專利名稱:包括基于脂肪酸的離子型液體作為活性成分的外用制劑組合物的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及包括基于脂肪酸的離子型液體作為主要成分的外用制劑組合物。特別 地,本發(fā)明涉及包含堿性藥物、酸性藥物、或其鹽的外用制劑組合物。本發(fā)明還涉及包含所 述組合物的可經皮吸收的外用制劑。
背景技術:
迄今為止已經提議了用于形成具有提高的藥物經皮吸收能力的可經皮吸收制劑 的多種方法。首先,已經嘗試形成離子對來提高藥物本身的經皮吸收能力。例如,一些這樣 的嘗試記述在非專利文獻1和專利文獻1中。此外,一種包含雙氯芬酸(diclofenac)的羥 乙基吡咯烷鹽的貼劑目前已經作為Flector (注冊的商標)貼劑出現在美國市場上(專利 文獻2)。還已經嘗試通過設計一種用于溶解藥物的溶液來提高藥物的經皮吸收能力作為 提高藥物的經皮吸收能力的備選方法。例如,已經表明,動物或植物油和脂肪、多元醇、和水 的溶劑系統(tǒng)(專利文獻3)或具有16-20個碳原子的羧酸酯和具有2-5個碳原子的醇的溶 劑系統(tǒng)(專利文獻4)提高堿性藥物等的經皮吸收。非專利文獻2公開了乳酸/乙醇/肉豆蔻酸異丙酯溶劑系統(tǒng)或三乙醇胺/乙醇/ 肉豆蔻酸異丙酯溶劑系統(tǒng)是用于加速堿性藥物或酸性藥物的經皮吸收的有利的溶劑系統(tǒng)。然而,動物或植物脂肪和油以及多元醇的系統(tǒng)分成兩層,并且?guī)缀醪恍纬删鶆虻?溶液。另一方面,在乙醇/肉豆蔻酸異丙酯溶劑系統(tǒng)中,其傾向于形成均勻的溶劑系統(tǒng),由 于易于揮發(fā)的乙醇,所述溶劑組成是可變化的,并且?guī)缀醪划a生穩(wěn)定的經皮吸收能力。另 外,專利文獻5(第0011段)表明低級醇和脂肪酸酯的系統(tǒng)不總是產生充分的加速吸收的 作用。因此,需要加速藥物的經皮吸收、具有穩(wěn)定的溶劑組成、并且抑制藥物分解的溶劑 系統(tǒng)作為用于溶解藥物的溶劑系統(tǒng)來制備外用制劑。另一方面,還已經嘗試通過加入經皮吸收促進劑來提高藥物的經皮吸收能力。例 如,專利文獻6和已經報道了與堿性藥物一起加入有機酸鹽(例如,乙酸鈉)提高基質型貼 劑的經皮吸收能力。此外,在專利文獻7中,已經嘗試通過與酸性藥物一起加入銨鹽(例如, 鹽酸二乙胺)來提高基質制劑的經皮吸收能力。然而,對于進一步提高藥物的經皮吸收能力,需要溶劑組成本身中更根本的改進。專利文獻1 日本專利特開(Laid-Open)號2005-82512專利文獻2 日本專利號3526887專利文獻3 日本專利特開號04-99716專利文獻4 日本專利特開號06-40947專利文獻5 日本專利特開號2007-8871專利文獻6 :W0 00/61120
專利文獻7 :W0 01/005381專利文獻8 :W0 01/007018非專禾丨J文獻 1 :Kazuyoshi Kubo 禾口 Tadanori Mayumi, Fragrance Journal (芳香雜 志),1998-9,71-78(1998)非專利文獻2 =Liang Fang 等,Biol. Pharm. Bull.(生物藥學公告),25, 1339-1344(2002)
發(fā)明內容
