專利名稱：具有15α,16α-亞甲基和飽和的17,17-螺內(nèi)酯環(huán)的19-去甲甾類衍生物、其應(yīng)用以及包含這 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有孕激素作用的15 α，16 α-亞甲基_17_羥基_19_去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物、其應(yīng)用以及包含所述衍生物的藥物產(chǎn) 品，其例如用于治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后以及經(jīng)前不適(beschwerden)。
背景技術(shù)：
從文獻中已知具有孕激素、抗鹽皮質(zhì)激素、抗雄激素或抗雌激素作用的基 于甾體結(jié)構(gòu)的化合物，其例如來源于19-去甲-雄-4-烯-3-酮或其衍生物(例如 Fresenius/ Gorlitzer 3rd Ed. 1991" Organic-Chemical Nomenclature" p. 60 ff.中給 出了甾體結(jié)構(gòu)的編號方式)。因此，WO 2006072467 Al 公開了 化合物 6 β，7 β-15 β，16 β - 二亞甲基-3-氧 代-17-孕-4-烯-21，17 β-羧內(nèi)酯(屈螺酮)，其具有孕激素作用，且已用于例如口服避 孕藥和治療絕經(jīng)后不適的制劑中。然而，由于屈螺酮的相對較低的孕激素受體親和性及其 相對較高的排卵抑制劑量，避孕藥中包含3mg的相對較高的屈螺酮的每日劑量。此外，屈螺 酮的特征也在于除了孕激素作用以外，其還具有醛留酮拮抗(抗鹽皮質(zhì)激素)和抗雄激素 作用。這兩個性質(zhì)使得屈螺酮在其藥理學(xué)特性方面與天然孕激素孕酮非常相似，然而不像 屈螺酮，口服孕酮的生物利用度不充分。為了降低給藥劑量，WO 2006072467A1進一步提出 18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-羧內(nèi)酯以及包含它的藥物制劑，其具有比屈螺酮 更高的孕激素效力。除此之外，例如，US-A 3，705，179公開了顯示出抗雄激素活性并適于治療與雄激 素有關(guān)的疾病的甾體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于獲得強有力地，優(yōu)選比屈螺酮更強有力地，結(jié)合孕激素受體的 化合物。此外，所述化合物還應(yīng)優(yōu)選地具有抗鹽皮質(zhì)激素作用，且對于雄激素受體，具有中 性至微弱的雄激素作用。本發(fā)明的另一個必要目的是獲得孕激素作用與抗鹽皮質(zhì)激素作用 間的平衡的作用特征，從而使得孕激素作用與抗鹽皮質(zhì)激素作用的比例小于屈螺酮。
具體實施例方式使用如權(quán)利要求1所述的本發(fā)明的15 α，16 α -亞甲基_17_羥基_19_去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物、如權(quán)利要求12所述的本發(fā)明的衍生物 的應(yīng)用以及如權(quán)利要求14所述的包含至少一種本發(fā)明的衍生物的藥物產(chǎn)品實現(xiàn)該目的。 在從屬權(quán)利要求中陳述本發(fā)明的有利的實施方案。本發(fā)明公開了通式I的新的15，16-亞甲基-17-羥基-19-去甲-17-孕-4， 20 (Z)-二烯-3-酮-21-羧酸Y-內(nèi)酯衍生物，
其中Z代表氧、兩個氫原子、基團=NOR1或=NNHSO2R1,R1代表氫、C1-Cltl-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，R4代表氫或鹵素，R6\ R6b可以相同或不同，代表氫、C1-C10-烷基、C2-Cltl-烯基、C2-Cltl-炔基或一起代 表亞甲基或1，2_乙二基，R7 代表氫、C1-Cltl-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-Cltl-烯基、C2-Cltr 炔基，R6a、R7—起代表鍵、氧或亞甲基，R18 代表氫、C1-C3-烷基。殘基R6a、R6b和R7以及三元環(huán)可以各自位于α或β位。優(yōu)選式I的化合物，其中Z代表氧、基團=NOR1，R1代表氫、C1-C6-烷基、芳基、C7-C12-芳烷基，R4代表氫或鹵素，R6a、 R6b可以相同或不同，代表氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或一起代表 亞甲基或1，2_乙二基，R7 代表氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基，R6a、R7 一起代表鍵或亞甲基，R18 代表氫、C1-C2-烷基。特別優(yōu)選式I的化合物，其中Z代表氧、基團=NOR1，R1 代表氫、C1-C3-烷基，R4代表氫、氯或溴，R6a、R6b可以相同或不同，代表氫、C1-C3-烷基、C2-C4-烯基、或一起代表亞甲基或一 起代表1，2_乙二基，R7代表氫、C1-C4-烷基、C3-C4-環(huán)烷基、C2-C4-烯基，R6a、R7 一起代表鍵或亞甲基，R18代表氫、甲基。根據(jù)本發(fā)明的具有化學(xué)通式I的衍生物的碳主鏈的編號方式遵循通常方式的甾體結(jié)構(gòu)的編號方式，例如Fresenius，loc. cit中所描述的。權(quán)利要求中所述的殘基的編號 方式以類似的方式對應(yīng)于其在所述衍生物碳的主鏈上的結(jié)合位置，只要其涉及R4、R6> R7和 R180例如，殘基R4結(jié)合至本發(fā)明的衍生物的C4-位置。對于為Z定義的基團，基團NOR'和NNHSO2R'各自通過N用雙鍵根據(jù)=NOR'或 =NNH-SO2R'結(jié)合至衍生物的碳主鏈。NOR'中的OR'和NNHSO2R'中的NHSO2R'可以為 順位或反位。認為烷基R1、R6a、R6b、R7、R18、R19、R20、R21a、R21b 和 R22 是具有 1-10 個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、 庚基、己基、癸基。烷基R1、R6a、R6b、R7、R18、R19、R2°、R21a、R21b和R22可以被全氟化或可以被1_5個鹵素 原子、羥基^1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基(其可以被1-3個鹵素原子取代)取代。認為烯基R6a和R6b是具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、 丁烯基、戊烯基、異丁烯基、異戊烯基。認為炔基R6a和R6b是具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基、 丁炔基、戊炔基、異丁炔基、異戊炔基。烯基和炔基R6a和R6b可以被1-5個鹵素原子、羥基、C1-C3-烷氧基、C6-C12-芳基 (其可以被1-3個鹵素原子取代)取代。作為環(huán)烷基R7，可以考慮環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。環(huán)烷基R7 可以被鹵素、OH、0-烷基、C02H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C10-烷 基、C1-C10-酰基、C1-C10-?；趸〈?。