專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)取代吡啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)取代吡啶衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
近年，由于高度的化學(xué)療法等導(dǎo)致免疫功能降低的患者或老年人逐漸增加，機(jī)會(huì) 感染的對(duì)策變得越來(lái)越重要。不同的弱毒菌導(dǎo)致機(jī)會(huì)感染相繼發(fā)生，這一事實(shí)表明只要存 在患者抵抗力降低之類(lèi)基礎(chǔ)疾病，感染癥的問(wèn)題就不會(huì)斷絕。因此，可以預(yù)見(jiàn)在即將來(lái)臨的 老齡化社會(huì)中，包括耐性菌問(wèn)題的新感染癥對(duì)策將成為重要的課題之一。在抗真菌劑的領(lǐng)域中，目前例如在深部真菌癥的治療中已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多烯類(lèi)的兩性 霉素B或唑類(lèi)的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。已經(jīng)上市的現(xiàn)有藥物中大多為機(jī)制類(lèi)似的 藥物，現(xiàn)在唑耐性菌等的出現(xiàn)成為問(wèn)題。近年，作為新型機(jī)制的1，3-β_葡聚糖合成酶抑制劑，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了來(lái)源于天然物 的環(huán)狀六肽(hexapeptide)型卡泊芬凈或米卡芬凈等，但是這些藥物只有注射劑，所以作 為抗真菌劑仍不夠。因而，現(xiàn)有的抗真菌劑不能說(shuō)是充足的，在這樣的狀況中，人們迫切希望開(kāi)發(fā)出基 于新型機(jī)制的、安全性高的藥物。作為與基于所述新型機(jī)制的抗真菌劑有關(guān)的相關(guān)技術(shù)，有專(zhuān)利文獻(xiàn)1及2。在專(zhuān) 利文獻(xiàn)1及2中記載了下述吡啶衍生物，該吡啶衍生物通過(guò)抑制GPI (糖基磷脂酰肌醇， glycosylphosphatidyl-inositol)錨定蛋白向細(xì)胞壁的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程來(lái)抑制細(xì)胞壁表層蛋白 質(zhì)的表達(dá)，抑制細(xì)胞壁的生成(assembly)，同時(shí)抑制真菌附著在細(xì)胞上，使得病原體無(wú)法發(fā) 揮病原性，從而對(duì)感染癥的發(fā)病、進(jìn)展、持續(xù)顯示效果。在上述狀況下，專(zhuān)利文獻(xiàn)3中提出了一種雜環(huán)取代吡啶衍生物，作為具有現(xiàn)有抗 真菌劑所沒(méi)有的優(yōu)異抗真菌作用的、在物性、安全性及代謝穩(wěn)定性方面都很優(yōu)異的抗真菌 劑。專(zhuān)利文獻(xiàn)1 國(guó)際公開(kāi)第02/04626號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開(kāi)第05/033079號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)3 國(guó)際公開(kāi)第07/052615號(hào)說(shuō)明書(shū)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種上述雜環(huán)取代吡啶衍生物的高效制備方法及在該雜 環(huán)取代吡啶衍生物的制備中有用的中間體。本發(fā)明人等鑒于上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用特定的偶聯(lián)反應(yīng) 來(lái)高效地制備雜環(huán)取代吡啶衍生物的方法，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的第1方案提供下述方法[1] 一種制備下式(I )表示的化合物的方法，(ι)包括在溶劑中在Pd催化劑及堿存在下使下式(III)表示的化合物與下式(II ) 表示的化合物反應(yīng)的步驟； 式中，R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R"-NH-、R12- (CO) -NH-X1^6烷基、羥基C^6烷基、氰基 C1^6烷基、Ch烷氧基、或Cp6烷氧基Cp6烷基，其中，R11表示Cp6烷基、羥基Cp6烷基、Cp6烷 氧基Cp6烷基、或Cp6烷氧基羰基CV6烷基，R12表示CV6烷基或Cp6烷氧基Cp6烷基；R2表示氫原子、C1^6烷基、可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基、或二 Cp6烷基氨基；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；Q表示離去基團(tuán)；環(huán)A表示可以具有鹵原子或Cp6烷基的5元或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)，所述鹵原子或 CV6烷基可以為1個(gè)或2個(gè)；Z表示單鍵、亞甲基、1，2_亞乙基、氧原子、硫原子、-CH20-、-0CH2-、-NH-、-CH2NH-、_ NHCH2-, -CH2S-、或-SCH2-；R表示氫原子或CV6烷基，二個(gè)R均為CV6烷基時(shí)，可以連接在一起形成環(huán)；R3表示氫原子、鹵原子、或可以具有1個(gè)或2個(gè)分別選自取代基組α中的取代基 的下述基團(tuán)烷基、C3_8環(huán)烷基、C6,芳基、5元或6元雜芳基、或5元或6元非芳香族類(lèi) 雜環(huán)基；R4表示氫原子或鹵原子；其中，Z為單鍵時(shí)或R3為氫原子時(shí)，R1、R2及R4不同時(shí)為氫原子；[取代基組α]鹵原子、氰基、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、C3_8環(huán)烷基、C2_6鏈烯基、及 炔基。[2]如上述[1]所述的制備方法，其中，所述式(III)中Q為鹵原子或取代磺酰氧基。[3]如上述[1]或[2]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述式(I )中的下式 (IV)表示的部分結(jié)構(gòu)為下式(V)表示的部分結(jié)構(gòu)。
[4]如上述[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述R2為可以被保護(hù)基保 護(hù)的氨基時(shí)，還包括將所述保護(hù)基脫保護(hù)的步驟。[5]如上述[1]至[4]中任一項(xiàng)所述的制備方法，包括下述步驟使所述下式(III)表示的化合物與下式(VI)表示的化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)的步 驟；進(jìn)行還原反應(yīng)的步驟；和隨后進(jìn)行鹵化的步驟； 上式中，R1、R2、R4、X、Y及Q的定義與上述相同，R10表示氫原子或C^6烷基，R13表示氫原子或Cp6烷基。[6]如上述[5]所述的制備方法，其中，所述R2為具有保護(hù)基的氨基時(shí)，還包括在 所述還原反應(yīng)后將所述保護(hù)基脫保護(hù)的步驟。[7]如上述[5]或[6]所述的制備方法，其中，所述R2為氨基時(shí)還包括保護(hù)所述氨 基的步驟。另外，本發(fā)明的第2方案提供下述化學(xué)物或其鹽[8]下式(ΥΠ )表示的化合物或其鹽， 式中，R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R"-NH-、R12- (CO) -NH-X1^6烷基、羥基C^6烷基、氰基 CV6烷基、CV6烷氧基、或Cp6烷氧基Cp6烷基，其中，R11表示Ch6烷基、羥基Ch6烷基、Ch6燒 氧基Cp6烷基、或Ch6烷氧基羰基CV6烷基，R12表示CV6烷基或Ch6烷氧基Ch6烷基；R2表示氫原子、C1^6烷基、可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基、或二 Ch6烷基氨基；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；R4表示氫原子或鹵原子；Rltl表示氫原子或Cp6烷基。[9]如上述[8]所述的化合物或其鹽，其中，所述式(ΥΠ)中的下式(VIII)表示的 部分結(jié)構(gòu)為下式(IX)表示的部分結(jié)構(gòu)。 另外，本發(fā)明的第3方案提供下述化合物或其鹽[10]下式(X )表示的化合物或其鹽， 式中，R1表示氫原子、鹵原子、氨基、Rll-NH^R12-(CO)-NH^Ch烷基、羥基Cp6烷基、氰基 CV6烷基、CV6烷氧基、或Cp6烷氧基Cp6烷基，其中，R11表示Ch6烷基、羥基Ch6烷基、Ch6燒 氧基Cp6烷基、或Ch6烷氧基羰基CV6烷基，R12表示CV6烷基或Ch6烷氧基Ch6烷基；R2表示氫原子、C1^6烷基、可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基、或二 Cp6烷基氨基；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；W表示羥基、鹵原子、或取代磺酰氧基；R4表示氫原子或鹵原子。 [11]如上述[10]所述的化合物或其鹽，其中，所述式(X )中的下式(IV)表示的 部分結(jié)構(gòu)為下式(V)表示的部分結(jié)構(gòu)。 另外，本發(fā)明的第4方案提供下述化合物或其鹽[12]下式(XI )表示的化合物或其鹽，式中，R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R"-NH-、R12- (CO) -NH-X1^6烷基、羥基C^6烷基、氰基 CV6烷基、CV6烷氧基、或Cp6烷氧基Cp6烷基，其中，R11表示Ch6烷基、羥基Ch6烷基、Ch6烷 氧基Cp6烷基、或Cp6烷氧基羰基CV6烷基，R12表示CV6烷基或Ch6烷氧基Ch6烷基；R14表示被保護(hù)基保護(hù)的氨基；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；環(huán)A表示可以具有鹵原子或Cp6烷基的5元或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)，所述鹵原子或 CV6烷基可以為1個(gè)或2個(gè)；Z表示單鍵、亞甲基、1，2_亞乙基、氧原子、硫原子、-CH20-、-0CH2-、-NH-、-CH2NH-、_ NHCH2-, -CH2S-、或-SCH2-；R3表示氫原子、鹵原子、或可以具有1個(gè)或2個(gè)分別選自取代基組α中的取代基 的下述基團(tuán)=Ch6烷基、C3_8環(huán)烷基、C6,芳基、5元或6元雜芳基、或者5元或6元非芳香族 類(lèi)雜環(huán)基；R4表示氫原子或鹵原子，其中，Z為單鍵時(shí)或R3為氫原子時(shí)，R1及R4不同時(shí)為氫原子；[取代基組α]鹵原子、氰基、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、C3_8環(huán)烷基、C2_6鏈烯基、及 炔基。[13]如上述[12]所述的化合物或其鹽，其中，所述式(XI)中的下式(IV)表示的
部分結(jié)構(gòu)為下式(V)表示的部分結(jié)構(gòu)。 另外，本發(fā)明的第5方案提供下述化合物或其鹽[14]下式(ΧΠ )表示的化合物或其鹽， 式中，環(huán)B表示可以具有1個(gè)或2個(gè)選自鹵原子或CV6烷基中的取代基的苯環(huán)；U 表示-CH2O-；R表示氫原子或CV6烷基，二個(gè)R均為CV6烷基時(shí)，可以連接在一起形成環(huán)；R15表示氫原子、鹵原子、或可以具有1個(gè)或2個(gè)分別選自取代基組α中的取代基 的吡啶環(huán)；[取代基組α]鹵原子、氰基、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、C3_8環(huán)烷基、C2_6鏈烯基、及 炔基。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以提供雜環(huán)取代吡啶衍生物的高效制備方法及在該雜 環(huán)取代吡啶衍生物的制備中有用的中間體，可以實(shí)現(xiàn)雜環(huán)取代吡啶衍生物的工業(yè)規(guī)模的制備。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施方案是用于說(shuō)明本發(fā)明的示例，本發(fā)明并不限于該實(shí)施方案。本發(fā)明只 要不脫離其宗旨，可以以各種方案實(shí)施。本發(fā)明涉及雜環(huán)取代吡啶衍生物的制備方法，下式(I)表示的化合物可以通過(guò)如下方法制備 所述方法包括在溶劑中在Pd催化劑及堿存在下使下式(III)表示的化合物與下 式(II)表示的化合物反應(yīng)的步驟，上述R2為可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基時(shí)，還包括將上述保 護(hù)基脫保護(hù)的步驟。
12
需要說(shuō)明的是，上述式(I)、(III)及(II)中環(huán)八、1^、1 2、1 3、1 4^、2、0及1 與 上述定義相同。根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的雜環(huán)取代吡啶衍生物被上述專(zhuān)利文獻(xiàn)3即國(guó)際公 開(kāi)第07/052615號(hào)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)，是公知化合物，包括下式(I)表示的化合物或其鹽。 需要說(shuō)明的是，上述式(I)中環(huán)Aj^R^R^R^Xj及Z與上述定義相同。以下給出本說(shuō)明書(shū)中記載的符號(hào)、用語(yǔ)等的定義、本發(fā)明的實(shí)施方案等，詳細(xì)說(shuō)明 本發(fā)明。本說(shuō)明書(shū)中，為了方便，化合物的結(jié)構(gòu)式有時(shí)表示一定的異構(gòu)體，但本發(fā)明包含化 合物的結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生的所有幾何異構(gòu)體、基于不對(duì)稱(chēng)碳的光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體等異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物，并不限定于為方便表示而記載的結(jié)構(gòu)式，可以為 任一個(gè)異構(gòu)體，可以為混合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的制備方法制備的化合物在分子內(nèi)具有不 對(duì)稱(chēng)碳原子，能存在光學(xué)活性體及外消旋體，本發(fā)明中不作限定，包含任一種。另外，有時(shí)也 存在結(jié)晶多型，同樣不作限定，可以為任一種單一的結(jié)晶型，也可以為二種以上的結(jié)晶型形 成的混合物。并且，本發(fā)明化合物還包含無(wú)水物和水合物等溶劑合物。本說(shuō)明書(shū)中使用的“Cm烷基”是指從碳原子數(shù)為1-6個(gè)的脂肪族烴中除去任意 1個(gè)氫原子衍生的一價(jià)基團(tuán)，即碳原子數(shù)1 6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基，具體而言可以舉 出例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊 基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1_ 二甲基丙基、1，2_ 二甲基丙基、正己基、異己基、
1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2- 二甲基丁 基、1，3-二甲基丁基、2，3_ 二甲基丁基、3，3_ 二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，
2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，優(yōu)選為 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，較優(yōu)選為甲基、乙基、丙基。本說(shuō)明書(shū)中使用的“C2_6鏈烯基”是指可以含有1 2個(gè)雙鍵的碳原子數(shù)2 6 個(gè)的直鏈狀或支鏈狀鏈烯基，具體而言可以舉出例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯 基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、戊烯基、3-甲基-2- 丁烯基、己烯基、己二烯基等，優(yōu)選為乙烯基、I"丙烯基、2-丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-甲基-1-己 二烯基、3-甲基-2- 丁烯基等。本說(shuō)明書(shū)中使用的“C2_6炔基”是指可以含有1 2個(gè)三鍵的碳原子數(shù)2 6個(gè) 的直鏈狀或支鏈狀炔基，具體而言可以舉出例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2- 丁炔基、3- 丁炔基、戊炔基、己炔基、己二炔基等，優(yōu)選為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、
1-丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的“C3_8環(huán)烷基”是指碳原子數(shù)為3 8個(gè)的環(huán)狀脂肪族烴基，具 體而言，例如可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，優(yōu)選為環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的“Cm烷氧基”是指在上述定義"(V6烷基”的末端鍵合氧原子得 到的基團(tuán)，具體地而言，例如可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲 基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、異己氧基、1-甲基戊氧基、
2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1_二甲基丁氧基、1，2_ 二甲基丁氧基、2，2_ 二甲基丁氧 基、1，3_ 二甲基丁氧基、2，3_ 二甲基丁氧基、3，3_ 二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁 氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲 基丙氧基等，優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的“羥基Cp6烷基”是指用羥基取代上述定義“(；_6烷基”中的任 意氫原子得到的基團(tuán)，具體而言，可以舉出羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥基-正丙基、 2-羥基-正丙基、3-羥基-正丙基、1-羥基-異丙基、2-羥基-異丙基、3-羥基-異丙基、
1-羥基-叔丁基等，優(yōu)選為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基等。本說(shuō)明書(shū)中使用的“氰基CV6烷基”是指用氰基取代上述定義的“C1-6烷基”中的 任意氫原子得到的基團(tuán)，具體而言可以舉出氰基甲基、氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基-正 丙基、2-氰基-正丙基、3-氰基-正丙基、1-氰基-異丙基、2-氰基-異丙基、3-氰基-異 丙基、1-氰基-叔丁基等，優(yōu)選為氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的“Cu烷氧基羰基”是指在上述定義"(V6烷氧基”的末端鍵合羰 基得到的基團(tuán)，具體而言，例如可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基 羰基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的"(V6烷氧基羰基Cp6烷基”是指在上述定義“Cu烷氧基羰基” 的末端鍵合上述定義"(V6烷基”得到的基團(tuán)，具體而言，例如可以舉出甲氧基羰基甲基、甲
氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的"C6,芳基”是指碳原子數(shù)為6 10的芳香族烴環(huán)式基，具體 而言，例如可以舉出苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奧基、庚搭烯基等，優(yōu)選為苯基、1-萘基、
2-萘基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的“Cu烷氧基Cp6烷基”是指上述定義"(V6烷基”中的任意氫原 子被上述定義“Cm烷氧基”取代得到的基團(tuán)，具體而言，例如可以舉出甲氧基甲基、乙氧基 甲基、正丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。本說(shuō)明書(shū)中使用的“離去基團(tuán)”是指交叉偶聯(lián)反應(yīng)中作為離去基團(tuán)起作用的基團(tuán)，
