專利名稱：治療關(guān)節(jié)炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涉及治療關(guān)節(jié)炎的方法。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎是年齡超過55歲的人殘疾的主要原因。關(guān)節(jié)炎可以由關(guān)節(jié)創(chuàng)傷、自身免疫 性疾病或者簡單地作為年齡增加的結(jié)果引起。因此在治療領(lǐng)域?qū)χ委熽P(guān)節(jié)炎的方法具有現(xiàn)
實需要。附圖簡述

圖1顯示施用N-(4-(4-((4 ‘-氯(1，1'-聯(lián)苯)_2_基)甲基)哌嗪基) 苯甲?；?-4-(((11 )-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺 酰胺后小鼠爪腫脹的減輕(實施例A)。圖2顯示施用N-(4-(4-((4 ‘-氯(1，1'-聯(lián)苯)_2_基)甲基)哌嗪基) 苯甲酰基)-4-(((11 )-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺 酰胺后小鼠巨噬細胞激活綜合征(MAS)的減輕(實施例A)。圖3顯示施用N-(4-(4-((4 ‘-氯(1，1'-聯(lián)苯)_2_基)甲基)哌嗪基) 苯甲?；?-4-(((11 )-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺 酰胺后小鼠骨容量的增加(實施例A)。發(fā)明概述本發(fā)明的一個實施方案涉及在哺乳動物中治療關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向哺 乳動物施用具有式(I)的化合物或者其治療上可接受的鹽、前藥或前藥的鹽，其中A1 是 N 或 C(A2);A2、B1^D1及E1中的一個或兩個或三個或每一個是獨立地選擇的R1、OR1、SR1, S(O) R1、SO2R1、C (0) R1、C (0) OR1、OC (0) R1、NHR1、N (R1) 2、C (0) NHR1、C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、NR1C (0) NHR1、NR1C (0) N (R1) 2、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、NHSO2NHRi 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1，而其余是獨立地選擇的 H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、C(O)OH、C(0)NH2 或 C(0)ORia ；并且Y1 是 H、CN、NO2, C(0) 0H、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3> CF2CF3、0CF2CF3、R17、OR17、C(0) R17、 C (0) OR17、SR17、NH2、NHR17, N (R17)2> NHC (0) R17、C (0) NH2、C (0) NHR17, C (0) N (R17) 2、NHS (0) R17 或 NHSO2R17 ；或者B1及Y1與其連接的原子共同是咪唑或三唑；并且
A2、D1及E1中的一個或兩個或每一個是獨立地選擇的R1、OR1、SR1、S(O)R1, SO2R1, C (0) R1、C (0) OR1、OC (0) R1、NHR1、N (R1) 2、C (0) NHR1、C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、NHC (0) NHR1、N (CH3) C (0) N (CH3) R1、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、NHSO2NHRi 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1，而其 余是獨立地選擇的 H、F、Cl、Br、I、CF3> CF2CF3^ CF2CF2CF3^ C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) ORia ；R1 是 R2、R3、R4 或 R5 ；Ria是烷基、C3-C6-鏈烯基或C3-C6-炔基；R2是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R2a稠合的苯基；R2a是環(huán)烷烴或雜環(huán)烷烴；R3是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R3a稠合的雜芳基；R3a是環(huán)烷烴或雜環(huán)烷烴；R4是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴 或R4a稠合；R4a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R5是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被1個或2個或3個獨立地選 擇的下列基團取代=R6> NC(R6a) (R6b)、R7、OR7、SR7、S(0)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(O) NH2、C (0) NHR7、NHC (0) R7、NHSO2R7、NHC (0) OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N (R7)2> NHC (0) NH2、NHC (0) NHR7, OH, (0)、C(0)0H、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ；R6是未被取代的或者被以下基團取代的C2-C5-螺烷基0H、(0)、N3、CN、CF3、CF2CF3、 F、Cl、Br、I、NH2, NH (CH3)或 N (CH3) 2 ；R6a及R6b是獨立地選擇的烷基或者與其連接的N共同是R6e ；R6c是吖丙啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-I-基或哌啶-I-基，其各自具有 一個CH2部分，該CH2部分是未被取代的或者被0、C (0)、CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH取 代；R7 是 R8、R9、R1Q 或 R11 ；R8是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R8a稠合的苯基；R8a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴 或雜環(huán)烯烴；R9是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R9A·合的雜芳基；R9a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R10是C3-Cltl-環(huán)烷基、C4-Cltl-環(huán)烯基、C3-Cltl-雜環(huán)烷基或C4-Cltl-雜環(huán)烯基，其各自 是未稠合的或者與苯、雜芳烴或Ricia稠合；Ricia是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R11是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地 選擇的下列基團取代R12、0R12、NHR12、N(R12)2、C(0)NH2、C(0)NHR12、C(0)N(R12)2、0H、(0) ,C(O) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ；R12 是 R13、R14、R15 或 R16 ；R13是未稠合的或者與苯、雜芳烴或Rm稠合的苯基；Rm是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R14是雜芳基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R14a稠合；R14a是環(huán)烷烴、環(huán)烯 烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R15是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴 或R15a稠合；R15a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R16烷基、鏈烯基或炔基；R17 是 R18、R19、R2° 或 R21 ；