作為芳基殘基R1、R6\ R6b和R7，可以考慮取代的或未取代的碳環(huán)或具有一個或多 個雜原子的雜環(huán)殘基，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪 基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基，其可以單一地或復(fù)數(shù)地被鹵素、OH、0-烷基、C02H、CO2-烷基、 NH2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-Cltl-酰基、C1-Cltl-?；趸〈?。R1和R7中的芳烷基可以在環(huán)中包含多至14個碳原子，優(yōu)選6至10個碳原子，以及 在烷基鏈中包含1至8個原子，優(yōu)選1至4個原子。作為芳烷基殘基，可以考慮例如苯甲基、 苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡啶基丙基。環(huán)可以單一地或復(fù) 數(shù)地被鹵素、OH、0-烷基、C02H、CO2-烷基、N02、N3> CN、C1-C20-烷基、C1-C2tl-酰基、C1-C2tl-酰 基氧基取代。鹵素指氟、氯或溴。具有化學(xué)通式I的衍生物包括其所有立體異構(gòu)體及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的衍生物也可以為溶劑化物形式，特別是水合物形式，根據(jù)本發(fā)明的 化合物因此包含極性溶劑，特別是水，作為根據(jù)本發(fā)明的化合物的晶格的結(jié)構(gòu)要素。極性溶 劑，特別是水，可以以化學(xué)計量比存在或甚至以非化學(xué)計量比存在?；瘜W(xué)計量的溶劑化物和 水合物也被稱為半_、單_、倍半_、二 _、三_、四_、五_等溶劑化物或水合物。已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物或衍生物具有良好的孕激素作用。此外，
9 根據(jù)本發(fā)明的一些感興趣的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體相互作用并能賦予拮抗作 用。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物對于雄激素受體具有中性至微弱的雄激素作用。所述化合 物的另一特性是這些化合物與孕酮受體的結(jié)合和與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合相互平衡，即使 得其結(jié)合至孕酮受體的能力與其結(jié)合至鹽皮質(zhì)激素受體的能力的比例小于屈螺酮。因此在 特定孕激素作用下，這些化合物的抗鹽皮質(zhì)激素作用小于屈螺酮。如果根據(jù)本發(fā)明的特定 化合物的劑量基于其孕激素作用，那么在該劑量下的該化合物的抗鹽皮質(zhì)激素作用因此少 于屈螺酮。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選下列化合物 基于其孕激素有效性，在用于避孕的藥物產(chǎn)品中，具有化學(xué)通式I的新化合物可 以單獨使用或與雌激素組合使用。根據(jù)本發(fā)明的衍生物因此特別適合制備用于口服避孕和用于治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng) 和絕經(jīng)后不適的藥物產(chǎn)品，包括在用于激素替代療法(HRT)的制劑中的應(yīng)用。由于其有利的作用特征，根據(jù)本發(fā)明的衍生物此外特別適合治療絕經(jīng)前不適例如 頭痛、抑郁情緒、水渚留和乳痛癥。根據(jù)本發(fā)明的衍生物特別優(yōu)選用于制備具有孕激素，并優(yōu)選地還具有抗鹽皮質(zhì)激 素和中性至微弱的雄激素作用的藥物產(chǎn)品。優(yōu)選地將使用根據(jù)本發(fā)明的衍生物的治療應(yīng)用于人類，但也可以在相關(guān)的哺乳類 例如狗和貓上進行。對于根據(jù)本發(fā)明的衍生物作為藥物的應(yīng)用，其與至少一種藥學(xué)無害的添加劑例如 載體組合。例如，添加劑適于腸外應(yīng)用，優(yōu)選口服應(yīng)用。有關(guān)物質(zhì)為藥學(xué)適合的有機或無機 惰性添加劑例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等。 藥物產(chǎn)品可以為固體形式例如作為片劑、包衣片劑、栓劑、膠囊劑、或為液體形式例如溶液 劑、懸混劑或乳劑。任選地，其還包含賦形劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。對于腸外應(yīng)用，油性溶液劑是適合的，特別例如芝麻油、蓖麻油和 棉籽油中的溶液劑。為了增加溶解性，可以加入增溶劑，例如苯甲酸芐酯或苯甲醇。也可能 將根據(jù)本發(fā)明的衍生物并入透皮系統(tǒng)并因而通過透皮方式應(yīng)用它們。對于口服應(yīng)用，可以 特別地考慮片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、懸混劑或溶液劑。給藥途徑的進一步實例為陰道內(nèi)或子宮內(nèi)給藥。這對于生理耐受溶液例如含或不 含適宜的增溶劑、分散劑或乳化劑的水性或油性溶液是可能的。適宜的油的實例為花生油、 棉籽油、蓖麻油或芝麻油。但并非僅限于這些選擇。對于陰道內(nèi)或子宮內(nèi)給藥，可能使用特殊系統(tǒng)例如陰道內(nèi)系統(tǒng)(如陰道環(huán)，VRS) 或子宮內(nèi)系統(tǒng)(IUS)，其在長時間(如1、2、3、4或5年)內(nèi)從儲備(reservoir)釋放本發(fā)明 的活性物質(zhì)?？梢蕴峒暗淖訉m內(nèi)系統(tǒng)的代表性實例為MIRENA 。其為來自BayerSchering Pharma AG的T-形左炔諾孕酮-釋放子宮內(nèi)系統(tǒng)。給藥也可能通過植入儲庫(cbpot)系統(tǒng)，其包含惰性載體物質(zhì)例如生物可降解聚 合物或合成硅酮聚合物。這些儲庫系統(tǒng)以受控的方式在長時間(如3個月至3年)內(nèi)釋放 活性成分并皮下植入。避孕藥制劑中的根據(jù)本發(fā)明的衍生物的劑量應(yīng)為每天0. 01至10mg。絕經(jīng)前不適 的治療中的每日劑量為大約0. 1至20mg。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的孕激素衍生物在避孕藥制 劑中和用于治療絕經(jīng)前不適的藥物產(chǎn)品中經(jīng)口給藥。優(yōu)選地以單一劑量給藥每日劑量。上 述劑量與口服劑型有關(guān)。在使用儲庫制劑時，每日從上述儲庫系統(tǒng)連續(xù)地釋放并長期使用等于上述口服劑