發(fā)明解決的問題本發(fā)明的目的是克服現狀,并且提供一種溶劑組合物,所述溶劑組合物在溶劑組 成不隨時間變化的條件下,穩(wěn)定地溶解藥物,并且提高該藥物的經皮吸收能力。解決問題的方式本發(fā)明人進行了勤勉的研究,從而發(fā)現在非水性條件下使用離子型液體可以提高 藥物在溶液中的穩(wěn)定性,并且使用具有5-20個碳原子的基于脂肪酸的離子型液體作為溶 劑可以通過將藥物或其鹽溶解在該溶劑中形成簇離子組合物而提高該藥物的經皮吸收能 力。在這一作用過程中,本發(fā)明人已經發(fā)現酸性和堿性藥物的經皮吸收能力在基于脂肪酸 的離子型液體中表現出下述趨向[酸性藥物的經皮吸收能力趨向]異硬脂酸> 癸酸 > 油酸 >乙酰丙酸[堿性藥物的經皮吸收能力趨向]癸酸>油酸,乙酰丙酸>異硬脂酸此外,當使用酸性藥物時,在用在基于脂肪酸的離子型液體中的有機胺化合物之 間的經皮吸收能力中沒有發(fā)現顯著不同。然而,發(fā)現當使用鹽酸化物化合物作為堿性藥物 時,必須選擇堿度(PKa)高于藥物的堿度(pKa)的有機胺化合物用以提高經皮吸收能力。另 一方面,發(fā)現對于堿性藥物的脂肪酸鹽,優(yōu)選地選擇堿度低于藥物的堿度的有機胺化合物。本發(fā)明人進一步發(fā)現,通過將藥物的鹽或處于離子型液體形式的藥物(室溫熔融 鹽)溶解在具有5-20個碳原子的基于脂肪酸的離子型液體中形成簇離子組合物,然后將所 述簇離子組合物溶解在適當的有機溶劑(給質子溶劑和受質子溶劑的混合溶劑)中,藥物 可以更容易地被經皮吸收。本發(fā)明人還發(fā)現加入少量百分比的脂肪酸作為經皮吸收促進劑 進一步提高經皮吸收。此外,本發(fā)明的進一步發(fā)現是,基于脂肪酸的離子型液體,其為具有5-20個碳原 子的脂肪酸和具有4-10個碳原子的有機胺化合物的鹽,如同表面活性劑一樣對促進經皮 吸收的溶劑系統(tǒng)(例如,癸二酸二乙酯和丙二醇)起作用,所述促進經皮吸收的溶劑系統(tǒng)傾 向于分成兩層。結果,本發(fā)明的包含藥物的外用制劑組合物在結構上是一種包含藥物的簇離子組 合物,并且進一步是一種包含溶解在有機溶劑中的簇離子組合物的溶液。此外,甚至當將傾 向于分成兩層的多種促進經皮吸收的溶劑用作有機溶劑時,本發(fā)明的外用制劑組合物依靠 本發(fā)明的基于脂肪酸的離子型液體的作用而成為均勻的溶液。本發(fā)明人發(fā)現使用這種均勻 的溶液作為液體制劑可以進一步增強藥物的經皮吸收能力。基于這些發(fā)現,本發(fā)明人完成了本發(fā)明。具體地,本發(fā)明總結如下(1) 一種外用制劑組合物,其包括溶解在具有5-20個碳原子的基于脂肪酸的離子 型液體中的藥物或其鹽。(2)根據(1)所述的外用制劑組合物,其中所述基于脂肪酸的離子型液體由具有 5-20個碳原子的脂肪酸和具有4-12個碳原子的有機胺化合物獲得。(3)根據(1)或(2)所述的外用制劑組合物,其中所述藥物是酸性藥物或堿性藥 物。(4)根據(1)_(3)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述外用制劑組合物是 非水性外用制劑組合物。(5)根據(1)_(4)中任一項所述的外用制劑組合物,其還包括有機溶劑。(6)根據(5)所述的外用制劑組合物,其中所述外用制劑組合物是液體制劑。(7)根據(5)所述的外用制劑組合物,其中所述有機溶劑包括給質子溶劑和受質 子溶劑的混合溶劑。