專利名稱：17-(1＇-丙烯基)-17-3＇-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物、其用途及包含所述衍生物的藥品的制作方法
17- (1，-丙烯基)-17-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物、其 用途及包含所述衍生物的藥品本發(fā)明涉及具有促孕作用的17-(1’ -丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯_3_酮衍生 物、其用途和含有該衍生物的藥品，其用于例如治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后和月經(jīng)前疾 病。從文獻(xiàn)已知基于類固醇結(jié)構(gòu)的具有促孕作用、抗鹽皮質(zhì)激素作用、抗雄激素作用 或抗雌激素作用的化合物，它們衍生自例如19-去甲雄-4-烯-3-酮或其衍生物(在例如 Fresenius/ Gorlitzer 3rd Ed. 1991" Organic-Chemical Nomenclature" p. 60ff 中給出 該類固醇結(jié)構(gòu)的編號(hào))。因此，WO2006/072467A1 公開了 化合物 6β，7β-15β，16β-二亞甲基-3-氧 代-17-孕-4-烯-21，17 β-羧內(nèi)酯(屈螺酮)，其具有促孕作用并已經(jīng)用于例如口服避孕藥 和用于治療絕經(jīng)后疾病的制劑中。然而，由于其對(duì)孕激素受體的親合力較低而且其排卵抑 制劑量較高，所以屈螺酮以3mg的較高日劑量包含在所述避孕藥中。而且，屈螺酮還具有以 下特征除了促孕作用，它還具有醛固酮拮抗(抗鹽皮質(zhì)激素)作用和抗雄激素作用。這兩 種性質(zhì)使屈螺酮在其藥理學(xué)性質(zhì)方面非常類似于天然孕激素——孕酮，然而，不同于屈螺 酮，孕酮口服生物利用度不足。為了降低給藥的劑量，W02006/072467A1進(jìn)一步提出18-甲 基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-羧內(nèi)酯和含有它的藥物制劑，所述制劑具有比屈螺酮 更高的促孕效力。此外，例如US-A 3，705，179公開了顯示抗雄激素活性并適合治療與雄激素有關(guān) 的疾病的類固醇。而且，EP 0 245 170 Al公開了在17位含有不飽和螺醚和在11位含有芳香性基 團(tuán)的類固醇化合物。據(jù)稱，這些化合物的作用是類孕酮的或抗類孕酮的、雄激素的或抗雄激 素的、和抗糖皮質(zhì)激素的。本發(fā)明的目的是提供與孕激素受體有力結(jié)合的化合物。而且，優(yōu)選地，所述化合 物還應(yīng)該具有抗鹽皮質(zhì)激素作用，而且在雄激素受體方面具有中度至輕度的雄激素作用。 本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是，在促孕作用與抗鹽皮質(zhì)激素作用相比方面達(dá)到平衡作用的性 質(zhì)，以使促孕作用與抗鹽皮質(zhì)激素作用的比率小于屈螺酮。通過特別地用于口服避孕和治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后疾病的權(quán)利要求1的 17-(1'-丙烯基)-17-3’_環(huán)氧雌-4烯-3-酮衍生物、權(quán)利要求18的本發(fā)明的衍生物的用 途和權(quán)利要求20的含有至少一種本發(fā)明的衍生物的藥品，實(shí)現(xiàn)了此目的。在從屬權(quán)利要求 中敘述了本發(fā)明有利的實(shí)施方案。具有化學(xué)通式I的本發(fā)明的衍生物的碳骨架的編號(hào)按照以常規(guī)的方式進(jìn)行的類 固醇結(jié)構(gòu)的編號(hào)，例如如Fresenius的上述引文中所述的。權(quán)利要求中所述的基團(tuán)的編號(hào) 以類似的方式對(duì)應(yīng)于它們?cè)谒鲅苌锏奶脊羌苌系倪B接位置，就涉及到R4、R6> R7> R15、R16 和R18而言。例如，基團(tuán)R4連接到本發(fā)明的衍生物的C4-位置。關(guān)于為Z定義的基團(tuán)，基團(tuán)NOR，和NNHSO2R'各自根據(jù)=NOR，或=NNH-SO2R'經(jīng) N以雙鍵與所述衍生物的碳骨架連接。N0R，中的OR和NNHSO2R'中的NHSO2R'可以是順位
6的或反位的。R'、R6a、R6b、R7、R16a、R16b、R18、R19、R2°、R21a、R21b 和 R22 和其他情況中的烷基，指具有所 述碳原子數(shù)的或任選地具有1-10個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、癸基。R18中的烷基特別地 指甲基、乙基、丙基或異丙基，R22指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異 戊基、新戊基、己基。而且，烷基 R'、R6a、R6b、R7、R16a、R16b、R18、R19、R20、R21a、R21b 和 R22 可以是 全氟化的，或可以被1-5個(gè)鹵素原子、羥基X1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基(它們又可以被1-3 個(gè)鹵素原子取代)取代。因此，特別地，烷基還可以代表羥基亞甲基(HO-CH2)、羥基亞乙基 (HO-C2H4)、羥基亞丙基(HO-C3H6)、羥基亞丁基(HO-C4H8)、和它們的異構(gòu)體。R6a、R6b和R7中的烯基指具有2-10個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烯基，例如乙烯基、 丙烯基、丁烯基、戊烯基、異丁烯基、異戊烯基。R6\R6b和R7中的炔基指具有2-10個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的炔基，例如乙炔基、 丙炔基、丁炔基、戊炔基、異丁炔基、異戊炔基。烯基和炔基R6a、R6b和R7可以被1-5個(gè)鹵素原子、羥基、C「C3_烷氧基、C6-C12-芳 基(它們又可以被1-3個(gè)鹵素原子取代)取代。R7中的環(huán)烷基指具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán) 己基。環(huán)烷基R7可以被鹵素、OH、0-烷基、CO2H, CO2-烷基、NH2, NO2, N3> CN、C1-C10-烷基、 C1-C10-?；1-C10-酰氧基取代。R’和其他情況中的芳基指取代的和未取代的碳環(huán)基或具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的 雜環(huán)基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、批啶基、批唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、批嗪基、 喹啉基、噻唑基，它們可以單次或多次地被鹵素、0H、0-烷基、C02H、CO2-烷基、NH2、NO2, N3> CN、C1-C10-烷基、C1-Cltl-?；?、C1-Cltl-酰氧基取代。如果芳基被另外提到作為烷基、烯基或 炔基上的取代基，這特別地涉及具有6-12個(gè)環(huán)碳原子的芳基。R’中的芳烷基指在環(huán)中可含有至多14個(gè)碳原子、優(yōu)選6-10個(gè)碳原子，并且在烷基 鏈中可含有1-8個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的芳烷基。作為芳烷基，可考慮例如芐基、苯乙基、萘 甲基、萘乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡啶基丙基。所述環(huán)可以單次地或多次地被鹵素、 OH、0-烷基、C02H、CO2-烷基、N02、N3> CN、C1-C20-烷基、C1-C2tl-?；?、C1-C2tl-酰氧基取代。如果提到烷氧基(0-烷基)，這是指具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。特別地，烷氧基 可以是甲氧基、乙氧基和丙氧基。如果提到酰基(CO-烷基)，這是指具有1-20個(gè)碳原子的?；?。特別地，?；梢?br> 是甲?；?、乙?；⒈；投□；?。如果提到酰氧基(0-C0-烷基)，這是指具有1-20個(gè)碳原子的酰氧基。特別地，酰 氧基可以是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。鹵素指氟、氯或溴。其中，優(yōu)選氯。本發(fā)明涉及具有化學(xué)通式I的17-(1’ -丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌_4_烯_3_酮衍 生物
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其中 Z選自氧、兩個(gè)氫原子、NOR，和NNHSO2R'，其中R’是氫、C1-Cltl-烷基、芳基或 C7_C20_方焼基，R4選自氫和鹵素；而且R6\ R6b各自相互獨(dú)立地選自氫、C1-C10-烷基、C2-Cltl烯基和C2-Cltl炔基，或一起形 成亞甲基或1，2_乙二基(ethandiyl)，并且R7選自氫、C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-Cltl-烯基和C2-Cltl-炔基，或者R6\ R7 一起形成氧或亞甲基，或不存在而形成C6和C7之間的雙鍵，并且R6b 選自氫、C1-Cltl-烷基、C2-Cltl-烯基和 C2-Cltl-炔基，而且R15是氫，并且R16\ R16b 一起形成亞甲基或1，2-乙二基，或各自相互獨(dú)立地選自氫和C1-Cltl-烷 基，或者R15、R16a 一起形成氧，或不存在而形成C15和C16之間的雙鍵，并且R16b 選自氫和 C1-Cltl-烷基，并且R18選自氫和C1-C3-烷基。而且，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的衍生物的溶劑合物、水合物和鹽，包括這些衍生物的 所有立體異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，Z選自氧、NOR，和NNHSO2R'。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，Z代表氧。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R4選自氫和氯。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，1^和1^一起形成1，2_乙二基或各自是
