%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 508. 2 [M+H+]。實例4 (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_基)_5_[ (RS) _3_ (6_ 甲氧基-喹 唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮自中間物2. 的外消旋體開始且使用實例2步驟2. iii的程序，獲得呈淺黃色發(fā) 泡體狀的標題化合物(33mg，32%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 479. 3 [M+H+]。實例5:6-{(1 )-5-[(25，45)-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮5. i. (25，45)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-羥基-吡咯啶_1-甲酸叔丁酯在0-5°C 下在 30min 內(nèi)將 NaBH4(1.90g，3 當量)逐份添加至(S)_2_(2，2-二甲 基-丙酰氧基甲基)-4-氧-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(50g, 16. 7mmol ；根據(jù)WO 2007/017828 制備)于Me0H(40mL)中的攪拌溶液中。將混合物在10°C下攪拌2h。添加水且用DCM萃取 混合物。將有機層經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈米色固體狀的標題中間物(4. 13g， 82%產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3) δ :4· 42 (m，1Η)，4. 26 (m，1Η)，4. 10—4. 00 (m，1Η)，3. 60 (m，1Η)， 3. 36 (m, 1H)，2. 19 (m, 2H)，1. 95 (m, 1H)，1. 46 (s,9H)，1. 21 (s，9H)。MS (ESI，m/z) :302· 2 [Μ+Η+]。5. ii. (2S，4S)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基)_吡咯啶-1-甲酸叔丁酯自中間物5. i開始且使用方法C，獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的所需中間物(1. 56g，
56%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :460. 0 [M+H+]。5. iii. (25，4幻-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲 酸叔丁酯在-78°C下將DIBAH(1.92mL，1.7M于甲苯中)緩慢添加至中間物5. ii(500mg, 1. lmmol)于甲苯(16mL)中的溶液中。將混合物在_78°C下攪拌2h，通過逐滴添加羅謝爾 鹽(Rochelle' s salt)的飽和溶液(1. 5mL)中止。使混合物溫至室溫且用EA稀釋。將 有機層經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈淺黃色固體狀的標題中間物(440mg，100%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) 376. 5 [M+H+]。5. iv. [(2S，4S)-4_(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶-2-基]-甲醇:自中間物5. iii開始且使用方法A，獲得呈淺黃色固體狀的所需中間物(162mg，
50%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 276. 2 [M+H+]。
46
5. v. 6-{(1 )-5-[(25，45)-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物5. iv及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈無色發(fā)泡體狀的所需 產(chǎn)物(4011^，41%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 60 (s，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 80 (d，J = 9. 1Hz，1H)，7· 43 (m，1H)， 7. 34 (d, J = 2. 6Hz，1H)，7· 23(m，1H)，7· 11 (d, J = 8. 8Hz，1H)，6· 82 (m，1H)，5· 71 (m，1H)， 4. 74 (m, 1H)，3. 97 (m, 1H)，3. 91 (s，3H)，3. 76 (m, 2H)，3. 59 (m, 2H)，3. 39 (s, 2H)，3. 17 (m, 1H)， 2. 97 (m, 2H)，2. 80 (m, 2H)，2. 54 (m, 1H)，2. 22 (m, 1H)。MS (ESI，m/z) 538. 2 [M+H+]。實例6 :6_ {(R) -5- [ (2S，4S) _2_迭氮基甲基_4_ (6_甲氧基-喹唑啉~4~基氧 基)_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶_3-基}-4!1-苯并[1，4]噻嗪-3-酮6. i. (25，45)-2-迭氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲 酸叔丁酯將中間物5. iii(603mg，1.61mmol)于無水DCM(7mL)及DIPEA(0.825mL，3當量)中 的微黃色溶液冷卻至0°C且逐滴添加MsCl (0. 15mL，1.2當量)。將所得混合物在0°C下攪拌 lh。添加水且用DCM萃取混合物。將有機層經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮。將NaN3(165mg， 1.5當量)添加至粗甲磺酸酯于DMF(6mL)中的溶液中。將所得混合物在80°C下攪拌隔夜。 將溶劑蒸發(fā)至干燥且溶于DCM中。將有機層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下蒸發(fā)以產(chǎn) 生呈褐色油狀的標題中間物(621mg，92%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :401. 4 [M+H+]。6. ^.4-((35，55)-5-迭氮基甲基-吡咯啶-3-基氧基)-6_甲氧基-喹唑啉自中間物6. i開始且使用方法A，獲得呈褐色油狀的所需中間物(465mg，100%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) 302. 3 [M+H+]。6. iii. 6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-迭氮基甲基 _4-(6_ 甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基)_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物6. 及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的所 需產(chǎn)物(131mg，30%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 563. 3 [M+H+]。實例7 :1-
噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺7. i. 3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺甲?；?-吖丁啶甲酸叔丁酯自6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺及吖丁啶-1，3-二甲酸單叔丁酯開始且使用方 法D，獲得呈米色固體狀的所需產(chǎn)物(1. 60g，60%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :359. 4 [M+H+]。7. ii.吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)_酰胺自中間物7. i開始且使用方法A，獲得呈褐色固體狀的所需中間物(1. 25g，100%
產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ 10. 35 (br. s，lH)，8. 71 (d, J = 5. 3Ηζ，1Η)，8. 53 (d, J = 5. 3Hz,
471H),8. 21 (d, J = 9. 1Ηζ，1Η)，7. 15 (d, J = 8. 8Ηζ，1Η)，4. 10 (s，3H)，3. 97 (m，4H)，3. 55 (m， 1H)。MS (ESI，m/z) -.259. 3 [M+H+]。7. iii. l-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)_酰胺自中間物7. 及制備A的化合物開始且使用方法B，獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的所 需產(chǎn)物(3711^，34%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :521. 4 [M+H+]。實例8 (RS)-I-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺以外消旋_吡咯啶-1，3- 二甲酸1-叔丁酯開始但不管合成順序，使用實例7的程 序，獲得呈無色固體狀的標題化合物(25mg，22%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :535. 4 [M+H+]。實例 9 6-( (R) -5-{(RS) _3_[ (E) _2_(6_ 甲氧基-[1，5]萘啶 _4_基)-乙烯基]-吡 咯啶-1-基甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮9. i. (RS)-3-(1-苯基-IH-四唑_5_磺?；谆?_吡咯啶甲酸叔丁酯將KOH (2. lg, 38mmol)添加至 1_ 苯基-IH-四唑-5-硫醇(5. 92g, 33mmol)于 EtOH(SOmL)中的溶液中且將混合物在回流下加熱lh。添加(RS)-3-碘甲基-吡咯啶-1-甲 酸叔丁酯(9.0g，29mmol)且繼續(xù)回流3h。添加水(70mL)且在減壓下移除大部分EtOH。用 EA萃取殘余物，且將有機層用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。向于EtOH中的由此獲 得的粗硫醚(200mL)中添加鉬酸銨(7. Og, 0. 2當量)及30% H2O2 (15mL)，且將混合物加熱 至65°C且在該溫度下攪拌3h。添加水(500mL)且在減壓下移除大部分EtOH。用EA萃取殘 余物。將有機層用10% Na2S2O3、水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈淺黃 色油狀的標題中間物(9. 488，85%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 394. 3 [M+H+]。9. ii. (RS)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡咯啶 甲 酸叔丁酯向冷卻至-78°C的6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_甲醛(2. 0g，10. 6mmol)及中間物 9. i (4. 40g, 1. 05當量)于l，2-DME(60mL)中的懸浮液中逐滴添加KHMDS溶液(0. 5M于甲苯 中，34mL)。將混合物在此溫度下攪拌Ih，接著溫至室溫。在再攪拌45min后，添加水(150mL) 及EA(150mL)。分離雙層且用EA (200mL)萃取水層兩次。將經(jīng)組合的有機層經(jīng)MgSO4干燥， 過濾且在減壓下濃縮。通過CCOfept-EA 1-1)純化殘余物以產(chǎn)生呈黃色油狀的標題中間物 (2. lg，56%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 356. 3 [M+H+]。9. iii. (RS)-2-甲氧基-8-((E)-2-吡咯啶-3-基-乙烯基)_[1，5]萘啶自中間物9. ii開始且使用方法A，獲得呈黃色油狀的所需中間物(187mg，100%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) 256. 5 [M+H+]。 9. iv. 6- ((R) -5- {(RS) _3_ [ (E) _2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡
48咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物9. iii及制備A的化合物開始且使用方法B，獲得呈淺黃色固體狀的所需 產(chǎn)物(2811^，22%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ 8. 67(dd, J = 4. 4,2. 3Hz, 1H)，8. 38 (m, 1H)，8. 18 (d, J = 9. IHz， 1H) ,7. 56 (dd, J = 4· 7，2. 9Hz，1H)，7· 45 (m，2H)，7· 26 (m，1H)，7· 11 (d，J = 9. IHz, 1Η), 6. 96 (dd, J = 8. 8,2. 3Hz，1Η)，6· 71 (m，1Η)，4· 78(m，lH)，4. 07(m，4H)，3. 87(ddd, J = 8· 8， 6. 7,4. 7Hz, 1Η)，3. 41 (s, 2Η)，3. 20-2. 80 (m, 6Η)，2. 62 (m, 1H)，2. 22 (m, 1H)，1. 81 (m, 1H)。MS (ESI，m/z) 518. 3[M+H+]。實例10 6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡咯 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮10. i. (RS)-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-吡咯啶甲酸叔丁 酯^Pd/C (10%； IOOmg)氫化中間物 9. ii(287mg，0. 78mmol)于 EA(IOmL)中的溶液， 歷時lh。過濾催化劑且用EA洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以產(chǎn)生呈灰色油狀的標題中間 物(26711^，96%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 358. 3 [M+H+]。10. ii. (RS)-2-甲氧基-8-(2_ 吡咯啶-3-基-乙基)_[1，5]萘啶自中間物10. i開始且使用方法A，獲得呈黃色油狀的所需中間物(165mg，86%產(chǎn) 率)。 MS (ESI，m/z) 258. 2 [M+H+]。10. iii. 6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 ~4~ 基)-乙基]-吡咯 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物10. ii及制備A的化合物開始且使用方法B，獲得呈無色固體狀的所需產(chǎn) 物(2511^，20%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 520. 5 [M+H+]。實例11 :6-(0 )-5-{(1 )-3-[(11 ，210-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘 啶-4-基)_乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2_氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮ll.i. (1 )-3-[(11 ，210-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙 基]-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯將甲烷磺酰胺(213mg，1. 2當量)及AD-混合物β (2. 7g)添加至中間物 9. ii(662mg,1.86mmol)于tBuOH(lOmL)及水(IOmL)中的懸浮液中。將反應混合物在室溫 下強力攪拌隔夜。將反應混合物用水及EA稀釋。傾析雙層且用EA萃取水層兩次。將經(jīng)組 合的有機層用10% NaHSO3水溶液、水(50mL)及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下 濃縮至干燥，以產(chǎn)生呈無色發(fā)泡體狀的標題中間物(660!1^，91%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :390. 4 [M+H+]。11. ii. (RS)-3-[(4R，5R)-5_(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)_2，2_ 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基]-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯向中間物 11. i(371mg,0. 95mmol)于 THF(IOmL)中的溶液中添加 Ts0H(199mg，1. 1
49當量)及2，2- 二甲氧基丙烷(0. 35mL, 3當量)。將混合物在室溫下攪拌36h。添加飽和碳 酸氫鈉及EA。傾析雙層且用EA萃取水層一次。將經(jīng)組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干 燥，過濾且濃縮至干燥。層析殘余物(DCM-MeOH-NH4OH 1000-500-4)以產(chǎn)生呈無色發(fā)泡體 狀的標題中間物(265mg，65%產(chǎn)率)。
MS (ESI，m/z) 430. 3 [M+H+]。11. iii. 6-((R)-5-{(RS)-3-[(4R，5R)-5_(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_基)_2，2_ 二 甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1， 4]噻嗪-3-酮在N2下向中間物11. ii.) (220mg，0. 51mmol)于DCM(3mL)中的經(jīng)冰冷卻的溶液中 逐滴添加2，6-二甲基吡啶(0. 24mL，4當量)及TBDMSOTf (0. 24mL，2當量)。在0°C下Ih 后，通過添加碳酸氫鈉及DCM使反應混合物驟冷。將雙層傾析，且將有機層經(jīng)MgSO4干燥， 過濾且在減壓下濃縮至干燥。將TBAF(1M于THF中，1. 05mL，2當量)添加至由此獲得的粗 胺基甲酸硅烷基酯于THF(3mL)中的溶液中。反應進行30min。將溶劑蒸發(fā)且層析殘余物 (DCM-MeOH-NH4OH 1000-100-8)以產(chǎn)生黃色油狀物(140mg，83%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 330. 3 [M+H+]。使用方法B，使所得游離胺(81mg，0. 25mmol)與制備A的化合物反應，以產(chǎn)生呈褐 色油狀的所需產(chǎn)物(78!1^，54%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :592. 4 [M+H+]。11. iv. 6-((R)-5-{(RS)-3_[(lR，2R)-l，2-二 羥基-2_(6_ 甲氧基-[1，5]萘 啶-4-基)_乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2_氧-噁唑啶-3-基)-4Η苯并[1,4]噻嗪_3_酮將中間物11. iii (70mg，0. 12mmol)于 TFA 水溶液(80%,2mL)中的溶液在 40°CT 攪拌lh。在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)且將殘余物溶解于飽和碳酸氫鈉中。將固體濾出，用水 洗滌且凍干。層析殘余物(DCM-MeOH-NH4OH 1000-100-8)以產(chǎn)生呈米色固體狀的標題化合 物(34mg,52% )。1H NMR(DMS0-d6) δ 10. 52 (m，1Η)，8. 74 (d，J = 4. 7Hz，1H)，8. 24 (dd，J = 9. 1， 0. 6Hz, 1H)，7· 72 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，7. 27(m，3H)，7· 09 (m, 1H)，5. 53 (m, 1H)，5· 30 (m, 1H)， 4. 76 (m, 1H)，4. 32 (m, 1H)，4. 02 (m, 5H)，3. 68 (m, 2H)，3. 42 (s, 2H)，2. 65 (m, 6H)，1. 81 (m, 2H)。MS (ESI，m/z) 552. 5 [M+H+]。實例12 :6-{(R) -5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮12. i. (3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲醇向在0 °C下冷卻的3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛(5. Og, 26. 6mmol,根據(jù)WO 2007/107965制備)于Et0H(200mL)中的經(jīng)攪拌懸浮液中以整份添加NaBH4(l. Ig, 1. 1當 量)。將反應混合物溫至室溫且添加THF(50mL)。獲得透明溶液。將混合物再在室溫下攪 拌30min。添加水(200mL)且在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物濾出，用水洗滌。將固體 在HV下干燥以產(chǎn)生呈褐色固體狀的標題醇(4. Sg,95%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) 191. 3[M+H+] 12. ii. 8-溴甲基-2-甲氧基-喹喏啉在室溫下，向中間物12. i (4. 8g,25mmol)于DMF(45mL)中的經(jīng)攪拌溶液中逐滴添