量的適宜劑量。儲庫制劑例如IUS每日釋放量為0. 005至IOmg的通式1的化合物。優(yōu)選地，孕激素和雌激素活性組分在避孕藥制劑中一起口服施用。優(yōu)選地以單一 劑量的形式給藥每日劑量。作為雌激素，可以考慮合成雌激素，優(yōu)選乙炔基雌二醇，以及炔雌醇甲醚和天然雌 激素，包括植物雌激素。以對應(yīng)于0. 01至0. 04mg乙炔基雌二醇的藥理作用的每日量給藥雌激素。該量與 口服劑型有關(guān)。如果選擇不同的給藥途徑，則將使用等于上述口服劑量的適宜劑量。作為用于治療絕境前、圍絕經(jīng)和絕經(jīng)后不適和用于激素替代療法的藥物產(chǎn)品中的 雌激素，主要使用天然雌激素，特別是雌二醇，以及雌二醇的酯例如戊酸雌二醇酯，或結(jié)合 的雌激素(CEE =結(jié)合的馬雌激素)。通過下列方法研究根據(jù)本發(fā)明的化合物的孕激素、抗鹽皮質(zhì)激素和雄激素或抗雄 激素作用1.孕酮受體結(jié)合測試使用來自表達孕酮受體的昆蟲細胞(Hi5)的細胞溶質(zhì)，從自受體替代作為參考物 質(zhì)的3H-孕酮的能力確定競爭性結(jié)合至孕酮受體。如果化合物具有相當(dāng)于孕酮的親和性， 則其相當(dāng)于為1的競爭因子(CF)。大于1的CF值的特征在于對于孕酮受體較低的親和性， 小于1的CF值的特征在于較高的親和性。2.鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合測試
如1進行測試，具有下列改變使用來自表達鹽皮質(zhì)激素受體的昆蟲細胞(Hi5)的 細胞溶質(zhì)，參考物質(zhì)為3H-醛甾酮。3.雄激素受體結(jié)合測試如1進行測試，具有下列改變使用來自表達雄激素受體的昆蟲細胞(Hi5)的細胞 溶質(zhì)，參考物質(zhì)為3H-睪酮。表1中顯示結(jié)合測試的結(jié)果和競爭因子CF(PR)與CR(MR)的比例，為了對比，其也 顯示作為參考物質(zhì)A的屈螺酮的受體結(jié)合值。4.通過反式激活測試確定孕激素作用用于培養(yǎng)分析用細胞的培養(yǎng)基為DMEM(Dulbecco' s Modified Eagle Medium 4500mg/ml 葡萄糖；PAA,#E 15-009)，含有 10% FCS (Biochrom，S0115，批次#615B) 4mM L-谷 氨酰胺、青霉素/鏈霉素、lmg/ml G418和0. 5 μ g/ml嘌呤霉素。在各自具有96孔的白色不透明的組織培養(yǎng)板(PerkinElmer，#P12-106_017) 中以每孔4xl04個細胞的培養(yǎng)密度接種報告細胞系(CH0K1細胞，用源自PR-配體結(jié)合 域和Gal4-反式激活域的融合蛋白以及報告構(gòu)建體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染，所述報告構(gòu)建體包含在 Gal4-響應(yīng)性啟動子的控制下的熒光素酶)，并保存于具有3%的DCC-FCS的培養(yǎng)基中(用 活性炭處理的血清，以去除包含于血清中的干擾成分)。8小時后加入測試化合物，用化合 物溫育細胞16小時。重復(fù)進行三次測試。在溫育結(jié)束時，去除包含效應(yīng)子的培養(yǎng)基并用裂 解緩沖液替代。加入熒光素酶分析基質(zhì)(Promega，#E1501)后，然后將96孔板置于微孔板 光度計(Pherastar，BMG Labtech)中，測量發(fā)光。使用用于計算劑量-作用關(guān)系的軟件評 價IC5tl值。表1表示測試結(jié)果，以及用于對比的作為參考物質(zhì)A的屈螺酮的相應(yīng)結(jié)果。雖然本文未描述起始化合物的制備，但這些化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，或 者可以與熟知的化合物相似地制備或根據(jù)本文描述的方法制備?？梢允褂猛ǔ５姆椒ɡ?結(jié)晶、色譜或形成鹽而將異構(gòu)體混合物分離成單獨的化合物。通過將任選地在溶液中的等 量或過量的堿或酸加入具有化學(xué)通式I的化合物的溶液，如果需要，用通常方法分離沉淀 物或處理該溶液，從而使用通常的方法制備鹽。根據(jù)方案1中所示的方法，從通式1的化合物出發(fā)制備通式I的化合物(方案2)， 其中R4、R6a、R6b、R7、R18和Z具有前述的含義，其中R6，R7在5和6中，一起代表氧或亞甲基，U代表氧原子，兩個烷氧基OR19、C2-Cltl-亞烷基-α，ω - 二氧基，其可以為直鏈或 支鏈的，且R19代表C1-C2tl-烷基殘基，R2tl 代表 C1-C2tl-烷基殘基，X 代表 NR21aR21b 基團、烷氧基 OR22，R21a、R21b可以相同或不同，代表氫、C1-Cltl-烷基或一起為C4-Cici-Ci，ω-亞烷基，其 可以為直鏈或支鏈的，R22代表C1-C2tl-烷基殘基。方案1中的化合物2和3各自在C5和C6間或C5和ClO間具有雙鍵以及在C2和 C3間或C3和C4間具有另一雙鍵。方案1中的化合物7至9各自在C4和C5間或C5和C6間或C5和ClO間具有雙鍵。
對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在對于合成轉(zhuǎn)化的描述中總是假定，如果 需要，適宜地保護存在于留體結(jié)構(gòu)上的其他官能團。通過溴化各自的3，5- 二烯醇醚3、12或17，然后消去溴化氫，進行引入6，7_雙 鍵而形成具有化學(xué)通式4、13或18的化合物(參見例如J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, p.265-374)?？梢岳绨凑誗teroids 1，233 (1963)的說明進行化合物3、12或17的二烯醇醚 溴化。通過在50-120°C的溫度下，在質(zhì)子惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中，將6-溴代化合物 與堿性試劑例如LiBr或Li2CO3 —起加熱，或作為選擇地，通過在溶劑例如可力丁或盧剔啶 中加熱6-溴代化合物，從而實現(xiàn)溴化氫消去，形成具有化學(xué)通式4、13或18的化合物?？梢岳鐝氖?、11、13、14、16或18的化合物出發(fā)，通過在堿性條件下用過氧化氫 環(huán)氧化4，5-雙鍵，并在適宜溶劑中用具有通式H-R4的酸與生成的環(huán)氧化物反應(yīng)，實現(xiàn)引入 取代基R4，其中R4可以為鹵素原子，優(yōu)選氯或溴?？梢岳缭诙谆柞０分校谘趸瘉嗐~ (I)的存在下，用甲基2，2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸酯與其中R4表示溴的化合物反應(yīng)成 其中R4表示氟的化合物。作為選擇，從式6、11、13、14、16或18的化合物出發(fā)，可以通過在 適宜的堿例如吡啶的存在下，與磺酰氯或磺酰溴反應(yīng)，而直接引入鹵素，其中R 4表示氯或 溴。通過用已知方法，例如使用二甲基氧化锍葉立德(參見例如DE-A 11 83500, DE-A 29 22 500，EP-A 0 019 690，US-A 4，291，029 ;J. Am. Chem. Soc. 84，867 (1962))，通過 6， 7-雙鍵的亞甲基化，將化合物4轉(zhuǎn)化成化合物5 (R6, R7 一起形成a亞甲基)，得到α -和 β-異構(gòu)體的混合物，其可以例如通過色譜法分離成單獨的異構(gòu)體?？梢匀鐚嵤├兴龌蝾愃朴谶@些詳細說明，使用類似于其中所述的試劑，得到5 型化合物。螺環(huán)化合物18 (R6a、R6b 一起形成1，2-乙二基)的合成起始于化合物11或14，首 先將其轉(zhuǎn)化成3-氨基-3，5- 二烯衍生物15 (X = NR21aR21b)。通過在醇溶液中用福爾馬林反 應(yīng)，得到6-羥基亞甲基衍生物16 (R6 =羥基亞甲基)。在將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團例如甲磺 酸根、甲苯磺酸根或甚至苯甲酸根后，可以通過在適宜的溶劑例如二甲基亞砜中，用堿例如 堿金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽，與三甲基碘化氧锍反應(yīng)而制備化合物18。