14可以舉出鹵原子、取代磺酰氧基等。本說(shuō)明書(shū)中使用的“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本說(shuō)明書(shū)中使用的“取代磺酰氧基”是指磺酰氧基上鍵合有任意一個(gè)取代基的磺 酰氧基。作為取代基，可以舉出可以被鹵原子、(V6烷基、硝基或苯基取代的苯基或CV6烷 基，具體可以舉出例如對(duì)甲苯磺酰氧基、芐基磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氯甲 磺酰氧基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的“雜原子”是指氮原子、硫原子或氧原子。本說(shuō)明書(shū)中所用的“5或6元雜芳環(huán)”是指構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5或6、構(gòu)成環(huán)的原 子中含有1個(gè) 多個(gè)雜原子的芳香族環(huán)。具體而言，例如可以舉出呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、 吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、三唑環(huán)(1,2,3-三唑環(huán),1,2,4-三唑環(huán)等)、四唑環(huán)(例如 IH-四唑環(huán)、2H-四唑環(huán)等)、噻唑環(huán)、吡唑環(huán)、噁唑環(huán)、異噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)、噁二唑環(huán)、噻二 唑環(huán)等，較優(yōu)選異噁唑環(huán)，本說(shuō)明書(shū)中所用的“5或6元雜芳基”是指從構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5或6、構(gòu)成環(huán)的 原子中含有1個(gè) 多個(gè)雜原子的芳香族環(huán)上除去任意位置的1個(gè)氫原子衍生得到的一價(jià)基 團(tuán)。具體而言，例如可以舉出呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基等)、噻吩基(例如2-噻吩 基、3-噻吩基等)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基等)、吡啶基(例如2-吡啶 基、3-吡啶基、4-吡啶基等)、吡嗪基、噠嗪基(例如3-噠嗪基、4-噠嗪基等)、嘧啶基(例 如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基等)、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基等)、 四唑基(例如IH-四唑基、2H-四唑基等)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基 等)、吡唑基(例如3-吡唑基、4-吡唑基等)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑 基等)、異噁唑基(例如3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基等)、異噻唑基(例如3-異 噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基等)、噁二唑基、噻二唑基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的“5或6元非芳香族類(lèi)雜環(huán)基”是指從構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5或 6、構(gòu)成環(huán)的原子中含有1個(gè) 多個(gè)雜原子的非芳香族環(huán)上除去任意位置的1個(gè)氫原子衍生 得到的一價(jià)基團(tuán)。具體而言，例如可以舉出吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、 四氫吡喃基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的“二 CV6烷基氨基”是指氨基中的2個(gè)氫原子分別被相同或不 同的上述定義“(；_6烷基”取代得到的基團(tuán)，具體而言，例如可以舉出N，N-二甲基氨基、N， N- 二乙基氨基、N，N- 二-正丙基氨基、N，N- 二-異丙基氨基、N，N- 二-正丁基氨基、N， N- 二-異丁基氨基、N，N- 二-仲丁基氨基、N，N- 二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、 N-正丙基-N-甲基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-異丁基-N-甲 基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等，優(yōu)選為N，N- 二甲基氨基、N， N- 二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。本說(shuō)明書(shū)中所用的“可以具有1個(gè)或2個(gè)取代基”是指在能取代部位任意組合，具 有1或2個(gè)取代基。R1表示氫原子、鹵原子、氨基、CV6烷基、Cp6烷氧基、Cp6烷基氨基、羥基Cp6烷基氨 基或Cp6烷氧基Cp6烷基，特別優(yōu)選氫原子、氨基、或Cp6烷氧基CV6烷基，作為該Cp6烷氧 基Cp6烷基，優(yōu)選甲氧基甲基。R2表示氫原子、可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基、或二 C^6烷基氨基，優(yōu)選可以被保護(hù)基
15保護(hù)的氨基。此處，作為“可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基”的“保護(hù)基”不限定于以下物質(zhì)，但可 以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基類(lèi)；或者甲?；⒁阴；?、三甲 基乙酰基等?；?。R2為可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基時(shí)，可以是氨基的1個(gè)氫被保護(hù)基保護(hù)， 或者也可以是氨基的2個(gè)氫被保護(hù)基保護(hù)。作為本發(fā)明的制備方法中使用的氨基的保護(hù) 基，優(yōu)選乙酰基、三甲基乙?；?、叔丁氧基羰基，較優(yōu)選三甲基乙?；?、叔丁氧基羰基。X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子。含有X及Y的下式(IV)表示的部分結(jié)構(gòu)優(yōu)選為具有下述表示的異噁唑骨架的結(jié)構(gòu)。 例如具有式(V)的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，利用本發(fā)明的制備方法制備的化合物的結(jié)構(gòu)如下 式所示。 環(huán)A表示可以具有1個(gè)或2個(gè)鹵原子或CV6烷基的5或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)，優(yōu)選 為吡啶環(huán)、苯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或吡咯環(huán)的情況，更優(yōu)選為吡啶環(huán)、苯環(huán)、或噻吩環(huán)，特別優(yōu) 選為吡啶環(huán)或苯環(huán)。Z表示單鍵、亞甲基、1，2-亞乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-, -OCH2-, -NH-, -NHCH 2_、-CH2NH-, -CH2S-或-SCH2-,其中，優(yōu)選亞甲基、氧原子、-CH2O-或-OCH2-，特別優(yōu)選氧原 子、-CH2O-或-OCH2-。R3表示氫原子、鹵原子、或者分別可以具有1個(gè)或2個(gè)選自取代基組α的取代基 的Cp6烷基、C3_8環(huán)烷基、C6_10芳基或者5或6元環(huán)雜芳基。[取代基組α]鹵原子、氰基、CV6烷基、Cp6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、C3_8環(huán)烷基、C2_6鏈烯基及C2_6 炔基作為R3的優(yōu)選基團(tuán)，可以舉出正丁基、環(huán)丙基、苯基、氟苯基、呋喃基、氯呋喃基、甲基呋喃基、噻吩基、溴噻吩基、甲基噻吩基、吡啶基或甲基吡啶基，特別優(yōu)選正丁基、環(huán)丙基、 苯基、氟苯基、吡啶基或甲基吡啶基。Z及R3通過(guò)任意的組合可以構(gòu)成環(huán)A的取代基。作為由此構(gòu)成的環(huán)A的取代基 的R3-Z-的優(yōu)選例，可以舉出苯氧基、芐氧基、2-氟-芐氧基、3-氟-芐氧基、4-氟-芐氧 基、吡啶-2-基氧基甲基、6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基、吡啶-2-基甲氧基、6-甲基-吡 啶-2-基甲氧基、4-甲基-吡啶-2-基甲氧基、丁氧基甲基或環(huán)丙基甲氧基。通過(guò)本發(fā)明的制備方法制備的優(yōu)選化合物為3-(3--(4-芐氧基_
3-(3--(4-吡啶-2-
3-(3--(4-(吡啶_2_
3-(3--(4-(4-甲基胺；
3-(3-(6-芐氧基_
3-(3--(4-芐氧基_
3-(3--(4-吡啶-2-
3-(3--(4-(6-甲基
3-3-3-
6- 二胺； 胺；3-6-
啶-2-基胺
(3- (4- 丁氧基甲基-芐基)_異噁唑-5-基)-吡啶-2，6- 二胺；
(3- (4-苯氧基-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2，6- 二胺；
(3- (4- (4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)_芐基)_異噁唑-5-基)-吡啶-2，6- 二
(3- (6-芐氧基-吡啶-3-基甲基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2，6- 二胺； 甲氧基甲基-3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基)_芐基)_異噁唑-5-基)_吡3-(3-(6-_苯氧基_
3-(3-(4--(5-氟-I
3-(3-(4-(4-甲基
胺；

胺； 6" 二胺；
3- (3- (4- (6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 3- (3- (4- (4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 3- (3- (4- (6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 3- (3- (6-苯氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺； 3- (3- (4- (6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基
3- (3- (6- (4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基甲基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺； 3- (3- (4- (5-氯-呋喃-2-基甲基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺； 3- (3- (4-苯基氨基甲基-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺； 3- (3- (4- (4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2，
17
3- (3- (4- (6-氟-吡啶_2_基甲氧基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2，6_ 二胺；3-(3-(4-(5-甲基-呋喃_2_基甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2，6_ 二胺；3- (3- (4- (4-氯-吡啶_2_基甲氧基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2，6_ 二胺；3- (3- (4- (6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2，6_ 二胺；3- (3- (6-苯氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-異噁唑-5-基)-吡啶_2，6- 二胺；3- (3- (4- (5-氟-吡啶_2_基甲氧基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2，6_ 二胺；3- (3- (4- (6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2，6_ 二 胺；3- (3- (1-芐基-IH-吡咯_3_基甲基)_異噁唑_5_基)-吡啶_2，6- 二胺；3- (3- (6- (4-氟-芐氧基)-吡啶_3_基甲基)-異噁唑_5_基)-吡啶-2,6- 二胺；3- (3- (4- (5-氯-呋喃_2_基甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2，6_ 二胺；3- (3- (6- (3-氟-苯氧基)-吡啶_3_基甲基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2，6_ 二胺；3- (3- (4-苯基氨基甲基-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶_2，6- 二胺；3- (3- (6- (4-氟-苯氧基)-吡啶_3_基甲基)-異噁唑_5_基)-吡啶-2,6- 二胺；3- (3- (4-(噻唑-2-基甲氧基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶_2，6- 二胺；3- (3- (5- (4-氟-苯氧基-噻吩-2-基甲基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2，6- 二胺；6-甲氧基甲基-3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡 啶-2-基胺；6-甲基-3- (3- (4-吡啶_2_基氧基甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2_基胺；5- (3- (4-(吡啶-2-基氧基甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2_基胺；3- (3- (4-(吡啶-2-基氧基甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶等。本發(fā)明的制備方法中使用的、作為起始物質(zhì)的式(III)表示的化合物可以通過(guò)下 述制備方法制備，所述制備方法包括將下式(VI)表示的化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)的步驟，進(jìn) 行還原反應(yīng)的步驟，和隨之進(jìn)行的鹵化的步驟。
需要說(shuō)明的是，R2為具有保護(hù)基的氨基時(shí)，也可以通過(guò)在上述還原反應(yīng)后進(jìn)一步 進(jìn)行將上述保護(hù)基脫保護(hù)的步驟來(lái)制備式(III)表示的化合物。作為此情況下的氨基的保
18護(hù)基，不限定于以下列舉的基團(tuán)，可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等氨基 甲酸酯類(lèi)；或者甲?；?、乙?；⑷谆阴；弱０坊?，優(yōu)選甲?；?、乙?；?、三甲基乙 ?；⑹宥⊙趸驶?，較優(yōu)選三甲基乙?；?。(上式中，HAX、Y、及Q的定義與上述相同，Rltl表示氫原子或Cp6烷基，R13表示氫原子或C1^烷基。)。上式中，為了方便起見(jiàn)，化合物的結(jié)構(gòu)式表示一定的異構(gòu)體，但本發(fā)明包括化合物 結(jié)構(gòu)上可以產(chǎn)生的所有幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物，并不限于為方 便表示而記載的結(jié)構(gòu)式，可以為任一異構(gòu)體，也可以為混合物。Rltl優(yōu)選甲基、乙基，R13優(yōu)選氫原子。需要說(shuō)明的是，關(guān)于式(VI)表示的化合物的 環(huán)化反應(yīng)和之后繼續(xù)進(jìn)行的還原反應(yīng)及鹵化反應(yīng)，在下述一般的制備方法中詳述。R2為氨基時(shí)，根據(jù)需要還可以包括保護(hù)上述氨基的步驟。作為保護(hù)氨基的保護(hù)基， 優(yōu)選乙?；?、三甲基乙?；?、叔丁氧基羰基，較優(yōu)選三甲基乙?；⑹宥⊙趸驶?。式(III)中，作為Q，優(yōu)選鹵原子或取代磺酰氧基。Q為鹵原子時(shí)，優(yōu)選氯原子、溴 原子，較優(yōu)選氯原子。另外，Q為取代磺酰氧基時(shí)，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基，較優(yōu) 選對(duì)甲苯磺酰氧基。接下來(lái)，對(duì)制備上述式(I )表示的化合物時(shí)有用的中間體進(jìn)行說(shuō)明。具體而言， 本發(fā)明的方案之一提供下式(νπ)表示的化合物或其鹽。 此處，上述式中R1、R2、R4、X及Y與上述相同的定義，R10表示氫原子或C^6烷基。上述式(VII)中的式(VDI)表示的部分結(jié)構(gòu)優(yōu)選為具有下式(IX)所示的異噁唑
骨架的結(jié)構(gòu)。 另外，Rltl優(yōu)選甲基、乙基，較優(yōu)選乙基。另外，對(duì)制備上述式(I )表示的化合物時(shí)其他有用的中間體進(jìn)行說(shuō)明。具體而言，在本發(fā)明的其他方案中，提供下式(X)表示的化合物或其鹽。
酰氧基。上述式(X)中的式(IV )表示的部分結(jié)構(gòu)優(yōu)選為具有下式(V)所示的異噁唑骨架
的結(jié)構(gòu)。 另外，W優(yōu)選羥基、氯原子、溴原子、對(duì)甲苯磺酰氧基，較優(yōu)選羥基、氯原子。進(jìn)而，對(duì)制備上述式(I )表示的化合物時(shí)另外的其他有用的中間體進(jìn)行說(shuō)明。具 體而言，在本發(fā)明的其他方案中，提供下式(XI)表示的化合物或其鹽。 此處，上述式中R1、R3、R4、X、Y、Z及環(huán)A的定義與上述相同，R14表示被保護(hù)基保護(hù)
的氨基。其中，Z為單鍵時(shí)或R3為氫原子時(shí)，R1及R4不同時(shí)為氫原子。上述式(XI)中的下式(IV )表示的部分結(jié)構(gòu)優(yōu)選為具有下式(V)所示的異噁唑
骨架的結(jié)構(gòu)。
另外，R14中的保護(hù)氨基的保護(hù)基可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基 等氨基甲酸酯類(lèi)；或者甲酰基、乙?；⑷谆阴；弱０坊?。R14為被保護(hù)基保護(hù)的氨 基時(shí)，可以是氨基的1個(gè)氫被保護(hù)基保護(hù)，或者也可以是氨基的2個(gè)氫被保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選 三甲基乙?；?、叔丁氧基羰基，較優(yōu)選叔丁氧基羰基。另外，對(duì)制備上述式(I )表示的化合物時(shí)另外的其他有用的中間體進(jìn)行說(shuō)明。具 體而言，在本發(fā)明的其他方案中提供下式(XII)表示的化合物或其鹽。 上述式中，環(huán)B表示可以具有1個(gè)或2個(gè)選自鹵原子或Cp6烷基中的取代基的苯 環(huán)；U 表示-CH2O-;R表示氫原子或CV6烷基，二個(gè)R均為CV6烷基時(shí)可以連接在一起形成環(huán)；R15表示具有氫原子、鹵原子或可以具有1個(gè)或2個(gè)分別選自取代基組α的取代 基的吡啶環(huán)。[取代基組α]鹵原子、氰基、CV6烷基、Cp6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、C3_8環(huán)烷基、C2_6鏈烯基及C2_6 炔基。環(huán)B優(yōu)選無(wú)取代的苯環(huán)，R優(yōu)選為氫原子或二個(gè)R連接在一起形成下式(XIII)、 (XIV)、(XV)、(XVI)表示的環(huán)，R15優(yōu)選為無(wú)取代的吡啶環(huán)。
作為本說(shuō)明書(shū)中所用的“鹽”，例如可以舉出與無(wú)機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的