50加？81~3(2.6!^，1.1當量)。在添加過程中，形成固體。接著將反應攪拌30分鐘且添加碳酸 氫鈉。將所形成的固體濾出且用水充分洗滌。接著將固體凍干以產(chǎn)生呈米色固體狀的標題 中間物(5. 4^，85%產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ :8· 51 (s, 1H)，7· 99 (dd, J = 8· 2，1. 5Hz, 1Η)，7· 78 (dd, J = 7· 3， 1. 5Hz, 1Η)，7. 52 (dd, J = 8. 2,7. 3Hz, 1Η)，5. 08(s，2H)，4. 15(s，3H)。12. iii. (3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)_三苯基-溴化鱗將中間物12. ii(4.54g，17.9mmol)及 PPh3(5. 65g，1. 2 當量)于甲苯(IOOmL)中 的溶液在回流下加熱6h。冷卻至室溫后，將所得沈淀過濾且用EA洗滌以產(chǎn)生呈米色固體狀 的標題中間物(8. 59g，93%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ :8· 43 (s，1Η)，7· 96 (dt，J = 7. 6，2. 1Hz，1Η)，7. 83 (m，3Η)， 7. 57 (m, 12H)，5. 56 (d, J = 14. 9Hz，2H)，3. 74(s，3H)。12. iv. 4-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶甲酸叔丁酯在氮氣氛下于-78°C下將nBuLi溶液(2mL，2. 4M于己烷中)逐滴添加至中間 物12. iii(2. 50g，4. 85mmol)于無水THF(20mL)中的懸浮液中。15min后，在室溫下添加 4_氧-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0. 97g，1當量)于無水THF(15mL)中的溶液中。將混合物在 室溫下攪拌隔夜，此后將其冷卻至0°C且通過添加飽和NH4Cl將其中止且用EA稀釋。將有 機層用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮。通過CC (Hept-EA 2-1)純 化殘余物以產(chǎn)生呈淺黃色油狀的標題中間物(552mg，32%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 356. 2 [M+H+]。12. v. 2-甲氧基-8-亞哌啶-4-基甲基-喹喏啉自中間物12. iv開始且使用方法A，獲得呈深黃色油狀的所需中間物(41mg，57%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 256. 3 [M+H+]。12. vi. 6-{(R)-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物12. ν及中間物A開始且使用方法B，獲得呈米色固體狀的所需產(chǎn)物 (2411^，34%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :518· 4 [M+H+]。實例13 :6-( (R)-5-{4-羥基-4-[(RS)-羥基-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基)-甲 基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮13. i. (RS)-4_羥基-4-[羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)_甲基]-哌啶-1-甲 酸叔丁酯向中間物 12. iv(485mg, 1. 4mmol)于 DCM (3mL)中的溶液中添加水(ImL)、 NM0(192mg, 1. 2當量)及鋨酸鉀二水合物(20mg)。將所得混合物在室溫下強力攪拌隔夜。 將混合物傾入水中且用飽和Na2S2O3洗滌有機層。將水層用DCM萃取，且將經(jīng)組合的有機層 經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。通過CC純化殘余物(DCM-Me0H-NH40H1000-100-8)以產(chǎn)生呈無色發(fā) 泡體狀的標題中間物(318mg，60%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 390. 3 [M+H+]。13. ii. (RS) -4-(3-甲氧基-喹喏啉 _5_ 基)_2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧雜 _8_ 氮
51雜_螺[4. 5]癸烷-8-甲酸叔丁酯自中間物13. i開始且使用實例11步驟11. 的程序，獲得呈黃色發(fā)泡體狀的標 題中間物(18711^，55%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 430. 3 [M+H+]。13. iii. 6-{(R)-5-[(RS)-4-(3-甲氧基-喹喏啉 _5_ 基)-2，2-二甲基-1，3-二氧 雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物13. 開始且使用實例11步驟11. iii的程序，獲得呈無色固體狀的標 題中間物(13011^，81%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :592. 4 [M+H+]。13. iv. 6- ((R) -5- {4_ 羥基 ~4~ [ (RS)-羥基 _ (3_ 甲氧基-喹喏啉 _5_ 基)-甲 基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物13. iii開始且使用實例11步驟11. iv的程序，獲得呈米色固體狀的標 題化合物(56mg，48%產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3) δ :8. 49 (m，1Η)，7. 97 (m，2Η)，7. 58 (m，2Η)，7. 36 (s，1Η)，7. 23 (m， 1H) ,6. 88 (dd, J = 8. 8,2. 3Hz, 1H), 5. 13 (s, 1H) ,4. 70 (m, 1H) ,4. 06(s,3H) ,3. 95 (t, J = 8. 5Hz, 1H)，3. 67 (m, 1H)，3. 46 (s,2H)，3. 37 (s, 2H)，3. 23 (m, 1H)，2. 62 (m, 5H)，1. 86 (m, 1H)， 1.63(m，2H)，1.31(m，lH)。MS (ESI，m/z) :552· 5 [Μ+Η+]。實例14 :6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-甲基]-吖丁 啶-1-基甲基}-2_氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮14. i. (1-二苯甲基-吖丁啶-3-基甲基)_(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-胺自三氟甲烷磺酸6-甲氧基-喹啉-4-基酯(根據(jù)WO 00/40554制備)及3_氨甲 基-1-二苯基甲基吖丁啶(市售)開始且使用方法E，在CC(DCM/Me0H/NH40H 100/50/4)后 分離呈無色油狀的所需中間物(1.258，35%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) 411. 1 [M+H+] 14. ii.吖丁啶-3-基甲基-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)_胺將冷卻至0°C的中間物14. i(50mg,0. 085mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液用氯甲 酸1-氯乙基酯(35mg，2. 5當量)處理且使的溫至室溫。將反應混合物攪拌隔夜且接著在 減壓下濃縮。將殘余物溶于MeOH中且在室溫下攪拌3. 5h。將溶液濃縮且通過柱層析法 (DCM/Me0H/NH40H 1000/200/16)純化殘余物以產(chǎn)生呈無色固體狀的標題中間物(5mg，24% 產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) 245. 1 [M+H+] 14. iii. 6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-甲基]-吖丁 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物14. ii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈無色固體狀的所需產(chǎn) 物(211^，19%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 507. 1 [M+H+]。實例15 :6-{(1 )-5-[(25，45)-2-氨甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
52
向化合物 6. iii(35mg,0. 065mmol)于 THF(1.5mL)中的溶液中添加 PPh3 (33mg，2 當 量)及水(0. OlmL)。將混合物在50°C下加熱3h。將反應混合物濃縮至干燥且通過CC (DCM/ Me0H/NH40H1000/200/16)純化殘余物以產(chǎn)生呈無色固體狀的標題化合物(5mg，24%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 537. 3 [M+H+]。實例16 :6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_4_[1，2，3]三 唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮16. i. (3壙，410-3-迭氮基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲 酸叔丁酯自(3R*，4R*)-3_迭氮基_4_羥基-吡咯啶甲酸叔丁酯(根據(jù)Tetrahedron Asymmetry (2001) ,12, 2989制備)開始且使用方法C，獲得呈黃色油狀的所需中間物 (2. 18g，69%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 387. 3 [M+H+]。16. ^.4-((3壙，410-4-迭氮基-吡咯啶-3-基氧基)-6-甲氧基-喹唑啉自中間物16. i開始且使用方法A，獲得呈微黃色固體狀的所需中間物(984mg，
61%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 287. 3 [M+H+]。16. iii. 6-{(1 )-5-[(3壙，410-3-迭氮基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物16. ii及制備B的化合物開始且使用方法B，分離呈無色固體狀的所需產(chǎn) 物(6111^，20%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 549. 3 [M+H+]。16. iv. 6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3_(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_4_[1，2，3]三 唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮將中間物16. iii(30mg，0.055mmol)及雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(20mg，4 當 量)于二噁烷(0. 5mL)中的溶液回流隔夜。將混合物濃縮且通過CC (DCM/Me0H/NH40H 1000/50/4)純化以產(chǎn)生呈黃色固體狀的標題化合物(9mg，29%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 575. 2 [M+H+]。實例17 :N-{ (2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧 基)-1-
噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲 基]“吡咯啶-2-基甲基}-乙酰胺在室溫下向?qū)嵗?5的化合物(13mg，0. 024mmol)于DMF (0. 5mL)中的溶液中添加 AcOHdmL, 1 當量)、DIPEA (9mL，3 當量)、HOBT (3mg，1 當量)及 EDC(6mg，1.2 當量)。在室 溫下攪拌8h后，添加水且用EA萃取混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且 濃縮。通過CC(DCM/Me0H/NH40H 1000/50/4)純化殘余物以產(chǎn)生呈黃色發(fā)泡體狀的標題化 合物(611^，43%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 579. 2 [M+H+]。實例18 6-{ (R) ~5~ [ (3R*，4R*) _3_ 氨基 ~4~ (6~ 甲氧基-喹唑啉 ~4~ 基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮向化合物 16. iii(20mg，0. 36mmol)于 THF(1.5mL)中的溶液中添加 PPh3(19mg，2當量)及水(0.007mL)。將混合物在50°C下加熱3h。將反應混合物濃縮至干燥且通過 CC(DCM/Me0H/NH40H1000/100/8)純化殘余物以產(chǎn)生呈黃色發(fā)泡體狀的標題化合物(15mg，
79%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :523. 0 [M+H+]。實例19 :6-{(R)-5-[(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_2_[1，2，3]三 唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮將實例6 的化合物(30mg，0.053_ol)及雙環(huán)[2.2.1]庚 _2，5_ 二烯(20mg，4 當量)于二噁烷(0.5mL)中的溶液回流隔夜。將混合物濃縮且通過CC(DCM/Me0H/NH40H 1000/50/4)純化以產(chǎn)生呈黃色發(fā)泡體狀的標題化合物(17mg，54%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 64 (s，1H)，8· 21 (d, J = O. 6Hz, 1Η)，7· 86 (d, J = 9. IHz, 1Η)， 7. 66 (m, 2Η)，7. 49 (m, 1Η)，7. 33 (m, 2Η)，7. 23 (m, 1H)，6. 99 (m, 1H)，5. 77 (m, 1H)，4. 63 (m, 2H)， 4. 00-3. 60 (m, 6H)，3. 58-3. 36 (m, 4H)，3. 06 (m, 1H)，2. 90 (m, 2H)，2. 58 (m, 1H)，2. 05 (m, 1H)。MS (ESI，m/ζ) 589. 1 [M+H+]。實例20 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮20. i. 4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_哌啶甲酸叔丁酯自4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(市售)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉開始且使 用方法C，獲得呈黃色固體狀的所需產(chǎn)物(649mg，50%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 360. 5 [M+H+]。20. ii. 6-甲氧基_4-(哌啶~4~基氧基)-喹唑啉自中間物20. i開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀的所需中間物(469mg，100%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 260. 2 [M+H+]。20. iii. 6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物20. ii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈灰白色固體狀的所需 產(chǎn)物(6611^，49%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ 10. 53 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，7. 83 (d，J = 9. IHz, 1Η), 7. 56 (dd, J = 9. 1,2. 9Hz, 1Η)，7· 34(m，3H)，7· 12 (dd, J = 8. 8,2. 3Hz, 1Η)，5· 36 (m, 1Η)，4· 84 (m, 1Η)， 4. 08 (m, 1Η)，3. 89 (s, 3Η)，3. 73 (m, 1Η)，3. 42 (s, 2H)，2. 85 (m, 2H)，2. 76 (m, 2H)，2. 49 (m, 2H)， 2. 05(m，2H)，1. 84 (m, 2H)。MS (ESI，m/z) 522. 2 [M+H+]。實例21 :6-{(1 )-5-[(31 *，45*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮21. i. (3R*，4S*) -3,4- 二羥基-吡咯啶 甲酸叔丁酯將AD-混合物α (0. 75g)及AD-混合物β (0. 75g)添加至2，5_ 二氫-吡咯甲 酸叔丁酯(市售，1.0g，5.91mmol)于tBu0H(25mL)及水(25mL)中的溶液中。將所得混合物 在室溫下攪拌隔夜。再次添加AD-混合物α (0. 5g)及AD-混合物β (0. 5g)且在室溫下繼 續(xù)攪拌隔夜。添加亞硫酸氫鈉(IOg)且將混合物攪拌30min。分離各相且用DCM-MeOH 9-1
54萃取水層(2X40mL)。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過CC(DCM/MeOH/ NH4OH 1000/100/8)純化殘余物以產(chǎn)生呈無色油狀的標題中間物(390mg，32%產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3) δ 4. 21(br. t, J = 3. 8Hz,2H),3. 55 (m, 2H), 3. 31 (m, 2H), 1. 44 (s, 9Η)。21. ii. (3壙，45*)-3-羥基-4-(6_甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶甲酸 叔丁酯自中間物 21. i(386mg，3. 90mmol)及 4_ 氯 _6_ 甲氧基-喹唑啉(370mg，3. 90mmol) 開始且使用方法C，分離呈黃色油狀的所需產(chǎn)物(346mg，50%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 362. 2 [M+H+]。21. iii. (3R*, 4S*) ~4~ (6~甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶_3_醇自中間物21. ii開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀的所需中間物(101mg，40%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 262. 3 [M+H+]。 21. iv. 6-{ (R) ~5~ [ (3R*，4S*) _3_ 羥基 ~4~ (6~ 甲氧基-喹唑啉 ~4~ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物21. iii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈淡黃色發(fā)泡體狀的 所需產(chǎn)物(66!1^，66%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :524. 0 [M+H+]。實例22 :6-{(1 )-5-[(3壙，410-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮22. i. (3R*，4R*) -3,4- 二羥基-吡咯啶 甲酸叔丁酯將2M NaOH (30mL)添加至(1R*，5S*) _6_ 氧雜 _3_ 氮雜-雙環(huán)[3. 1. 0]己烷 _3_ 甲 酸叔丁酯(市售，1.63g，8.80mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中且將混合物在95°C下攪拌 24h。將混合物蒸發(fā)且用EA萃取(3次)。將經(jīng)組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且 在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用EA濕磨，過濾且用EA洗滌以產(chǎn)生呈黃色固體狀的標題中間物 (243mg，14%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ :5· 09 (s，2Η)，3· 84 (s，2Η)，3· 31 (m，2Η)，3· 09 (m，2Η)，1· 37 (s， 9H)。22. ii. (3壙，410-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶甲酸 叔丁酯自中間物 22. i (240mg, 1. 18mmol)及 4_ 氯 _6_ 甲氧基-喹唑啉(230mg, 1. 18mmol) 開始且使用方法C，獲得呈黃色油狀的所需產(chǎn)物(189mg，44%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 362. 2 [M+H+]。22. iii. (3R*，4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶_3_醇自中間物22. i開始且使用方法A，獲得呈黃色發(fā)泡體狀的所需中間物(74mg，54%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :262. 4 [M+H+]。22. iv. 6- {(R) ~5~ [ (3R*, 4R*) _3_ 羥基 _4_ (6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2_氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
55
自中間物22. iii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈淡黃色發(fā)泡體狀的 所需產(chǎn)物(14!1^，19%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 524. 2 [M+H+]。實例23 :6_ {(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基胺基)-吖丁啶基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮23. i. {1-[(R)_2-氧-3-(3_ 氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}_氨基甲酸芐酯以制備D的化合物及(3-吖丁啶基甲基)_氨基甲酸苯基甲酯(市售，CAS 914348-04-2)開始且使用方法B，分離呈無色發(fā)泡體狀的標題中間物(272mg，46 %產(chǎn)率)。MS (ESI，m/ζ) 453. 1 [M+H+]。23. ii. 6-[ (R)-5-(3-氨基-吖丁啶 基甲基)_2_ 氧-噁唑啶 _3_ 基]_4H_ 苯 并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. i開始且使用方法G，分離呈無色發(fā)泡體狀的標題中間物(43mg，76%