Μ,ο根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R7選自氫、甲基、乙基和乙烯基。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R6a和R7 —起形成亞甲基。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R6a和R7不存在而形成C6和C7之間的雙鍵。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R15是氫。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R15和R16a—起形成氧原子，或不存在而形 成C15和C16之間的雙鍵。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R16a是氫并且R16b是甲基。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R16a和R16b是氫。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R16a和R16b —起形成亞甲基。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R16a和R16b —起形成1，2-乙二基。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，R18選自氫和甲基。特別優(yōu)選具有化學(xué)通式I的化合物，其中Z是氧或NOR，，其中R，是氫、C1-C6-烷基、芳基或C7-C12-芳烷基，R4是氫或鹵素，而且R6\ R6b各自相互獨(dú)立地選自氫、C1-C6-烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或一起形成亞 甲基或1，2_乙二基，并且R7是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，或者R6\ R7 一起形成亞甲基，或不存在而形成C6和C7之間的雙鍵，并且R6b 是氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或 C2-C6-炔基，而且R15是氫，并且R16a、R16b —起形成亞甲基或1，2-乙二基，或各自相互獨(dú)立地選自氫和C1-C6-烷基， 或或者R15、R16a不存在而形成C15和C16之間的雙鍵，并且R16b選自氫和C1-C6-烷基，并且R18 是氫或 C1-C2-烷基，在此情況下還包括本發(fā)明的衍生物的溶劑合物、水合物和鹽，包括這些衍生物的 所有立體異構(gòu)體。更特別優(yōu)選具有化學(xué)通式I的化合物，其中Z是氧或NOR，，并且R，是氫或C1-C3-烷基，R4是氫、氯或溴，而且R6a、R6b各自相互獨(dú)立地選自氫、C1-C3-烷基和C2-C4烯基，或一起形成亞甲基或1， 2-乙二基，并且R7是氫、C1-C4-烷基、C3-C4-環(huán)烷基或C2-C4-烯基，或者R6\ R7 一起形成亞甲基，或不存在而形成C6和C7之間的雙鍵，并且R6b是氫、C1-C3-烷基或C2-C4-烯基，并且而且R15是氫，并且R16\ R16b是氫或一起形成亞甲基或1，2-乙二基，
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或者R15、R16a不存在而形成C15和C16之間的雙鍵，并且R16b 是氫，并且R18是氫或甲基，在此情況下還包括本發(fā)明的衍生物的溶劑合物、水合物和鹽，包括這些衍生物的 所有立體異構(gòu)體。因此，明顯地包括具有化學(xué)通式I的化合物的所有可能的立體異構(gòu)體和異構(gòu)體的 混合物，包括外消旋物。所述類固醇基本結(jié)構(gòu)上的各所述取代基可以處于α位和β位。而 且，所述類固醇基本結(jié)構(gòu)上的含有雙鍵并且其中各碳原子上的所述雙鍵攜帶至少一個(gè)非氫 取代基的取代基可以是E-和Z-構(gòu)型的。與所述結(jié)構(gòu)的兩個(gè)相鄰碳原子連接的基團(tuán)，例如 氧原子、亞甲基或1，2-乙二基，以α，α-位或β，β-位連接。還明顯地包括溶劑合物、特別是水合物形式的本發(fā)明的衍生物，因此，本發(fā)明的化 合物可含有作為本發(fā)明化合物的晶格的結(jié)構(gòu)元素的極性溶劑、特別是水。所述極性溶劑，特 別是水可按化學(xué)計(jì)量的比例或甚至按非化學(xué)計(jì)量的比例存在。化學(xué)計(jì)量的溶劑合物和水合 物也稱為半_、(半_)、一 _、一倍半_、二 _、三_、四_、五_等溶劑合物或水合物。如果存在酸官能團(tuán)，那么有機(jī)和無機(jī)堿的生理學(xué)上相容的鹽適合作為鹽，例如容 易溶解的堿金屬和堿土金屬鹽，和N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、1， 6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak堿、 1-氨基_2，3，4- 丁三醇的鹽。如果存在堿性官能團(tuán)，那么有機(jī)和無機(jī)酸的生理學(xué)上相容的 鹽是合適的，諸如尤其是鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸的鹽。已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物或衍生物具有良好的促孕作用。而且，一些令人感興趣的 本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體相互作用，并能提供拮抗作用。而且，本發(fā)明的化合物在 雄激素受體方面具有中度至輕度的雄激素作用。大多數(shù)所述化合物的另一個(gè)性質(zhì)是，這些 化合物與孕酮受體的結(jié)合以及與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合相對(duì)于彼此是平衡的，即，以使它 們的與孕酮受體結(jié)合的能力對(duì)與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力的比率小于屈螺酮。因此，在 給定的促孕作用下，這些化合物的抗鹽皮質(zhì)激素作用小于屈螺酮。如果給定的本發(fā)明的化 合物的劑量是基于其促孕作用，那么，該劑量的該化合物的抗鹽皮質(zhì)激素作用因此小于屈 螺酮。以下所列的化合物是特別優(yōu)選的(此外，還參考后面所述的合成的實(shí)施例)
10 基于它們的促孕效力，具有化學(xué)通式I的新型化合物可單獨(dú)地或與雌激素組合用 于避孕藥品。因此，本發(fā)明的衍生物特別適用于制備用于口服避孕和治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和 絕經(jīng)后疾病的藥品，包括在用于激素代替療法(HRT)的制劑中使用。而且，由于它們有利的作用性質(zhì)，本發(fā)明的衍生物特別適合于治療月經(jīng)前疾病，諸 如頭疼、情緒抑郁、水潴留和乳痛癥。特別優(yōu)選本發(fā)明的衍生物用于制備具有促孕作用的藥品的用途，優(yōu)選地，所述藥 品還具有抗鹽皮質(zhì)激素作用和中度至輕度的雄激素作用。用本發(fā)明的衍生物進(jìn)行的治療優(yōu)選施用于人，但是也能對(duì)相關(guān)的哺乳動(dòng)物種類例 如狗和貓實(shí)施。關(guān)于本發(fā)明的衍生物作為藥品的用途，使它們和至少一種合適的藥學(xué)上無害的添 加劑例如載體組合。例如，所述添加劑適合腸胃外施用，優(yōu)選適合口服施用。相關(guān)的材料 是藥學(xué)上合適的有機(jī)或無機(jī)惰性添加劑，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑 石、植物油、聚亞烷基二醇等。所述藥品可以是固體形式的，例如作為片劑、包衣片劑、栓劑、 膠囊劑，或是液體形式的，例如作為溶液劑、混懸劑或乳劑。任選地，它們還含有輔料，諸如 防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。對(duì)于腸胃外施用，油溶液 劑是特別適合的，例如芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液劑。為了增加溶解性，可加入增溶 劑，例如苯甲酸芐酯或苯甲醇。也可以將本發(fā)明的衍生物包含在經(jīng)皮系統(tǒng)中，因此，經(jīng)皮施 用所述衍生物。對(duì)于口服施用，可以特別考慮片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、混懸劑或溶液 劑。給藥途徑的其他例子是陰道內(nèi)或子宮內(nèi)給藥。對(duì)于生理學(xué)上耐受的溶液劑，諸如 具有或不具有合適的增溶劑、分散劑或乳化劑的水溶液劑或油溶液劑，這是可以的。合適的 油的例子是花生油、棉籽油、蓖麻油或芝麻油。選擇絕不限于這些。對(duì)于陰道內(nèi)或子宮內(nèi)給藥，可以使用特殊的系統(tǒng)，諸如陰道內(nèi)系統(tǒng)(例如陰道環(huán)， VRS)或子宮內(nèi)系統(tǒng)(IUS)，這些系統(tǒng)在長時(shí)期(例如1、2、3、4或5年)內(nèi)從儲(chǔ)庫釋放本發(fā) 明的活性物質(zhì)。
可以提到的子宮內(nèi)系統(tǒng)的代表性例子是MIRENA 。這是一種T形的、釋放左 炔諾孕酮的子宮內(nèi)系統(tǒng)，來自Bayer Schering PharmaAG。還可以通過植入的貯庫系統(tǒng)來給藥，該貯庫系統(tǒng)由惰性載體材料諸如生物可降解 的聚合物或合成的硅酮聚合物組成。這些貯庫系統(tǒng)以受控的方式在長時(shí)期(例如3個(gè)月至 3年)內(nèi)釋放活性成分，并且被植入皮下。本發(fā)明的衍生物在避孕制劑中的劑量應(yīng)該是0. Ol-IOmg/日。月經(jīng)前疾病的治療 中的日劑量是約0. l_20mg。在避孕制劑和用于治療月經(jīng)前疾病的藥品中的本發(fā)明的促孕衍 生物優(yōu)選地經(jīng)口服給藥。所述日劑量優(yōu)選地作為單次劑量給藥。前述的劑量與口服給藥形 式有關(guān)。在使用貯庫制劑時(shí)，每天從以上所述的且長期使用的貯庫系統(tǒng)持續(xù)釋放相當(dāng)于上 述口服劑量的適當(dāng)劑量。促孕和雌激素活性組分優(yōu)選地在避孕制劑中一起口服施用。所述日劑量優(yōu)選地作 為單次劑量給藥。作為雌激素，可以考慮合成的雌激素，優(yōu)選炔雌醇，還有美雌醇，以及天然雌激素 包括植物雌激素。所述雌激素的每日給藥的量對(duì)應(yīng)于0. 01-0. 04mg炔雌醇的藥理學(xué)作用。該量與口 服給藥形式有關(guān)。如果選擇不同的給藥途徑，應(yīng)使用相當(dāng)于前述口服劑量的適當(dāng)劑量。作為用于治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后疾病和用于激素代替療法的藥品中的雌 激素，主要使用天然雌激素，特別是雌二醇，還使用雌二醇的酯例如戊酸雌二醇或結(jié)合型 雌激素(CEE=馬結(jié)合雌激素)。通過以下方法研究本發(fā)明的化合物的促孕作用、抗鹽皮質(zhì)激素作用和雄激素作用 或抗雄激素作用1.孕酮受體結(jié)合試驗(yàn)使用來自表達(dá)孕酮受體的昆蟲細(xì)胞(Hi5)的胞質(zhì)溶膠，根據(jù)從所述受體上代替作 為參照物質(zhì)的3H-孕酮的能力，來測(cè)定與孕酮受體的競(jìng)爭性結(jié)合。如果化合物具有相當(dāng)于 孕酮的親合力，這對(duì)應(yīng)為1的競(jìng)爭因子(CF)。大于1的CF值特征在于，對(duì)孕酮受體的親和 力更低，小于1的CF值的特征是更高的親合力。2.鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合試驗(yàn)采取以下修改，如1.中進(jìn)行該試驗(yàn)使用來自表達(dá)鹽皮質(zhì)激素受體的昆蟲細(xì)胞 (Η 5)的胞質(zhì)溶膠，參照物質(zhì)是3H-醛固酮。3.雄激素受體結(jié)合試驗(yàn)采取以下修改，如1.中進(jìn)行該試驗(yàn)，使用來自表達(dá)雄激素受體的昆蟲細(xì)胞(Hi5) 的胞質(zhì)溶膠，參照物質(zhì)是3H-睪酮。這些結(jié)合試驗(yàn)的結(jié)果以及競(jìng)爭因子CF(PR)與CR(MR)的比率顯示在表1中，為了 比較，表1還顯示了作為參照物質(zhì)A的屈螺酮的受體結(jié)合值。4.通過反式激活試驗(yàn)測(cè)定促孕作用用于培養(yǎng)用于本測(cè)定的細(xì)胞的培養(yǎng)基是具有10% FCS(BioChrom，S0115，批次 #615B)、4mM L-谷氨酰胺、1 %青霉素/鏈霉素、lmg/ml G418和0. 5 μ g/ml嘌呤霉素的 DMEM(達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基4500mg/ml葡萄糖；PAA，#E15-009)。