(8)根據(1)_(7)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述具有4-12個碳原子 的有機胺化合物是具有一個以上羥基的烷基胺化合物。(9)根據(1)-(8)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述具有4-12個碳原子 的有機胺化合物是選自二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、和三異丙醇胺中的一種或多種。(10)根據(1)_(9)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述藥物鹽是采用離子 型液體形式的鹽。(11)根據(10)所述的外用制劑組合物,其中所述采用離子型液體形式的鹽是酸 性藥物和具有4-12個碳原子的有機胺化合物的鹽,或是堿性藥物與具有5-20個碳原子的 脂肪酸的鹽。(12)根據(I)-(Il)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述具有5-20個碳原 子的脂肪酸是選自乙酰丙酸、癸酸、異硬脂酸、和油酸中的一種或多種。(13)根據(1)-(12)中任一項所述的外用制劑組合物,其還包括有機酸。(14)根據(1)_(12)中任一項所述的外用制劑組合物,其還包括吡咯烷酮衍生物。(15)根據(1)_(14)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述基于脂肪酸的離 子型液體的含量為5-50w/w%。(16)根據(1)_(14)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述基于脂肪酸的離 子型液體的含量為5-25w/w% .(17)根據(1)_(16)中任一項所述的外用制劑組合物,其還包括摩爾量是其中所 包含的藥物或其鹽的量的至多2倍的有機酸或有機堿。(18)根據(1)_(17)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述酸性藥物是 NSAID。(19)根據(18)所述的外用制劑組合物,其中所述NSAID選自吲哚美辛 (indomethacin),氟比洛芬(flurbiprofen),依托度酸(etodolac),布洛芬(ibuprofen), 洛索洛芬(Ioxoprofen),酮洛芬(ketoprofen),和雙氯芬酸(diclofenac)。(20)根據(1)_(17)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述堿性藥物是局部
6麻醉藥、肌肉松弛藥、鎮(zhèn)痛藥、或阿片樣鎮(zhèn)痛藥。(21)根據(20)所述的外用制劑組合物,其中所述局部麻醉藥是利多卡因 (Iidocaine)0(22)根據(20)所述的外用制劑組合物,其中所述肌肉松弛藥是乙哌立松 (eperisone)0(23)根據(20)所述的外用制劑組合物,其中所述鎮(zhèn)痛藥是曲馬多(tramadol)。(24)根據(20)所述的外用制劑組合物,其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥是嗎啡 (morphine)。(25)根據(7)所述的外用制劑組合物,其中所述給質子溶劑是醇溶劑。(26)根據(7)所述的外用制劑組合物,其中所述受質子溶劑是脂肪酸酯。(27)根據(25)所述的外用制劑組合物,其中所述醇溶劑選自乙醇、異丙醇、和丙二醇。(28)根據(26)所述的外用制劑組合物,其中所述脂肪酸酯是肉豆蔻酸異丙酯或