產(chǎn)率)。MS (ESI, m/ζ) 319. 1 [M+H+] 23. 土土土.6-{(1 )-5-[3-(3-氟-6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-吖丁啶 基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及8-溴-7-氟-2-甲氧基_[1，5]萘啶(市售，CAS724788-70-9) 開始且使用方法F，分離呈無色固體狀的標題化合物(24mg，48%產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ :9· 22 (s, 1H)，8· 37 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，8· 06 (d, J = 9. IHz, 1Η)， 7. 45 (d, J = 2. 3Hz, 1Η)，7. 00 (d, J = 9. IHz, 1Η)，6. 88 (m, 1Η)，6. 74 (dd, J = 8. 8,2. 6Ηζ, 1Η) ,6. 03 (dd, J = 7·0，2· lHz，lH)，4.68(m，2H)，4.55(s，2H)，3.91(m，7H)，3.28(t，J =
6.7Ηζ，2Η)，2. 89 (m, 2Η)。MS (ESI，m/z) :495· 1 [Μ+Η+]。實例24 :6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮類似于實例23步驟23. iii,自8_溴_2_甲氧基_1，5_萘啶(市售； CAS881658-92-0)及中間物23. ii開始，分離呈無色固體狀的標題化合物(14mg，26%產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ :9· 36 (s, 1H)，8· 38 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，8· 12 (d, J = 9. IHz, 1Η)，
7.50 (d, J = 2. 6Hz, 1Η), 7. 05 (d, J = 9. 1Hz，1Η)，6. 88 (m，1Η)，6. 71 (dd，J = 8. 8,2. 6Hz, 1Η)，6. 36 (m, 2Η)，4. 69 (m, 1Η)，4. 54 (s, 2H)，4. 30 (m, 1H)，4. 00 (m, 6H)，3. 85 (dd, J = 8. 5， 6. 4Hz, 1H) ,3. 29 (t, J = 6. 7Hz,2H)，2. 97 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)。MS (ESI，m/z) :477. 0 [M+H+]。實例25 :6- {(R) _5_ [3_ (6-甲氧基-喹啉_4_基胺基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮類似于實例23步驟23. iii,自4_溴_6_甲氧基喹啉(市售；CAS42881-66-3)及 中間物23. ii開始，分離呈無色固體狀的標題化合物(16mg，30%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :476. 0 [M+H+]。
實例26 :6-((1 )-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基甲基)-氨基]-吖 丁啶-1-基甲基}-2_氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_甲醛(根據(jù)TO2006/032466 制備)開始且使用方法H，分離呈無色固體狀的標題化合物(14!1^，77%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :509. 0 [M+H+]。實例27 :6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基甲基)-氨基]-吖丁 啶-1-基甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_甲醛(根據(jù)W02006/032466制備) 開始且使用方法H，分離呈無色固體狀的標題化合物(12mg，29%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :490. 9 [M+H+]。實例28 :6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉_4_基甲基)-氨基]-吖丁 啶-1-基甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及3-氟-6-甲氧基-喹啉_4_甲醛(根據(jù)W02007/105154制備) 開始且使用方法H，分離呈無色固體狀的標題化合物(7mg，14%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 508. 1 [M+H+]。實例29 :6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉_4_基甲基)-氨基]-吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(市售，CAS 4363-94-4)開始且使 用方法H，分離呈無色固體狀的標題化合物(8mg，31 %產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 490. 1 [M+H+]。實例30 (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3_ (6_ 甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基甲基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮30. i. 3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)_吖丁啶甲酸叔丁酯以1-叔丁氧羰基-3-羥基甲基吖丁啶(市售；CAS 142253-56-3)及4_氯_6_甲 氧基喹唑啉(市售；CAS 50424-28-7)開始且使用方法C，分離呈黃色油狀的標題中間物 (390mg，89%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 346. 2[M+H+]。30. ii. 4-(吖丁啶-3-基甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉以中間物30. i開始且使用方法A，分離呈無色油狀的標題中間物(148mg，48%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) :246· 4 [M+H+]。30. iii. (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基甲基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮以中間物30. ii及制備E的化合物開始且使用方法B，分離呈無色油狀的標題化合 物(10mg，2%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 479. 3 [M+H+]。實例31 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物20. ii及制備D的化合物開始且使用方法B，分離呈無色油狀的標題化合物(l9mg，l6%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 506. 2 [M+H+]。實例32 :N-{ (3R*，4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧 基)-l-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲 基]-吡咯啶-3-基}_乙酰胺向?qū)嵗?8的化合物(4mg，0. 008mmol)于DCM(ImL)中的溶液中添加1_乙?；?唑(1. 1當量)及DIPEA(1. 2當量)。在室溫下攪拌1天后，添加1-乙?；溥?1. 1當量) 及DIPEA(1. 2當量)且在室溫下繼續(xù)攪拌4天。將無色溶液在減壓下濃縮且通過CC(DCM/ Me0H/NH40H 1000-50-4)純化以產(chǎn)生呈無色固體狀的標題化合物(411^，93%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 565. 3 [M+H+]。實例33 (R)-3-(6，7- 二 氫-[1，4] 二 噁英并[2，3_c]噠 嗪-3-基)-5- [ (RS) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑 啶-2-酮33. i. (RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_吡咯啶甲酸叔丁酯類似于實例2步驟2. i，自(RS)-3-羥基-吡咯啶甲酸叔丁酯(市售，CAS 103057-44-9)開始制備標題中間物，且分離為淺黃色油狀物(764mg，43%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 346. 3 [M+H+]。33. ii. 6-甲氧基-4-((RS)-吡咯啶_3_基氧基)-喹唑啉自中間物33. i開始且使用方法A，獲得呈淺黃色固體狀的標題中間物(560mg， 100%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 246. 5 [M+H+]。33. iii. {(S)-2-羥基-3-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基]-丙基} _氨基甲酸芐酯將中間物33. ii(133mg，0. 544mmol)及[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲基]-氨基甲酸苯基 甲酯(市售；CAS 247050-11-9,1當量)于9 1 Et0H/H20中的溶液在80°C下攪拌隔夜。 將混合物在減壓下濃縮且通過CC(DCM/Me0H/NH40H 1000/50/4)純化以產(chǎn)生呈黃色油狀的 標題中間物(8911^，36%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 453. 1 [M+H+]。33. iv. (S)-5-[(RS)-3_(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶-1-基甲基]-噁 唑啶-2-酮將NaH(55%于礦物油中，9mg，l當量)添加至中間物33. iii (89mg，0. 20mmol) 于DMF(ImL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加水且用EA萃取混合物 (3次)。將經(jīng)組合的有機相用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。通過CC(DCM/MeOH/ NH40H1000-50-4)純化殘余物以產(chǎn)生呈黃色油狀的標題中間物(1211^，18%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 345. 2 [M+H+]。33. v. (R)-3-(6，7-二氫-[1，4] 二噁英并[2，3_c]噠嗪_3_基)_5_[ (RS) _3_ (6_ 甲 氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮以中間物33. iv及3-氯-6，7-二氫-[1，4] 二噁英并[2，3_c]噠嗪(市售；CAS 943026-40-2)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀的標題化合物(3!^，21%產(chǎn)率)。