將報(bào)道基因細(xì)胞系(用融合蛋白和報(bào)道基因構(gòu)建體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO Kl細(xì)胞，所 述融合蛋白來自PR-配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和Gal4-反式激活結(jié)構(gòu)域，所述報(bào)道基因構(gòu)建體含有 處于Gal4-效應(yīng)啟動(dòng)子控制下的熒光素酶)以4X IO4細(xì)胞/孔的密度接種在白色不透明 的組織培養(yǎng)板(PerkinElmer，#P12-106_017)中，每塊板具有96個(gè)孔，并保持在具有3% DCC-FCS(用活性炭處理的血清，以除去血清中含有的干擾成分)的培養(yǎng)基中。8小時(shí)后加 入試驗(yàn)化合物，細(xì)胞與化合物一起培養(yǎng)16小時(shí)。平行三份進(jìn)行該試驗(yàn)。培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，除去 含有效應(yīng)物的培養(yǎng)基，用溶胞緩沖液代替。加入熒光素酶測(cè)定底物(Promega，#E1501)后， 然后將96孔板置于微板光度計(jì)(Pherastar，BMG Labtech)中，然后測(cè)量發(fā)光。使用軟件評(píng) 估IC5tl值以計(jì)算劑量_效應(yīng)關(guān)系。表2提供試驗(yàn)結(jié)果，并且為了比較提供作為參照物質(zhì)A 的屈螺酮的相應(yīng)結(jié)果。5.通過反式激活試驗(yàn)測(cè)定抗鹽皮質(zhì)激素作用如上述反式激活試驗(yàn)，測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)的抗鹽皮質(zhì)激素活性。進(jìn)行以下修改在這種情況下，使用報(bào)道基因細(xì)胞系(MDCK細(xì)胞)，該細(xì)胞系表達(dá) 人鹽皮質(zhì)激素受體并短暫地含有報(bào)道基因構(gòu)建體，該構(gòu)建體含有處于類固醇激素_效應(yīng)啟 動(dòng)子控制下的熒光素酶。用于培養(yǎng)用于本測(cè)定的細(xì)胞的培養(yǎng)基是具有100U青霉素/0. lmg/ml鏈霉素(PAA， Cat :P11-010)、4mM L-谷氨酰胺(PAA, Cat :M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker, Cat DE14-801F)的 DMEM EARLE，S MEM (PAA, Cat :E15_025)。為了測(cè)定抗鹽皮質(zhì)激素效力，向細(xì)胞中加入InM醛固酮(SIGMAA-6628，Lot 22H4033)，以獲得對(duì)報(bào)道基因幾乎最大程度的刺激。這種作用的抑制指示所述物質(zhì)的鹽皮 質(zhì)激素拮抗作用(表2;為了比較，顯示屈螺酮(A)的相應(yīng)值)。6.通過反式激活試驗(yàn)測(cè)定雄激素/抗雄激素作用如上述反式激活試驗(yàn)，測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)的雄激素/抗雄激素作用。做以下修改在這種情況下，使用報(bào)道基因細(xì)胞系(PC3細(xì)胞)和報(bào)道基因構(gòu)建體， 所述細(xì)胞系表達(dá)雄激素受體，所述構(gòu)建體含有處于類固醇激素_效應(yīng)啟動(dòng)子控制下的熒光 素酶。用于培養(yǎng)用于本測(cè)定的細(xì)胞的培養(yǎng)基是具有100U青霉素/0. lmg/ml鏈霉素(PAA， Cat :P11-010)、4mM L-谷氨酰胺(PAA, Cat :M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker, Cat DE14-801F)的無酚紅的 RPMI 培養(yǎng)基(PAA，#E15_49)。為了測(cè)定抗雄激素效力，向細(xì)胞中加入0. 05nM R1881，以獲得對(duì)報(bào)道基因幾乎最 大程度的刺激。這種作用的抑制指示所述物質(zhì)的雄激素拮抗作用(表2;為了比較，顯示屈 螺酮㈧的相應(yīng)值)。如果本文中未說明起始化合物的制備，那么它們就是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的， 或者可以根據(jù)已知的化合物或本文中所述的方法類似地制備。通過常規(guī)方法例如結(jié)晶、色 譜法或形成鹽，可以將異構(gòu)體混合物分離成單一的化合物。以常規(guī)的方式，通過向具有化學(xué) 通式I的化合物的溶液中加入等量的或過量的任選地為溶液形式的堿或酸，如果需要，以 常規(guī)方式分離沉淀物或處理溶液，來制備所述鹽。根據(jù)路線1中所示的方法，從具有化學(xué)通式Ia (路線2)或Ib (路線3)的化合物 開始，制備具有化學(xué)通式I的化合物，其中R4、R6a、R6b、R7、R15、R18和Z具有上述的意義，并
R6、R7在8b中一起形成氧或亞甲基，R16a、R16b在32a和40a中一起形成亞甲基，在32b和40b中一起形成1，2-乙二基，在32c和40c中各自相互獨(dú)立地選自氫和C1-Cltl-燒基，U是氧、兩個(gè)烷氧基OR19、可以是直鏈的或支鏈WC2-Cltl-亞烷基-α，ω-二氧基， 并且R19 代表 C1-C2tl-烷基，R2° 是 C1-C2。-烷基，X 是 NR21aR21b 基或烷氧基 OR22，R21\ R21b各自相互獨(dú)立地選自氫和C1-Cicr烷基，或一起形成可以是直鏈的或支鏈 的C4-Cltl-α，ω-亞烷基，并且R22 是 C1-C2tl-烷基。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，顯然，在合成轉(zhuǎn)化的描述中始終假設(shè)，如果需要，類 固醇結(jié)構(gòu)上存在的其他官能團(tuán)被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)了。通過溴化相應(yīng)的3，5- 二烯醇醚4、7、9或11，隨后除去溴化氫，引入6，7_雙鍵， 形成具有化學(xué)通式5、8a、10或12的化合物(參見例如J. Fried，J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand ReinholdCompany 1972, p.265-374)。例如，可與來自Steroids 1,233(1963)的說明類似地進(jìn)行化合物4、7、9或11的 二烯醇醚溴化。通過在質(zhì)子惰性的溶劑諸如二甲基甲酰胺中，于50-120°C下，將6-溴代化 合物與堿性試劑例如LiBr或Li2CO3 —起加熱，或者，通過在溶劑諸如三甲基吡啶或二甲基 吡啶中加熱6-溴代化合物，除去溴化氫，形成具有化學(xué)通式5、8a、10或12的化合物。例如，從具有化學(xué)通式3、5、6、8a、8b或10中之一的化合物開始，通過在堿性條件 下用過氧化氫使4，5-雙鍵環(huán)氧化，然后在合適的溶劑中使所得環(huán)氧化物與具有化學(xué)通式 H-R4的酸反應(yīng)，可以引入取代基R4，其中R4可以是鹵素原子，優(yōu)選是氯或溴。例如，可以在 碘化銅(I)的存在下使其中R4是溴的化合物與2，2_ 二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯在二 甲基甲酰胺中反應(yīng)，以形成其中R4是氟的化合物?；蛘撸瑥木哂谢瘜W(xué)通式3、5、6、8a、8b或 10中之一的化合物開始，通過在合適的堿例如吡啶的存在下與硫酰氯或硫酰溴反應(yīng)，可以 直接引入鹵素，其中R4為氯或溴。通過已知的方法，例如使用二甲基 亞甲基硫氧使6，7_雙鍵亞甲基化(參見例如 DE-A 11 83 500，DE-A 29 22 500，EP-A 0 019 690, US-A4, 291, 029 J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962))，將化合物5或12轉(zhuǎn)化為化合物8b或13 (R6、R7 —起形成亞甲基)，獲得α -和 β -異構(gòu)體的混合物，該混合物可以通過例如色譜法分離成單一的異構(gòu)體。如實(shí)施例中所述地，或類似于這些說明，使用與其中所述的試劑類似的試劑，可以 獲得8b或13型化合物。螺環(huán)化合物10 (R6a和R6b —起形成1，2-乙二基)的合成從化合物3或6開始，化 合物3或6首先被轉(zhuǎn)化成3-氨基-3，5- 二烯衍生物7 (X = NR21aR21b)。通過在醇溶液中與 甲醛反應(yīng)，獲得6-羥基亞甲基衍生物8a (R6 =羥基亞甲基)。將羥基轉(zhuǎn)化成離去基諸如甲 磺酸酯、甲苯磺酸酯或甚至苯甲酸酯后，可以通過在合適的溶劑諸如二甲基亞砜中，使用堿 諸如堿金屬氫氧化物和堿金屬醇化物，與三甲基碘化亞砜反應(yīng)來制備化合物10。
18