為了引入6-亞甲基，可以在二氧六環(huán)/水中使用例如鹽酸將化合物16(R6 = 羥基亞甲基)脫水。也可以在將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團例如甲磺酸根、甲苯磺酸根或甚至 苯甲酸根(參見 DE-A 34 02 3291，EP-A 0 150 157，US-A4, 584，288 ；J. Med. Chem. 34， 2464(1991))后制備化合物18 (R6a、R6b —起形成亞甲基)。制備6-亞甲基化合物18的另一種可能是，在適宜的溶劑例如氯仿中，在乙酸鈉的 存在下，使用例如三氯氧化磷或五氯化磷，使用甲醛的縮醛(Acetalen des Formaldehyds) 與4 (5)-不飽和3-酮例如化合物16 (R6 =氫)直接反應(yīng)(參見例如K. Annen, H. Hofmeister, H.Laurent 禾口 R. ffiechert, Synthesis34(1982))。6-亞甲基化合物可以用于制備具有通式18的化合物，其中R6a為甲基，R6b與R7 — 起形成另外的鍵。對此，可能例如使用Tetrahedron 21,1619(1965)中所述的方法，其中，通過在乙 醇中將6-亞甲基化合物與經(jīng)氫氣或通過用少量環(huán)己烯加熱預(yù)處理的5%鈀/炭催化劑一起加熱而實現(xiàn)雙鍵的異構(gòu)化。如果將少量環(huán)己烯加入反應(yīng)混合物，也可以用未經(jīng)預(yù)處理的催 化劑進行異構(gòu)化?？梢酝ㄟ^加入過量的乙酸鈉防止形成小部分氫化產(chǎn)物。作為選擇，可以將化合物17(X = OR22)用作前體。已經(jīng)描述了直接制備6-甲基-4，
6-二烯-3-酮衍生物(參見 K. Annen，H. Hofmeister, H. Laurent 和 R. ffiechert, Lieb. Ann. 712(1983))。可以通過在適宜條件下氫化，在適宜條件中從6-亞甲基化合物(18 :R6\儼一起 形成亞甲基)制備其中R6b代表α-甲基官能團的化合物18。通過轉(zhuǎn)移-氫化實現(xiàn)最好 結(jié)果(選擇性氫化外_亞甲基官能團)(J. Chem. Soc. 3578 (1954))。如果在氫化物供體例 如環(huán)己烯的存在下，在適宜的溶劑例如乙醇中加熱6-亞甲基衍生物18，則得到產(chǎn)率極好 的6 α -甲基衍生物?？梢栽谒嵝詶l件下將小部分6 β -甲基化合物異構(gòu)化(Tetrahedron 1619(1965))。選擇性制備6β_甲基化合物也是可能的。為此，在存在催化量的酸例如對甲苯磺 酸的情況下，在二氯甲烷中，將4-烯-3-酮例如化合物16與例如乙二醇、原甲酸三甲酯反 應(yīng)成相應(yīng)的3-縮酮。在縮酮化過程中雙鍵異構(gòu)入5位。該5-雙鍵的選擇性環(huán)氧化例如通 過在適宜的溶劑例如二氯甲烷中，用有機過酸例如間-氯過苯甲酸而實現(xiàn)。作為選擇，也可 以在存在例如六氯丙酮或3-硝基三氟苯乙酮的情況下用過氧化氫進行環(huán)氧化。然后可以 用適宜的烷基鹵化鎂或烷基鋰化合物軸向地打開所形成的5，6 α-環(huán)氧化物。用這種方法 得到5 α-羥基-6 β-烷基化合物。通過在弱酸性條件下(0°C下的乙酸或4Ν鹽酸)處理可 以使3-酮保護基團斷裂，得到5 α -羥基官能團。使用例如稀氫氧化鈉水溶液的5 α -羥基 官能團的堿性消去得到β位中具有6-烷基的3-酮-4烯化合物。作為選擇，在更苛刻的 條件下(鹽酸或另一強酸的水溶液)使縮酮斷裂得到相應(yīng)的6 α -烷基化合物。在銅鹽的作用下，通過相應(yīng)的有機金屬化合物1，6-加成至通式13的前體，實現(xiàn)將
7-烷基、7-烯基或7-炔基引入具有通式14的化合物。優(yōu)選二價金屬例如鎂和鋅；優(yōu)選氯、 溴和碘作為反荷離子。適宜的銅鹽為單價或二價銅化合物例如氯化銅、溴化銅或乙酸銅。反 應(yīng)在惰性溶劑例如四氫呋喃、二乙醚或二氯甲烷中發(fā)生?？梢栽?20至+40°C的溫度下，在叔胺的存在下，通過與鹽酸羥胺、鹽酸烷氧基胺 或磺酰胼反應(yīng)，而將其中Z代表氧原子的所得的化合物6、11、13、14、16、18或20轉(zhuǎn)化成其 相應(yīng)的E/Z-構(gòu)型的肟或磺酰腙(通式I，Z代表=NOR1、= NNHSO2R1)。適宜的叔堿為例如 三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜二環(huán)[4. 3.0]壬-5-烯(DBN)和 1，5_ 二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯(DBU)，優(yōu)選吡啶。用于制備屈螺酮的相應(yīng)的3-氧代 亞氨基衍生物的相似的方法在例如WO-A 98/24801中描述。對于其中Z表示兩個氫原子的化學(xué)通式I最終產(chǎn)品的制備，可以例如按照DE-A 28 05 490中給出的指導(dǎo)，通過在適宜的前體例如通式6、11、13、14、16、18或20的化合物上還 原性斷裂3-酮化合物的酮縮硫醇，從而去除3-氧代基。通過氧化，從相應(yīng)的17-羥基丙烯基化合物5或10開始，從螺內(nèi)酯形成通式6或 11的化合物。可以提及的氧化方法為例如Jones氧化，在例如叔-丁醇和磷酸二氫鈉的水 性系統(tǒng)中使用高錳酸鉀的氧化，任選地在存在氯阱(trap)例如2-甲基-2-丁烯的情況下 在水性叔-丁醇中使用亞氯酸鈉的氧化，或通過使用二氧化錳的氧化。作為選擇，根據(jù)Georges Sturtz 等人在 Tetrahedron Letters 47(1976)中描述的方法，可以直接從通式1或7的酮引入螺內(nèi)酯，任選地還在將1中的烯醇醚或7中的縮酮 斷裂后進行。方案1 每種情況下，方案2中的化合物1在C5和C6間或在C5和ClO間具有雙鍵，以及 在C2和C3間或在C3和C4間具有另一雙鍵。方案2 實施例下列實施例提供本發(fā)明的更詳細解釋，但不限于這些實施例實施例1 :(使用二氧化錳17-螺內(nèi)酯化)17 β-輕基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯 _3_ 酮-21-羧酸 γ-內(nèi)
酯 將1. 14g 二氧化錳加入150mg根據(jù)實施例Ia制備的化合物的7ml 二氯甲烷溶液， 在23°C下攪拌約16小時。在硅藻土(Celite)上過濾，通過蒸發(fā)和色譜濃縮后，分離125mg 標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 52 (IH)，0. 57 (IH)，0. 75 (IH)，1. 03 (IH)，1. 15 (IH)， 1. 22 (3Η)，1. 23-134 (3Η)，1. 43-1. 65 (3Η), 1. 76-1. 86 (2Η)，1. 97-2. 56 (IlH), 5. 84 (IH) ppm.實施例Ia (3-縮酮的斷裂)17α (Ζ)-(3'-羥基丙 -基)-15 α，16 α -亞甲基-17 β-羥基雌 _4_ 烯 _3_ 酮