58
MS (ESI，m/ζ) 481. 1 [M+H+]。實例34 :6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉_5_基甲基)-氨基]-吖丁啶基 甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛(根據(jù)TO 2007/107965制備)開 始且使用方法H，分離呈無色固體狀的標題化合物(8mg，17%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :490. 9 [M+H+]。實例35 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮35. i. {1-[(R)_2-氧-3-(3_ 氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯以制備D的化合物及哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(市售，CAS73874-95-0)開始 且使用方法B，分離呈淺黃色固體狀的標題中間物(721mg，69%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 447. 2 [M+H+]。35. ii. 6-[(R)-5-(4-氨基-哌啶基甲基)_2_氧-噁唑啶_3_基]_4H_苯并 [1,4]噁嗪-3-酮以中間物35. i開始且使用方法A，分離呈無色固體狀的標題中間物(362mg，65%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 347. 1 [M+H+]。35. iii.6-{(R)-5-[4_(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-哌啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物35.ii及8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售)開始且使用方法F，分離 呈淺黃色固體狀的標題化合物(36mg，7%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :505. 4 [M+H+]。實例36 :6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮36. i. {1-[(R)_2-氧-3-(3_ 氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}_氨基甲酸叔丁酯以制備B的化合物及吖丁啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(市售，CAS91188-13-5)開 始且使用方法B，分離呈黃色固體狀的標題中間物(2. 04g，58%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 435. 2 [M+H+]。36. ii. 6-[(R)-5-(3-氨基-吖丁啶 基甲基)_2_ 氧-噁唑啶 _3_ 基]_4H_ 苯 并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物36. i開始且使用方法A，分離呈淺黃色固體狀的標題中間物(1.22g，
76%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 335. 2 [M+H+]。36. iii.6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-吖丁啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物36.ii及8-溴-2-甲氧基_[1，5]萘啶(市售)開始且使用方法F，分離 呈淺黃色固體狀的標題化合物(612mg，85%產(chǎn)率)。
59
1H 匪R (CDCl3) δ :8· 74 (s，1H)，8· 39 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，8· 10 (d, J = 9. IHz, 1Η)， 7. 47 (d, J = 2. 3Hz, 1Η)，7. 25 (m, 1Η)，7. 06 (d, J = 9. IHz, 1Η)，6. 89 (dd, J = 8. 8,2. 3Ηζ, 1Η) ,6. 38 (d, J = 5· 3Ηζ，1Η)，6· 31(d，J = 6· 2Hz，1Η)，4· 71 (m，1Η)，4· 31 (m，1Η)，4· 02 (m， 6Η)，3. 89(dd, J = 8. 5,6. 4Hz, 1Η)，3. 40(s，2H)，3. 28(td, J = 6. 7,3. 2Ηζ，2Η)，2. 87 (m, 1Η)， 2. 98 (m, 1Η)。MS (ESI, m/z) :493. 0 [Μ+Η+]。實例37 :6- {(R) _5_ [3_ (6-甲氧基-喹啉_4_基胺基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物36. ii及4-溴-6-甲氧基-喹啉(市售)開始且使用方法F，分離呈淺 黃色固體狀的標題化合物(504!1^，70%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 30 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，7· 82 (d, J = 9. 4Hz, 1H)，7· 40 (d, J = 2. 3Hz, 1Η)，7· 23(m，3H)，7· 12(d, J = 2. 6Hz, 1Η)，6· 83(dd, J = 8. 5,2. 3Hz, 1Η)，6· 14(d, J = 5. 3Hz，1Η)，4. 65(m，1Η)，4. 26(m，1Η)，3. 93(m，6H)，3. 78(dd，J = 8. 5，6. 4Hz，1Η)，3. 34 (m， 4Η)，2. 92(m，lH)，2. 81(m，lH)。MS (ESI，m/z) :492· 1 [M+H+]。實例38 :4-{1-
噻嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹啉-6-甲腈以中間物36. ii及4-溴-喹啉-6-甲腈(市售，CAS 642477-82-5)開始且使用 方法F，分離呈淺黃色固體狀的標題化合物(225mg，77%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 487. 5 [M+H+]。實例39 :6_ {(R) _5_ [3- (6-氟-喹啉_4_基胺基)_吖丁啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物36. ii及4-溴-6-氟喹啉(市售，CAS 661463-17-8)開始且使用方法 F，分離呈淺黃色固體狀的標題化合物(93mg，32%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 480. 3 [M+H+]。實例40 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮40. i. {1-[(R)_2-氧-3-(3_ 氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯以制備B的化合物及哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(市售，CAS73874-95-0)開始 且使用方法B，分離呈米色固體狀的標題中間物(2. 88g，49%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 463. 2 [M+H+]。40. ii. 6-[(R)-5-(4-氨基-哌啶基甲基)_2_氧-噁唑啶_3_基]_4H_苯并 [1,4]噻嗪-3-酮以中間物40. i開始且使用方法A，分離呈淺黃色發(fā)泡體狀的標題中間物(2. 27g， 100%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 363. 1 [M+H+]。40. iii.6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-哌啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
以中間物40.ii及8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售)開始且使用方法F，分離 呈淺黃色固體狀的標題化合物(355!1^，41%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :521. 4 [M+H+]。實例41 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉_4_基胺基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物40. ii及4-溴-6-甲氧基-喹啉(市售)開始且使用方法F，分離呈淺 黃色固體狀的標題化合物(102mg，12%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 520. 5 [M+H+]。實例42 (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基 _[1， 5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮42. i. {1_[ (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_2_ 氧-噁唑啶 _5_ 基 甲基]_吖丁啶-3-基}_氨基甲酸叔丁酯將制備E的化合物(3. 16g，8. 7mmol)及吖丁啶_3_基-氨基甲酸叔丁酯(1. 5g，1 當量)于無水DMSO (30mL)中的溶液用DIPEA (1. 8mL)處理且在80°C下加熱72h。將混合物 在EA與水之間分配，且將有機相用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。通過FC (EA、EA/ Me0H9 1+1% NH4OH)純化殘余物以產(chǎn)生呈米色固體狀的所需中間物(2. 5g，71 %產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO d6) δ 7. 27 (dd, J = 7. 0,0. 9Hz, 1H) ,7. 09 (d, J = 2·6Ηζ，1Η)， 6. 94 (m, 1H)，6. 83 (m, 1H)，4. 57 (m, 1H)，4. 21 (m, 1H)，4. 00 (m, 4H)，3. 66 (dd, J = 8. 8,6. 4Hz, 1H) ,3. 50 (q, J = 7. OHz，2H)，2. 91 (m, 2H)，2. 65 (m, 2H)，1. 35 (s,9H)。42. ii. (R)-5_(3-氨基-吖丁啶-1-基甲基)-3-(2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二噁 英-6-基)-噁唑啶-2-酮以中間物42. i開始且使用方法A，分離呈無色樹脂狀的標題中間物(1. 33g,70%