為了引入6-亞甲基，可以用例如在二氧六環(huán)/水中的鹽酸使化合物8a(R6 =羥 基亞甲基)脫水。還可以在將羥基轉(zhuǎn)化成離去基諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甚至苯甲酸 酯后制備化合物10 (R6a和R6b —起形成亞甲基)(參見DE-A 34 02 329, EP-A 0 150 157， US-A 4，584，288 ； J. Med. Chem. 34，2464 (1991))。用于制備6-亞甲基化合物10的其他可能方法是在乙酸鈉與例如磷酰氯或五氯 化磷的存在下，在合適的溶劑諸如氯仿中，使4(5)-不飽和的3-酮例如化合物8a(R6 = 氫)與甲醛縮醛直接反應(yīng)(參見例如K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent和R. Wiechert, Synthesis 34(1982))。所述6-亞甲基化合物可以用于制備具有化學(xué)通式10的化合物，其中R6a是甲基， 并且R6b和R7不存在而形成C6和C7之間的雙鍵。為此，可以例如使用Tetrahedron 21，1619 (1965)中所述的方法，其中，通過在乙 醇中，將所述6-亞甲基化合物與5%鈀/炭催化劑一起加熱來實(shí)現(xiàn)雙鍵的異構(gòu)化，所述鈀/ 炭催化劑用氫或通過與小量環(huán)己烯一起加熱進(jìn)行預(yù)處理。如果在反應(yīng)混合物中加入小量環(huán) 己烯，還可以用未進(jìn)行預(yù)處理的催化劑來進(jìn)行所述異構(gòu)化。通過加入過量乙酸鈉可以防止 小部分氫化產(chǎn)物的形成?；蛘?，化合物9 (X = OR22)可以用作前體。6-甲基-4，6-二烯-3-酮衍生物的 直接制備已經(jīng)有說明(參見 K. Annen，H. Hofmeister, H. Laurent 和 R. Wiechert，Lieb. Ann. 712(1983))。其中R6b代表α -甲基官能團(tuán)的化合物10，可以在合適的條件下，由所述6_亞 甲基化合物(10:1^、儼一起形成亞甲基)通過氫化來制備。通過轉(zhuǎn)移氫化(J.Chem. Soc. 3578(1954))獲得最佳結(jié)果(外-亞甲基官能團(tuán)的選擇性氫化)。如果在氫化物供 體例如環(huán)己烯的存在下在合適的溶劑例如乙醇中加熱所述6-亞甲基衍生物10，那么就 以極高的收率獲得6α-甲基衍生物。小部分6β-甲基化合物可以在酸性條件下異構(gòu)化 (Tetrahedron 1619(1965))。還可以選擇性地制備6β_甲基化合物。為此，在催化量的酸例如對(duì)甲苯磺酸的存 在下在二氯甲烷中使4-烯-3-酮諸如化合物8a與例如乙二醇、原甲酸三甲酯反應(yīng)，以得到 相應(yīng)的3-縮酮。在該縮酮化過程中，C5位的雙鍵異構(gòu)化。通過使用有機(jī)過酸例如間氯過苯 甲酸，在合適的溶劑諸如二氯甲烷中實(shí)現(xiàn)該5-雙鍵的選擇性環(huán)氧化。作為備選方案，還可 以在例如六氯丙酮或3-硝基三氟乙酰苯的存在下，用過氧化氫實(shí)施所述環(huán)氧化。然后，可 以使用合適的烷基鹵化鎂或烷基鋰化合物軸向打開形成的5，6 α -環(huán)氧化物。通過這種方 法獲得5 α -羥基-6 β -烷基化合物。通過在弱酸性條件下(乙酸或4Ν鹽酸，于0°C )處 理，可以裂解3-酮基保護(hù)基，獲得5 α -羥基官能團(tuán)。用例如稀釋的氫氧化鈉水溶液堿除去 所述5α_羥基官能團(tuán)，得到在β位具有6-烷基的3-酮基-4-烯化合物?；蛘?，在更激烈 的條件下(用鹽酸或另一種強(qiáng)酸的水溶液)裂解所述縮酮得到相應(yīng)的6 α -烷基化合物。通過在銅鹽的作用下，通過相應(yīng)有機(jī)金屬化合物與具有化學(xué)通式5的前體的1， 6-加成，實(shí)現(xiàn)引入7-烷基、7-烯基或7-炔基，以形成具有化學(xué)通式6的化合物。優(yōu)選二價(jià) 金屬，諸如鎂和鋅；優(yōu)選氯、溴和碘作為抗衡離子。合適的銅鹽是一價(jià)的或二價(jià)的銅化合物， 例如氯化銅、溴化銅或乙酸銅。該反應(yīng)在惰性溶劑例如四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷中發(fā)生。所得的化合物3、5、6、8a、8b、10、ll或12(其中Z代表氧原子)可以通過在叔胺存
19在下，在-20至+40°C的溫度下與鹽酸羥胺、烷氧基胺鹽酸鹽或磺酰胼反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化為它們 的相應(yīng)的E/Z-構(gòu)型的肟或磺酰腙(其中Z表示NOR’、NNHSO2R'的通式I)。合適的叔堿是 例如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5_ 二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN) 和1，5_ 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] -j^一碳-5-烯(DBU)，優(yōu)選吡啶。例如在WO 98/24801A中說明 了用于制備相應(yīng)的屈螺酮的3-氧亞氨基衍生物的類似方法。為了制備其中Z表示兩個(gè)氫原子的具有化學(xué)通式I的終產(chǎn)物，例如可以根據(jù)DE-A 28 05 490中給出的指示，通過還原性裂解基于合適的前體的3-酮基化合物例如通式3、5、 6、8a、8b、10、ll或12的化合物的酮縮硫醇，來除去3-氧代基。從相應(yīng)的17-羥基丙烯基化合物5或10開始，通過將伯羥基轉(zhuǎn)化為離去基，隨后 進(jìn)行分子內(nèi)取代，形成具有化學(xué)通式6或11中之一的螺醚化合物。鹵素原子例如氯、溴或 碘，和烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或芳烷基磺酸酯例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟 甲磺酸酯、九氟丁基磺酸酯，是合適的離去基。通過使用合適的堿例如三乙胺、二乙胺、二異 丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、氫化鈉、六甲基二硅基氨基鈉、六甲基二硅基氨基鉀、叔 丁醇鉀或正丁基鋰使叔羥基去質(zhì)子化，可實(shí)施分子內(nèi)環(huán)化形成所述螺醚。優(yōu)選允許在一個(gè) 反應(yīng)容器中通過直接分子內(nèi)環(huán)化引入所述離去基的方法和條件。路線1 路線1(續(xù)) 根據(jù)路線2中所示的方法制備具有化學(xué)通式Ia的化合物，其中R15和R18具有上述 的意義，并且R16a、R16b在32a中一起形成亞甲基，在32b中一起形成1，2-乙二基，在32c中各自相互獨(dú)立地選自氫和C1-Cltl-燒基，
21
R2° 是 C1-C2。-烷基。路線2中的化合物30-la各自在C5和C6之間或C5和Cw之間具有雙鍵，并且在C2 和C3之間或C3和C4之間具有另一個(gè)雙鍵。路線2 路線2(續(xù)) 根據(jù)路線3中所示的方法制備具有化學(xué)通式Ib的化合物，其中R15和R18具有上述 的意義，并且R16a、R16b在40a中一起形成亞甲基，在40b中一起形成1，2-乙二基，在40c中各自相互獨(dú)立地選自氫和C1-Cltl-烷基，U是氧、兩個(gè)烷氧基OR19、可以是直鏈的或支鏈WC2-Cltl-亞烷基-α，ω-二氧基， 其中R19 代表 C1-C2。-烷基。
路線3中的化合物38-lb各自在C4和C5之間、或C5和C6之間、或C5和C10之間具 有雙鍵。路線3 提供以下的實(shí)施例以進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于所示的實(shí)施例。實(shí)施例1:(螺醚形成)17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮 在;TC向IOg根據(jù)實(shí)施例Ia制備的化合物在600ml 二氯甲烷中的溶液加入 43. 6ml三乙胺和15. 2g對(duì)甲苯磺酰氯，將混合物加熱至23°C并攪拌15小時(shí)。將其傾入飽 和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有機(jī)萃取液用水和飽和的氯化鈉溶液 洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑后所得的剩余物通過色譜法純化。分離出7.93g標(biāo)題化合物。1H-WR(CDCl3) δ = 0. 87 (IH), 1. 00 (3Η), 1. 07 (IH), 1. 14-1. 96 (IlH) ,2. 06 (IH), 2. 13 (IH)，2. 23-2. 37 (3Η)，2. 44 (IH)，2. 52 (IH)，4. 53-4. 66 (2Η)，5. 81-5. 90 (3Η) ppm。實(shí)施例la:(縮酮裂解)17 a (Z) - (3’ -羥基丙烯 _1’ -基)-17 β -羥基雌 _4_ 烯 _3_ 酮 向367mg根據(jù)實(shí)施例Ib制備的化合物在30ml丙酮中的溶液加入1. 51ml 4N鹽酸 并在23°C攪拌30分鐘。將其傾入飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有 機(jī)萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑后所得的剩余物通過 色譜法純化。分離出269mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例Ib (Lindlar 氫化)17 α (Ζ)_(3，-羥基丙烯-1，-基)_3，3_ 二 甲氧基-17 β -羥基雌 _5 (10)-烯 向3. 94g根據(jù)實(shí)施例Ic制備的化合物在90ml四氫呋喃中的溶液加入5. 35ml吡 啶和560mg硫酸鋇載鈀，并在氫氣氣氛中進(jìn)行氫化。在硅藻土上過濾，通過蒸發(fā)濃縮并進(jìn)行 色譜后，分離出3. 04g標(biāo)題化合物。實(shí)施例Ic (羥基丙炔加成)17 α-(3，-羥基丙炔-1，-基)_3，3_ 二 甲氧基-17 β -羥基雌 _5 (10)-烯 于-60°C向92. 7ml 2_丙炔醇在1. 4L四氫呋喃中的溶液加入1. 13L 丁基鋰 在己烷中的2. 5摩爾溶液。30分鐘后，加入IOOg 3，3-二甲氧基雌-5 (10)-烯-17-酮在 0. 8L四氫呋喃中的溶液，將其溫?zé)嶂?3°C并攪拌另外16小時(shí)。將其傾入水中，用乙酸乙酯 萃取數(shù)次，合并的有機(jī)萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑 后所得的剩余物通過結(jié)晶純化。分離出72. 9g標(biāo)題化合物。實(shí)施例2 (從二烯醇醚形成二烯酮)17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4，6_ 二烯 _3_ 酮 向4. Og根據(jù)實(shí)施例2a制備的化合物在45. 4ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液加入 454mg乙酸鈉和4. 5ml水，將其冷卻至_10°C，分批加入總共1. 75g 二溴乙內(nèi)酰脲。30分鐘后，加入1. 7g溴化鋰和1. 49g碳酸鋰，在100°C的浴溫下將其加熱1小時(shí)。將其傾入冰和氯 化鈉溶液的混合物中，抽濾分離沉淀的產(chǎn)物。分離出3. 93g作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物，可以 使它直接進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)或通過重結(jié)晶進(jìn)一步純化。