21鹽、與酸性氨基酸形成的鹽等，其中，優(yōu)選藥理學(xué)上允許的鹽。并且，本發(fā)明的化合物的鹽中 包括該鹽的無(wú)水物和水合物等該鹽的溶劑合物。作為與無(wú)機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷 酸等形成的鹽，作為與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子，例如可以舉出與乙酸、琥珀酸、富馬酸、 馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸等形成的鹽。作為與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選例子，例如可以舉出與天冬氨酸、谷氨酸等形 成的鹽，作為與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選例子，例如可以舉出與精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸 等形成的鹽。[一般制備方法]說(shuō)明本發(fā)明使用的上述式(I )表示的化合物(14)的制備方法。需要說(shuō)明的是， 以下制備路徑中使用的簡(jiǎn)稱(chēng)的意思如下所述。Boc...叔丁氧基羰基Piv...三甲基乙酰基Ac...乙?；苽渎窂? 制備路徑2 上述制備路徑中R1、R3、R4、環(huán)A、Z、R10及R的定義與上述相同。需要說(shuō)明的是，將式(1)表示的化合物表示為化合物(1)，其他式表示的化合物也 同樣地表示?；衔?1)可以直接使用市售產(chǎn)品，也可以由市售產(chǎn)品通過(guò)公知方法進(jìn)行制 備。[步驟1]本步驟是使化合物(1)和Boc化劑反應(yīng)得到化合物(2)的步驟。作為本反應(yīng)中使 用的溶劑，只要為可以一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)的物質(zhì)即可，例如可以使 用甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲 基吡咯烷酮之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之類(lèi)芳香族烴類(lèi)溶劑；乙 醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)醚類(lèi)溶劑；甲 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇、 乙二醇一甲醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi)亞砜類(lèi) 溶劑、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或它們的混合溶劑等。作為本 反應(yīng)使用的Boc化劑，可以使用二碳酸二叔丁酯等。所述Boc化劑相對(duì)于化合物(1)可以 使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí) 間為1小時(shí)至24小時(shí)。[步驟2]本步驟為在堿存在下使步驟1得到的化合物(2)與草酸二酯反應(yīng)、接下來(lái)在得 到的反應(yīng)溶液中加入鹽酸羥胺經(jīng)由化合物(3)在堿存在下得到化合物(4)的步驟。作為本 反應(yīng)中使用的溶劑，只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定， 可以使用例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_ 二甲基-2-咪 唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5_三甲基苯之類(lèi)芳香族 烴類(lèi)溶劑；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi) 醚類(lèi)溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛 醇、環(huán)己醇、乙二醇一甲醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜 之類(lèi)亞砜類(lèi)溶劑、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或它們的混合溶 劑等。作為木發(fā)明使用的草酸二酯，可以舉出草酸二甲酯、草酸二乙酯等。草酸二酯相對(duì)于 化合物(2)可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量至10當(dāng)量。作為本反應(yīng)使用的堿，可以使用碳酸鈉、三乙胺等。堿相對(duì)于化合物(2)，可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1 當(dāng)量至10當(dāng)量。鹽酸羥胺相對(duì)于化合物(2)可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量 至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至24小時(shí)。[步驟3]本步驟是還原化合物(4)得到化合物(5)的步驟。作為本反應(yīng)使用的溶劑，只要 能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用例如甲酰胺、二 甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_ 二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮 之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5_三甲基苯之類(lèi)芳香族烴類(lèi)溶劑；乙醚、二異丙基 醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)醚類(lèi)溶劑；甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇、乙二醇一甲醚 之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi)亞砜類(lèi)溶劑、乙酸甲 酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或水或它們的混合溶劑等。作為本反應(yīng)使 用的還原劑可以使用氫化鋁鋰、氫化鋁鋰-氯化鋁(相對(duì)于氫化鋁鋰，使用1當(dāng)量至1. 5當(dāng) 量氯化鋁)、硼氫化鋰、硼氫化鈉等。還原劑相對(duì)于化合物(4)可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量， 優(yōu)選使用1當(dāng)量至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0°C至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。[步驟4]本步驟是使化合物(1)和Piv化劑反應(yīng)得到化合物(6)的步驟。作為本反應(yīng)使用 的溶劑，只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用例 如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲 基吡咯烷酮之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5_三甲基苯之類(lèi)芳香族烴類(lèi)溶劑；乙 醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)醚類(lèi)溶劑；甲 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇、 乙二醇一甲醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi)亞砜類(lèi) 溶劑、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或它們的混合溶劑等。作為本 反應(yīng)使用的Piv化劑，可以使用三甲基乙酰氯等。所述Piv化劑相對(duì)于化合物(1)可以使 用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間 為1小時(shí)至24小時(shí)。[步驟δ]本步驟是在堿存在下，使步驟4得到的化合物(6)與草酸二酯反應(yīng)，接下來(lái)在得 到的反應(yīng)溶液中加入鹽酸羥胺經(jīng)由化合物(7)，在堿存在下得到化合物(8)的步驟。作為 本反應(yīng)使用的溶劑，只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定， 可以使用例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_ 二甲基-2-咪 唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5_三甲基苯之類(lèi)芳香族 烴類(lèi)溶劑；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi) 醚類(lèi)溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛 醇、環(huán)己醇、乙二醇一甲醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜 之類(lèi)亞砜類(lèi)溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或它們的混合溶 劑等。作為本發(fā)明使用的草酸二酯，可以使用草酸二甲酯、草酸二乙酯等。草酸二酯相對(duì)于 化合物(6)可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量至10當(dāng)量。作為本反應(yīng)使用的堿，可以使用碳酸鈉、三乙胺等。堿相對(duì)于化合物(6)，可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1 當(dāng)量至10當(dāng)量。鹽酸羥胺相對(duì)于化合物(6)可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量 至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至24小時(shí)。[步驟6]本步驟是還原化合物(8)得到化合物(5)的步驟。作為本反應(yīng)使用的溶劑，只要 能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用例如甲酰胺、二 甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_ 二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮 之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5_三甲基苯之類(lèi)芳香族烴類(lèi)溶劑；乙醚、二異丙基 醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)醚類(lèi)溶劑；甲醇、乙醇、正 丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇、乙二醇一甲 醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi)亞砜類(lèi)溶劑、乙酸 甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或水或它們的混合溶劑等。作為本反應(yīng) 使用的還原劑，可以使用氫化鋁鋰、氫化鋁鋰-氯化鋁(相對(duì)于氫化鋁鋰，可以使用1當(dāng)量 至1. 5當(dāng)量氯化鋁)、硼氫化鋰、硼氫化鈉等。還原劑相對(duì)于化合物(8)可以使用1當(dāng)量至 100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-20°c至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘 至48小時(shí)。本步驟在還原反應(yīng)之后還可以將氨基的保護(hù)基脫保護(hù)。作為本反應(yīng)使用的溶 劑，只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用例如四 氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)醚類(lèi)溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇、乙二醇一甲醚之類(lèi)醇 類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi)亞砜類(lèi)溶劑或水或它們的混 合溶劑等。本反應(yīng)使用的酸只要能夠促進(jìn)反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出鹽酸、硫 酸等無(wú)機(jī)酸類(lèi)、甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機(jī)酸類(lèi)等，優(yōu)選為鹽酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸。使 用的堿只要能夠促進(jìn)反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，可以舉出例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿 類(lèi)。所述試劑相對(duì)于化合物⑶可以使用0. 1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量至50 當(dāng)量，反應(yīng)溫度為-20°C至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。[步驟7]本步驟是使化合物(5)與亞硫酰氯反應(yīng)得到化合物(9)的步驟。作為本反應(yīng)使 用的溶劑，只要能夠一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，可以使 用例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_ 二甲基-2-咪唑啉酮、 N-甲基吡咯烷酮之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5_三甲基苯之類(lèi)芳香族烴類(lèi)溶 劑；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi)醚類(lèi)溶 劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、環(huán) 己醇、乙二醇一甲醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi) 亞砜類(lèi)溶劑、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或它們的混合溶劑等。 亞硫酰氯相對(duì)于化合物(5)可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量至10當(dāng)量。反應(yīng) 溫度為-20°C至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。[步驟8]本步驟是在氨基保護(hù)化劑存在下使化合物(9)反應(yīng)得到化合物(10)的步驟。作為
25本反應(yīng)使用的溶劑，只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定， 可以使用例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_ 二甲基-2-咪 唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5_三甲基苯之類(lèi)芳香族 烴類(lèi)溶劑；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi) 醚類(lèi)溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛 醇、環(huán)己醇、乙二醇一甲醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜 之類(lèi)亞砜類(lèi)溶劑、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或它們的混合溶 劑等。作為本反應(yīng)使用的保護(hù)化劑，可以使用乙酰氯、三甲基乙酰氯、二碳酸二叔丁酯等。氨 基保護(hù)化劑相對(duì)于化合物(9)可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量至10當(dāng)量。反 應(yīng)溫度為_(kāi)20°C至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。[步驟9]本步驟是在惰性溶劑中在鈀(0)催化劑及堿存在下使化合物(10)與{4-[(吡 啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸衍生物即化合物(11)反應(yīng)得到化合物(12)的步驟。作為本 反應(yīng)使用的溶劑，只要能夠一度程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定， 可以使用例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_ 二甲基-2-咪 唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5_三甲基苯之類(lèi)芳香族 烴類(lèi)溶劑；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之類(lèi) 醚類(lèi)溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛 醇、環(huán)己醇、乙二醇一甲醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜 之類(lèi)亞砜類(lèi)溶劑、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或水或它們的混 合溶劑等。本反應(yīng)使用的化合物(U)只要是能夠得到目標(biāo)化合物、且不生成不可分離的副 產(chǎn)物的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別限定，V表示-B (OH) 2、-B(OR)2或-BF3M (此處，M表示鈉或鉀)。 例如作為化合物(11)優(yōu)選舉出{4_[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸、2-{[4-(5，5_ 二甲 基-1，3，2-二氧雜己硼烷-2-基)芐基]氧基}吡啶等，較優(yōu)選為2-{[4-(5，5_ 二甲基-1， 3，2-二氧雜己硼烷-2-基)芐基]氧基}吡啶。該化合物(11)相對(duì)于化合物(10)可以使用0. 5當(dāng)量至10當(dāng)量，優(yōu)選使用0. 5當(dāng) 量至3當(dāng)量。作為本反應(yīng)使用的鈀催化劑，只要是能夠得到目標(biāo)化合物并且不生成不可分 離的副產(chǎn)物的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別限定，為四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、二 (二亞芐基丙酮)鈀、二(三叔丁基膦)鈀、鈀黑等，或者為鈀(0)催化劑，所述鈀(0)催化 劑是通過(guò)將用作下述鈀(0)前體的各種鈀絡(luò)合物以及下述各種配體組合而在反應(yīng)體系中 生成的。S卩，作為用作鈀(0)前體的各種鈀絡(luò)合物，只要能夠得到目標(biāo)化合物并且不生成 不可分離的副產(chǎn)物即可，沒(méi)有特別限定，具體有乙酸鈀、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯 化鈀、二(三鄰甲苯基膦)二氯化鈀、二(三環(huán)己基膦)二氯化鈀等，作為配體，只要能夠得 到目標(biāo)化合物并且不生成不可分離的副產(chǎn)物即可，沒(méi)有特別限定，具體可以舉出2，2’ - 二 (二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)、9，9-二甲基-4，5-二 (二苯基膦基)咕噸(Xantphos)、 三叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、三-2-呋喃基膦、2-( 二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-( 二環(huán)己 基膦基)聯(lián)苯、三環(huán)己基膦、2-二環(huán)己基膦基2，- (N, N-二甲基氨基)聯(lián)苯、1，1，- 二(二 苯基膦基)二茂鐵、(氧基雙-2，1-亞苯基)二(二苯基膦)、四氟硼酸二叔丁基鱗、1，3_ 二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基等。上述鈀催化劑(0)相對(duì)于1摩爾化合物(10)可以使用0. 01 5倍摩爾當(dāng)量，優(yōu) 選為0.01 0. 1倍摩爾當(dāng)量。