將1.8μ1 4Ν鹽酸加入880mg根據(jù)實施例Ib制備的化合物的35ml丙酮溶液，并 在23°C下攪拌1小時。將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用飽和氯化鈉 溶液洗滌合并的有機提取物，并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化過濾和蒸發(fā)溶劑后得到的剩 余物。分離580mg標(biāo)題化合物。實施例lb:(硼氫化)17α(Ζ)_(3' _ 羥基丙 _1 ‘-基)-15 α，16 α -亞甲基-17 β -羥基 雌-5-烯-3-酮-3-亞乙基縮酮和17 α (Z)-(3 ‘-羥基丙-基)-15 α，16 α -亞甲 基-17 β -羥基雌-5 (10)-烯-3-酮-3-亞乙基縮酮 將10. 5ml的0. 5摩爾9_硼二環(huán)壬烷的四氫呋喃溶液加入643mg根據(jù)實施例Ic制 備的化合物的7. 5ml四氫呋喃溶液，并在23°C下攪拌4小時。將其冷卻至4°C，加入4. 6ml 的5%氫氧化鈉溶液和1. 2ml的30%過氧化氫溶液，并在23°C下進一步攪拌15小時。用乙 酸乙酯提取，用水、飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機提取物，并用硫 酸鈉干燥。過濾和去除溶劑后，分離880mg標(biāo)題化合物，并進一步反應(yīng)而不純化。實施例Ic (17-烯丙基加成)17α -(2 ‘-丙烯-1 雌-5-烯-3-酮-3-亞乙基縮酮和17α -(2 ‘-丙烯-1 雌-5 (10)-烯-3-酮-3-亞乙基縮酮
-基)-15α，16α-亞甲基-17β-羥基
-基)-15α，16α-亞甲基-17β-羥基
0^
^oV-O在4°C下將4. 38ml的1摩爾烯丙基溴化鎂的二乙醚溶液加入600mg根據(jù)實施例 Id制備的化合物的IOml 二氯甲烷溶液，攪拌1分鐘，并倒入飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯 提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機提取物，并用硫酸鈉干燥。過濾和去除溶劑后，分 離690mg標(biāo)題化合物，并進一步反應(yīng)而不純化。實施例Id (17-0H的氧化)15 α，16 α -亞甲基-雌-5-烯_3，17-二酮_3_亞乙基縮酮和15 α，16 α-亞甲 基-雌-5 (10)-烯-3，17- 二酮-3-亞乙基縮酮 將一刮刀尖分子篩4A、700mg N-甲基瑪琳_N_氧化物和90mg四丁基過釕酸銨加 入1. 06g根據(jù)實施例Ie制備的化合物的32ml 二氯甲烷溶液，并在23°C下攪拌約16小時。 通過蒸發(fā)濃縮，并通過色譜純化剩余物。分離878mg標(biāo)題化合物。實施例Ie (3-烯醇酯轉(zhuǎn)化為亞乙基縮酮)15 α，16 α -亞甲基-17 α -羥基雌-5-烯_3_酮_3_亞乙基縮酮和15 α，16 α-亞 甲基-17 α -羥基雌-5 (10)-烯-3-酮_3_亞乙基縮酮 將IOml乙二醇和4. 4mg對甲苯磺酸水合物加入500mg根據(jù)實施例If制備的化合 物的IOml四氫呋喃溶液，并在23°C下攪拌2小時。將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙 酯提取若干次，用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機提取物，并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化 在過濾和蒸發(fā)溶劑后所得的剩余物。分離359mg標(biāo)題化合物。實施例If (Birch) 3_ 甲氧基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -羥基雌-2，5 (10) - 二烯 在-75°C下將9. 91g鋰加入597ml-75°C氨，并在1小時內(nèi)滴入24. 6g根據(jù)實施例 Ig制備的化合物的1. 21四氫呋喃溶液。將加入720ml乙醇，1小時后使其升溫至_50°C并 進一步攪拌2小時。然后加入600ml水，使其升溫至23°C，用乙酸乙酯提取若干次，用飽和 氯化鈉溶液洗滌合并的有機提取物，并用硫酸鈉干燥。在過濾和去除溶劑后，分離27. Ig標(biāo) 題化合物，并進一步反應(yīng)而不純化。實施例Ig (Simmons Smith)3-甲氧基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -羥基雌-1，3，5 (10)-三烯 將86. 6g鋅粉加入1. 5g乙酸銅(II)的900ml 二乙醚混懸液中并回流加熱10分 鐘。然后加入11.7ml 二碘甲烷并進一步回流加熱30分鐘。加入37. 6g根據(jù)實施例Ih制 備的化合物的IOOml四氫呋喃溶液，并分散共40小時，加入另外35ml 二碘甲烷。在硅藻土 上過濾冷卻的混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌濾液，并用硫酸鈉干燥。通過重結(jié)晶純化經(jīng)過 濾和蒸發(fā)溶劑后的剩余物。分離24. 6g標(biāo)題化合物。
24
實施例Ih (苯甲酸皂化)3-甲氧基-17 α-羥基雌-1，3，5 (10)，15-四烯 將75. 5g碳酸鉀加入96. 3g根據(jù)實施例Ii制備的化合物的1. 11甲醇溶液，并在 50°C下攪拌2小時。通過蒸發(fā)濃縮，加入水，用乙酸乙酯提取若干次，用水洗滌合并的有機 提取物，并用硫酸鈉干燥。通過重結(jié)晶純化經(jīng)過濾和蒸發(fā)溶劑后的剩余物。分離46g標(biāo)題 化合物。實施例 Ii (Mitsunobu)4-硝基-苯甲酸3-甲氧基-雌-1，3，5 (10)，15-四烯_17_基酯 將121g三苯基膦、27. Ig 4_硝基苯甲酸和30.9ml偶氮二羧酸二異丙酯加入 43. 9g的3-甲氧基-17 β -羥基雌-1，3，5 (10)，15-四烯的1. 61四氫呋喃溶液，并在23°C下 攪拌2小時。加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機提 取物，并用硫酸鈉干燥。在1. 21丙酮中溶解(take up)經(jīng)過濾和蒸發(fā)溶劑后的剩余物，加 入80ml 30%過氧化氫溶液，同時冷卻，20分鐘后在冷卻下將其倒入600ml半濃縮的硫代硫 酸鈉溶液。用乙酸乙酯提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機提取物，并用硫酸鈉干燥。 通過重結(jié)晶純化經(jīng)過濾和蒸發(fā)溶劑后的剩余物。分離52. 5g標(biāo)題化合物。實施例2 (從二烯醇醚形成二烯酮)17 β -羥基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4，6_ 二烯 _3_ 酮-21-羧酸 Y"內(nèi)酉旨在-10°C下將119mg乙酸鈉、1. 2ml水和分批的總共460g 二溴海因加入1. 14g根 據(jù)實施例2a制備的化合物的2. Iml N-甲基吡咯烷酮溶液。30分鐘后，加入447mg溴化鋰 和392mg碳酸鋰，并在100°C的浴溫下加熱2. 5小時。將其倒入冰與氯化鈉溶液的混合物 中，并抽濾沉淀的產(chǎn)物。以結(jié)晶粗產(chǎn)品的形式分離910mg標(biāo)題化合物，其可以進一步直接反
應(yīng)。 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 59 (IH)，0. 72 (IH)，1. 00 (IH)，1. 10 (IH)，1. 19—1. 59 (5Η)， 1. 24 (3Η)，1. 79 (IH)，1. 87 (IH)，1. 99-2. 59 (9Η)，5. 80 (IH)，6. 24 (IH)，6. 38 (IH) ppm.