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 98 (3Η) ,1. 10 (IH) , 1. 20 (IH) , 1. 27-1. 38 (2Η), 1. 45-1. 58 (3Η)，1. 74-1. 88 (3Η) , 2. 06 (IH) , 2. 17 (IH) , 2. 24-2. 39 (3Η) , 2. 54 (IH)， 4. 51-4. 62 (2Η)，5. 78 (2Η)，5. 84 (IH)，6. 20 (2Η) ppm。實(shí)施例2a ( 二烯醇醚形成)3-甲氧基-17 α-(1’ -丙烯基)_17β_3’ -環(huán)氧雌-3. 5_ 二烯 向500mg根據(jù)實(shí)施例1制備的化合物在5. 96ml 2，2_ 二甲氧基丙烷中的溶液加入 60. 3mg對(duì)甲苯磺酸吡啶鐺并在回流下加熱2小時(shí)。將其傾入飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙 酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有機(jī)萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并除 去溶劑后所得的剩余物通過重結(jié)晶純化。分離出351mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例3: (1，6-加成)7α-甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮(A)禾口 7 β -甲 基-17α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮(B)
向冷卻至-30°C的18. 5mg氯化銅(I)在2. 9ml四氫呋喃中的懸浮液滴加778 μ 1 甲基氯化鎂在四氫呋喃中的3-摩爾溶液，并再攪拌10分鐘。冷卻至_25°C，將該溶液滴加 至290mg根據(jù)實(shí)施例2制備的化合物在3. 3ml四氫呋喃中的溶液。10分鐘后，將其傾入IN 鹽酸中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有機(jī)萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干 燥。過濾并除去溶劑后所得的剩余物通過色譜法純化。分離出148mg標(biāo)題化合物A，和含有 部分標(biāo)題化合物B的仍然不純的混合物，。A ^ 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 78 (3Η) , 0. 97 (3Η) , 1. 08 (IH) , 1. 15 (IH), 1. 22-1. 31 (2Η) , 1. 37 (IH) , 1. 42 (IH) , 1. 51-1. 65 (3Η) , 1. 75 (IH) , 1. 86 (IH), 1. 99-2. 06 (3Η)，2. 24-2. 30 (3Η)，2. 41 (IH)，2. 48 (IH)，4. 54 (IH)，4. 59 (IH)，5. 79-5. 86 (3Η)實(shí)施例4 7α-乙基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮(A)禾口 7 β -乙 基-17α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮(B) 類似于實(shí)施例3，使用乙基氯化鎂使550mg根據(jù)實(shí)施例2制備的化合物反應(yīng)，處理和純化后，分離出37mg標(biāo)題化合物A和9mg標(biāo)題化合物B。A 的 1H-NMR(CD2Cl2) δ = 0. 87 (3Η)，0. 93 (3Η)，0. 96—1. 09 (2Η)，1. 14 (IH)，
1.23 (IH)，1. 30-1. 42 (4Η)，1. 47-1. 67 (4Η)，1. 71 (IH)，1. 84 (IH)，1. 97 (IH)，2. 04 (IH)，
2.19-2. 35 (4Η)，2. 55 (IH)，4. 48 (IH)，4. 52 (IH)，5. 77 (IH)，5. 83 (2Η) ppm。B 的1H-匪R (CD2Cl2) δ = 0. 92 (3Η)，0. 98 (3Η)、1. 15-1. 78 (12Η)、1. 81-2. 42 (8Η)、 2. 51 (IH)、4. 54 (2Η)、5. 79 (IH)、5. 85 (2H)ppm。實(shí)施例5 17 α-(1，-丙烯基)_7 α -乙烯基-17 β _3，-環(huán)氧雌_4_烯_3_酮㈧和 17 α - (1，-丙烯基)-7 β -乙烯基-17 β-3，-環(huán)氧雌_4_烯_3_酮(B) 類似于實(shí)施例3，使用乙烯基氯化鎂使550mg根據(jù)實(shí)施例2制備的化合物反應(yīng)，處 理和純化后，分離出58mg標(biāo)題化合物A，和含有部分標(biāo)題化合物B的仍然不純的混合物。A 的 1H-WR(CDCl3) δ = 0. 96 (3Η)、1. 06—1. 45 (6Η)、1. 49—1. 77 (4Η)、1. 84 (IH)、 2. 00 (IH)、2· 09 (IH)、2· 22-2. 33 (2Η)、2· 39-2. 48 (2Η)、2· 50-2. 57 (2Η)、4· 52 (IH)、 4. 58 (IH)、5. 00-5. 14 (2Η)、5. 68-5. 86(4H)ppm。實(shí)施例6 16，16-亞乙基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮 類似于實(shí)施例1，使400mg根據(jù)實(shí)施例6a制備的化合物反應(yīng)，處理和純化后，分離 出236mg標(biāo)題化合物。1H-WR (CDCl3) δ = 0. 20 (IH)，0. 34 (IH)，0. 44 (IH)，0. 84-1. 06 (2Η)，1. 11 (3Η)， 1. 12 (IH)，1. 23-1. 72 (8Η)，1. 79-1. 92 (2Η)，2. 14 (IH)，2. 24-2. 38 (3Η)，2. 41-2. 57 (2Η)， 4. 37 (IH)，4. 50 (IH)，5. 76 (IH)，5. 86 (IH)，5. 87 (IH) ppm。實(shí)施例6a 16，16-(1，2-乙二基)_17a (Z)-(3‘-羥基丙烯 _1，-基)_17β_ 羥基 雌-4-烯-3-酮 如實(shí)施例la，使2. 83g根據(jù)實(shí)施例6b制備的化合物反應(yīng)，處理和純化后，分離出 1.64g標(biāo)題化合物。實(shí)施例6b 3，3_二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基)_17α (Ζ)_(3，_羥基丙烯_1，_基)_17 β-羥基雌_5 (10)-烯
如實(shí)施例lb，使2. 98g根據(jù)實(shí)施例6c制備的化合物反應(yīng)，處理后，分離出2. 84g標(biāo) 題化合物，該標(biāo)題化合物不用純化，進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施例6c 3，3_二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基)_17α (Ζ)_(3，_羥基丙炔_1，_基)_17 β-羥 基雌-5 (10)-烯 如實(shí)施例lc，使IOOmg根據(jù)實(shí)施例6d制備的化合物反應(yīng)，處理和純化后，分離出 116mg標(biāo)題化合物，該標(biāo)題化合物不用純化，進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施例6d (從16，16-亞甲基進(jìn)行16，16-環(huán)丙烷化)3，3_ 二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基)_ 雌 _5 (10)-烯-17-酮 在23°C分批向5. 61g碘化亞砜在IOOml 二甲基亞砜中的溶液加入1. 05g氫化鈉 在白油中的60%懸浮液。進(jìn)一步攪拌2小時(shí)，然后滴加2. Ig根據(jù)實(shí)施例6e制備的化合物 在40ml 二甲基亞砜中的溶液，并使反應(yīng)再進(jìn)行16小時(shí)。將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取數(shù) 次，合并的有機(jī)萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。分離出2.52g標(biāo)題化合 物，其仍含有殘留量的白油，該標(biāo)題化合物不用額外純化，進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。實(shí)施例6e (從硅烯醇醚得到16，16-亞甲基)3，3- 二甲氧基-16-亞甲基雌_5 (10)-烯-17-酮 將IOml N，N，N，，N，-四甲基二氨基甲烷加入6. Ig 3，3_ 二甲氧基_17_三甲基甲 硅烷氧基雌-5 (10) 16-二烯在30ml四氫呋喃中的溶液，冷卻至3°C并加入IOml乙酸酐。將 其溫?zé)嶂?3°C并使其反應(yīng)2天。將其傾入飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次， 合并的有機(jī)萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。通過硅膠色譜純化，分離出 1.6g標(biāo)題化合物。實(shí)施例7
18-甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮 類似于實(shí)施例1，使IOg根據(jù)實(shí)施例7a制備的化合物反應(yīng)，處理和純化后，分離出 8. 26g標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 79 (IH)，0. 91—1. 11 (3Η)，1. 00 (3Η)，1. 20 (IH)，1. 37 (IH)，
1.45-1. 65 (5Η)，1. 73-1. 82 (3Η)，1. 86 (IH)，2. 04-2. 13 (2Η)，2. 21-2. 32 (3Η)，2. 40 (IH)，