癸二酸二乙酯。(29)根據(13)所述的外用制劑組合物,其中所述有機酸選自乙酸、油酸和乙酰丙酸。(30)根據(1)_(29)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述藥物或其鹽的含 量為 0. 5-30w/w%。(31)根據(1)_(30)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述基于脂肪酸的離 子型液體以所述藥物或其鹽的量的0. 3-20倍的摩爾量存在。(32)根據(1)_(30)中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述基于脂肪酸的離 子型液體以所述藥物或其鹽的量的3-20倍的摩爾量存在。(33)根據(17)所述的外用制劑組合物,其中所述有機堿選自二異丙醇胺、三異丙
醇胺、二乙醇胺、和三乙醇胺。(34)根據(14)所述的外用制劑組合物,其中所述吡咯烷酮衍生物為N-甲 基-2-吡咯烷酮。(35)包括根據(1)_(34)中任一項所述的外用制劑組合物的貼劑制劑,其用苯乙 烯_異戊二烯_苯乙烯共聚物作為貼劑基質而配制。(36)包括根據(1)_(34)中任一項所述的外用制劑組合物的軟膏制劑,其用 Plastibase作為軟膏基質而配制。(37)用于酸性藥物或堿性藥物或其鹽的經皮吸收促進劑,其包括基于脂肪酸的離 子型液體作為活性成分,所述基于脂肪酸的離子型液體包括具有5-20個碳原子的脂肪酸 和具有4-12個碳原子的有機胺化合物。(38)根據(37)所述的經皮吸收促進劑,其中所述具有4_12個碳原子的有機胺化 合物是具有一個以上羥基的烷基胺。(39)根據(37)或(38)所述的經皮吸收促進劑,其中所述脂肪酸是異硬脂酸。(40)根據(37)-(39)中任一項所述的經皮吸收促進劑,其中所述有機胺化合物是
二異丙醇胺或三異丙醇胺。(41)根據(37)所述的經皮吸收促進劑,其意欲提高酸性藥物或其鹽的經皮吸收,其中所述基于脂肪酸的離子型液體是基于異硬脂酸的離子型液體。(42)根據(37)所述的經皮吸收促進劑,其意欲提高堿性藥物或其鹽的經皮吸收, 其中所述基于脂肪酸的離子型液體是基于癸酸的離子型液體。(43)異硬脂酸和具有4-12個碳原子的有機胺化合物的等摩爾鹽。(44)根據(43)所述的等摩爾鹽,其中所述有機胺化合物是具有一個以上羥基的 烷基胺化合物。(45)根據(43)或(44)所述的等摩爾鹽,其中所述有機胺化合物是二異丙醇胺或 二乙醇胺。發(fā)明優(yōu)點本發(fā)明所述的包含藥物的外用制劑組合物,其包括具有5-20個碳原子的基于脂 肪酸的離子型液體作為主要成分,可以通過加入所述基于脂肪酸的離子型液體的作用而穩(wěn) 定該藥物并且提高其經皮吸收能力。所述外用制劑組合物可以通過在其中形成簇離子組合 物,然后對其補充其它脂肪酸而進一步增強藥物的經皮吸收能力。因此,本發(fā)明的外用制劑 組合物可以通過將藥物溶解在基于脂肪酸的離子型液體中形成簇離子組合物,然后通過溶 劑化等進行控制,而獲得先前認為具有極差經皮吸收能力的藥物的極佳的經皮吸收能力。從這些觀點來看,本發(fā)明的組合物可以應用于各種外用制劑,如液體制劑,軟膏和 貼劑。此外,還可以制備包括配制在其中的本發(fā)明的組合物的基質型貼劑,以提供表現出有 利的經皮吸收能力的藥物產品。附圖簡述