25
實施例2a ( 二烯醇醚形成)17 β-羥基-3-甲氧基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-3，5_ 二烯-21-羧
酸Y -內(nèi)酯 將221mg對甲苯磺酸吡啶鐺加入2g根據(jù)實施例1制備的化合物的29ml 2，2_二甲 氧基丙烷溶液，并回流加熱4小時。將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯提取若干次， 用飽和氯化鈉溶液提取合并的有機提取物，并用硫酸鈉干燥。通過結(jié)晶純化經(jīng)過濾和蒸發(fā) 溶劑后的剩余物。分離1. 15g標(biāo)題化合物。實施例3:(1，6-加成(甲基))
17β_羥基-7α -甲基-15α ,16α-亞甲 基-1 9-甲-17 α--孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y-內(nèi)酯(A)和17β-羥基--甲基-15α，16α甲基-19_-去甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨⑶
將250 μ 1的3摩爾甲基氯化鎂的四氫呋喃溶液滴加入冷卻至_30°C的7mg氯化亞 銅(I)的1. 2ml四氫呋喃混懸液，并進一步攪拌10分鐘。將其冷卻至_25°C，并將溶液滴加 入IOOmg根據(jù)實施例2制備的化合物的5ml四氫呋喃溶液中。2分鐘后將其倒入IN鹽酸， 用乙酸乙酯提取若干次，用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機提取物，并用硫酸鈉干燥。通過 色譜純化經(jīng)過濾和蒸發(fā)溶劑后所得的剩余物。分離23mg標(biāo)題化合物A，以及仍被污染的混 合物，其包含部分標(biāo)題化合物B。A 的 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 51 (IH)，0. 66 (IH)，0. 81 (3Η)，0. 94—1. 10 (2Η)， 1. 22 (3Η)，1. 18-1. 60 (6Η)，1. 74-1. 91 (3Η)，2. 00-2. 58 (IOH)，5. 85 (IH) ppm.實施例4
17 β -羥基-7 α -乙基-15α ,16α-亞甲 基-1 9-甲-17 α--孕-4-烯-3-_酮_-21-羧酸Y-內(nèi)酯(A)和17β-羥基--乙基-15α，16α甲基-19_-去甲-17α-孕--4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨⑶
類似于實施例3，將200mg根據(jù)實施例2制備的化合物使用乙基氯化鎂反應(yīng)，在處理和純化后，分離81mg標(biāo)題化合物，以及仍被污染的混合物，其包含部分標(biāo)題化合物B。A 的 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 51 (IH)，0. 75 (IH)，0. 90 (3Η)，0. 95—1. 10 (3Η)，
1.18-1. 38 (4Η)，1. 22 (3Η)，1. 44(1Η)，1. 50 (IH)，1. 77-1. 96 (4Η) , 2. 01-2. 10 (2Η)，
2.15 (IH)，2. 22-2. 54 (6Η)，2. 60 (IH)，5. 86 (IH) ppm.實施例5:17β_輕基-7α -乙烯基-15α，16α -亞 甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯(A)和17 β -羥基_7 β -乙烯基-15 α， 16 α-亞甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯(B) 類似于實施例3，將210mg根據(jù)實施例2制備的化合物使用乙烯基氯化鎂反應(yīng)，在 處理和純化后，分離16mg標(biāo)題化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分標(biāo)題化合物B。A 的 1H-匪R (CDCl3) δ = 0. 45 (IH)，0. 63 (IH)，0. 97-1. 10 (2Η)，1. 16-1. 36 (4Η)， 1. 23 (3Η)，1. 40-1. 57 (2Η)，1. 78-2. 17 (5Η) , 2. 22-2. 54 (6Η) , 2. 60 (IH) , 2. 79 (IH)， 5. 10 (IH)，5. 18 (IH)，5. 69 (IH)，5. 88 (IH) ppm.實施例6:17β_輕基-7 α -環(huán)丙基-15α，16α-亞 甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酯(A)和17 β -羥基_7 β -環(huán)丙基-15 α， 16 α-亞甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯(B) 類似于實施例3，將200mg根據(jù)實施例2制備的化合物用環(huán)丙基溴化鎂反應(yīng)，在處 理和純化后，分離71mg標(biāo)題化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分標(biāo)題化合物B。A 的 1H-NMR(CDCl3) δ = -0. 05 (IH)，0. 41—0. 53 (4Η)，0. 56 (IH)，0. 99 (IH)，
1.12 (IH)，1. 16-1. 32 (5Η)，1. 23 (3Η)，1. 43-1. 57 (2Η)，1. 81-1. 93 (3Η)，2. 02-2. 21 (3Η)，
2.24-2. 34 (2Η)，2. 38-2. 57 (5Η)，5. 90 (IH) ppm.實施例7 (6-羥基甲基)17β_羥基-6β_輕基甲基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酯 將400 μ 1的37%的甲醛水溶液溶液加入400mg根據(jù)實施例7a制備的化合物在 4ml甲苯和8ml乙醇的混合物中的溶液，并在23°C下攪拌3小時。通過蒸發(fā)濃縮并通過色 譜純化剩余物。分離180mg標(biāo)題化合物。1H-WR(CDCl3) δ = 0. 52 (2Η)，0. 75 (IH)，1. 03 (IH)，1. 21 (3Η)，1. 17-1. 86 (IOH)， 1. 97-2. 56 (9Η)，2. 68 (IH)，3. 73 (2Η)，5. 93 (IH) ppm.實施例7a (用于6-烷基化的二烯胺)17β-羥基-3-批咯烷基-15α，16α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕 _3，5_ 二 烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨 將280 μ 1吡咯烷加入500mg根據(jù)實施例1制備的化合物的5. 3ml甲醇溶液，并回 流加熱2小時。冷卻，抽濾沉淀物，用微冷的甲醇洗滌，得到390mg標(biāo)題化合物，將其進一步 反應(yīng)而未另外純化。實施例8 (6-螺環(huán)丙烷化(Corey))6，6-(l，2-乙 二 基)-17β_ 羥基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酯 將IOOmg三甲基碘化氧锍溶于1. Oml 二甲基亞砜，加入18mg的60%氫化鈉分散 體，并在23°C下下攪拌2小時。然后滴加58mg根據(jù)實施例8a制備的化合物的2. 5ml 二甲 基亞砜溶液并在23°C下進一步攪拌3. 5小時。將其倒入水中，用乙酸乙酯提取若干次，用水 和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機提取物，并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化經(jīng)過濾和蒸發(fā) 溶劑后所得的剩余物。分離20mg標(biāo)題化合物。1H-NMR (CDCl3) δ = 0.43 (IH), 0. 50 (IH)，0. 53-0. 62 (2Η)，0. 74 (IH)，0. 85 (IH)，
1.OO(IH)，1. 17-1. 37 (5Η)，1. 24 (3Η)，1. 42-1. 53 (2Η)，1. 66 (IH)，1. 78-1. 88 (3Η)，
2.02 (IH)，2. 09-2. 32 (4Η)，2. 37-2. 54 (3Η)，5. 70 (IH) ppm.實施例8a (6-甲苯磺?；趸谆?