另外，作為本反應(yīng)使用的堿，只要能夠得到目標(biāo)化合物并且不生成不可分離的副 產(chǎn)物即可，沒(méi)有特別限定，具體可以舉出磷酸三鉀、磷酸三鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸 氫銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鋇、氫氧化鉀、氟化鉀、氟化銫之類(lèi)無(wú)機(jī)堿類(lèi)、乙 醇鈉、叔丁醇鈉之類(lèi)金屬醇鹽類(lèi)、乙酸鈉、乙酸鉀之類(lèi)堿金屬類(lèi)的乙酸鹽或三乙胺之類(lèi)有機(jī) 堿類(lèi)等，優(yōu)選為碳酸鉀或碳酸鈉。堿相對(duì)于化合物(10)可以使用0. 5當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu) 選使用0. 5當(dāng)量至3當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0°C至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。[步驟10]本步驟是將化合物(12)的氨基的保護(hù)基脫保護(hù)，經(jīng)由化合物(13)得到化合物 (14)的步驟。作為本反應(yīng)使用的溶劑，只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即 可，沒(méi)有特別限定，可以使用例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、 1，3- 二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5-三 甲基苯之類(lèi)芳香族烴類(lèi)溶劑；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之類(lèi)醚類(lèi)溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、 二甘醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇、乙二醇一甲醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑； 二甲基亞砜、環(huán)丁砜之類(lèi)亞砜類(lèi)溶劑、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶 劑或水或它們的混合溶劑等。作為將本反應(yīng)使用的氨基的保護(hù)基脫保護(hù)的方法，可以使用 公知的脫保護(hù)反應(yīng)，例如保護(hù)基為叔丁氧基羰基時(shí)可以使用Synthesis，pp. 66-68,1999等 中記載的方法進(jìn)行氨基的脫保護(hù)，另外保護(hù)基為乙?；鶗r(shí)可以使用J. Org. Chem.，pp4593， 1978等中記載的方法進(jìn)行氨基的脫保護(hù)。使用的酸只要能夠促進(jìn)反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，可以舉出例如鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī) 酸類(lèi)，甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機(jī)酸類(lèi)等，優(yōu)選為鹽酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸。使用的堿只要能夠促進(jìn)反應(yīng)即可，沒(méi)有限定，可以舉出例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等 無(wú)機(jī)堿類(lèi)、胼、烷基胺等有機(jī)堿。所述試劑相對(duì)于化合物(11)可以使用0. 1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1當(dāng)量至50 當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-20°C至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。[步驟11]本步驟是使化合物(15)與對(duì)甲苯磺酰氯等磺酰氯反應(yīng)得到化合物(10)的步 驟。作為此時(shí)使用的溶劑，只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特 別限定，可以使用例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3_ 二甲 基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮之類(lèi)酰胺類(lèi)溶劑；甲苯、苯、二甲苯、1，3，5_三甲基苯之 類(lèi)芳香族烴類(lèi)溶劑；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二 甲醚之類(lèi)醚類(lèi)溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、 丙三醇、辛醇、環(huán)己醇、乙二醇一甲醚之類(lèi)醇類(lèi)溶劑；乙腈、異丁腈之類(lèi)腈類(lèi)溶劑；二甲基亞 砜、環(huán)丁砜之類(lèi)亞砜類(lèi)溶劑、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類(lèi)溶劑或它們 的混合溶劑等。對(duì)甲苯磺酰氯相對(duì)于化合物(15)可以使用1當(dāng)量至100當(dāng)量，優(yōu)選使用1 當(dāng)量至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-20°C至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。 上述制備路徑中，R3、環(huán)Α、Ζ及R的定義與上述相同。化合物(17)、化合物(18)、化合物(19)可以由化合物(16)通過(guò)公知的方法(例 如 Tetrahedron Vol. 45，No. 7，1859-1885 頁(yè)，1989.等)進(jìn)行制備。[步驟12]本步驟是使有機(jī)金屬試劑與化合物(16)反應(yīng)生成的陰離子化化合物與硼酸酯反 應(yīng)、然后加入酸將反應(yīng)混合物中和，由此制備化合物(17)的步驟。本反應(yīng)還可以在氮、氬等 惰性氣體的氣流下或氣氛下進(jìn)行。作為本反應(yīng)使用的溶劑，只要一定程度地溶解起始原料 并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用例如四氫呋喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、甲基叔 丁基醚、環(huán)戊基甲基醚、乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類(lèi)溶劑、苯、甲苯等芳 香族烴類(lèi)溶劑、庚烷、己烷等脂肪族烴類(lèi)溶劑或它們的混合溶劑等，優(yōu)選為四氫呋喃。上述 有機(jī)金屬試劑是指例如格利雅試劑、正丁基鋰或仲丁基鋰等，優(yōu)選為正丁基鋰。反應(yīng)溫度在 調(diào)制格利雅試劑時(shí)優(yōu)選為30 120°C，在鋰化中優(yōu)選為-80 -50°C，在硼酸酯化中優(yōu)選 為-80 30°C，在水解中優(yōu)選為-20 30°C。上述硼酸酯表示例如硼酸三甲酯、硼酸三異丙 酯等，優(yōu)選為硼酸三異丙酯。上述酸表示例如氯化銨水溶液、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸-乙 酸乙酯溶液、鹽酸-甲醇溶液、鹽酸等，優(yōu)選為氯化銨水溶液、鹽酸。[步驟13]本步驟是制備化合物(18)的步驟，即，使有機(jī)金屬試劑與化合物(16)反應(yīng)生成的 陰離子化的化合物與硼酸酯反應(yīng)，然后加入酸中和反應(yīng)混合物，最后使其與醇類(lèi)、或頻哪醇 或新戊二醇等二醇類(lèi)反應(yīng)，制備化合物(18)。本反應(yīng)也可以在化合物(16)與硼酸酯的混 合物中加入有機(jī)金屬試劑，在生成化合物(16)的陰離子的同時(shí)使其與硼酸酯反應(yīng)。本反應(yīng) 可以在氮、氬等惰性氣體的氣流下或氣氛下進(jìn)行。作為本反應(yīng)使用的溶劑，只要能夠一定程 度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用例如四氫呋喃、1，2_ 二甲 氧基乙烷、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲基醚、乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類(lèi)
28溶劑、苯、甲苯等芳香族烴類(lèi)溶劑、庚烷、己烷等脂肪族烴類(lèi)溶劑或它們的混合溶劑等，優(yōu)選 為四氫呋喃。上述硼酸酯表示例如硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯等，優(yōu)選為硼酸三異丙酯。上 述有機(jī)金屬試劑表示例如格利雅試劑、正丁基鋰或仲丁基鋰等，優(yōu)選為正丁基鋰。反應(yīng)溫度 在調(diào)制格利雅試劑中優(yōu)選為30 120°C，在鋰化中優(yōu)選為-80 -50°C，在硼酸酯化中優(yōu)選 為-80 30°C，在水解中優(yōu)選為-20 30°C。上述硼酸酯表示例如硼酸三甲酯、硼酸三異丙 酯等，優(yōu)選為硼酸三異丙酯。上述酸表示例如氯化銨水溶液、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸-乙 酸乙酯溶液、鹽酸-甲醇溶液、鹽酸等，優(yōu)選為氯化銨水溶液、鹽酸。[步驟14]本步驟是制備化合物(19)的步驟，即，使有機(jī)金屬試劑與化合物(16)反應(yīng)生成的 陰離子化的化合物與硼酸酯反應(yīng)，接著使其與氟化氫鹽(氟化氫鉀或氟化氫鈉等)反應(yīng)， 由此制備化合物(19)。本反應(yīng)也可以在氮、氬等惰性氣體的氣流下或氣氛下進(jìn)行。作為本 反應(yīng)使用的溶劑，只要能夠一定程度地溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定， 可以使用例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲基醚、乙醚、二異丙基 醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類(lèi)溶劑、苯、甲苯等芳香族烴類(lèi)溶劑、庚烷、己烷等脂肪族烴 類(lèi)溶劑或它們的混合溶劑等，優(yōu)選為四氫呋喃。上述硼酸酯表示例如硼酸三甲酯、硼酸三異 丙酯等，優(yōu)選為硼酸三異丙酯。上述有機(jī)金屬試劑表示例如格利雅試劑、正丁基鋰或仲丁基 鋰等，優(yōu)選為正丁基鋰。反應(yīng)溫度在調(diào)制格利雅試劑時(shí)優(yōu)選為30 120°C，在鋰化中優(yōu)選 為-80 -50°C，在硼酸酯化中優(yōu)選為-80 30°C，在水解中優(yōu)選為_(kāi)20 30°C。上述硼酸 酯表示例如硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯等，優(yōu)選為硼酸三異丙酯。實(shí)施例以下基于實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明不限定于所述實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以在以下所示的實(shí)施例中進(jìn)行各種改變來(lái)實(shí)施本發(fā)明，所述改變也包括在本申請(qǐng)專(zhuān)利權(quán) 利要求書(shū)中。需要說(shuō)明的是，以下實(shí)施例中使用制備路徑中記載的編號(hào)來(lái)表示按照上述制 備路徑合成的化合物，例如表示為“化合物1”等。[制備例1](3-乙酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成 在氮?dú)夥障聦?-(2_氨基吡啶-3-基)乙酮(50g，368mmol)、二碳酸二叔丁酯 (120g,552mmol)和叔丁醇(200mL)的混合物在90°C下攪拌3小時(shí)。冷卻后減壓下蒸餾除去 溶劑，殘?jiān)屑尤胝?500mL)，濾取析出的固體，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(77g)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 54 (9H, s)，2. 64 (3H, s)，7. 03 (1H, dd, I = 4. 8， 8. OHz)，8. 16 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 63 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)，10. 82 (1H, brs) ·[實(shí)施例1]5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_甲酸乙酯的合成
29 在氮?dú)夥障略?3-乙酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(600mg，2. 29mmol)、 草酸二乙酯(669mg，4. 58mmol)的甲苯(5. OmL)溶液中于室溫下加入叔丁醇鉀(514mg，
4.58mmol)，攪拌2小時(shí)。加入甲苯(5. OmL)攪拌1小時(shí)后加入叔丁醇鉀(257mg，2. 29mmol), 攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入鹽酸羥胺(477mg，6. 87mmol)和乙醇(IOmL)攪拌1小 時(shí)后加入水(l.OmL)，室溫下徹夜攪拌。加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水 清洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，濃縮，將濃縮殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(5mL)中， 加入三乙胺(192mg)，于80°C下攪拌6小時(shí)。冷卻后加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽 水清洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，得到為白色固體的標(biāo)題化合物 (443mg)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (3H, t, J = 7. 2Hz) ,4. 49 (2H, q, J = 7. 2Hz)，
5.40 (2H, brs)，6. 79 (1H, dd，J = 5. 2，7. 6Hz)，6. 91 (1H, s)，7. 81 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)， 8. 21 (1H, dd, J = 2. 0,5. 2Hz).[實(shí)施例2][5- (2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_基]甲醇的合成在氮?dú)夥障略?-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑-3-甲酸乙酯(381mg，1. 63mmol)的 四氫呋喃(3. 8mL)與乙醇(3. 8mL)的懸浮液中于0°C下加入硼氫化鈉(201mg,4. 89mmol), 于0°C下攪拌1小時(shí)，于20°C下攪拌21小時(shí)。在冰水浴冷卻下向反應(yīng)混合液中滴入2N鹽 酸(2. 46mL，4. 89mmol)，于0°C下攪拌10分鐘，于室溫下攪拌30分鐘。冰水浴冷卻下滴入 5%碳酸氫鈉水溶液調(diào)為堿性后，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后減壓下蒸餾 除去溶劑。將殘?jiān)鼞腋∮谒臍溥秽?1. 4mL)中，于0°C下加入硼氫化鈉(67mg，1. 63mmol)， 用甲醇(1.4mL)徹底清洗。室溫下攪拌1小時(shí)后，于60°C下攪拌5小時(shí)。冰水浴冷卻下向 反應(yīng)混合液中滴入IN鹽酸(1. 63mL, 1. 63mmol)，于0°C下攪拌10分鐘，于室溫下攪拌30分 鐘。冰水浴冷卻下滴入IN氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性后用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鎂干 燥有機(jī)層后，減壓下蒸餾除去溶劑，得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(258mg)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 4. 56 (2H, d, J = 5. 6Hz)，5. 54 (1H, t, J = 5. 6Hz)， 6. 27 (2H, brs)，6. 72 (1H, dd，J = 4. 8，7. 6Hz)，6. 90 (1H, s)，7. 90 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)， 8. 10 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz).制備例2 4、實(shí)施例3 5為與實(shí)施例1及2不同的合成方法。[制備例2]N-(3-乙?；拎?2-基)-2，2- 二甲基丙酰胺的合成 室溫下向1-(2_氨基吡啶-3-基)乙酮(272mg，2mmol)、4-二甲基氨基吡啶 (24mg，0. 2mmol)、三乙胺(0. 64mL，4. 6mmol)、及甲苯(2mL)的混合物中滴入三甲基乙酰氯 (0. 52mL，4. 2mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)，60°C下攪拌5小時(shí)。確認(rèn)生成2-叔丁基-4-甲 基-4H-吡啶并[2，3-d][l，3]噁嗪-4-基新戊酸酯*后，向反應(yīng)混合物中加入水(2mL)及 5N鹽酸(0. 8mL)，室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物分液，水層中加入5N氫氧化鈉水溶液 (ImL)，用甲苯萃取。減壓下蒸餾除去溶劑，將中途析出的固態(tài)成分過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物 (415mg)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 33 (9H, s)，2. 64 (3H, s)，7. 10 (1H, dd，J = 4. 8， 8. 0Hz)，8. 17 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)，8. 64 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·*2-叔丁基-4-甲基-4H-吡啶并[2，3-d] [1,3]噁嗪_4_基新戊酸酯1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 09 (9H, s)，1. 32 (9H, s)，2. 05 (3H, s)，7. 14 (1H, dd, J = 4. 8,7. 6Hz)，7. 71 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz) ,8. 51 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·制備例3 4為與制備例2不同的合成方法。[制備例3]2-叔丁基_4!1-吡啶并[2，3_d][l，3]噁嗪_4_酮的合成0°C下，在 2-氨基煙酸(13. 8g，1 OOmmo 1)、4_二甲基氨基吡啶(1. 2g，IOmmol)、三乙 胺(55. 8mL，400mmol)及N-甲基吡咯烷酮(140mL，42mmol)的混合物中滴入三甲基乙酰氯 (24. lg，200mmol)，滴入結(jié)束后于室溫下徹夜攪拌。反應(yīng)混合物中加入水，用甲苯萃取，用水 和飽和食鹽水清洗有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘?jiān)?加入正庚烷，于0°C下懸浮攪拌后，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(16. 6g)。1H-WR光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (9H，s)，7. 48 (1H，dd，J = 4. 8，8. OHz)，8. 52 (1H， dd，J = 2. 0，7. 6Hz)，8. 97 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·[制備例4]N-(3-乙?；拎?2-基)-2，2- 二甲基丙酰胺的合成 于-78°C下，在2-叔丁基-4H-吡啶并[2, 3-d] [1,3]噁嗪 _4_ 酮(10. 2g,50mmol) 及四氫呋喃(50mL)的混合物中滴入甲基溴化鎂(0.97M四氫呋喃溶液，100mL，97mmol)，滴 入結(jié)束后于_78°C下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液和水，用乙酸乙酯 萃取，用氯化銨水溶液清洗有機(jī)層。減壓下蒸餾除去溶劑，將中途析出的固態(tài)成分過(guò)濾，得 到標(biāo)題化合物(9. Ig)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 33 (9H, s)，2. 64 (3H, s)，7. 10 (1H, dd，J = 4. 8， 8. 0Hz)，8. 17 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)，8. 64 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·[實(shí)施例3]5-{2-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_甲酸乙 酯的合成于-25°C下在 N- (3-乙酰基吡啶-2-基)_2，2_ 二甲基丙酰胺(8. 08g, 36. 7mmol)、 草酸二乙酯(10. OmL, 73. 4mmol)及乙醇(36mL)的混合物中加入叔丁醇鉀(8. 23g， 73. 4mmol)，于_25°C下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(72mL)，在室溫下攪拌后，加入 甲苯(36mL)分層，將得到的水層進(jìn)一步用甲苯(36mL)清洗。加入5N鹽酸(14mL)及鹽酸羥 胺(5. IOg, 73. 4mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物中加入5N氫氧化鈉水溶液(14mL)， 用甲苯萃取后減壓下蒸餾除去溶劑。向得到的殘?jiān)屑尤胍掖?35mL)及三乙胺(5mL)，在 80°C至85°C下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入正庚烷(105mL)，過(guò)濾析出的固體，得到標(biāo) 題化合物(6. 90g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :1· 19 (9H，s)，1. 32 (3H，t)，4. 37 (4H，q)， 7. 12 (1H, s)，7. 46 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 25 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 58 (1H, dd, J =2. 0,4. 8Hz)，10. 03 (1H, s) ·[實(shí)施例4]N-{3-[3-(羥基甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_基}_2，2 二甲基丙酰 胺的合成 室溫下在5-{2-[(2，2_ 二甲基丙酰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_甲酸乙 酯(lllg，350mmOl)、乙醇(IlOmL)及四氫呋喃(350mL)的混合物中加入硼氫化鈉(13. 2g,
350mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(350mL)及5N鹽酸(90mL)，室溫?cái)嚢?0 分鐘后，加入5N氫氧化鈉水溶液(IlOmL)，用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合液萃取，用水和飽 和食鹽水清洗有機(jī)層。減壓下蒸餾除去溶劑，得到為黃色固體的、混入了一部分[5-(2_氨 基吡啶-3-基)異噁唑-3-基]甲醇的標(biāo)題化合物(83. Sg)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :1· 20 (9Η, s)，4· 52 (2Η, d, J = 6. OHz)，5· 53 (1Η, t, J = 6. OHz)，6. 70 (1Η, s)，7. 44 (1Η, dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 19 (1Η, dd，J = 5. 6，7. 6Ηζ)， 8. 53 (1Η, dd, J = 2. 0,4. 8Ηζ)，9. 89 (1Η, brs) ·[實(shí)施例5][5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_基]甲醇的合成室溫下，向?qū)嵤├?得到的N-{3-[3_(羥基甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_基}_2， 2 二甲基丙酰胺(82. 8g)及甲醇(350mL)的混合物中加入5N氫氧化鈉水溶液(350mL)，于 57 60°C下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸(IOOmL)，過(guò)濾析出的固體，得到為灰 白色固體的標(biāo)題化合物(42. 2g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 4. 54 (2H, s) ,5. 57 (1H, brs) ,6. 25 (2H, brs), 6. 71 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，6. 90 (1H, s)，7. 90 (1H, dd, J = 1.6，7. 6Hz)，8. 09 (1H, dd, J =1. 6,4. 8Hz).制備例5、實(shí)施例6及7為與制備例2 4、實(shí)施例3 5不同的合成方法。[制備例5]N-(3-乙酰基吡啶-2-基)-2，2- 二甲基丙酰胺的合成 在1500L反應(yīng)罐中加入1-(2_氨基吡啶-3-基)乙酮(40. 0kg，294mol)后，用甲苯 (約15kg)徹底清洗。然后，加入甲苯使甲苯總計(jì)為347kg，之后加入三甲基乙酰氯(53. Ikg, 1. 5M/M)。于內(nèi)溫30°C以下滴入三乙胺(23. 8kg, 0. 8M/M)，于內(nèi)溫20 30°C下攪拌1小時(shí) 以上。再次于內(nèi)溫30°C以下滴入三乙胺(23.8kg，0.8M/M)后，于內(nèi)溫20 30°C下攪拌2 小時(shí)以上，用HPLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束。在鹽水冷卻下于內(nèi)溫30°C以下滴入水(100L)，然后于內(nèi)溫30°C以下滴入35%鹽 酸(49. 0kg，1. 6M/M)。將反應(yīng)溶液攪拌5分鐘后靜置15分鐘以上，分離下層(a)置于塑 料容器(poly container)中。加入水(100L)攪拌5分鐘后靜置15分鐘以上。分離下層 (c)置于塑料容器中，取出上層(d)后，將下層(a)及下層(c)倒回1500L反應(yīng)罐中。鹽水 冷卻下加入乙酸乙酯(289kg)，接著于內(nèi)溫30°C以下滴入48. 7%氫氧化鈉水溶液(43. 4kg，
331. 8M/M)，攪拌5分鐘后用UNIV試驗(yàn)紙確認(rèn)下層的pH為8 9。靜置15分鐘以上，之后分 別分離下層(e)、上層(f)，將下層(e)倒回1500L反應(yīng)罐中。加入乙酸乙酯(144kg)，攪拌 5分鐘后靜置15分鐘以上，分別分離下層(g)、上層(h)。將下層(g)倒回1500L反應(yīng)罐中 加入乙酸乙酯(144kg)，攪拌5分鐘后靜置15分鐘以上。取出下層(i)后，將上層(f)和上 層(h)倒回1500L反應(yīng)罐中，用乙酸乙酯(約15kg)徹底清洗。將倒入1500L反應(yīng)罐中的有機(jī)層減壓濃縮(溫水50°C )，在濃縮液約變?yōu)?00L的 時(shí)刻暫時(shí)結(jié)束濃縮。取出濃縮液置于SUS容器中，用甲苯(17kg)清洗罐內(nèi)。將取出的濃縮 液的約一半量裝入300L反應(yīng)罐中，用甲苯(9kg)徹底清洗。將濃縮液進(jìn)一步減壓濃縮(溫 水50°C )，在來(lái)自冷凝器的餾出量減少時(shí)將剩余的濃縮液裝入300L反應(yīng)罐中，用甲苯(9kg) 將其徹底清洗。重新開(kāi)始減壓濃縮(溫水50°C 70°C)。在幾乎沒(méi)有餾出的時(shí)刻，開(kāi)始水 冷卻，在內(nèi)溫50°C以下加入甲苯(52kg)，重新開(kāi)始減壓濃縮(溫水50 80°C)。在于外溫 80°C、減壓度-0. 090MPa以上無(wú)法確認(rèn)餾出的時(shí)刻結(jié)束濃縮，在內(nèi)溫20 30°C下加入乙醇 (61kg)。在氮?dú)夥障氯〕龉迌?nèi)的乙醇溶液置于SUS容器中，用乙醇(13kg)清洗。將取出 的溶液加入1500L反應(yīng)罐后，用乙醇(13kg)徹底清洗，得到標(biāo)題化合物的乙醇溶液(含有 69. 4kg 目標(biāo)物，收率107. 3% ) οHPLC 條件柱YMC-Pack Pro C18 (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈 / 水 / 乙酸銨=300/700/1 900/100/1 (v/v/w)。[實(shí)施例6]5-{2-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_甲酸乙
酯的合成 在氮?dú)饬飨孪?500L反應(yīng)罐中的N-(3-乙?；拎?2-基)-2，2-二甲基丙酰胺的 乙醇溶液(假定前步驟的收率為100%、294mol)中加入草酸二乙酯(64. 4kg，1. 5M/M)。開(kāi)始 鹽水循環(huán)，于內(nèi)溫10°C以下滴入經(jīng)預(yù)先冷卻的22%叔丁醇鉀的乙醇溶液(212. 5kg，1. 45M/ Μ)。在內(nèi)溫-5 10°C下攪拌30分鐘以上，之后用HPLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束。接下來(lái)，在內(nèi)溫10°C以下加入羥胺鹽酸鹽(40.8kg，2.0M/M)，在內(nèi)溫10°C以下攪 拌1小時(shí)以上。然后在內(nèi)溫20°C以下一邊注意放熱一邊滴入預(yù)先調(diào)制并冷卻的含水乙醇 (乙醇(15. 3kg)/水(5. 2kg))，在內(nèi)溫30°C以下滴入水(582L)。轉(zhuǎn)換為溫水(28°C )循環(huán)， 于內(nèi)溫20 30°C下加入4-{2-[(2，2- 二甲基丙?；?氨基]吡啶-3-基}_2_(羥基亞氨 基)-4-氧代丁酸乙酯(約IOg)。目視確認(rèn)固體析出后，于內(nèi)溫15 25°C下徹夜攪拌。用 HPLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，于內(nèi)溫10 25°C下滴入48. 7%氫氧化鈉水溶液(使用18. Ikg)直 至溶液的PH變?yōu)?. 50 7. 00。于內(nèi)溫10 20°C下攪拌3小時(shí)以上后，分6次用離心機(jī) 進(jìn)行固液分離。每次離心用預(yù)先調(diào)制的含水乙醇(乙醇(2. 4kg)/水(12kg))清洗濾餅后，用水(約200L)清洗至洗液的顏色變?yōu)闊o(wú)色透明。進(jìn)而離心分離30分鐘以上后，取出濕固 體置于塑料袋中。之后用盤(pán)架式干燥機(jī)在45 50°C的溫水循環(huán)下進(jìn)行減壓干燥，得到固體 (71. 52kg)。接下來(lái)，在1500L反應(yīng)罐中加入上述得到的固體(71. 45kg)，用乙醇(約7kg)徹底 清洗。之后，加入乙醇使總計(jì)為226kg，加入三乙胺(21.6kg，lM/M)。開(kāi)始溫水(75°C )循 環(huán)，在內(nèi)溫70 75°C下攪拌14 16小時(shí)，用HPLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束。之后，在內(nèi)溫55 75°C 下滴入正庚烷(488.7kg)。之后在內(nèi)溫50 53°C下加入5-{2-[(2，2_ 二甲基丙酰基)氨 基]吡啶-3-基}異噁唑-3-甲酸乙酯(約5g)，目視確認(rèn)在內(nèi)溫45 50°C下析出固體。 接下來(lái)，緩緩降低溫水的溫度，冷卻至內(nèi)溫15°C以下后，進(jìn)一步通過(guò)鹽水或冷水冷卻在內(nèi)溫 0 10°C下徹夜攪拌。使用過(guò)濾機(jī)過(guò)濾懸浮液，用正庚烷/乙醇混合溶液(正庚烷(70kg)/ 乙醇(IOkg))清洗，之后用正庚烷(80kg)清洗。用氮干燥15分鐘以上后，取出濕固體置于 SUS容器中。用盤(pán)架式干燥機(jī)在45 50°C的溫水循環(huán)下減壓干燥濕固體，得到標(biāo)題化合物 (54. 55kg，收率58. 6% )。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 19 (9H, s)，1. 32 (3H, t)，4. 37 (4H, q)，7. 12 (1H, s)，7. 46 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 25 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 58 (1H, dd，J = 2. 0， 4. 8Hz)，10. 03 (1H, s) ·HPLC 條件柱YMC-Pack Pro C18 (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈 / 水 / 乙酸銨=300/700/1 900/100/1 (v/v/w)。[實(shí)施例7][5- (2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_基]甲醇的合成 在氮?dú)饬飨?，?500L反應(yīng)罐中加入5-{2-[(2，2_ 二甲基丙?；?氨基]吡 啶-3-基}異噁唑-3-甲酸乙酯(54. 5kg，172mol)，用甲醇(4. 9kg)徹底清洗。接著加入甲 醇使甲醇總計(jì)為108kg，連續(xù)加入三乙胺(8. 7kg,0. 5M/M)。開(kāi)始溫水(60°C )循環(huán)后，在內(nèi) 溫50 60°C下攪拌2小時(shí)以上，用HPLC(條件1)確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束。接著，開(kāi)始水冷卻，在內(nèi)溫30°C以下加入四氫呋喃(121kg)。轉(zhuǎn)換為鹽水冷卻，在 氮?dú)饬飨掠趦?nèi)溫O 10°C下經(jīng)5小時(shí)以上分批添加硼氫化鈉(7. 15kg，1. 1M/M)。結(jié)束添加 硼氫化鈉后，將套管轉(zhuǎn)換至冷水(4.0°C)循環(huán)，在內(nèi)溫0 10°C下徹夜攪拌。第二天，在內(nèi) 溫0 10°C下經(jīng)1小時(shí)以上分批添加硼氫化鈉(1. 30kg,0. 2M/M)。將套管轉(zhuǎn)換至冷水，經(jīng) 3小時(shí)以上將內(nèi)溫升溫至20 30°C，進(jìn)而直接在內(nèi)溫20 30°C下徹夜攪拌。第二天，用 HPLC確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)行情況，由于反應(yīng)基本未進(jìn)行，所以再次冷卻，在內(nèi)溫0 10°C下分批添 加硼氫化鈉(1. 30kg,0. 2M/M)。在內(nèi)溫0 10°C下攪拌1小時(shí)以上后，將套管轉(zhuǎn)換至冷水 循環(huán)，經(jīng)2小時(shí)以上升溫至內(nèi)溫15 25°C。攪拌1小時(shí)以上后，用HPLC(條件1)確認(rèn)反應(yīng) 結(jié)束，徹夜攪拌。第二天，在內(nèi)溫50°C以下滴入48. 7%氫氧化鈉水溶液(71kg，5M/M)后，繼續(xù)在內(nèi) 溫50°C以下滴入水(133L)。開(kāi)始溫水(50 80°C )循環(huán)，在內(nèi)溫50 60°C下攪拌20小時(shí)以上后，用HPLC(條件2)確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束。接下來(lái)，在水冷卻下滴入水(73L)。轉(zhuǎn)換為冷水(15°C )冷卻，在內(nèi)溫15 30°C下 加入[5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑-3-基]甲醇，確認(rèn)固體析出后，滴入水(218L)，進(jìn) 行在鹽水冷卻下于內(nèi)溫15 30°C下滴入35%鹽酸(115kg)，用水(3L)徹底清洗。在內(nèi)溫 15 30°C下攪拌5分鐘以上后，用pH計(jì)確認(rèn)反應(yīng)溶液的pH為4. 00 5. 00，在內(nèi)溫15 30°C下攪拌1小時(shí)以上。接下來(lái)，滴入48. 7%氫氧化鈉水溶液(使用17. Ikg)至溶液的pH 變?yōu)?. 00 8. 00，徹夜靜置。第二天，開(kāi)始攪拌及減壓，確認(rèn)來(lái)自冷凝器的餾出后，開(kāi)始溫 水(40°C )循環(huán)。在溫水(35 45°C )、減壓度68cmHg以上、內(nèi)溫30°C以上的條件下，濃縮 1小時(shí)以上。用氮解除減壓，用水(約20L)徹底清洗附著于罐壁上的固體。在內(nèi)溫15 30°C下攪拌3小時(shí)以上，徹夜靜置。第二天，確認(rèn)內(nèi)溫在15 25°C的范圍內(nèi)，經(jīng)2次用離心 機(jī)對(duì)漿液進(jìn)行固液分離。每次離心用水(約200L)清洗，滴干液體后離心分離1小時(shí)，之后 取出濕固體置于塑料袋中。接下來(lái)，用盤(pán)架式干燥機(jī)在45 50°C的溫水循環(huán)下減壓干燥， 得到標(biāo)題化合物(26. 57kg，收率80. 9% )01H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 4. 54 (2H, s) ,5. 57 (1H, brs) ,6. 25 (2H, brs), 6. 71 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，6. 90 (1H, s)，7. 90 (1H, dd, J = 1.6，7. 6Hz)，8. 09 (1H, dd, J =1. 6,4. 8Hz).HPLC 條件 1 柱=YMC-Pack Pro C18 (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈 / 水 / 乙酸銨=300/700/1 900/100/1 (v/v/w)。HPLC 條件 2 柱YMC_Pack ODS-AQ (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈 / 水 /85% 磷酸/1-辛烷磺酸鈉=161. 3/838. 7/1/1. 1 900/100/1/1. 1 (v/v/v/w)。實(shí)施例8 9為與實(shí)施例5不同的合成方法。[實(shí)施例8][5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_基]甲醇草酸鹽的合成 室溫下，向5-{2-[(2，2_ 二甲基丙?；?氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_甲酸 乙酯(3. 17g，10mmol)、乙醇(3mL)及四氫呋喃(IOmL)的混合物中加入硼氫化鈉(0. 38g, lOmmol)，在冰冷至室溫的溫度下徹夜攪拌。將反應(yīng)混合物分成5等份后，向其中1份中加 入5N氫氧化鈉水溶液(2mL)，在55°C下徹夜攪拌。在反應(yīng)混合物中加入水，用甲基-叔丁 基醚與四氫呋喃的混合液萃取，在有機(jī)層中加入草酸(0. 18g，2mmol)。過(guò)濾析出的固體，得 到為白色固體的標(biāo)題化合物(0. 39g)。1H-WR光譜(DMS0-d6) δ (ppm) 4. 54 (2H, s) ,6. 31 (2H, brs)，6. 72 (1H, dd，J = 4. 8， 8. 0Hz)，6. 89 (1H, s)，7. 90 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 09 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·[實(shí)施例9][5- (2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_基]甲醇的合成 室溫下向[5-(2_氨基吡啶-3-基)異噁唑-3-基]甲醇草酸鹽(0. 39g)及水 (2mL)的混合物中加入5N氫氧化鈉水溶液(0. 5mL)，過(guò)濾析出的固體，得到為白色固體的標(biāo) 題化合物(0. 18g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 4. 54 (2H, s) ,5. 57 (1H, brs) ,6. 25 (2H, brs), 6. 71 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，6. 90 (1H, s)，7. 90 (1H, dd, J = 1.6，7. 6Hz)，8. 09 (1H, dd, J =1. 6,4. 8Hz).[實(shí)施例10]3-[3_(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶_2_胺的合成 在冰冷下，向[5-(2_氨基吡啶-3-基)異噁唑-3-基]甲醇(0. 19g，Immo 1)、 N，N-二甲基乙酰胺(ImL)的混合物中加入亞硫酰氯(0. 15mL，2mmol)、苯并三唑(0. 26g， 2. 2mmol)及四氫呋喃(ImL)的混合物，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水及 5N氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水清洗有機(jī)層。減壓下蒸餾除 去溶劑，得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0. 21g)。1H-WR光譜(DMS0-d6) δ (ppm) 4. 84 (2H, s) ,6. 31 (2H, brs)，6. 72 (1H, dd，J = 4. 8， 8. 0Hz) ,7. 04 (1H, s)，7. 91 (1H, dd, J=L 6,7. 6Hz) ,8. 11 (1H, dd, J=L 2,4. 8Hz).[實(shí)施例11]{3-[3_(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶_2_基}亞氨基二甲酸二叔丁 基酯的合成室溫下，向3-[3-(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-胺(420mg，2. Olmmol)、4_ 二 甲基氨基吡啶(26.8mg，0.220mmol)、四氫呋喃(2. ImL)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯 (924mg，4. 24mmol)并攪拌。25小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入水用甲苯萃取后，用5%食鹽水清洗 有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑，得到為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物(880mg)。1H-WR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :1·33(18Η，s) ,4. 63 (2H, s) ,6. 66 (1H, s), 7. 45 (1Η, dd, J = 4. 8,8. 0Hz)，8. 30 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 62 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·