產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0 d6) δ 7. 09 (d, J = 2. 6Hz，1H)，6· 94 (m，1H)，6· 83 (m，1H)，4· 56 (m， 1Η)，4. 21(m，4H)，3. 98(t，J = 8. 8Hz，1H)，3. 66 (dd，J = 8. 8，6. 7Hz，1H)，3. 50 (m，3H)，
3.38 (d，J = 6. 7Hz，2H)，2. 65 (m, 4H)。42. iii. (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)-5_[3_(6_ 甲氧基 _[1，5] 萘啶-4-基胺基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮以中間物42. ii(61mg，0.2mmol)及8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售)開始且 使用方法F，分離呈淺黃色固體狀的標題化合物(71mg，77%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 40 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，8· 09 (d, J = 9. IHz，1Η)，7· 04 (m, 3H)， 6. 85 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,6. 37 (d, J = 5. 3Hz，1H)，6. 31 (d，J = 6. 4Hz，1H)，4. 65 (m，1H)，
4.30 (m, 1H)，4· 25(s，4H)，4· 05(s，3H)，3· 98(m，4H)，3· 84 (dd, J = 8. 5,6. 7Hz, 1H)，3· 25 (t, J = 6. 7Ηζ,2Η)，2. 93 (m, 1Η)，2. 81 (m, 1Η)。MS (ESI，m/z) :464· 3 [M+H+]。實例43 :6- {(R) _5_ [3- (6-氟-喹啉_4_基胺基)_吖丁啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮43. i.6_ 碘-4-(4_ 甲氧基-芐基)_4H_ 苯并[1,4]噁嗪 _3_ 酮將6-碘-4H-苯并[1,4]噁嗪 _3_ 酮(6. 88g,25mmol)于 DMF(50mL)中的溶液用
614-甲氧基節(jié)基氯(3. 8mL,28mmol, 1. 1 當量)及 Cs2CO3 (9. 78g,30mmol, 1. 2 當量)處理。將 混合物在室溫下攪拌4h且在EA(300mL)與水(300mL)之間分配。將有機相用水(250mL) 及鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。將殘余物用Me0H/Et20濕磨，將固體過濾，用 Me0H/Et20洗滌且在HV下干燥以產(chǎn)生呈米色固體狀的標題中間物(7. 8g，79%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 395. 7 [M+H+]。43. ii. [1-(3-芐氧羰基胺基-2-羥基-丙基)_吖丁啶_3_基]-氨基甲酸叔丁將(S)-環(huán)氧乙烷基甲基-氨基甲酸芐基酯(9.3g，45mm0l，1.5當量)及吖丁 啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(5. 2g,30mmol)于Me0H(60mL)中的溶液用MgSO4 (7. 9g)處理 且在40°C下加熱3h。將混合物在EA/MeOH 19 1 (150mL)與水(200mL)之間分配。將水 層再次用EA/MeOH 19 1 (150mL)洗滌且將經(jīng)組合的有機相用鹽水(150mL)洗滌，經(jīng)MgSO4 干燥且濃縮。將殘余物在EA中濕磨且過濾以產(chǎn)生呈無色固體狀的標題中間物(3.4g，30% 產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 380. 2 [M+H+]。43. iii. [1-((S)_2-氧-噁唑啶-5-基甲基)_吖丁啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯將中間物43.ii(3. 42g,9mmol)于MeOH(IOOmL)中的溶液用 K2CO3(1. 35g，9. 8mmol, 1.09當量)處理且在60°C下加熱4h。將混合物在真空中濃縮且通過FC (EA/MeOH 19 1， 9 1+1% NH4OH)純化以產(chǎn)生呈無色固體狀的標題中間物(2. 3g，95%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 273. 3 [M+H+]。43. iv. (1-{(R)-3-[4-(4-甲氧基-芐基)_3_ 氧 _3，4_ 二氫 _2H_ 苯并[1,4]噁 嗪-6-基]-2-氧-噁唑啶-5-基甲基}-吖丁啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯將中間物43. iii(lg，3. 7mmol)、中間物 43. i (1. 46g，3. 7mmol，1 當量)、 Cul(141mg，0. 74mmol,0. 2 當量)及K2CO3(1. 02g，7. 4mmol，2 當量)裝入經(jīng)Ar 凈化的小瓶中 且將1，2-二胺基環(huán)己烷(0. 091mL,0. 74mmol，0. 2當量)及二噁烷(22mL)添加至固體中。 將所得混合物用Ar凈化且加熱至100°C，歷時2天。將混合物在EA與水之間分配，且將有 機相用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。通過FC (EA，EA/MeOH 9 1+1% NH4OH)純化 殘余物以產(chǎn)生呈褐色發(fā)泡體狀的標題中間物(1. 14g，58%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 539. 2 [M+H+]。43. v. 6- [ (R) ~5~ (3~ 氨基-吖丁啶 基甲基)_2_ 氧-噁唑啶 _3_ 基]~4~ (4-甲 氧基-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物43. iv(l. 13g)開始且使用方法A，分離呈無色樹脂狀的標題中間物 (0. 85g，92%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 439. 5 [M+H+]。43. vi. 6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉 ~4~ 基胺基)_ 吖丁啶 基甲基]_2_ 氧-噁 唑啶-3-基}-4-(4_甲氧基-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物43. v(429mg，1. 9mmol)及4_溴_6_氟喹啉(市售)開始且使用方法F， 分離呈淺黃色固體狀的標題中間物(929mg，84%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :584· 4 [M+H+]。43. vii. 6-{ (R) ~5~[3_(6_ 氟-喹啉 ~4~ 基胺基)-吖丁啶 基甲基]_2_ 氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮在密封燒瓶中，將中間物43. vi(905mg，1.55mmol)于TFA(15mL)中的溶液在 80°C下加熱隔夜。將揮發(fā)性物質(zhì)在減壓下移除且將殘余物在DCM/MeOH 9 1 (130mL)與 NH4OH(SOml)之間分配。將有機相用水(IOOmL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。將殘余物自 DCM/MeOH中結(jié)晶以產(chǎn)生呈無色固體狀的標題化合物(0. 5g，70%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 40 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，8· 09 (d, J = 9. IHz，1Η)，7· 04 (m, 3H)， 6. 85 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,6. 37 (d, J = 5. 3Hz，1H)，6. 31 (d，J = 6. 4Hz，1H)，4. 66 (m，1H)， 4. 30 (m, 1H)，4· 25(s，4H)，4· 05(s，3H)，3· 98 (m，3H)，3· 84 (dd, J = 8. 5,6. 7Hz, 1Η)，3· 25 (t, J = 6. 7Ηζ,2Η)，2. 93 (m, 1Η)，2. 81 (m, 1Η)。MS (ESI，m/z) :464· 3 [M+H+]。實例44 : (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基-喹 啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮44. i. 3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英 _6_ 基)_5_ (3_ 羥基-吖丁啶 基甲 基)-噁唑啶-2-酮使用方法B使制備E的化合物(9g，25mmol)與3_羥基吖丁啶鹽酸鹽(4. Ig, 1. 5 當量)偶合以產(chǎn)生呈米色固體狀的標題中間物(1.38，17%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 307. 3 [M+H+]。44. ii. (R)-3_(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基-喹 啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮將DIAD(0. 116mL)逐滴添加至中間物 44. i (0. 15g，0. 49mmol)、PPh3(0. 141g)及 6-甲氧基-喹啉-4-醇(0. 086g)于THF(ImL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌1. 5h， 在真空中濃縮且通過FC(EA、EA/MeOH 9 1+1 % NH4OH)純化以產(chǎn)生呈黃色油狀的標題化合 物(12mg)。MS (ESI，m/z) :464· 5 [Μ+Η+]。本發(fā)明化合物的藥理學性質(zhì)體外測定實驗方法這些測定已根據(jù)〃Methods for dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 第 4 版；Approved standard NCCLS Document M7—A4 ；National Committeefor Clinical Laboratory Standards :Villanova, PA, USA, 1997 “中給出的描述執(zhí)行。根據(jù) NCCLS 指南(National Committee for ClinicalLaboratory Standards. Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility) 通過微稀釋方法在經(jīng)陽離子調(diào)整的米勒-海登肉湯(Mueller-Hinton Broth, BBL)中測定 最小抑制濃度(MIC ；mg/1)。測試培養(yǎng)基的pH值為7. 2-7. 3。結(jié)果針對數(shù)種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試所有實例化合物。典型抗菌測試結(jié)果在下表中給出(MIC，mg/1)。