R18是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R18a稠合的苯基；R18a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R19是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R19A·合的雜芳基；R19a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán) 烷烴或雜環(huán)烯烴；R20是C3-Cltl-環(huán)烷基、C4-Cltl-環(huán)烯基、C3-Cltl-雜環(huán)烷基或C4-Cltl-雜環(huán)烯基，其各自 是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R2cia稠合；R2cia是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R21是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地 選擇的下列基團取代R22、0R22、NHR22、N(R22)2、C(0)NH2、C(0)NHR22、C(0)N(R22)2、0H、(0) ,C(O) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ；R22 是 R23、R24 或 R25 ；R23是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R23a稠合的苯基；R23a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R24是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R24A·合的雜芳烴；R24a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán) 烷烴或雜環(huán)烯烴；R25是C3-C6-環(huán)烷基、C4-C6-環(huán)烯基、C3-C6-雜環(huán)烷基或C4-C6-雜環(huán)烯基，其各自是 未稠合的或者與苯、雜芳烴或R25a稠合；R25a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；Z1是R26或R27，其各自被R28、R29或R30取代，其各自被以下基團取代F、Cl、Br、I、 CH2R37, CH (R31) (R37)、C (R31) (R31a) (R37)、C (0) R37、OR37、SR37、S (0) R37、SO2R37, NHR37 或 N (R32) R37 ；R26是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的苯基；R27是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的雜芳烴；R28是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R28a稠合的苯基；R28a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R29是雜芳基或R29a ；R29a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R3tl是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴 或R3cia稠合；R3cia是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R31和R31a是獨立地選擇的F、Cl、Br，或獨立地選擇的烷基，或者結(jié)合在一起并且是 C2-C5-螺烷基；R32 是 R33、C (0) R33 或 C (0) OR33 ；R33 是 R34 或 R35 ；R34是未稠合的或者與芳基、雜芳基或R34a稠合的苯基；R34a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán) 烷烴或雜環(huán)烯烴；R35是未被取代的或者被R36取代的烷基；R36是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R36a稠合的苯基；R36a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R37 是 R38、R39 或 R4°，其各自被以下基團取代F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、 NHC (0) OR41、SR41、S (0) R41 或 SO2R41 ；R38是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R38a稠合的苯基；R38a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R39是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R39A·合的雜芳基；R39a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)
11烷烴或雜環(huán)烯烴； R40是C3-C8-環(huán)烷基、C4-C8-環(huán)烯基、C3-C8-雜環(huán)烷基或C4-C8-雜環(huán)烯基，其各自是 未稠合的或者與苯、雜芳烴或R4cia稠合；R4cia是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R41 是 R42、R43、R44 或 R45;R42是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R42a稠合的苯基；R42a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R43是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R43A·合的雜芳基；R43a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán) 烷烴或雜環(huán)烯烴；R44是C3-C6-環(huán)烷基、C4-C6-環(huán)烯基、C3-C6-雜環(huán)烷基或C4-C6-雜環(huán)烯基，其各自是 未稠合的或者與苯、雜芳烴或R44a稠合；R44a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R45是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選擇的 