圖1是顯示對于本發(fā)明的外用制劑組合物的經皮吸收能力評估檢測的結果的圖 表;圖2是顯示測量異硬脂酸_ 二異丙醇胺等摩爾鹽的IR光譜的結果的圖表;和圖3是顯示測量異硬脂酸-三異丙醇胺等摩爾鹽的IR光譜的結果的圖表。實施發(fā)明的最佳方式_本發(fā)明的第一方面_本發(fā)明的第一方面涉及一種包括藥物或其鹽的外用制劑組合物。在本說明書中,術語“藥物”是指表現為酸性的藥物("酸性藥物")或表現為堿 性的藥物(“堿性藥物")。在本說明書中,“酸性藥物"是作為官能團具有羧酸并且作為化合物表現為酸 性的藥物。所述酸性藥物是指,例如非類固醇消炎藥(NSAIDs),如吲哚美辛,酮洛芬,布洛 芬,氟比洛芬,雙氯芬酸,依托度酸,和洛索洛芬;抗過敏藥,如曲尼司特(tranilast),色甘 酸(cromoglycic acid),和吡嘧司特(pemirolast);催眠鎮(zhèn)靜藥/抗焦慮藥,如異戊巴比妥 (amobarbital),司可巴比妥(secobarbital),和苯巴比妥(phenobarbital);和肌肉松弛 藥,如丹曲林(dantrolene)和mibacline。其優(yōu)選的實例可以包括吲哚美辛,氟比洛芬,酮 洛芬,依托度酸,布洛芬,洛索洛芬,和雙氯芬酸。在本發(fā)明中,“堿性藥物"是作為官能團具有伯胺、仲胺、或叔胺結構且作 為化合物表現出堿性的藥物。所述堿性藥物的實例可以包括局部麻醉藥,如利多卡 因,二丁卡因(dibucaine),布比卡因(bupivacaine),普魯卡因(procaine),甲哌卡因 (m印ivacaine),布比卡因(bupivacaine),和丁卡因(tetracaine);抗組胺藥,如苯海拉明(diphenhydramine);鎮(zhèn)痛藥,如曲馬多;鎮(zhèn)痙藥,如乙哌立松(印erisone);肌肉松弛 藥,如托哌酮(tolperisone);止咳藥,如右美沙芬(dextromethorphan);乙酰膽堿酯酶 抑制劑,如多奈哌齊(don印ezil);和阿片樣陣痛藥,如嗎啡,可待因(codeine),納洛酮 (naloxone),和芬太尼(fentanyl)。其優(yōu)選的實例可以包括利多卡因,托哌酮,布比卡因,乙 哌立松,曲馬多,嗎啡,和多奈哌齊。 在本說明書中,“(藥物或)其鹽”是指使用在制藥學上可以用在外用制劑應用中 的堿由酸性藥物制備的鹽或使用在制藥學上可以用在外用制劑應用中的酸由堿性藥物制 備的鹽。此處所用的堿的實例可以包括無機堿,如堿金屬氫氧化物(例如,氫氧化鈉和氫 氧化鉀);和有機堿,如線性或環(huán)化的烷基胺(例如,正辛胺,正己胺,哌嗪(piperazine), 哌啶(piperidine),和胡椒基胺(piperonylamine)),羥基取代的線性或支化或環(huán)化烷基 胺化合物(例如,二乙醇胺,三乙醇胺,二異丙醇胺,三異丙醇胺,3- 二甲基氨基-1-丙胺, 和N-羥乙基吡咯烷),和芳烷基胺(例如,芐胺)。此處所用的酸的實例可以包括無機酸, 如鹽酸和硫酸;和有機酸,如具有1-4個碳原子的低級烷基羧酸(例如,乙酸和丙酸),具有 5-10個碳原子的中級脂肪酸(例如,癸酸,辛酸,和癸酸),具有11-20個碳原子的飽和的或 不飽和的高級脂肪酸(例如,月桂酸,肉豆蔻酸,棕櫚酸,硬脂酸,異硬脂酸,和油酸),和烷 基磺酸(例如,甲烷磺酸和樟腦磺酸)。