2.48 (IH)，4. 49 (IH)，4. 57 (IH)，5. 77 (IH)，5. 82 (IH)，5. 83 (IH) ppm。實(shí)施例7a 17 a (Z)-(3，-羥基丙烯 ，-基)_18_ 甲基-17 β -羥基雌 _4_ 烯 _3_ 酮如實(shí)施例la，使6. 35g根據(jù)實(shí)施例7b制備的化合物反應(yīng)，處理和純化后，分離出 3. 02g標(biāo)題化合物。實(shí)施例7b 17 a (Z) -(3，-羥基丙烯_1，-基)_3_甲氧基-18-甲基-17 β -羥基雌-2， 5 (10)-二烯如實(shí)施例lb，使7. 86g根據(jù)實(shí)施例7c制備的化合物反應(yīng)，處理后，分離出6. 35g標(biāo) 題化合物，該標(biāo)題化合物不用純化，進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施例7c:17 α (Z) -(3’ -羥基丙炔_1’ -基)_3_甲氧基-18-甲基-17 β -羥基雌_2， 5 (10)-二烯如實(shí)施例lc，使5. Og 3-甲氧基_18_甲基-17 β -羥基雌-2，5 (10) - 二烯_17_酮 反應(yīng)，處理后，分離出7. 86g標(biāo)題化合物，該標(biāo)題化合物不用純化，進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施例8 18-甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3’ -環(huán)氧雌 _4，6_ 二烯 _3_ 酮 類似于實(shí)施例2，使1. 04g根據(jù)實(shí)施例8a制備的化合物反應(yīng)，處理和純化后，分離出498mg標(biāo)題化合物。1H-WR(CDCl3) δ = 0. 93-1. 16 (3Η)，1. 01 (3Η)，1. 30-1. 65 (5Η)，1. 72-1. 88 (4Η)， 2. 12 (IH)，2. 22-2. 41 (4Η)，2. 54 (IH)，4. 50 (IH)，4. 58 (IH)，5. 76 (IH)，5. 77 (IH)，5. 85 (IH)， 6. 20(2H)ppm。實(shí)施例8a 3-甲氧基-18-甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3’ -環(huán)氧雌_3，5_ 二烯 類似于實(shí)施例2a，使IOg根據(jù)實(shí)施例1制備的化合物反應(yīng)，處理后，分離出Ilg標(biāo) 題化合物，該標(biāo)題化合物不用純化，進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施例9 7 α，18-二甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮(A)禾口 7 β， 18-二甲基-17 α-(1’ -丙烯基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 _3_ 酮(B) 類似于實(shí)施例3，使200mg根據(jù)實(shí)施例8制備的化合物反應(yīng)，處理和純化后，分離出 82mg標(biāo)題化合物A，和含有部分標(biāo)題化合物B的仍然不純的混合物。A 的 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 78 (3Η)，0. 92 (IH)，0. 98—1. 08 (2Η)，1. 00 (3Η)，
1.27-1. 39 (2Η)，1. 49-1. 60 4Η)，1. 69 (IH)，1. 73 (IH)，1. 77-1. 85 (2Η)，1. 97-2. 05 (2Η)，
2.09 (IH)，2. 22-2. 30 (3Η)，2. 40 (IH)，2. 48 (IH)，4. 50 (IH)，4. 57 (IH)，5. 79 (IH)，5. 83 (IH)， 5. 84(lH)ppm。實(shí)施例10 7α-乙基-18-甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮(A)和 7β-乙基-18-甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌_4_烯_3_酮(B) 類似于實(shí)施例3，使用乙基氯化鎂使200mg根據(jù)實(shí)施例8制備的化合物反應(yīng)，處理 和純化后，分離出28mg標(biāo)題化合物A和仍含有小部分標(biāo)題化合物B的仍然不純的混合物。A 的 1H-WR (CDCl3) δ = 0. 87 (3Η)，0. 88-1. 06 (2Η)，1. 00 (3Η)，1. 29-1. 44 (3Η)，
1.48-1. 56 (4Η)，1. 64 (IH)，1. 69-1. 85 (4Η) , 2. 03 (IH) , 2. 08 (IH) , 2. 23-2. 31 (3Η)，
2.40 (IH)，2. 56 (IH)，4. 49 (IH)，4. 57 (IH)，5. 79 (IH)，5. 84 (2Η) ppm。實(shí)施例11 7α-乙烯基-18-甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮(A) 和7β-乙烯基-18-甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌_4_烯_3_酮(B) 類似于實(shí)施例3，使用乙烯基氯化鎂使200mg根據(jù)實(shí)施例8制備的化合物反應(yīng)，處 理和純化后，分離出41mg標(biāo)題化合物A，和含有部分標(biāo)題化合物B的仍然不純的混合物。A 的 1H-NMR(CD2Cl2) δ = 0. 88-1. 18 (3Η) , 1. 02 (3Η) , 1. 24-1. 45 (2Η), 1. 50-1. 90 (8Η)，2. 07 (IH)，2. 14 (IH)，2. 25-2. 66 (6Η)，4. 45-4. 58 (2Η)，5. 07-5. 18 (2Η)， 5. 74-5. 89(4H)ppm。實(shí)施例12 7 α-環(huán)丙基-18-甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮(A) 和7β-環(huán)丙基-18-甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3’ -環(huán)氧雌_4_烯_3_酮(B) 類似于實(shí)施例3，使用環(huán)丙基溴化鎂使200mg根據(jù)實(shí)施例8制備的化合物反應(yīng)，處 理和純化后，分離出47mg標(biāo)題化合物A，和含有部分標(biāo)題化合物B的仍然不純的混合物。A 的 1H-NMR(CD2Cl2) δ = -0. 02 (IH)，0. 35 (IH)，0. 46 (IH)，0. 51-0. 65 (2Η)， 0. 94-1. 19 (3Η)，1. 02 (3Η)，1. 28-1. 41 (2Η)，1. 51-1. 94 (IOH) ,2. 07 (IH) , 2. 14 (IH)， 2. 26-2. 56 (4Η)，4. 50 (IH)，4. 57 (IH)，5. 81-5. 92 (3Η) ppm。實(shí)施例13 (6-羥甲基的引入)6 β -羥基亞甲基-18-甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 向830mg根據(jù)實(shí)施例13a制備的化合物在8ml甲苯和18ml乙醇的混合物中的溶 液加入860μ1 37%甲醛水溶液并在23°C攪拌6小時(shí)。通過蒸發(fā)濃縮，剩余物通過色譜法 純化。分離出260mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD2Cl2) δ = 0. 78 (IH) ,0. 88-1. 66 (IlH) ,0. 97 (3Η), 1. 69-1. 81 (3Η), 1. 86 (IH) , 2. 04 (IH) , 2. 11-2. 41 (4Η) , 2. 60 (IH) , 3. 65 (2Η) ,4. 44 (IH) ,4. 51 (IH), 5. 76-5. 86(3H)ppm。實(shí)施例13a ( 二烯胺的形成)18-甲基-3-吡咯烷基-17 α-(1’ -丙烯基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-3，5-二烯 向1. Og根據(jù)實(shí)施例7制備的化合物在IOml甲醇中的溶液加入584 μ 1吡咯烷并 在回流下加熱2小時(shí)。冷卻，抽濾分離沉淀物，用少許冷甲醇洗滌沉淀物，得到840mg標(biāo)題 化合物，該標(biāo)題化合物不用額外純化，進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例14: 將215mg三甲基碘化亞砜溶解在4. Iml 二甲基亞砜中，加入38. 9mg60%氫化鈉分 散體并在23°C攪拌1. 25小時(shí)。然后，滴加76mg根據(jù)實(shí)施例8制備的化合物在1. 66ml 二甲 基亞砜中的溶液，并在23°C再攪拌5小時(shí)。將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有 機(jī)萃取液用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑后所得的剩余物 通過色譜法純化。分離出8. 2mg標(biāo)題化合物A和B的混合物。實(shí)施例15 類似于實(shí)施例3，使用環(huán)丙基溴化鎂使200mg根據(jù)實(shí)施例2制備的化合物反應(yīng)，處 理和純化后，分離出13. 3mg標(biāo)題化合物A，和含有部分標(biāo)題化合物B的仍然不純的混合物。1H-NMR(CD2Cl2) δ = -0. 06 (IH) ,0. 32 (IH) ,0. 41 (IH) ,0. 46-0. 60 (2Η), 0. 93 (3Η)，1. 05-1. 99 (13Η)，2. 09 (IH)，2. 20-2. 51 (5Η)，4. 51 (2Η)，5. 31 (IH)，5. 80 (IH)， 8. 53 (IH) ρρπ ο實(shí)施例16 (6，6-環(huán)丙烷化)(6,6-1,2-乙二基)_17α-(1，-丙烯基)_17β_3，_ 環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮將64mg三甲基碘化亞砜溶解在1. 2ml 二甲基亞砜中，加入11. 7mg60%氫化鈉分散 體并在23°C攪拌2小時(shí)。然后，滴加36mg根據(jù)實(shí)施例16a制備的化合物在0. 46ml 二甲基 亞砜中的溶液，并在23°C再攪拌2小時(shí)。將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有機(jī) 萃取液用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑后所得的剩余物通 過色譜法純化。分離出4. 2mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD2Cl2) δ = 0. 42 (IH) ,0. 56 (IH) ,0. 74 (IH) ,0. 93 (IH) ,0. 99 (3Η), 1. 04 (IH)，1. 17-1. 79 (IlH)，1. 88 (IH)，2. 01 (IH) ,2. 18-2. 41 (4Η)，4. 54(2Η) ,5. 66 (IH)， 5. 86(2H)ppm。實(shí)施例16a (6_甲苯磺酰氧基甲基的形成)17α-(Γ -丙烯基)-6β_(對(duì)甲苯磺酰氧甲基)-17β_3，-環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 向328mg根據(jù)實(shí)施例16b制備的化合物在13ml 二氯甲烷中的溶液加入1. 