下列取代基取代R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(0)NH2、C(0)NHR46, C(0)N(R46)2、OH、(0)、C(0) OH、 N3> CN、NH2, CF3, CF2CF3, F、Cl、Br 或 I ；R46 是 R47、R48 或 R49 ；R47是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R47a稠合的苯基；R47a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R48是雜芳基或R48a ；R48a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R49是C3-C6-環(huán)烷基、C4-C6-環(huán)烯基、C3-C6-雜環(huán)烷基或C4-C6-雜環(huán)烯基，其各自是 未稠合的或者與苯、雜芳烴或R49a稠合；R49a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；其中每一上述環(huán)部分獨立地是未取代的，進一步未取代的，被一個或兩個或三 個或四個或五個獨立地選擇的下列取代基取代或進一步取代的R5°、OR5°、SR5°、S(O)R50, SO2R5ci、C (0) R5ci、CO (0) R5ci、OC (0) R5ci、OC (0) OR5ci、NH2、NHR5ci、N (R50)2, C (0) NH2、C (0) NHR5ci、C (0) N(R50)2X(O) NHOH ,C(O) NHOR50 ,C(O) NHSO2R50 ,C(O) NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N (R5。)2、CF3、 CF2CF3, C (0) H、C (0) OH、C (N) NH2, C (N) NHR50、C (N) N (R50)2, OH、(0)、N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或者 I ；R5 是 R51、R52、R53 或 R54 ;R51是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R51a稠合的苯基；R51a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷 烴或雜環(huán)烯烴；R52是雜芳基或R52a ；R52a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R53是C3-C6-環(huán)烷基、C4-C6-環(huán)烯基、C3-C6-雜環(huán)烷基或C4-C6-雜環(huán)烯基，其各自是 未稠合的或者與苯、雜芳烴或R53a稠合；R53a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R54是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地 選擇的下列基團取代R55、OR55、SR55、S(0)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(0)R55、C(0)NH2、C(O) NHR55、NHC (0) R55、NHSO2R55、NHC (0) OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2^NHC (0) NH2、NHC (0) NHR55、 OH、(0)、C(O) OH、(0)、N3、CN、NH2、CF3、0CF3、CF2CF3、0CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ；并且R55是烷基、鏈烯基、炔基、苯基、雜芳基、C3-C6-環(huán)烷基、C4-C6-環(huán)烷基、C3-C6-雜環(huán) 烷基或者C4-C6-雜環(huán)烷基，其優(yōu)選的實施方案是具有式(I) -a的化合物
權(quán)利要求
在哺乳動物中治療關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向哺乳動物施用具有式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽，其中A1是N或C(A2)；A2、B1、D1及E1中的一個或兩個或三個或每一個是獨立地選擇的R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NHSO2NHR1或N(CH3)SO2N(CH3)R1，而其余是獨立地選擇的H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；并且Y1是H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17；或者B1及Y1與其連接的原子共同是咪唑或三唑；并且A2、D1及E1中的一個或兩個或每一個是獨立地選擇的R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NHC(O)OR1、NHC(O)NHR1、N(CH3)C(O)N(CH3)R1、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NHSO2NHR1或N(CH3)SO2N(CH3)R1，而其余是獨立地選擇的H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；R1是R2、R3、R4或R5；R1A是烷基、C3 C6 鏈烯基或C3 C6 炔基；R2是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A是環(huán)烷烴或雜環(huán)烷烴；R3是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A是環(huán)烷烴或雜環(huán)烷烴；R4是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R5是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地選擇的下列基團取代R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6是未被取代的或者被以下基團取代的C2 C5 螺烷基OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；R6A及R6B是獨立地選擇的烷基或者與其連接的N共同是R6C；R6C是吖丙啶 1 基、氮雜環(huán)丁烷 1 基、吡咯烷 1 基或哌啶 1 基，其各自具有一個CH2部分，所述CH2部分是未被取代的或者被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH取代；R7是R8、R9、R10或R11；R8是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R8A稠合的苯基；R8A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R9A稠合的雜芳基；R9A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R10是C3 C10 環(huán)烷基、C4 C10 環(huán)烯基、C3 C10 雜環(huán)烷基或C4 C10 雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R10A稠合；R10A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R11是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地選擇的下列基團取代R12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R12是R13、R14、R15或R16；R13是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R13A稠合的苯基；R13A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R14是雜芳基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R14A稠合；R14A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R15是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R15A稠合；R15A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R16烷基、鏈烯基或炔基；R17是R18、R19、R20或R21；R18是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R18A稠合的苯基；R18A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R19是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R19A稠合的雜芳基；R19A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R20是C3 C10 環(huán)烷基、C4 C10 環(huán)烯基、C3 C10 雜環(huán)烷基或C4 C10 雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R20A稠合；R20A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R21是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地選擇的下列基團取代R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R22是R23、R24或R25；R23是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R23A稠合的苯基；R23A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R24是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R24A稠合的雜芳烴；R24A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R25是C3 C6 環(huán)烷基、C4 C6 環(huán)烯基、C3 C6 雜環(huán)烷基或C4 C6 雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R25A稠合；R25A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；Z1是R26或R27，其各自被R28、R29或R30取代，其各自被以下基團取代F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37或N(R32)R37；R26是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的苯基；R27是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的雜芳烴；R28是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R28A稠合的苯基；R28A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R29是雜芳基或R29A；R29A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R30是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R30A稠合；R30A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R31及R31A是獨立地選擇的F、Cl、Br，或獨立地選擇的烷基，或者結(jié)合在一起并且是C2 C5 螺烷基；R32是R33、C(O)R33或C(O)OR33；R33是R34或R35；R34是未稠合的或者與芳基、雜芳基或R34A稠合的苯基；R34A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R35是未被取代的或者被R36取代的烷基；R36是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R36A稠合的苯基；R36A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R37是R38、R39或R40，其各自被以下基團取代F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41或SO2R41；R38是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R38A稠合的苯基；R38A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R39是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R39A稠合的雜芳基；R39A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R40是C3 C8 環(huán)烷基、C4 C8 環(huán)烯基、C3 C8 雜環(huán)烷基或C4 C8 雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R40A稠合；R40A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R41是R42、R43、R44或R45；R42是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R42A稠合的苯基；R42A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R43是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R43A稠合的雜芳基；R43A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R44是C3 C6 環(huán)烷基、C4 C6 環(huán)烯基、C3 C6 雜環(huán)烷基或C4 C6 雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R44A稠合；R44A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R45是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選擇的下列取代基取代R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R46是R47、R48或R49；R47是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R47A稠合的苯基；R47A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R48是雜芳基或R48A；R48A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R49是C3 C6 環(huán)烷基、C4 C6 環(huán)烯基、C3 C6 雜環(huán)烷基或C4 C6 雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R49A稠合；R49A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；其中每一上述環(huán)部分獨立地是未取代的，進一步未取代的，被一個或兩個或三個或四個或五個獨立地選擇的下列取代基取代或進一步取代的R50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；R50是R51、R52、R53或R54；R51是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R51A稠合的苯基；R51A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R52是雜芳基或R52A；R52A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R53是C3 C6 環(huán)烷基、C4 C6 環(huán)烯基、C3 C6 雜環(huán)烷基或C4 C6 雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R53A稠合；R53A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R54是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地選擇的下列基團取代R55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I；并且R55是烷基、鏈烯基、炔基、苯基、雜芳基、C3 C6 環(huán)烷基、C4 C6 環(huán)烷基、C3 C6 雜環(huán)烷基或C4 C6 雜環(huán)烷基。FPA00001178805600011.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中A1是C(A2)；A2、B1、D1及E1中的一個或兩個或三個或每一個是獨立地選擇的R1、OR1、SR1、S(O)R1, SO2R1、C (0) R1、C (0) OR1、OC (0) R1、NHR1、N (R1) 2、C (0) NHR1、C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、 NR1C (0) NHR1、NR1C (0) N (R1) 2、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、NHSO2NHRi 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1，而 其余是獨立地選擇的 H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) ORia ；Y1 是 H、CN、NO2, C(0)0H、F、Cl、Br、I、CF3> OCF3> CF2CF3、0CF2CF3、R17、OR17、C(O)R17, C (0) OR17、SR17、NH2、NHR17, N (R17)2> NHC (0) R17、C (0) NH2、C (0) NHR17, C (0) N (R17) 2、NHS (0) R17 或 NHSO2R17 ；R1 是 R2、R4 或 R5 ；Ria是烷基、C3-C6-鏈烯基或C3-C6-炔基； R2是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的苯基；R4是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合；R5是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地選擇 的下列基團取代NC (R6a) (R6b)、R7、OR7、SR7、S (0) R7、SO2R7、NHR7、N (R7) 2、C (0) R7、C (0) NH2、C (0) NHR7, NHC (0) R7、NHSO2R7, NHC (0) OR7、NHC (0) NH2, 0H、(0)、C (0) OH、CN、NH2, CF3, CF2CF3, F、Cl、 Br 或 I ；R6a及R6b是獨立地選擇的烷基或者與其連接的N共同是R6e ；R6c是吖丙啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；R7 是 R8、R9、R1Q 或 R11;R8是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R8a稠合的苯基；R8a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜 環(huán)烯烴；R9是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R10是C3-Cltl-環(huán)烷基、C4-C1(1-環(huán)烯基、C3-C1(1-雜環(huán)烷基或C4-Cltl-雜環(huán)烯基，其各自是未 稠合的或者與苯或雜芳烴稠合；R11是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地選擇 的下列基團取代R12、OR12、NHR12、N (R12) 2、C (0) NH2、C (0) NHR12、C (0) N (R12) 2、0H、(0)、C (0) OH、 CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I ； R12 是 R13、R14、R15 或 R16; R13是未稠合的或者與雜環(huán)烷烴稠合的苯基； R14是雜芳基，其各自是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合； R15是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； R16烷基、鏈烯基或炔基；R17是烷基、鏈烯基或炔基，其各自是未被取代的或者被一個或兩個或三個獨立地選擇 的下列基團取代R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(0)NH2、C(0)NHR22、C(0)N(R22)2、OH、(0)、C(0) OH、 CN、NH2, CF3, CF2CF3, F、Cl、Br 或 I ;Z1是R26或R27，其各自被R28、R29或R3tl取代，其各自被以下基團取代F、Cl、Br、I、CH2R37、 C (R31) (R31a) (R37)、C (0) R37、OR37、SR37、S (0) R37、SO2R37, NHR37 或 N (R32) R37 ； R26是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的苯基； R27是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的雜芳烴； R28是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的苯基； R29是雜芳基或R29a ；R29a是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； R3tl是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與苯、雜芳烴或R3cia 稠合；R3cia是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴； R31和R31a結(jié)合在一起并且是C2-C5-螺烷基；R37 是 R38、R39 或 R4°，其各自被以下基團取代F、Cl、Br、I、R41、0R41、NHR41、N(R41)2、NHC(0) OR41、SR41、S(O)R41 或 SO2R41 ；R38是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的苯基；R39是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R40是C3-C8-環(huán)烷基、C4-C8-環(huán)烯基、C3-C8-雜環(huán)烷基或C4-C8-雜環(huán)烯基；R41 是 R42、R43、R44 或 R45 ；R42是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的苯基；R43是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R44是C3-C6-環(huán)烷基、C4-C6-環(huán)烯基、C3-C6-雜環(huán)烷基或C4-C6-雜環(huán)烯基；R45是烷基；其中每一上述環(huán)部分獨立地是未取代的，進一步未取代的，被一個或兩個或三個或四 個或五個獨立地選擇的下列取代基取代或進一步取代的R5°、0R5°、SR5°、SO2R50, C(O)R50, CO (0) R50、NH2、NHR50、N (R50)2, C (0) ΝΗ0Η、C (0) NHSO2R50、C (0) OH、OH、(0)、CF3、OCF3、F、Cl、Br 或I ;R5tl 是 R51、R52、R53 或 R54;R51是未稠合的或者與苯稠合的苯基；R52是雜芳基；R53是C3-C6-環(huán)烷基、C4-C6-環(huán)烯基、C3-C6-雜環(huán)烷基或C4-C6-雜環(huán)烯基，其各自是未稠 合的或者與苯或雜芳烴稠合；R54是烷基，其是未被取代的或者被以下基團取代R55、OR55、SR55或N(R55)2 ； 并且R55是烷基、鏈烯基、炔基、苯基、雜芳基、C3-C6-環(huán)烷基、C4-C6-環(huán)烷基、C3-C6-雜環(huán)烷基 或C4-C6-雜環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中A1是C(A2)；A^BkD1及E1中的一個或兩個或三個或每一個是獨立地選擇的R1、OR1、SO2R1,C(O) OR1、 NHR1、NR1C(O)N(R1)2，而其余是獨立地選擇的 H、F、Cl、Br、I、CF3> C(O)OH, C(O)NH2 或 C(O) ORia ；Ria是烷基；Y1 ^ H, CN, NO2, F, Cl, Br, I、CF3、R17、NH2、C(O)NH2 ； R1是苯基、R4或R5 ； R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選擇的下列基團取代的烷基R7、OR7、SR7, SO2R7, NHR7, N(R7)2、C(O) R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC (0)R7、NHSO2R7, NHC(O) OR7、NHC (O)NH2, (0)、C (0) OH、NH2, CF3, CF2CF3, F、Cl、Br 或 I ; R7 是 R8、R9、R1Q 或 R11; R8是未稠合的或者與雜環(huán)烷烴稠合的苯基； R9是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基； R10是C3-Cltl-環(huán)烷基、C3-Cltl-雜環(huán)烷基或C4-Cltl-雜環(huán)烯基；Rn是未被取代的或者被以下基團取代的烷基R12、N(R12)2, C(O)N(R12)2, OH、C(O)OH, CF3、F、Cl、Br 或 I ；R12 是 R13、R14、R15 或 R16;R13是未稠合的或者與雜環(huán)烷烴稠合的苯基；R14是雜芳基；R15是雜環(huán)烷烴；R16是烷基；R17是烷基；Z1是R26或R27，其各自被R3tl取代，其各自被以下基團取代=CH2R37或C(R31) (R31a) (R37)； R26是苯基； R27是雜芳烴；R30是環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其各自是未稠合的或者與雜環(huán)烷烴稠合； R31和R31a結(jié)合在一起并且是C2-C5-螺烷基；R37 是 R38、R39 或 R4°，其各自被以下基團取代:F、Cl、Br、I、R41、NHC(0)0R41、SR41 或 SO2R41 ； R38是未稠合的或者與苯稠合的苯基； R39是雜芳基；R40是C4-C8-環(huán)烯基或C4-C8-雜環(huán)烯基；R41 是 R42、R43、R44 或 R45 ；R42是未稠合的或者與苯或雜芳烴稠合的苯基；R43是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基；R44是C3-C6-雜環(huán)烷基；R45是烷基；其中每一上述環(huán)部分獨立地是未取代的，進一步未取代的，被一個或兩個獨立地選擇 的下列取代基取代或進一步取代的R5°、0R5°、SR5°、SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, NH2, NHR50, N (R50)2, C (0) ΝΗΟΗ、C (0) NHSO2R50, C (0) OH、OH、(0)、CF3, OCF3, F、Cl、Br 或 I ；R5tl 是 R51、R52、R53 或 R54;R51是與苯稠合的苯基；R52是雜芳基；R53是C3-C6-環(huán)烷基或C3-C6-雜環(huán)烷基，其各自是未稠合的或者與苯稠合；R54是烷基，其是未被取代的或者被以下基團取代R55、SR55或N(R55)2 ；并且R55是烷基、苯基或C3-C6-雜環(huán)烷基。
4.在哺乳動物中治療關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向哺乳動物施用 N-(4-(4-((4'-氯(1，1'-聯(lián)苯)-2_基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((lR)-3-(二 甲氨基)-1_((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺。
5.在哺乳動物中治療關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向哺乳動物施用 N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲?；?-4-(((11 )-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺?；?苯磺酰胺。
全文摘要
本文公開了預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的方法。
文檔編號A61K31/496GK101969951SQ200880124223
公開日2011年2月9日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日
發(fā)明者P·巴德威爾, T·加于爾 申請人:雅培制藥有限公司