此外,可以使用酸性藥物和堿性藥物的鹽。藥物或其鹽的含量可以設定為適當的量,如果需要,且優(yōu)選為0.5-30w/w%。含量 的更優(yōu)選實例可以包括l-20w/w%。在本說明書中,術語"采用離子型液體形式的鹽"是指,在作為“其鹽”所示例的 那些中,在室溫下為液體的鹽。其對于酸性藥物的實例可以包括下述a)吲哚美辛的離子型液體二丁卡因鹽,苯海拉明鹽,曲馬多鹽,乙哌立松鹽,托哌酮鹽,右美沙芬鹽,多奈哌 齊鹽,二乙醇胺鹽,三乙醇胺鹽,二異丙醇胺鹽,三異丙醇胺鹽,和3- 二甲基氨基-1-丙胺
^Tt.,b)酮洛芬的離子型液體利多卡因鹽,二丁卡因鹽,苯海拉明鹽,曲馬多鹽,乙哌立松鹽,托哌酮鹽,右美沙 芬鹽,多奈哌齊鹽,二乙醇胺鹽,三乙醇胺鹽,二異丙醇胺鹽,三異丙醇胺鹽,和3- 二甲基氨 基-1-丙胺鹽,c)氟比洛芬的離子型液體利多卡因鹽,二丁卡因鹽,苯海拉明鹽,曲馬多鹽,乙哌立松鹽,托哌酮鹽,右美沙 芬鹽,多奈哌齊鹽,二乙醇胺鹽,三乙醇胺鹽,二異丙醇胺鹽,三異丙醇胺鹽,和3- 二甲基氨 基-1-丙胺鹽,d)雙氯芬酸的離子型液體二丁卡因鹽,苯海拉明鹽,乙哌立松鹽,托哌酮鹽,右美沙芬鹽,多奈哌齊鹽,二乙 醇胺鹽,三乙醇胺鹽,二異丙醇胺鹽,三異丙醇胺鹽,和3- 二甲基氨基-1-丙胺鹽,e)依托度酸的離子型液體利多卡因鹽,二丁卡因鹽,苯海拉明鹽,曲馬多鹽,乙哌立松鹽,托哌酮鹽,右美沙 芬鹽,多奈哌齊鹽,二乙醇胺鹽,三乙醇胺鹽,二異丙醇胺鹽,三異丙醇胺鹽,和3- 二甲基氨基-ι-丙胺鹽,和f)洛索洛芬的離子型液體二丁卡因鹽,二丁卡因鹽,布比卡因鹽,苯海拉明鹽,曲馬多鹽,乙哌立松鹽,托哌 酮鹽,右美沙芬鹽,多奈哌齊鹽,二乙醇胺鹽,三乙醇胺鹽,二異丙醇胺鹽,三異丙醇胺鹽,和 3_ 二甲基氨基-1-丙胺鹽。在本說明書中,術語"具有5-20個碳原子的基于脂肪酸的離子型液體"通過具 有5-20個碳原子的脂肪酸和有機胺化合物之間的反應獲得,并且指脂肪酸和有機胺化合 物的鹽和/或平衡混合物。具有5-20的碳原子的脂肪酸的實例可以包括具有5-10個碳 原子的中級脂肪酸,如癸酸,辛酸,和癸酸;和具有11-20個碳原子的飽和的或不飽和高級 脂肪酸,如月桂酸,肉豆蔻酸,棕櫚酸,硬脂酸,異硬脂酸,和油酸。其優(yōu)選的實例可以包括癸 酸,肉豆蔻酸,異硬脂酸,和油酸。此外,可以適當地使用這些酸中的多種來制備本發(fā)明的離 子型液體。本發(fā)明的基于脂肪酸的離子型液體的含量還與所用的藥物或其鹽的量有關。因 此,當所用的藥物量很少時,所述基于脂肪酸的離子型液體僅以少量使用。在本發(fā)明中,所 述含量的實例可以包括5-50w/w%。所述含量的更優(yōu)選的實例可以包括5-25w/w%。與所用的藥物或其鹽的量相比,所述基于脂肪酸的離子型液體優(yōu)選以所述藥物或 其鹽的量的0. 3-20倍的摩爾量存在。所述量之間的比例的更優(yōu)選的實例可以包括3-20-倍 摩爾。在本說明書中,“有機胺化合物"是通過與具有5個以上碳原子的脂肪酸反應形 成所述基于脂肪酸的離子型液體的有機堿。