17 β-輕基-6 β-(對-甲苯基磺酰基氧基甲基)-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酯 將665 μ 1三乙胺和190mg對甲苯磺酸氯化物加入150mg根據(jù)實施例7制備的化 合物的7. 5ml 二氯甲烷溶液，并在23°C下攪拌37小時。將其倒入飽和碳酸鈉溶液，用乙酸 乙酯提取若干次，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機提取物，并用硫酸鈉干燥。通過色 譜純化經(jīng)過濾和蒸發(fā)溶劑后所得的剩余物。分離131mg標(biāo)題化合物。實施例9:17β_ 羥基-6β，7β_15α，16α -雙亞 甲 基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸 Y _ 內(nèi)酉旨(A)禾口 17 β -羥基-6 α，7 α -15 α，16 α -雙 亞甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯(B) 類似于實施例8，將1. 13g根據(jù)實施例2制備的化合物反應(yīng)，在處理和純化后分離 46mg標(biāo)題化合物A和222mg標(biāo)題化合物B。A 的 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 58—0. 68 (2Η)，0. 80—0· 97 (2Η)，1. 09—1. 37 (4Η)， 1. 24 (3Η)，1. 43-1. 96 (8Η)，2. 05-2. 60 (8Η)，6. 15 (IH) ppm.B 的 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 60 (IH)，0. 64—0. 74 (2Η)，0. 95 (IH)，1. 08 (IH)， 1. 14-1. 51 (5Η)，1. 25 (3Η)，1. 66 (IH)，1. 73-1. 90 (3Η)，1. 98-2. 58 (IOH)，6. 04 (IH) ppm.實施例10 將能順應(yīng)子宮內(nèi)植入并包含生物可降解聚合物或合成硅酮聚合物的惰性儲庫系 統(tǒng)引入大鼠子宮腔，所述系統(tǒng)由適宜的聚合物_活性成分混合比例的包含活性成分的核心 組成，并被能夠確保期望的每日釋放速率的聚合物膜包圍。預(yù)先將雌性動物切除卵巢并用 雌二醇預(yù)處理三天。將不同長度(5-20mm)和限制直徑(1. 1至2mm)的植入物在大鼠子宮 中保持4至14天，以基于不同組織中的各種參數(shù)研究釋放的活性成分的局部和系統(tǒng)的孕激 素作用。測量以下參數(shù)1)對子宮的局部孕激素作用，基于子宮重量、組織學(xué)可檢測的上皮 高度和孕激素_調(diào)節(jié)標(biāo)記基因(如IGFBP-1)的表達；2)對乳腺的系統(tǒng)性孕激素作用，基于 孕激素-調(diào)節(jié)標(biāo)記基因(如RankL)的表達；3)對垂體的系統(tǒng)性孕激素作用，基于LH水平 (LH水平的雌激素誘導(dǎo)的升高減少)。本發(fā)明的化合物在子宮中顯示顯著的孕激素作用，其與使用包含左炔諾孕酮的儲 庫系統(tǒng)例如MIRENA 的相應(yīng)治療相當(dāng)。
與鹽皮質(zhì)激素受體(MR)相比，實施例1、3_6和8_9的化合物對孕酮受體(PR)具 有改善的選擇性，其由競爭因子比例CF-PR/CF-MR表示。該比例的范圍為0. 41至2. 46，從 而很好地低于DRSP (5. 權(quán)利要求
通式I的15α，16α 亞甲基 17 羥基 19 去甲 17 孕 4 烯 3 酮 21 羧酸γ 內(nèi)酯衍生物，及其溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體和鹽其中Z代表氧、兩個氫原子、基團＝NOR1或＝NNHSO2R1，R1代表氫、C1 C10 烷基、芳基、C7 C20 芳烷基，R4代表氫或鹵素，R6a、R6b可以相同或不同，代表氫、C1 C10 烷基、C2 C10 烯基、C2 C10 炔基或一起代表亞甲基或1，2 乙二基，R7代表氫、C1 C10 烷基、C3 C6 環(huán)烷基、C2 C10 烯基、C2 C10 炔基，R6a、R7一起代表鍵、氧或亞甲基，R18代表氫、C1 C3 烷基。FPA00001171814200011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物，其特征在于Z選自氧、NOR1和NNHSO2R1t5
3.如權(quán)利要求1所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物，其特征在于Z代表氧。
4.如權(quán)利要求1所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物，其特征在于R4為氫或氯。
5.如權(quán)利要求1所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮_21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物，其特征在于R6a、R6b 一起形成1，2-乙 二基或各自為氫。
6.如權(quán)利要求1所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物，其特征在于R7為氫或甲基或乙基或乙烯基。
7.如權(quán)利要求1所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物，其特征在于R6a和R7 —起形成亞甲基。
8.如權(quán)利要求1所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮_21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物，其特征在于R6a和R7 —起代表鍵。
9.如權(quán)利要求1所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物，其特征在于R18為氫或甲基。
10.如權(quán)利要求1所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸，其選自17 β -羥基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧酸Y _內(nèi)酉旨；17 β -羥基-7 α-甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酉旨；17 β -羥基-7 β -甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酉旨；17 β -羥基-7 α -乙基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯；17 β -羥基-7 β -乙基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酉旨；17 β-輕基_7α -乙烯基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯；17 β -羥基-7 β -乙烯基-15 α ,16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯；17 β-羥基_7α -環(huán)丙基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯；17 β-羥基-7 β-環(huán)丙基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯；17 β -羥基-6-亞甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯；17β_輕基-6α-羥基甲基-15α，16α-亞 甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨甲基-19-去 甲基-19-去；17β_羥基-6 β-羥基甲基-15α，16α-亞；6, 6- (1, 2-乙二基)-17 β -羥基-15 α , 16 α -亞；17 β-輕基-6 α ,7α ,15α，16 α -雙亞甲基-19-去甲-17 α -孕 _4_ 烯 _3_ 酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯；17 β-輕基-6 β，7 β，15 α，16 α -雙亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯 _3_ 酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯；17 β-輕基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4，6-二烯-3-酮-21-羧酸γ-內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)-17β-羥基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯伍/2)-3-(羥基亞氨基)-170-羥基_7 0-甲基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)-17β-羥基-7β -甲基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)-17β-羥基-7α -乙基-15α，16α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)-17β-羥基-7β -乙基-15α，16α-亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)_17β-羥基-7α-乙烯基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)_17β-羥基-7β-乙烯基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)-17 β -羥基-7 α -環(huán)丙基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)-17 β -羥基-7 β -環(huán)丙基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)_17β-羥基-6-亞甲基-15α，16α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)_17 β -羥基-6 α -羥基甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)_17 β -羥基-6 β -羥基甲基-15 α ,16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)_6，6- (1，2-乙二基)-17 β -羥基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)_17β-羥基-6α，7α，15α，16α-雙亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)_17β-羥基-6β，7β，15α，16α-雙亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)-17 