實(shí)施例12 15為與實(shí)施例4 5及10 11不同的合成方法。[實(shí)施例12]{3-[3_(羥基甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁基酯 的合成 室溫下，向5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_甲酸乙酯 (1.59g，5mm0l)、二碳酸二叔丁酯(1.31g，6mm0l)及四氫呋喃(5mL)的混合物中加入4-二 甲基氨基吡啶(61mg，0. 5mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)后，于60°C下攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)混 合物中加入乙醇(2. 5mL)及硼氫化鈉(0. 57g，15mmol)，在0°C下攪拌30分鐘后，在室溫下 徹夜攪拌。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水清洗有機(jī)層。用無(wú) 水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后，減壓下蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(1. 60g)。1H-NMR 光譜(CDC13) δ (ppm) 1. 47 (9H, s) ,4. 83 (2H, s) ,6. 63 (1H, s), 7. 17 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，7. 58 (1H, s)，7. 97 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 51 (1H, dd，J = 2. 0， 4. 8Hz).[實(shí)施例13]{3-[3_(氯甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁基酯的合成 在氮?dú)夥障聦⒈讲⑷?3. 55g，29. 5mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(IOmL)中， 在冰水冷卻下滴入亞硫酰氯(2. 06mL, 26. 8mmol)，配制亞硫酰氯-苯并三唑(1 1. 1)的
N，N-二甲基乙酰胺溶液。在氮?dú)夥障?，將{3-[3_(羥基甲基)異噁唑-5-基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁 基酯(781mg，2.68mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(2. 7mL)中，在冰水冷卻下滴入上述亞 硫酰氯_苯并三唑(1 1. 1)的N，N- 二甲基乙酰胺溶液(6mL，14. 4mmol)，在相同溫度下 攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌。1小時(shí)20分鐘后，在冰水冷卻下滴入亞硫酰氯-苯并三唑 (1 1. 1)的N，N- 二甲基乙酰胺溶液(2. 2mL, 5. 12mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰水 冷卻下向反應(yīng)液中加入IN氫氧化鈉水溶液與叔丁基甲基醚，調(diào)成堿性后進(jìn)行萃取。依次用 0. 5N氫氧化鈉水溶液、5%食鹽水清洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑， 得到為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物的粗品(953mg)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 47 (9H, s) ,4. 65 (2H, s) ,6. 67 (1H, s), 7. 20 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，7. 44 (1H, brs)，8. 01 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 52 (1H, dd，J = 2. 0，
384. 8Hz).[實(shí)施例14]{3-[3_(氯甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_基}亞氨基二甲酸二叔丁 基酯的合成 將{3-[3_(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁基酯的粗 品(1. 13g，3. 17mmol)溶解于四氫呋喃(7. OmL)中，在冰水冷卻下加入二碳酸二叔丁酯 (761mg,3. 49mmol)用THF(3. OmL)徹底清洗。接著加入4-二甲基氨基吡啶(39. Img, 0. 317mmol)后，在室溫下攪拌。5小時(shí)后在冰水冷卻下向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和5%食鹽 水，進(jìn)行萃取。用5%食鹽水清洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅 膠柱色譜法精制殘?jiān)?，得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(1. 14g)。1H-WR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :1·33(18Η，s) ,4. 63 (2H, s) ,6. 66 (1H, s), 7. 45 (1Η, dd, J = 4. 8,8. 0Hz)，8. 30 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 62 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·[實(shí)施例15]{3-[3_(氯甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_基}亞氨基二甲酸二叔丁 基酯的合成在氮?dú)饬飨?，?00L反應(yīng)罐1中加入[5_(2_氨基吡啶_3_基)異噁唑_3_基] 甲醇(26. OOkg, 136. Omol)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(143kg, 5. 5w/w，分取一部分用于 徹底清洗)，開(kāi)始攪拌。在內(nèi)溫35 45°C下攪拌1小時(shí)以上，[5-(2-氨基吡啶_3_基)異 噁唑-3-基]甲醇溶解后，冷卻。在內(nèi)溫5 25°C下滴入亞硫酰氯(19.40kg，163. lmol， 1. 2M/M)。滴入結(jié)束后用分取的1，3_ 二甲基-2-咪唑啉酮徹底清洗亞硫酰氯，在內(nèi)溫5 25°C下攪拌12小時(shí)以上。用HPLC分析確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，在內(nèi)溫0 25°C下滴入約36% 氫氧化鈉水溶液(48%氫氧化鈉水溶液(15. 9kg，以氫氧化鈉計(jì)為190. 8mol,1.4M/M)和水 (5. 3kg,0. 2w/w)的混合液)，接著在內(nèi)溫15 35°C下滴入乙酸乙酯(164kg，6. 31w/w)及 水(74. 2kg，2. 85w/w)。進(jìn)而，在內(nèi)溫0 25°C下滴入約8%氫氧化鈉水溶液(48%氫氧化 鈉溶液(13. 6kg，以氫氧化鈉計(jì)為163. 2mol, 1. 20M/M)和水(68. Okg, 2. 6w/w)的混合液)， 將內(nèi)溫調(diào)整為15 30°C后，在相同溫度范圍下攪拌30分鐘以上，靜置30分鐘以上。分別 分離下層和上層，分別將它們的1/2重量加入500L反應(yīng)罐1中及500L反應(yīng)罐2中。500L反應(yīng)罐1的后處理如下實(shí)施。開(kāi)始攪拌并加入水(52kg，2w/w)后，在內(nèi)溫0
25°C下一點(diǎn)一點(diǎn)地滴入約8%氫氧化鈉水溶液(48%氫氧化鈉水溶液(11. 3kg，以氫氧化鈉 計(jì)為135. 6mol, 1. 0Μ/Μ)和水(56. 5kg，2. 17w/w)的混合液)，將下層的pH調(diào)整為7. 00 8. 50 (實(shí)測(cè)值pH7. 84)。此時(shí)，使用35. 55kg約8%氫氧化鈉水溶液。然后，將內(nèi)溫調(diào)整為 15 30°C，攪拌30分鐘以上，之后徹夜靜置。第二天，再次確認(rèn)pH為7. 59后，分別分取 上層和下層，僅將下層倒回500L反應(yīng)罐1中，之后加入乙酸乙酯(82kg，3. 15w/w) 0在內(nèi)溫 15 30°C下攪拌5分鐘后，靜置30分鐘以上，除去下層(pH7.55)。向罐中殘留的上層中 加入預(yù)先分取的上層及5%食鹽水(食鹽(3. 3kg, 0. 13w/w)和水(618kg，2. 38w/w)的混合 液)，在內(nèi)溫15 30°C下攪拌5分鐘后，靜置30分鐘以上除去下層(pH8. 23)。進(jìn)而加入水 (65kg, 2. 5w/w)，在內(nèi)溫15 30°C下攪拌5分鐘后，徹夜靜置并除去下層(ρΗ7· 04)。500L反應(yīng)罐2的后處理，與500L反應(yīng)罐1的操作同時(shí)進(jìn)行，且操作相同。接下來(lái)，將500L反應(yīng)罐2的上層移送至500L反應(yīng)罐1中，在溫水45 55°C、減壓 度-0. 070 -0. 085MPa下減壓濃縮至內(nèi)容液變?yōu)榧s200L。向其中加入乙酸乙酯(141kg， 5. 42w/w)，再次在相同條件下減壓濃縮。進(jìn)一步重復(fù)2次該操作，之后通過(guò)HPLC分析確認(rèn)在 第4次添加乙酸乙酯(141kg, 5. 42w/w)前后內(nèi)容液中3_[3_(氯甲基)異噁唑_5_基]吡 啶-2-胺的含量，算出內(nèi)溶液中3-[3-(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-胺含量(23. 35kg， 111. 4mol)及其收率(81. 9% )。然后在相同條件下再一次進(jìn)行減壓濃縮至3-[3-(氯甲基) 異噁唑-5-基]吡啶-2-胺含量變?yōu)?0.0 13.0%，得到3-[3-(氯甲基)異噁唑_5_基] 吡啶-2-胺的乙酸乙酯溶液。在氮?dú)饬飨拢瑪嚢?00L反應(yīng)罐1內(nèi)的3-[3_(氯甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_胺 的乙酸乙酯溶液(前步驟中得到的總量，含有23. 35kg (111. 4mo 1))，在內(nèi)溫15 25 °C下加 入二碳酸二叔丁酯(53. 47kg，245. Omol, 2. 2M/M)，用乙酸乙酯(2kg)徹底清洗。向其中加入 預(yù)先調(diào)制的4-二甲基氨基吡啶的乙酸乙酯溶液(4-二甲基氨基吡啶(0.409kg，3. 35mol, 0. 03M/M)與乙酸乙酯(8kg)的混合液)，用乙酸乙酯(Ikg)徹底清洗后，在內(nèi)溫10 30°C下 攪拌22小時(shí)以上。通過(guò)HPLC分析確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入1，3_ 二甲基-2-咪唑啉酮(50kg， 2. 12w/w)。在45 55°C的溫水循環(huán)下，減壓濃縮至減壓度為-0. 092MPa以上并且液餾出變 弱，通過(guò)GC分析確認(rèn)乙酸乙酯含量為7.0%后，冷卻至內(nèi)溫為30°C以下，徹夜靜置。第二天， 向濃縮殘?jiān)屑尤爰状?lllkg，4. 74w/w)攪拌10分鐘以上，確認(rèn)沒(méi)有固體析出后，將溶液 分成兩份。然后將分成兩份的溶液分別加入500L反應(yīng)罐1及2中，分別用甲醇(各9kg，各 0. 4w/w)徹底清洗。此時(shí)，對(duì)分成兩份之前的溶液(225.65kg)進(jìn)行HPLC分析，結(jié)果目標(biāo)物 {3-[3-(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-基}亞氨基二羧酸二叔丁基酯含量為19. 37%, 所含的{3-[3-(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶_2_基}亞氨基二羧酸二叔丁基酯重量為 43. 71kg(106. 6mol，收率95. 7% )。對(duì)500L反應(yīng)罐1進(jìn)行以下處理。開(kāi)始攪拌后在內(nèi)溫35 45 °C下經(jīng)30分鐘以上滴 入水(35kg，1. 5w/w)，在內(nèi)溫35 40°C下加入3-[3-(氯甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_基} 亞氨基二羧酸二叔丁基酯(0. OlOkg)。在內(nèi)溫35 40°C下攪拌30分鐘以上后，確認(rèn)固體 析出，并且在相同溫度范圍內(nèi)攪拌1小時(shí)以上。接著在內(nèi)溫35 45°C下分別經(jīng)30分鐘以 上滴入水(35kg，滴入3次，各1.5w/w)后，經(jīng)3小時(shí)以上冷卻至內(nèi)溫為5 15°C，在相同溫 度范圍內(nèi)攪拌12小時(shí)以上。用離心機(jī)經(jīng)2次進(jìn)行固液分離，用含水甲醇(甲醇(每次7kg， 0. 3w/w)與水(每次27kg，1. 14w/w)的混合液)清洗。清洗結(jié)束后，離心分離30分鐘以上，得到標(biāo)題化合物的濕固體(25.80kg)。將該濕固體投入混合型真空干燥機(jī)中，在外溫45 55°C下真空干燥24小時(shí)以上，得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(21. 09kg)。對(duì)于500L反應(yīng)罐2，與上述同時(shí)進(jìn)行相同的操作，得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合 物(21. 22kg)。由以上操作得到標(biāo)題化合物(42. 31kg，收率92. 7%)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :1·33(18Η，s) ,4. 63 (2H, s) ,6. 66 (1H, s), 7. 45 (1Η, dd, J = 4. 8,8. 0Hz)，8. 30 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 62 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·HPLC 條件柱:YMC-Pack Pro C18 (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈 / 水 / 乙酸銨=300/700/1 900/100/1 (v/v/w)。GC 條件柱DB-624 (30m, 0. 53mml. D，，F(xiàn)ilm 3 μ m, Agilent)。[制備例6]5-{2_[(2，2-二甲基丙氧基羰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_甲 酸乙酯 在0°C下，向按照國(guó)際公開(kāi)第08/136279號(hào)說(shuō)明書(shū)的制備例3_3_1中記載的方法 合成的4-亞甲基-2-氧基-4H-吡啶并[2，3-d][l，3]噁嗪甲酸叔丁基酯(2. 71g、 10. 37mmol)、三乙胺(4. 2mL、30mmol)及四氫呋喃(30mL)的混合物中經(jīng)2小時(shí)加入 2-氯-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯(4. 5g、30mmol)后，在室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)混合 物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水清洗有機(jī)層。用硫酸鎂干燥并過(guò)濾后，減 壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)谜和榕c乙酸乙酯1 1的混合液進(jìn)行懸浮并清洗，得到標(biāo) 題化合物(1. 56g)。1H-NMR 光譜(CDC13) δ (ppm) 1. 44 (3H, t, J = 6. 8Hz)，1. 46 (9H, s)，4. 47 (4H, q, J = 7. 2Hz)，6. 95 (1H, s)，7. 22 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，7. 42 (1H, bs)，8. 05 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 52 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·[實(shí)施例16]5-{2_[二(2，2_二甲基丙氧基羰基)氨基]吡啶_3_基}異噁 唑-3-甲酸乙酯 室溫下，向5-{2-[(2、2_ 二甲基丙氧基羰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_甲 酸乙酯(1.46g、4. 38mmol)、二碳酸二叔丁酯(1. 46g、6. 69mmol)及四氫呋喃(25mL)的混合 物中加入4- 二甲基氨基吡啶(30mg、0. 25mmol)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水清洗有機(jī)層。用硫酸鎂干燥并過(guò)濾后，減壓下蒸餾 除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯=3 1至1 1)精制殘?jiān)玫綐?biāo)題化合 物(1. 96g)。1H-NMR 光譜(CDC13) δ (ppm) 1. 36(18H, s)，1. 46 (3H, t, J = 6. 8Hz) ,4. 47 (4H, q, J = 6. 8Hz)，6. 93 (1H, s)，7. 46 (1H, dd, J = 4. 8,7. 6Hz)，8. 29 (1H, d, J = 7. 6Hz)， 8. 64 (1H, d, J = 4. 8Hz).[實(shí)施例17]{3-[3-(羥基甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_基}亞氨基二羧酸二叔 丁基酯在0°C下，向5-{2_[二(2，2_ 二甲基丙氧基羰基)氨基]吡啶_3_基}異噁 唑-3-甲酸乙酯(1.73g，4mm0l)、乙醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)的混合物中加入硼氫化鈉 (0. 15g，4mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。進(jìn)一步加入硼氫化鈉(0. 15g，4mmol)，室溫?cái)嚢?小 時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水清洗有機(jī)層。用無(wú)水硫酸 鎂干燥，過(guò)濾后減壓下蒸餾除去溶劑。殘?jiān)屑尤胝和?乙酸乙酯(1 1)的混合液懸 浮攪拌后過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(1.02g)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :1·33(18Η，s)，4.81(2H，s) ,6. 60 (1H, s), 7. 43 (1Η, dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 27 (1Η, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 60 (1Η, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·[實(shí)施例18]{3-[3_(溴甲基)異噁唑-5-基]吡啶_2_基}亞氨基二羧酸二叔丁在0°C下，向{3-[3_(羥基甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-基}亞氨基二羧酸二叔 丁基酯(0. 78g，2mmol)、三乙胺(1. 95mL，14mmol)及1，2-二甲氧基乙烷(IOmL)的混合物 中滴入三溴化磷(0. 37mL，4mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)后在50°C下攪拌30分鐘。將反應(yīng) 混合物冷卻至0°C后加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水清洗有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鎂干 燥，過(guò)濾后減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(0. 14g)。1H-NMR 光譜(CDC13) δ (ppm) 1. 33 (18H, s)，4. 45 (2H, s)，6. 63 (1H, s)，7. 43 (1H,
dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 28 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 61 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) ·[實(shí)施例19](5- {2- [二(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}異噁唑_3_基)甲 基4-甲基苯磺酸酯 在室溫下攪拌{3-[3_(羥基甲基)異噁唑-5-基]吡啶_2_基}亞氨基二羧酸 二叔丁基酯(0. 170g，0. 434mmol)、三乙胺(91 μ L，0. 651 匪ol)、4_ 二 甲基氨基吡啶(5mg， 0. 043mmol)、對(duì)甲苯磺酰氯(0. 104g,0. 543mmol)及四氫呋喃(IOmL)的混合物。15小時(shí)后 追加三乙胺(40yL,0. 287mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(50mg,0. 262mmol)室溫?cái)嚢琛?小時(shí)30 分鐘后向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水清洗有機(jī)層，然后用飽和食鹽水清洗 有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后，減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)?，得?為白色固體的標(biāo)題化合物(0. 151g)。1H-NMR 光譜(CDC13) δ (ppm) :1. 33 (18H，s)，2. 45 (3H，s)，5. 14 (2H，s)，6. 61 (1H， s)，7. 38 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 43 (1H, dd, J = 4. 8，8. OHz)，7. 83 (2H, d, J = 8. OHz)， 8. 22 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 61 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz) · [制備例7]2-[(4-溴芐基)氧基]吡啶的合成在氮?dú)夥障掠谑覝叵拢?-溴芐基醇(18g，94. 3mmol)的二甲基亞砜(85mL)溶液 中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入叔丁醇鉀(11.5g，99mm0l)攪拌10分鐘。向該溶液中在水浴冷卻下經(jīng)30 分鐘滴入2-氟吡啶(12. 3g，123mmol)。室溫下攪拌2小時(shí)后，加入乙酸乙酯和5%食鹽水 進(jìn)行萃取。依次用水、5%食鹽水清洗有機(jī)層后，減壓下蒸餾除去溶劑，得到為黃色油狀物的 標(biāo)題化合物(24. 3g)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :5. 33 (2H，s)，6. 87-6. 70 (1H，m)，6. 98-7. 02 (1H，m)， 7. 38-7. 44 (2H, m)，7. 55-7. 60 (2H, m)，7. 71-7. 76 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m).制備例8為與制備例7不同的合成方法。[制備例8]2-[(4-溴芐基)氧基]吡啶的合成
K
。=(
43
在氮?dú)夥障掠?°C冷卻下，向4-溴芐基醇(600g，3. 21mol)和2_氟吡啶(343g， 3. 53mol)的四氫呋喃(1069mL)溶液中滴入叔丁醇鉀(396g，3. 53mol)的四氫呋喃 (3208mL)溶液(63分鐘，9. 2 20. 5°C )，22°C下攪拌3小時(shí)后滴入5%碳酸氫鈉水溶液 (由碳酸氫鈉160g和水3208mL進(jìn)行調(diào)制)(20分鐘，21. 0 23. 9°C )。然后加入庚烷 (3220mL)萃取，用水(800mL)清洗有機(jī)層。減壓濃縮(至約3200mL)，加入乙醇(1604mL)， 減壓濃縮(至約3200mL)。然后，加入庚烷(3200mL)減壓濃縮，進(jìn)而加入庚烷(3200mL)減 壓濃縮，得到為褐色油狀物的標(biāo)題化合物的庚烷溶液(含有789g目標(biāo)物，2603g)(收率= 93. 2% )。 [實(shí)施例20]{4-[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸的合成 在氮?dú)夥障聦?-[(4_溴芐基)氧基]吡啶(50g，190mmol)的四氫呋喃(200mL) 溶液冷卻至_78°C，滴入2. 6M正丁基鋰己烷溶液(88mL，228mmol)。攪拌45分鐘后，在相同 溫度下滴入三甲氧基硼(29. 6g，285mmol)。30分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液和水，驟冷， 用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化銨水溶液與飽和食鹽水的混合液清洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉 干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。向殘?jiān)屑尤胍译?200mL)，在70°C下懸浮攪拌30分鐘后 冷卻，在4°C下徹夜攪拌。過(guò)濾析出的固體，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(11. 2g)。 [實(shí)施例21]2-{[4-(5，5_二甲基-1，3，2-二氧雜己硼烷-2-基)芐基]氧基}吡
啶的合成 向2-[(4-溴芐基)氧基]吡啶(789g，2. 99mol)的庚烷溶液(2603g)中加入庚 烷(939mL)、四氫呋喃(1199mL)，在氮?dú)夥障逻厰嚢柽呌酶杀?乙醇浴慢慢冷卻。45分鐘后中斷冷卻，在內(nèi)溫-12°C下加入2-[(4_溴芐基)氧基]吡啶(0.9g)。重新開(kāi)始冷卻， 在-20°C /h下冷卻。約3小時(shí)后，滴入1. 66M正丁基鋰己烷溶液(1980mL，3. 29mol) (80分 鐘，-67. 0 61. 40C )。攪拌0. 5小時(shí)后，在相同溫度下滴入三異丙氧基硼(674g，3. 56mol) (134分鐘，-68. 2 60. 3°C )。在相同溫度下攪拌0. 5小時(shí)后，換為冰水浴冷卻，徹夜攪拌 (外溫0°C)。第二天，滴入水(5600mL)，移至分液裝置中萃取至水層中(pH:11.2)。加入 乙酸乙酯(4800mL)，邊攪拌邊滴入濃鹽酸(約280mL)(內(nèi)溫20°C以下)，調(diào)整至pH為7. 1。 將有機(jī)層分液，用5%食鹽水(約900g)清洗后，減壓下濃縮。殘?jiān)屑尤氘惐?3300mL) 減壓濃縮，再加入異丙醇(3300mL)減壓濃縮，得到{4-[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼 酸(646g)的異丙醇溶液(2671g)(收率94. 4% )。將得到的溶液加熱至60°C加熱，一邊將 該溶液加入到裝有2，2-二甲基-1，3-丙二醇(354g，3.41mol)的容器中一邊抽濾除去不溶 物，然后用異丙醇(685mL)徹底清洗。確認(rèn)溶解后在浴溫20°C下攪拌，在內(nèi)溫28. 8°C下確 認(rèn)結(jié)晶析出。1.5小時(shí)后使浴溫為-20°C，徹夜攪拌。過(guò)濾析出的結(jié)晶，用冷卻至0°C的少量 異丙醇清洗結(jié)晶。減壓干燥，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(779g)(收率92. 2% )。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :0· 94 (6H，S)，3. 74 (4H，s)，5. 35 (2H，s)， 6. 87 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 96-7. 00 (1H, m)，7. 39 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 67-7. 74 (3H, m)， 8. 14-8. 17 (1H, m).[實(shí)施例22][3- (3- {4 [(吡啶_2_基氧)甲基]芐基}異噁唑_5_基)吡啶_2_基] 亞氨基二羧酸二叔丁基酯的合成 在氮?dú)夥障拢騵3-[3_(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶_2_基}亞氨基二羧酸二叔 丁基酯(164mg，0.40mmOl)、{4-{(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸(138mg，0. 60mmol)、碳 酸銫(391mg，l. 20mmol)、碘化銅(I) (3. 9mg,5mol% )及 1，2-二甲氧基乙烷(2. OmL)的混 合物中加入[1，1’_ 二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) 二氯甲烷絡(luò)合物(16.4mg， 5mol% )，在80°C下攪拌1.5小時(shí)。追加{4_[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸(46mg， 0. 20mmol)，進(jìn)一步攪拌4. 5小時(shí)。冷卻后加入乙酸乙酯和5%食鹽水，過(guò)濾不溶物后，將濾 液移至分液漏斗中進(jìn)行分層。用5%食鹽水清洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾 除去溶劑。用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)玫綖榈S色油狀物的標(biāo)題化合物(173mg)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 23 (9H, s)，4. 05 (2H, s)，5. 34 (2H, s)，6. 32 (1H, s)，6. 76-6. 79 (1H, m)，6. 86-6. 90 (1H, m)，7. 28 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 38-7. 43 (3H, m)， 7. 55-7. 60 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 27 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 57 (1H, dd，J = 2. 0， 7. 6Hz).[實(shí)施例23]3- (3- (4_吡啶_2_基氧基甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2_基 胺
N NH2將[3-(3_{4[(吡啶-2-基氧)甲基]芐基}異噁唑_5_基)吡啶_2_基]亞氨 基二羧酸二叔丁基酯(28. 8mg,51.6ymol)溶解于乙腈(0. 6mL)中，在冰水冷下滴入濃鹽酸 (60 μ L，690 μ mol)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。再滴入濃鹽酸(140 μ L，1. 61mmol)，在相同 溫度下攪拌1小時(shí)，在20°C下攪拌3. 5小時(shí)。在冰水冷下向反應(yīng)液中加入0. 5N氫氧化鈉水 溶液和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用5%食鹽水清洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除 去溶劑，得到為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物(18. 3mg)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 4. 07 (2H, s)，5. 37 (2H, s)，5. 42 (2H, brs)，6. 25 (1H, s)，6. 71 (1H, dd，J = 5. 2，7. 6Hz)，6. 80 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 87-6. 91 (1H, m)，7. 30 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 44 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 56-7. 61 (1H, m)，7. 70 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)， 8. 14 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)，8. 16-8. 19 (1H, m) ·實(shí)施例24及實(shí)施例25為與實(shí)施例22不同的合成方法。[實(shí)施例24][3- (3- {4 [(吡啶_2_基氧)甲基]芐基}異噁唑_5_基)吡啶_2_基] 亞氨基二羧酸二叔丁基酯的合成在氮?dú)夥障?，向{3-[3_(溴甲基)異噁唑-5-基]吡啶_2_基}亞氨基二羧酸二 叔丁基酯(68mg，0. 15mmol)、{4-{(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸(34mg，0. 15mmol)、 磷酸鉀(35mg，0. 17mmol)、三苯基膦(7. 9mg,0. 03mmol)及甲苯(LOmL)的混合物中加入乙 酸鈀(1. 7mg，5mol% )，在90°C下攪拌16小時(shí)。冷卻后加入乙酸乙酯，將混合物移至分液漏 斗中進(jìn)行分層。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用 硅膠柱色譜法精制殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物{3-[3-(溴甲基)異噁唑-5-基]吡啶_2_基} 亞氨基二羧酸二叔丁基酯[3-(3-甲基異噁唑-5-基)吡啶-2-基]亞氨基二羧酸二叔丁 基酯的混合物(54mg，摩爾比=53 36 11)，為黃色油狀物。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 23 (9H, s) ,4. 05 (2H, s), 5. 34 (2H, s) ,6. 32 (1H, s)，6. 76-6. 79 (1H, m)，6. 86-6. 90 (1H, m)，7. 28 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 38-7. 43 (3H, m)， 7. 55-7. 60 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 25-8. 30 (1H, m)，8. 57 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz).[實(shí)施例25][3- (3- {4 [(吡啶_2_基氧)甲基]芐基}異噁唑_5_基)吡啶_2_基]
亞氨基二羧酸二叔丁基酯的合成 在氮?dú)夥障?，?5-{2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑-3-基) 甲基4-甲基苯磺酸酯(82mg，0. 15mmol)、{4-[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸(34mg， 0. 15mmol)、磷酸鉀(35mg，0. 17mmol)、三苯基膦(7. 9mg,0. 03mmol)及甲苯(l.OmL)的混合 物中加入乙酸鈀(1. 7mg，5mol% )，在90°C下攪拌16小時(shí)。冷卻后加入乙酸乙酯和水，將混 合物移至分液漏斗中進(jìn)行分層。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸 餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(5-{2-{二(叔丁氧基羰基)氨 基]吡啶-3-基}異噁唑-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯[3-(3-甲基異噁唑-5-基)吡 啶-2-基]亞氨基二羧酸二叔丁基酯的混合物(63mg，摩爾比=59 33 8)，為淡黃褐色 油狀物。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 23 (9H, s) ,4. 05 (2H, s), 5. 34 (2H, s) ,6. 32 (1H, s)，6. 76-6. 79 (1H, m)，6. 86-6. 90 (1H, m)，7. 28 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 38-7. 43 (3H, m)， 7. 55-7. 60 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 27 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 57 (1H, dd，J = 2. 0， 7. 6Hz).實(shí)施例26 27為與實(shí)施例22 23不同的合成方法。[實(shí)施例26][3- (3- {4 [(吡啶_2_基氧)甲基]芐基}異噁唑_5_基)吡啶_2_基] 亞氨基二羧酸二叔丁基酯的合成 第1批如下實(shí)施。在氮?dú)饬飨孪蝾A(yù)先進(jìn)行了氮置換的500L反應(yīng)罐2中加入 {3-[3-(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-基}亞氨基二羧酸二叔丁基酯(20.80kg， 50.75mol)、2-{[4-(5，5-二甲基_1，3，2-二氧雜己硼烷-2-基)芐基]氧基}吡啶 (19. 61kg, 66. OOmol，1. 30M/M)、(氧基雙 _2，1-亞苯基)二(二苯基膦)(1. 367kg, 2. 54mol, 0. 05M/M)、碳酸鉀(9. llkg，65. 91mol，1.30M/M)后，再次對(duì)罐內(nèi)進(jìn)行氮置換，加入N，N-二甲 基甲酰胺(147kg，7.08w/w)，開(kāi)始攪拌。然后，在內(nèi)溫15 25°C下，在_0.090MPa以上的減 壓度下維持3 5分鐘，然后用氮解除減壓?？傆?jì)重復(fù)5次該操作，進(jìn)行溶液的脫氣。脫氣 結(jié)束后加入乙酸鈀的N，N- 二甲基甲酰胺溶液(乙酸鈀(0. 570kg, 2. 54mol,0. 05M/M)和經(jīng) 過(guò)脫氣的N，N-二甲基甲酰胺(9.8kg，0.5w/w，分取一部分用于徹底清洗)的混合液)，用 分取的經(jīng)過(guò)脫氣的N，N- 二甲基甲酰胺徹底清洗。接下來(lái)攪拌10分鐘后立即在內(nèi)溫20 30°C下滴入脫氣劑水(10. 4kg,0. 5w/w)，將減壓至減壓度為-0. 087MPa、用氮解除減壓的操 作重復(fù)3次。之后迅速使約60°C的溫水循環(huán)，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至55 65°C，開(kāi)始加熱后攪拌3小 時(shí)。通過(guò)HPLC分析確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，在內(nèi)溫0 25°C下加入甲苯(90kg，4. 34w/w)，在相同 溫度范圍內(nèi)滴入水(156kg，7. 5w/w)。接下來(lái)在內(nèi)溫15 30°C下攪拌30分鐘后，靜置30 分鐘以上除去下層。向罐內(nèi)的上層加入水(1041^，5.(^/ )，在內(nèi)溫15 301下攪拌5分 鐘后，徹夜靜置，僅除去不含不溶物的下層。用涂敷有Celite503RV(2.8kg，0. 135w/w)的過(guò) 濾器加壓過(guò)濾上層和含有不溶物的下層，用甲苯(18. Okg, 0. 867w/w，分取一部分用于沖洗、 徹底沖洗)清洗罐及過(guò)濾器。將得到的濾液及洗液倒回500L反應(yīng)罐2中，用事先分取的甲 苯徹底清洗。之后，將內(nèi)溫調(diào)整為15 30°C后，靜置30分鐘以上除去下層。將攪拌速度調(diào) 節(jié)至基本最大，在內(nèi)溫15 30°C下經(jīng)1小時(shí)滴入正庚烷(152kg，7. 