在這一情形中,所述有機堿的實例可以包括 取代的或未取代的線性或支化烷基胺化合物,烷基胺化合物,如正辛胺,正己胺,二乙醇胺, 三乙醇胺,二異丙醇胺,三異丙醇胺,3- 二甲基氨基-1-丙胺,2-氨基-2-甲基-1-丙醇,和 2-氨基-2-羥甲基-1,3-丙二醇;取代的或未取代的環(huán)化烷基胺化合物,諸如哌嗪,哌啶, 胡椒基胺,和N-羥乙基吡咯烷;取代的或未取代的芳烷基胺化合物,如芐胺;和取代的或未 取代的雜芳香胺化合物,如1-乙基-3-甲基-咪唑。可以使用羥基、鹵素原子(例如,氯或 溴)、或可以被羥基或鹵素原子取代的具有1-5個碳原子的低級烷基作為取代基。有機堿的 優(yōu)選實例可以包括羥基_取代的線性或支化烷基胺化合物。其更優(yōu)選的實例可以包括二乙 醇胺,三乙醇胺,二異丙醇胺,和三異丙醇胺。在本說明書中,術語"具有4-12個碳原子的有機胺化合物"是指,在上文示例的 有機胺化合物中,具有4-12個碳原子的那些。其優(yōu)選的實例可以包括羥基_取代的線性或 支化烷基胺化合物。其更優(yōu)選的實例可以包括二乙醇胺,三乙醇胺,二異丙醇胺,和三異丙 醇胺,如上所述。本發(fā)明的基于脂肪酸的離子型液體意指脂肪酸和有機胺化合物的鹽和/或等摩 爾的混合物,如上所述。從IR光譜來看,脂肪酸和有機胺化合物的等摩爾反應產物是鹽還 是平衡混合物受所述脂肪酸和所述有機胺化合物之間的PKa差別的影響。從IR光譜看來, 對于形成脂肪酸和有機胺化合物的等摩爾鹽,脂肪酸和有機胺化合物之間的PKa差別優(yōu)選 約為4。當pKa差別近似約為3時,獲得平衡混合物,其中所用的脂肪酸中的一半量形成鹽。由于認為脂肪酸具有約4. 5-4. 9的幾乎是恒定的pKa,從IR光譜看來,脂肪酸和 有機胺化合物的等摩爾反應產物是鹽還是平衡混合物,可能主要根據有機胺化合物的PKa來確定。因此,當使用PKa為約8. 5以上的有機胺化合物(例如,二異丙醇胺或二乙醇胺) 時,形成鹽,如圖2所示。相反,當使用pKa為約8. 5以下的有機胺化合物(例如,三異丙醇 胺或三乙醇胺)時,形成平衡混合物,如圖3所示。在本說明書中,術語"非水性外用制劑組合物"是指不添加水的外用制劑組合 物。具體地,所述非水性外用制劑組合物是指包括非水性化合物如藥物、基于脂肪酸的離子 型液體、和有機溶劑的組合物。因此,忽略(或不考慮)附著在或吸附在所述藥物、所述基 于脂肪酸的離子型液體、所述有機溶劑等上的水分。通常,所述酸性藥物或所述堿性藥物通常以無機鹽形式存在,并且因此在非水性 有機溶劑中溶解性極差。因此,為了溶解并且配制其無機鹽,通常使用其無機鹽易于溶解在 其中的含水制劑。然而,在使用該含水制劑的情形中,不能避免藥物的水解。所述含水制劑 極大地影響藥物的穩(wěn)定性。因此,在使用非水性藥物制劑的情形中,該制劑可以有利于提高 藥物的穩(wěn)定性。在本發(fā)明中,通過使用具有5個以上碳原子的基于脂肪酸的離子型液體,甚至可 以溶解在有機溶劑中溶解性極差的藥物或其鹽。因此,可以容易地制備具有非水性制劑的 外用制劑。結果,歸因于所述非水性制劑,藥物的穩(wěn)定性得以提高。另外,藥物在非水性溶 液中進一步形成簇離子組合物,并且因此提高了經皮吸收能力。因此,非水性藥物制劑對于使用本發(fā)明的基于脂肪酸的離子型液體配制藥物制劑 是優(yōu)選的。在本說明書中,“有機溶劑"是指作用于溶解和溶劑化由藥物和基于脂肪酸的離 子型液體形成的簇離子組合物的那些。