β -羥基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4，6_ 二 烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨；17 β-羥基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯_3_酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯；17β-羥基-7α-甲基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨甲基-19-去 甲基-19-去 甲基-19-去 甲基-19-去 甲基-19-去 甲基-19-去17β_輕基-7β_甲基-18-甲基-15α，16α-亞17β_輕基-7α-乙基-18-甲基-15α，16α-亞17β_羥基-7β_乙基-18-甲基-15α，16α-亞17β_羥基-7α-乙烯基-18-甲基-15α，16α-亞17β_羥基-7β_乙烯基-18-甲基-15α，16α-亞17β-羥基-7α-環(huán)丙基-18-甲基-15α，16α-亞4[17β-羥基-7β-環(huán)丙基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酯[17β-羥基-6-亞甲基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酯[17β-羥基-6α-羥基甲基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酯[17β-羥基-6β-羥基甲基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨[6，6-(1，2_ 乙 二 基)-17β-羥基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酯[17 β-羥基-6 α ,7 α ,15 α，16 α -雙亞甲基-19-去甲-17 α -孕 _4_ 烯 _3_ 酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酉旨[17 β-羥基 _6β，7β，15α，16 α -雙亞甲基-19-去甲-17 α -孕 _4_ 烯 _3_ 酮-21-羧 酸Y -內(nèi)酯[17 β -羥基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17 α -孕-4，6_ 二 烯-3-酮-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)-17β-羥基-18-甲基-15α，16α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)-17 β -羥基-7 α-甲基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)-17 β -羥基-7 β -甲基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酉旨(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)-17 β -羥基-7 α-乙基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)-17 β -羥基-7 β -乙基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)-17β-羥基-7α-乙烯基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲 基-19-去甲-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)-17β-羥基-7β-乙烯基-18-甲基-15α，16α-亞甲 基-19-去甲-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)-17β-羥基-7α-環(huán)丙基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲 基-19-去甲-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)-17β-羥基-7β-環(huán)丙基-18-甲基-15α，16α-亞甲 基-19-去甲-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酉旨(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)-17 β -羥基-6-亞甲基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)_17 β -羥基-6 α -羥基甲基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲 基-19-去甲-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3_(羥基亞氨基)_17 β -羥基-6 β -羥基甲基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ -內(nèi)酯(Ε/Ζ) -3-(羥基亞氨基)-6，6- (1，2-乙二基)-17 β -羥基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲 基-19-去甲-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)-17β-羥基-6α，7α，15α，16α-雙亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酯(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)-17β-羥基_6β，7β，15α，16α-雙亞甲基-19-去 甲-17 α -孕-4-烯-21-羧酸Y -內(nèi)酉旨(Ε/Ζ)-3-(羥基亞氨基)-17β-羥基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-19-去 甲-17α-孕-4，6-二烯-21-羧酸γ -內(nèi)酯。
11.如權(quán)利要求1至10之一所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基_19_去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-2丨-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物，其用于口服避孕和用于治療絕經(jīng)前、圍 絕經(jīng)和絕經(jīng)后不適。
12.如權(quán)利要求1至10之一所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基_19_去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-2丨-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物在制備用于口服避孕以及用于治療絕經(jīng) 前、圍絕經(jīng)和絕經(jīng)后不適的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物產(chǎn)品具有孕激素、抗鹽皮質(zhì)激素 和雄激素作用。
14.包含至少一種如權(quán)利要求1至10之一所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基_19_去 甲-17-孕-4-烯-3-酮_21-羧酸γ -內(nèi)酯衍生物和至少一種適宜的藥學(xué)無害添加劑的藥 物產(chǎn)品。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物產(chǎn)品，其另外包含至少一種雌激素。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物產(chǎn)品，其特征在于所述雌激素為乙炔基雌二醇。
17.如權(quán)利要求15所述的藥物產(chǎn)品，其特征在于所述雌激素為天然雌激素。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物產(chǎn)品，其特征在于所述天然雌激素為雌二醇。
19.如權(quán)利要求17所述的藥物產(chǎn)品，其特征在于所述天然雌激素為戊酸雌二醇酯。
20.如權(quán)利要求17所述的藥物產(chǎn)品，其特征在于所述天然雌激素為結(jié)合的雌激素。
21.如權(quán)利要求1-9之一所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基-19-去 甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸Υ-內(nèi)酯衍生物在制備用于子宮內(nèi)使用的藥物中的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其用于制備子宮內(nèi)系統(tǒng)(IUS)。
23.包含至少一種如權(quán)利要求1-9之一所述的15α，16 α -亞甲基-17-羥基_19_去 甲_17_孕-4-烯-3-酮_21-羧酸γ-內(nèi)酯衍生物和至少一種適宜的藥學(xué)無害添加劑的藥 物，其特征在于其設(shè)計用于子宮內(nèi)給藥。
24.如權(quán)利要求23所述的藥物產(chǎn)品，其特征在于其為子宮內(nèi)系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有促孕素作用的15α，16α-亞甲基-17-羥基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-內(nèi)酯衍生物。其具有化學(xué)通式I，其中Z選自氧原子、兩個氫原子、NOR和NNHSO2R，其中R為氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R4為氫或鹵素、以及另外地或者R6a、R6b一起形成亞甲基或1，2-乙二基或R6a為氫且R6b選自氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，且R7選自氫、C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，或者R6a為氫且R6b和R7一起形成鍵、氧或亞甲基，R18為氫或C1-C3-烷基，本發(fā)明還涉及所述衍生物的溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體以及鹽。
文檔編號A61P5/34GK101910192SQ200880123433
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者F·門吉斯, H-P·穆恩, J·庫恩克, J·許布納, K·普雷萊, R·博爾曼, S·博登, S·林, T·弗倫策爾, U·克拉爾 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司