3ml三 乙胺和456mg對(duì)甲苯磺酰氯，在0°C攪拌60小時(shí)。將其傾入飽和的碳酸鈉溶液中，用乙酸乙 酯萃取數(shù)次，合并的有機(jī)萃取液用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并除 去溶劑后所得的剩余物通過色譜法純化。分離出81mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例16b 6 β-(羥基亞甲基)-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 類似于實(shí)施例13，使350mg根據(jù)實(shí)施例16c制備的化合物反應(yīng)，處理后，粗產(chǎn)物不 用純化，進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施例16c 3-吡咯烷基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，_環(huán)氧雌_3，5_ 二烯 類似于實(shí)施例13a，使745mg根據(jù)實(shí)施例1制備的化合物反應(yīng)，處理后，分離出 356mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例17將惰性貯庫系統(tǒng)引入大鼠子宮腔中，所述惰性貯庫系統(tǒng)適于子宮內(nèi)植入并包含生 物可降解聚合物或合成硅酮聚合物，所述惰性貯庫系統(tǒng)由適當(dāng)聚合物_活性成分混合比率 的含活性成分核芯組成，該核芯被聚合物膜包圍，確保期望的每日釋放率。雌性動(dòng)物預(yù)先去 勢(shì)并用雌二醇預(yù)治療三天。不同長度(5-20mm)和限制直徑(1. l_2mm)的植入物在大鼠子 宮內(nèi)保留4至14天，以便基于不同組織中的各種參數(shù)研究被釋放的活性成分的局部和全身 促孕作用。測(cè)定以下參數(shù)1)對(duì)子宮的局部促孕作用，基于子宮的重量、組織學(xué)上可檢測(cè)的 上皮高度和孕激素調(diào)節(jié)的標(biāo)記基因(例如IGFBP-1)的表達(dá)；2)對(duì)乳腺的全身促孕作用，基 于孕激素調(diào)節(jié)的標(biāo)記基因(例如RankL)的表達(dá)，3)對(duì)腦垂體的全身促孕作用，基于LH水平 (雌激素誘導(dǎo)的LH水平升高的減少)。與用含左炔諾孕酮的貯庫系統(tǒng)諸如MIRENA 進(jìn)行相應(yīng)的治療相比，本發(fā)明的 化合物在子宮內(nèi)顯示明顯的促孕作用。
權(quán)利要求
具有化學(xué)通式I的17 (1’ 丙烯基) 17 3’ 環(huán)氧雌 4 烯 3 酮衍生物其中Z選自氧、兩個(gè)氫原子、NOR’或NNHSO2R’，其中R’是氫、C1 C10 烷基、芳基和C7 C20 芳烷基，R4選自氫和鹵素；而且R6a、R6b各自相互獨(dú)立地選自氫、C1 C10 烷基、C2 C10烯基和C2 C10炔基，或一起形成亞甲基或1，2 乙二基，并且R7選自氫、C1 C10 烷基、C3 C6 環(huán)烷基、C2 C10 烯基和C2 C10 炔基，或者R6a、R7一起形成氧或亞甲基，或不存在而形成C6和C7之間的雙鍵，并且R6b選自氫、C1 C10 烷基、C2 C10 烯基和C2 C10 炔基，而且R15是氫，并且R16a、R16b一起形成亞甲基或1，2 乙二基，或各自相互獨(dú)立地選自氫和C1 C10 烷基，或者R15、R16a一起形成氧，或不存在而形成C15和C16之間的雙鍵，并且R16b選自氫和C1 C10 烷基，并且R18選自氫和C1 C3 烷基，以及其溶劑合物、水合物和鹽并包括所有立體異構(gòu)體。FPA00001171808900011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物，其特 征在于Z選自氧、NOR’禾Π NNHSO2R'。
3.如以上權(quán)利要求之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生 物，其特征在于Z代表氧。
4.如以上權(quán)利要求之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生 物，其特征在于R4選自氫和氯。
5.如以上權(quán)利要求之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生 物，其特征在于R6a和R6b —起形成1，2-乙二基或各自是氫。
6.如以上權(quán)利要求之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生 物，其特征在于R7選自氫、甲基、乙基和乙烯基。
7.如權(quán)利要求1-4之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物，其特征在于R6a和R7 —起形成亞甲基。
8.如權(quán)利要求1-4之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生 物，其特征在于R6a和R7不存在而形成C6和C7之間的雙鍵。
9.如以上權(quán)利要求之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生 物，其特征在于R15是氫。
10.如權(quán)利要求1-8之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌_4_烯-3-酮衍生 物，其特征在于R15和R16a —起形成氧原子，或不存在而形成C15和C16之間的雙鍵。
11.如權(quán)利要求1-9之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌_4_烯-3-酮衍生 物，其特征在于R16a是氫和R16b是甲基。
12.如權(quán)利要求1-9之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌_4_烯-3-酮衍生 物，其特征在于R16a和R16b是氫。
13.如權(quán)利要求1-9之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌_4_烯-3-酮衍生 物，其特征在于R16a和R16b —起形成亞甲基。
14.如權(quán)利要求1-9之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌_4_烯-3-酮衍生 物，其特征在于R16a和R16b —起形成1，2-乙二基。
15.如以上權(quán)利要求之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生 物，其特征在于R18選自氫和甲基。
16.如以上權(quán)利要求之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物，其選自 17 α-(1，-丙烯基)-17β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 7 a -甲基-17 α-(1’ -丙烯基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌_4_烯-3--酮 7β-甲基-17 α-(1’ -丙烯基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌_4_烯-3--酮 7 a -乙基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3--酮 7β-乙基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3--酮 7a-乙烯基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4_烯--3-酮 7β-乙烯基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4_烯--3-酮 7a-環(huán)丙基-17α-(1，-丙烯基)-17β_3，-環(huán)氧雌-4_烯--3-酮 7β-環(huán)丙基-17α-(1，-丙烯基)-17β_3，-環(huán)氧雌-4_烯--3-酮 6-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17β_3，-環(huán)氧雌_4_烯-3--酮 6 α -羥基亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4--烯-3--酮 6β-羥基亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4--烯-3--酮 6,6-(1,2-乙二基)-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧雌--4-烯--3- 6 α ,7α-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3’ -環(huán)氧雌_4_-烯-3--酮 6β，7β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌 _4_-烯-3--酮 17 α_(1，-丙烯基)-17β_3，-環(huán)氧雌-4，6-二烯-3-酮 16，16-(1，2_ 乙二基)-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯-3-酮 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-17α-(Γ -丙烯基)-17β-3’ -環(huán)氧雌 _4_ 烯 伍/2)-3-(肟基)-7(1-甲基-17(1-(1，-丙烯基)-170-3，-環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-70-甲基-17(1-(1，-丙烯基)-170-3，-環(huán)氧雌-4-烯(E/7Z)--3-_(肟基)_-7 α-乙基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β環(huán)氧雌-4-烯(E/丨1>-3-_(肟基)_-7 β - Zi^-17 α-(1，-丙烯基)-17 β環(huán)氧雌-4-烯(E/-3-_(肟基)_-7 α -乙烯基-17 (ι-(1!’-丙烯基)-17β_-3'’-環(huán)氧雌-4-烯(E/-3-_(肟基)_-7 β -乙烯基-17 (ι-(1!’-丙烯基)-17β_-3'’-環(huán)氧雌-4-烯(E/-3-_(肟基)_-7 α-環(huán)丙基-17 (ι-(1!’-丙烯基)-17β_-3'’-環(huán)氧雌-4-烯(E/-3-_(肟基)_-7 β-環(huán)丙基-17 (ι-(1!’