6權(quán)利要求
一種式I化合物，其中U、V、W及X中之一或兩者表示N，其余表示CH，或在X的情況下，也可表示CRa，其中Ra為氟；R1表示烷氧基、鹵素或氰基；R2表示H、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑 1 基甲基；R3表示H，或當n為1時，R3也可表示OH、NH2、NHCOR6或三唑 1 基；A表示CR4；K表示O、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2NH、CH2CH2、CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5；R4表示H或與R5一起形成一鍵，或當K不為O、NH、OCH2或NHCO時，R4也可表示OH；R5表示OH或與R4一起形成一鍵；R6表示烷基；m為0或1且n為0或1；且G表示基團其中Z1表示N，Z2表示CH，且Z3表示CH；或Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示CH或N；或Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示CH或N；且環(huán)P選自以下各環(huán)其中Q為O或S；或該化合物的鹽。FPA00001161873600011.tif,FPA00001161873600021.tif,FPA00001161873600022.tif
2.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1表示烷氧基；R3表示H，或當η為1時，R3也可表示OH、NH2或三唑-1-基；K 表示 0、NH、0CH2、NHCO、NHCH2, CH2CH2^CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5，其中 R5 如權(quán)利要求1中所定義；且G表示基團 其中Z為N或CH且該環(huán)P如權(quán)利要求1中所定義； 或該化合物的鹽。
3.如權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1為甲氧基； 或該化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物，其中U及V各自表示N且W及X各自表 示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表 示CH;或該化合物的鹽。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項的式I化合物，其中m及η各自為0；或該化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項的式I化合物，其中m為1且η為0；或該化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項的式I化合物，其中G為3-氧-3，4-二氫-2Η-苯并[1， 4]噻嗪-6-基；或該化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物，其選自以下各物-6- {(R) -5-[3- (6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (R) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[⑶-3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁 唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基)_吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-羥基甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-迭氮基甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-1-
噻嗪 _6_ 基)-噁唑啶-5-基甲 基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-1-
噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲 基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-6-((R) -5-{3-[(E)-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙烯基]-吡咯啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (1R，2R)-1，2- 二羥基-2- (6-甲氧基-[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡 咯啶-1-基甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[4- (3-甲氧基-喹喏啉-5-基亞甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {4-羥基-4-[羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-氨甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[ (3R*，4R*) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_4_[1，2，3]三唑-1-基-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-N- {(2S, 4S) -4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)[ (R) ~2~ 氧-3- (3-氧-3，4- 二 氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰胺；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) -3-氨基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_2_[1，2，3]三唑-1-基甲 基_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4S*) -3-羥基-4- (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶-1-基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[ (3R*, 4R*) -3-羥基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；或該化合物的鹽。
9.如權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物，其選自以下各物 -6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺基)_吖丁啶-1-基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [3- (6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H_苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁 唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基甲基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-N- {(3R*，4R*) -4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)[ (R) ~2~ 氧-3- (3-氧-3，4- 二 氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙酰胺；-(R)-3-(6，7-二氫-[1，4] 二噁英并[2,3-c]噠嗪-3-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺基)_哌啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [3- (6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R) -5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-4-{1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基 甲基]_吖丁啶-3-基胺基}_喹啉-6-甲腈；-6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基_ [1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基 胺基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧 基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；或該化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其作為藥劑。
11.一種藥物組合物，其含有作為有效成份的如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式I 化合物或其藥學上可接受的鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
12.—種如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制 造用于預防或治療細菌感染的藥劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的抗細菌化合物其中U、V、W及X中之一或兩者表示N，其余表示CH，或在X情況下，也可表示CRa，其中Ra為氟；R1表示烷氧基、鹵素或氰基；R2表示H、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑-1-基甲基；R2表示H，或當n為1時，R3也可表示OH、NH2、NHCOR6或三唑-1-基；A表示CR4；K表示O、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2NH、CH2CH2、CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5；R4表示H或與R5一起形成一鍵，或當K不為O、NH、OCH2或NHCO時，R4也可表示OH；R5表示OH或與R4一起形成一鍵；R6表示烷基；m為0或1且n為0或1；且G如本說明書中所定義；及該等化合物的鹽。
文檔編號A61P31/00GK101903380SQ200880122170
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者克里斯蒂安·赫許威倫, 格奧爾格·魯埃迪, 珍-菲利普·蘇瑞維, 科妮莉亞·聰布魯恩·阿克林 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司