32w/w)，之后在相同溫 度范圍內(nèi)攪拌2小時(shí)以上。然后，在內(nèi)溫15 30°C下經(jīng)30分鐘以上分批投入三聚硫氰酸 (0. 90kg, 5. 08mol,0. 1M/M)后，在相同溫度范圍內(nèi)攪拌1小時(shí)以上。再次在內(nèi)溫15 30°C 下經(jīng)30分鐘以上分批投入三聚硫氰酸(0. 90kg, 5. 08mol,0. 1M/M)，在相同溫度范圍內(nèi)徹夜 攪拌。徹夜攪拌后，將罐的內(nèi)容液用預(yù)先準(zhǔn)備的過(guò)濾器進(jìn)行活性炭過(guò)濾，用正庚烷_(kāi)甲苯混 合液(正庚烷(130kg)與甲苯(83kg)的混合液，分取一部分用于濕潤(rùn)活性炭(精制白鷺)) 徹底清洗罐及過(guò)濾器。再次投入三聚硫氰酸(1. 80kg, 10. 16mol,0. 2M/M)后，使用相同量的 Celite503RV、活性炭(精制白鷺)及正庚烷-甲苯混合液進(jìn)行活性炭過(guò)濾處理。此時(shí)，將 得到的濾液及洗液加入500L反應(yīng)罐1中，在40 70°C的溫水循環(huán)下，減壓濃縮至內(nèi)容液在 目視下變?yōu)榧s100L。需要說(shuō)明的是，將濃縮殘?jiān)诘獨(dú)夥障略趦?nèi)溫30°C以下靜置，直至第 2批活性炭過(guò)濾結(jié)束。對(duì)于第2批，進(jìn)行與上述相同的操作。將第2批的濾液及洗液加入500L反應(yīng)罐 1中，與第1批的濃縮殘?jiān)喜?，開(kāi)始減壓濃縮。在60 70°C的溫水循環(huán)下，在餾出變?nèi)?時(shí)添加甲苯(144kg)后，再次在60 70°C的溫水循環(huán)下減壓濃縮至餾出變?nèi)酢４藭r(shí)，分析 濃縮殘?jiān)?，由濃縮殘?jiān)械腫3-(3-{4[(吡啶-2-基氧)甲基]芐基}異噁唑-5-基)吡 啶-2-基]亞氨基二羧酸二叔丁基酯含量及甲苯含量算出甲苯/目標(biāo)物的比率(0. 167w/ w)。添加甲苯(29. 66kg，相當(dāng)于甲苯/目標(biāo)物的比率為0. 700w/w)，在內(nèi)溫15 30°C下攪 拌30分鐘以上，得到標(biāo)題化合物的甲苯溶液(含有42. 37kg目標(biāo)物，收率74.7%)。HPLC 條件柱CAPCELL PAK C18 MGII (5 μ m, 150X4. 6mml. D.，SHISEIDO)，流動(dòng) 相乙腈 / 水 / 三氟乙酸=180/820/1 900/100/1 (ν/ν/ν)。[實(shí)施例27]3- (3- (4_吡啶_2_基氧基甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2_基 胺 在內(nèi)溫-5 20°C下，向[3-(3-{4[(吡啶-2-基氧)甲基]芐基}異噁唑_5_基) 吡啶-2-基]亞氨基二羧酸二叔丁基酯的甲苯溶液(含有42.37kg(75.85mol))中滴入甲 酸(181kg，4. 27w/w)，在內(nèi)溫22 32°C下攪拌19 20小時(shí)。用HPLC分析確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至內(nèi)溫為_(kāi)5 10°C，將內(nèi)容液分為2份，分別加入500L反應(yīng)罐1及2中。對(duì)500L反應(yīng)罐1如下所述進(jìn)行后處理。攪拌下在內(nèi)溫_5 20°C下滴入水 (74kg，1.75w/w)，進(jìn)而在內(nèi)溫0 25°C下加入叔丁基甲基醚(31. 4kg,0. 74w/w)和正庚 烷(29. Okg,0. 684w/w)。在內(nèi)溫15 25°C下攪拌5分鐘，靜置30分鐘以上分離下層。將 下層倒回罐中，再次在內(nèi)溫0 25°C下加入叔丁基甲基醚(31.4kg，0. 74w/w)和正庚烷 (29. Okg, 0. 684w/w)，在內(nèi)溫15 25°C下攪拌5分鐘后，靜置30分鐘以上，再一次分離下 層。將下層倒回罐中，首先在內(nèi)溫0 25°C下滴入48%氫氧化鈉水溶液(116kg，以氫氧化 鈉計(jì)為1392. Omol, 18. 35M/M)。然后，在相同溫度范圍內(nèi)加入乙酸乙酯(96kg，2. 26w/w)，滴 入48%氫氧化鈉水溶液(20. 5kg，以氫氧化鈉計(jì)為246. Omol, 3. 24M/M)。進(jìn)而，在相同溫度 范圍下向其中滴入約8%氫氧化鈉水溶液(48%氫氧化鈉水溶液(12. 7kg，以氫氧化鈉計(jì)為 152. 4mol,2. 00Μ/Μ)和水(64kg，1. 5w/w)的混合液)直至下層 pH 變?yōu)?pH8. 00 9. 00 (實(shí) 測(cè)值pH8. 58)(使用0. 75kg)。之后，在內(nèi)溫20 30°C下攪拌1小時(shí)以上后，徹夜靜置，然 后再次確認(rèn)下層的PH(實(shí)測(cè)值pH8. 29)，除去下層。向罐中殘留的上層中加入約5%碳酸氫 鈉水溶液(碳酸氫鈉(5. 3kg，63.09mol和水(101kg, 2. 375w/w)的混合液)，在內(nèi)溫20 30°C下攪拌1小時(shí)以上，然后靜置30分鐘以上。除去下層(pH8.60)后，向上層中加入水 (106kg, 2. 5w/w)，在內(nèi)溫20 30°C下攪拌1小時(shí)以上，然后靜置30分鐘以上，再次除去下 層(ρΗ7· 17)。對(duì)500L反應(yīng)罐2，與500L反應(yīng)罐1同時(shí)進(jìn)行相同的后處理。將500L反應(yīng)罐1的內(nèi)容液移送至500L反應(yīng)罐2中，在55 65°C的溫水循環(huán)下， 減壓濃縮至內(nèi)容液變?yōu)榧s100L。然后，向濃縮殘?jiān)屑尤胍掖?42kg，1. Ow/w)和乙酸乙酯 (96kg，2. 26w/w)，攪拌5分鐘后，在55 65°C的溫水循環(huán)下，在減壓度為_(kāi)0. 092MPa以上 的條件下減壓濃縮直至基本上確認(rèn)不到餾出。此時(shí)，由于能夠確認(rèn)析出結(jié)晶，所以一點(diǎn)一點(diǎn) 地加入乙酸乙酯直至結(jié)晶完全溶解(使用13.85kg)。進(jìn)而加入乙醇(18.3kg)及乙酸乙酯 (6. 7kg)后，將內(nèi)溫調(diào)整為50 55°C，目視確認(rèn)結(jié)晶溶解后，在內(nèi)溫45 55°C下經(jīng)30分鐘 以上滴入正庚烷(33. 5kg, 0. 79w/w)。接下來(lái)，在內(nèi)溫45 50°C下加入可以按照國(guó)際公開(kāi)第 08/136279號(hào)說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例18中記載的方法合成的3-(3-(4_吡啶-2-基氧基甲基)-芐 基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(0. Ollkg)，確認(rèn)析出結(jié)晶后在相同溫度范圍內(nèi)攪拌1 小時(shí)以上。在內(nèi)溫45 55°C下經(jīng)1小時(shí)以上滴入正庚烷(66. 9kg，1. 58w/w)，之后經(jīng)4小 時(shí)以上冷卻至內(nèi)溫O 10°C，在相同溫度范圍內(nèi)攪拌5小時(shí)以上。對(duì)內(nèi)容液進(jìn)行取樣，確認(rèn) 目標(biāo)物的結(jié)晶化率為94%之后，加壓過(guò)濾懸浮液，依次用乙醇-乙酸乙酯-正庚烷混合液 (乙醇(3. 60kg, 0. 085w/w)和乙酸乙酯(4. 15kg, 0. 098w/w)和正庚燒(18. 81kg, 0. 444w/w) 的混合液)、乙醇-正庚烷混合液(乙醇(7. 25kg, 0. 171w/w)和正庚烷(18. 81kg, 0. 444w/ w)的混合液)清洗結(jié)晶，得到為淺黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物的濕粗結(jié)晶(36.52kg)。向預(yù)先用氮置換的500L溶解罐中依次加入所得的3-(3-(4_吡啶_2_基氧基甲 基)_芐基)_異噁唑-5-基)_吡啶-2-基胺的濕粗結(jié)晶(36. 52kg)及乙醇(57. 9kg，2. 37w/ w)，加熱至內(nèi)溫為70 75°C，溶解結(jié)晶。將該溶解液在保持其溫度的狀態(tài)下通過(guò)SUS過(guò)濾器 移送至500L晶析罐中，用在外溫約為65°C下加溫的乙醇(19. 3kg, 0. 8w/w)徹底清洗500L 溶解罐及SUS過(guò)濾器。然后，將濾液調(diào)整至內(nèi)溫是55 60°C，確認(rèn)罐內(nèi)溶液均一。之后， 慢慢冷卻至內(nèi)溫為48 51°C，結(jié)果析出結(jié)晶。再次加熱至內(nèi)溫為55 60°C溶解結(jié)晶后，迅速冷卻至內(nèi)溫為48 51°C，立即加入可以按照國(guó)際公開(kāi)第08/136279號(hào)說(shuō)明書(shū)的實(shí)施 例18中記載的方法合成的3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基)_芐基)_異噁唑-5-基)_吡 啶-2-基胺(0.011kg)。接下來(lái)，在內(nèi)溫45 50°C下目視確認(rèn)析出結(jié)晶后，在內(nèi)溫43 47°C下攪拌1小時(shí) 1小時(shí)30分鐘，經(jīng)4小時(shí)以上冷卻至內(nèi)溫為0 10°C。此時(shí)，對(duì)析出 的結(jié)晶進(jìn)行取樣，確認(rèn)其晶型與標(biāo)準(zhǔn)品相同后，在相同溫度范圍內(nèi)徹夜攪拌。第二天，確認(rèn) 結(jié)晶型與標(biāo)準(zhǔn)品相同后，將結(jié)晶分2次用離心機(jī)進(jìn)行固液分離，分別用19. 3kg乙醇的約1/2 量進(jìn)行清洗，得到目標(biāo)物的濕結(jié)晶(24.23kg)。將該濕結(jié)晶投入混合型真空干燥機(jī)中，在外 溫20 30°C下減壓干燥6小時(shí)以上，在外溫35 45°C下減壓干燥12小時(shí)以上，得到為淡 黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(23. 52kg，65. 63mol，收率86. 8% )01H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :4· 07 (2Η, s)，5. 37 (2Η, s)，5. 42 (2H, brs)，6. 25 (1H, s)，6. 71 (1H, dd，J = 5. 2，7. 6Hz)，6. 80 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 87-6. 91 (1H, m)，7. 30 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 44 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 56-7. 61 (1H, m)，7. 70 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)， 8. 14 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)，8. 16-8. 19 (1H, m) ·HPLC 條件柱CAPCELL PAK C18 MGII (5 μ m, 150X4. 6mml. D.，SHISE1D0)，流動(dòng) 相乙腈 / 水 / 三氟乙酸=180/820/1 900/100/1 (ν/ν/ν)。產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以提供一種雜環(huán)取代吡啶衍生物的高效制備方法，能 夠以工業(yè)規(guī)模制備雜環(huán)取代吡啶衍生物，具有產(chǎn)業(yè)上的可利用性。
權(quán)利要求
一種制備下式(I)表示的化合物的方法，包括在溶劑中在Pd催化劑及堿存在下使下式(III)表示的化合物與下式(II)表示的化合物反應(yīng)的步驟；式中，R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R11 NH 、R12 (CO) NH 、C1 6烷基、羥基C1 6烷基、氰基C1 6烷基、C1 6烷氧基、或C1 6烷氧基C1 6烷基，其中，R11表示C1 6烷基、羥基C1 6烷基、C1 6烷氧基C1 6烷基、或C1 6烷氧基羰基C1 6烷基，R12表示C1 6烷基或C1 6烷氧基C1 6烷基；R2表示氫原子、C1 6烷基、可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基、或二C1 6烷基氨基；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；Q表示離去基團(tuán)；環(huán)A表示可以具有鹵原子或C1 6烷基的5元或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)，所述鹵原子或C1 6烷基可以是1個(gè)或2個(gè)；Z表示單鍵、亞甲基、1，2 亞乙基、氧原子、硫原子、 CH2O 、 OCH2 、 NH 、 CH2NH 、 NHCH2 、 CH2S 、或 SCH2 ；R表示氫原子或C1 6烷基，二個(gè)R均為C1 6烷基時(shí)，可以連接在一起形成環(huán)；R3表示氫原子、鹵原子、或可以具有1個(gè)或2個(gè)分別選自取代基組α中的取代基的C1 6烷基、C3 8環(huán)烷基、C6 10芳基、5元或6元雜芳基、或5元或6元非芳香族類(lèi)雜環(huán)基；R4表示氫原子或鹵原子；其中，Z為單鍵時(shí)或R3為氫原子時(shí)，R1、R2及R4不同時(shí)為氫原子；[取代基組α]鹵原子、氰基、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6烷氧基羰基、C3 8環(huán)烷基、C2 6鏈烯基、及C2 6炔基。FPA00001169638700011.tif,FPA00001169638700012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述式(III)中Q為鹵原子或取代磺酰氧基。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述式(I)中的下式 (IV)表示的部分結(jié)構(gòu)為下式(V)表示的部分結(jié)構(gòu)，
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述R2為可以被保護(hù)基保護(hù)的 氨基時(shí)，還包括將所述保護(hù)基脫保護(hù)的步驟。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，包括下述步驟使所述下式(III)表示的化合物與下式(VI)表示的化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)的步驟； 進(jìn)行還原反應(yīng)的步驟；和 隨后進(jìn)行鹵化的步驟； 上式中，R1、R2、R4、X、Y及Q的定義與上述相同，R10表示氫原子或Cp6烷基， R13表示氫原子或Cp6烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，所述R2為具有保護(hù)基的氨基時(shí)，還包括在所述 還原反應(yīng)后將所述保護(hù)基脫保護(hù)的步驟。
7.如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其中，所述R2為氨基時(shí)還包括保護(hù)所述氨基的步驟。
8.下式(VII)表示的化合物或其鹽， 式中，R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R11-NH-, R12-(CO)-NH-, C1^6烷基、羥基C^6烷基、氰基C^6 燒基、CV6烷氧基、或CV6烷氧基Cp6烷基，其中，R11表示CV6烷基、羥基CV6烷基、C1^6烷氧
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中，所述式(VII)中的下式(VIII)表示的部 分結(jié)構(gòu)為下式(IX)表示的部分結(jié)構(gòu)， (IX)
10.下式(X)表示的化合物或其鹽， R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R11-NH-, R12-(CO)-NH-, C1^6烷基、羥基C^6烷基、氰基C^6 燒基、CV6烷氧基、或CV6烷氧基Cp6烷基，其中，R11表示CV6烷基、羥基CV6烷基、C1^6烷氧 基C1^6烷基、或Ch6烷氧基羰基CV6烷基，R12表示CV6烷基或Ch6烷氧基Ch6烷基； R2表示氫原子、CV6烷基、可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基、或二 CV6烷基氨基； X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子； W表示羥基、鹵原子、或取代磺酰氧基； R4表示氫原子或鹵原子。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或其鹽，其中，所述式(X)中的下式(IV)表示的部分結(jié)構(gòu)為下式(V)表示的部分結(jié)構(gòu)， 基C1^6烷基、或Ch6烷氧基羰基CV6烷基，R12表示CV6烷基或Ch6烷氧基Ch6烷基； R2表示氫原子、CV6烷基、可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基、或二 CV6烷基氨基； X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子； R4表示氫原子或鹵原子； R10表示氫原子或Ch6烷基。
12.下式(XI)表示的化合物或其鹽， 式中，R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R11-NH-, R12-(CO)-NH-, C1^6烷基、羥基C^6烷基、氰基C^6 烷基、CV6烷氧基、或CV6烷氧基Cp6烷基，其中，R11表示CV6烷基、羥基CV6烷基、C1^6烷氧 基Cp6烷基、或Ch6烷氧基羰基CV6烷基，R12表示CV6烷基或Ch6烷氧基Ch6烷基； R14表示被保護(hù)基保護(hù)的氨基；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；環(huán)A表示可以具有鹵原子或Ch6烷基的5元或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)，所述鹵原子或CV6烷 基可以是1個(gè)或2個(gè)；Z表示單鍵、亞甲基、1，2-亞乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH 2_、-CH2S-、或-SCH2-；R3表示氫原子、鹵原子、或可以具有1個(gè)或2個(gè)分別選自取代基組α中的取代基的CV6 烷基、C3_8環(huán)烷基、C6,芳基、5元或6元雜芳基、或者5元或6元非芳香族類(lèi)雜環(huán)基； R4表示氫原子或鹵原子，其中，Z為單鍵時(shí)或R3為氫原子時(shí)，R1及R4不同時(shí)為氫原子； [取代基組α]鹵原子、氰基、(V6烷基、Cp6烷氧基、(V6烷氧基羰基、c3_8環(huán)烷基、c2_6鏈烯基、及c2_6炔基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中，所述式(XI)中的下式(IV)表示的部分 結(jié)構(gòu)為下式(V)表示的部分結(jié)構(gòu)，(V)
14.下式(XII)表示的化合物或其鹽， 式中，環(huán)B表示可以具有鹵原子或Ch6烷基的苯環(huán)，所述鹵原子或Ch6烷基可以是1個(gè)或2個(gè)；U 表示-CH2O-； R表示氫原子或Cp6烷基，二個(gè)R均為Cp6烷基時(shí)，可以連接在一起形成環(huán)；R15表示氫原子、鹵原子、或可以具有1個(gè)或2個(gè)分別選自取代基組α中的取代基的吡啶環(huán)；[取代基組α]鹵原子、氰基、(V6烷基、Cp6烷氧基、(V6烷氧基羰基、c3_8環(huán)烷基、c2_6鏈烯基、及c2_6炔基。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種雜環(huán)取代吡啶衍生物的高效制備方法。根據(jù)本發(fā)明提供一種制備下式(I)表示的化合物的方法，包括在溶劑中在Pd催化劑及堿存在下使下式(III)表示的化合物與下式(II)表示的化合物反應(yīng)的步驟。式中，R1表示氫原子等；R2表示氫原子、C1-6烷基、可以被保護(hù)基保護(hù)的氨基等；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；Q表示離去基團(tuán)；環(huán)A表示可以具有1個(gè)或2個(gè)鹵原子或C1-6烷基的5或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)；Z表示單鍵、亞甲基、1，2-亞乙基、氧原子等；R表示氫原子或C1-6烷基等；R3表示氫原子、鹵原子等；R4表示氫原子或鹵原子。其中，Z為單鍵時(shí)或R3為氫原子時(shí)，R1、R2及R4不同時(shí)為氫原子。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK101910159SQ20088012302
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日
發(fā)明者吉澤一洋, 小坂由紀(jì), 新島淳, 阿部信也 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司