-丙烯基)-17β_-3'’-環(huán)氧雌-4-烯(E/-3-_(肟基)_-6-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-6(1-羥基亞甲基-17(1-(1，-丙烯基)-17 0-3，-環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-60-羥基亞甲基-17(1-(1，-丙烯基)-170-3，-環(huán)氧雌-4-烯 (E/Z) -3-(肟基)_6，6- (1，2-乙二基)-17 α - (1，-丙烯基)-17 β -3，-環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3_(肟基)_6α，7α-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-6β，7β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-17 0-(1，-丙烯基)-17 0-3，-環(huán)氧雌 _4，6_ 二烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-16，16- (1，2-乙二基)-17 α - (1，-丙烯基)-17 β -3，-環(huán)氧雌-4-烯 17α-(1’ -丙烯基)-18-甲基-17 β-3’ -環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 7α，18-二甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3’ -環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮 7β，18_ 二甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3’ -環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮7α-乙基-18-甲基-17α-_(1，-丙烯基)-17 β-3 ^環(huán)氧雌-4-烯-3--酮7β_乙基-18-甲基-17 α-_(1，-丙烯基)-17 β-3 ^環(huán)氧雌-4-烯-3--酮7α-乙烯基-18-甲基-17(ι’-丙烯基)-17β_-3'‘_環(huán)氧雌-4-烯--3-酮7β_乙烯基-18-甲基-17(ι’-丙烯基)-17β_-3'‘_環(huán)氧雌-4-烯--3-酮7 α-環(huán)丙基-18-甲基-17(ι’-丙烯基)-17β_-3'‘_環(huán)氧雌-4-烯--3-酮7β-環(huán)丙基-18-甲基-17(ι’-丙烯基)-17β_-3'‘_環(huán)氧雌-4-烯--3-酮6-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-18-甲基-17β-3!環(huán)氧雌-4-烯-3--酮 6α-羥基亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-18-甲基-17 β _3，-環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 6β-羥基亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-18-甲基-17 β _3，-環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 ·6，6-(1，2-乙二基)-17α-(1，-丙烯基)_18_ 甲基 _17β_3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯-3-酮6α ,7α -亞甲基-17α-(1’ -丙烯基)--18-甲基--17 β-3'‘-環(huán)氧雌-ζι-烯-3-酮6 β，7β —亞甲基-17α-(1’ -丙烯基)--18-甲基--17 β-3'‘-環(huán)氧雌-ζι-烯-3-酮17α -(1，_丙烯基)-18--甲基-17 β-3'‘_環(huán)氧雌_4，6_二烯-3-酮 16，16- (1，2-乙二基)-17 α - (1，-丙烯基)-18-甲基-17 β -3，-環(huán)氧雌 ~4~ 烯-3-酮(Ε,/Z)-3-_(肟基)_-18-甲基-17α-(1，-丙烯基)-17 β -3’ -環(huán)氧雌-4-烯(Ε,/Z)-3-_(肟基)_-7 α，18-二甲基-17α-(1，_丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧雌H[-烯(Ε,/Z)-3-_(肟基)_-7 β，18-二甲基-17α-(1，_丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧雌H[-烯(E/Z)--3-(肟基)_7α -乙基-18-甲基--17 0-(1’-丙烯基)-17日-3’-環(huán)氧雌-4-烯(E/Z)--3-(肟基)_7β_乙基-18-甲基--17 0-(1’-丙烯基)-17日-3’-環(huán)氧雌-4-烯(E,/Z)-3-_(肟基)-7 α -乙烯基-18-甲基-17α-(1’ -丙烯基)-17β_3’ --環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-7β-乙烯基-18-甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧4雌-4-烯 (E/Z)-3_(肟基)-7α-環(huán)丙基-18-甲基-17 α - (1’ -丙烯基)-17 β _3’ -環(huán)氧 雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-7β-環(huán)丙基-18-甲基-17α-(Γ -丙烯基)-17β-3’ -環(huán)氧 雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-6-亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-18-甲基-17 β -3，-環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-6(1-羥基亞甲基-17(1-(1，-丙烯基)-18_甲基-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-6 0-羥基亞甲基-17(1-(1，-丙烯基)-18-甲基-17 β-3，-環(huán)氧 雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-6，6-(1，2_ 乙二基)-17α-(1，-丙烯基)_18_ 甲基 _17β_3，-環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-6 0，7 0-亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)_18_甲基-17 β-3，-環(huán)氧 雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-6β，7β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_18_ 甲基 _17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-18-甲基-17 α-(1’ -丙烯基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4，6-二烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-16，16- (1，2-乙二基)-17 α - (1，-丙烯基)-18-甲基-17 β -3，-環(huán) 氧雌-4-烯。
17.如以上權(quán)利要求之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生 物，其用于口服避孕和治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后疾病。
18.如權(quán)利要求1-17之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生 物用于制備用于口服避孕和治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后疾病的藥品的用途。
19.如權(quán)利要求18所述的用途，其特征在于，所述藥品具有促孕作用、抗鹽皮質(zhì)激素作 用和中度至輕度的雄激素作用。
20.藥品，其含有至少一種如權(quán)利要求1-17之一所述的17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮衍生物和至少一種合適的藥學(xué)上無害的添加劑。
21.如權(quán)利要求20所述的藥品，其還含有至少一種雌激素。
22.如權(quán)利要求21所述的藥品，其特征在于所述雌激素是炔雌醇。
23.如權(quán)利要求21所述的藥品，其特征在于所述雌激素是戊酸雌二醇。
24.如權(quán)利要求21所述的藥品，其特征在于所述雌激素是天然雌激素。
25.如權(quán)利要求24所述的藥品，其特征在于所述天然雌激素是雌二醇。
26.如權(quán)利要求24所述的藥品，其特征在于所述天然雌激素是結(jié)合型雌激素。
27.如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的17-羥基-19-去甲-21-羧酸類固醇γ-內(nèi)酉旨衍 生物用于制備子宮內(nèi)使用的藥品的用途。
28.如權(quán)利要求27所述的用途，用于制備子宮內(nèi)系統(tǒng)(IUS)。
29.如權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)所述的藥品，其特征在于，所述藥品被設(shè)計(jì)成供子宮內(nèi) 使用。
30.如權(quán)利要求29所述的藥品，其特征在于所述藥品是子宮內(nèi)系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有化學(xué)通式(1)的17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物及其溶劑合物、水合物和鹽，包括所述化合物的所有立體異構(gòu)體，其中，基團(tuán)Z、R4、R6a、R6b、R7、R15、R16a、R16b和R18具有權(quán)利要求1給出的指定。本發(fā)明還涉及所述衍生物用于制備用于口服避孕和治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后疾病的藥品的用途，還涉及含有所述衍生物的藥品，特別是其在所述病癥中的應(yīng)用。本發(fā)明的衍生物具有促孕作用，而且在優(yōu)選的情況中還具有抗鹽皮質(zhì)激素作用和中度至輕度的雄激素作用。
文檔編號(hào)A61P5/42GK101918426SQ200880123420
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者F·門吉斯, H·P·穆恩, J·庫恩克, J·許布納, K·普雷萊, R·博爾曼, S·博登, S·林, T·弗倫策爾, U·克拉爾 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司