優(yōu)選地,所述有機溶劑影響皮膚表面,從而提高經皮 吸收能力。例如,作用于溶解和溶劑化簇離子組合物的所述有機溶劑優(yōu)選是給質子溶劑和 受質子溶劑的組合,其可以基于氫鍵建立溶劑化作用(solvation)。在本說明書中,“給質子溶劑"是指傾向于貢獻質子從而可以建立氫鍵的溶劑。 其實例可以包括有機酸和醇溶劑。醇溶劑的實例可以包括高級醇,如苯甲醇,月桂醇,十四 醇,十六醇,十八醇,十六醇十八醇混合物,和2-辛基十二醇;具有1-10個碳原子的低級醇, 如乙醇,丙醇,異丙醇,正丁醇,戊醇,辛醇,和十二醇;和多元醇,如乙二醇,甘油,丙二醇,和 1,3-亞丁基醇(l,3-butylene alcohol) 0其優(yōu)選的實例可以包括乙醇,異丙醇,乙二醇,和 丙二醇。有機酸的實例可以包括一元羧酸,如乳酸,丙酸,癸酸,山梨酸,水楊酸,桔酸,乙 酸,丁酸,戊酸,乙酰丙酸,癸酸,月桂酸,肉豆蔻酸,硬脂酸,異硬脂酸,和油酸;二羧酸,如己 二酸,馬來酸,草酸,丙二酸,琥珀酸,戊二酸,富馬酸,苯二甲酸,間苯二酸,對苯二酸,蘋果 酸,和癸二酸;以及三羧酸,如檸檬酸??梢允褂闷渌幱糜袡C酸。有機酸的優(yōu)選實例可以 包括乙酸,油酸,乙酰丙酸,癸酸,肉豆蔻酸,和山梨酸。在本說明書中,“受質子溶劑"是指傾向于接受質子從而可以建立氫鍵的溶 劑。其實例可以包括醚,如THF,丁醚,和聚乙二醇甲醚;酮,如甲基異丁酮;低級烷基羧 酸酯,如乙酸乙酯,乙酸丙酯,和丁酸乙酯;脂肪酸酯,如癸二酸二乙酯,肉豆蔻酸異丙酯, 己二酸二異丙酯,棕櫚酸肉豆蔻酯,硬脂酸十八酯,肉豆蔻酸十四酯,油酸甘油三酯,二十四 酸蠟酯(ceryl lignocerate),蠟酸紫膠蠟酯(lacceryl cerotate),和紫膠蠟酸三十二酯 (lacceryl laccerate);碳酸酯,如異丙二醇碳酸酯;和植物油,如橄欖油和椰子油。其優(yōu)選的實例可以包括脂肪酸酯,如肉豆蔻酸異丙酯和癸二酸二乙酯;和植物油,如椰子油和橄 欖油。在本說明書中,術語"吡咯烷酮衍生物"是指具有吡咯烷酮骨架的化合物,如 2-吡咯烷酮,N-甲基-2-吡咯烷酮,5-甲基-2-吡咯烷酮,1,5-二甲基-2-吡咯烷酮,和 1-乙基-2-吡咯烷酮。其優(yōu)選的實例可以包括N-甲基-2-吡咯烷酮。在本說明書中,術語"有機酸"的實例可以包括一元羧酸,如乳酸,丙酸,癸酸, 山梨酸,水楊酸,桔酸,乙酸,丁酸,戊酸,乙酰丙酸,癸酸,月桂酸,肉豆蔻酸,硬脂酸,異硬脂 酸,和油酸;二羧酸,如己二酸,馬來酸,草酸,丙二酸,琥珀酸,戊二酸,富馬酸,苯二甲酸,間 苯二酸,對苯二酸,蘋果酸,和癸二酸;以及三羧酸,如檸檬酸。可以使用其它藥用有機酸。 有機酸的優(yōu)選實例可以包括乙酰丙酸,癸酸,肉豆蔻酸,和山梨酸。所用的有機酸的量為總 量的1-10重量%,優(yōu)選1-5重量%。在本說明書中,術語"有機堿"指與上述示例的有機胺化合物相同。根據目的,可 以使用與所述有機胺化合物不同的那些。_本發(fā)明的第二方面_本發(fā)明的第二方面涉及一種包含本發(fā)明的組合物的外用制劑。在本說明書中,術語"基質"指在除了制劑中的活性成分之外的添加劑中的用于 形成所述制劑的基質添加劑。用于軟膏的基質的實例包括凡士林、液體石蠟和Plastibase。用于乳膏的基質的實例包括含油乳劑(例如,角鯊燒,液體石賭,凡士林,羊毛脂, 固體石蠟,和蜂蠟),水,表面活性劑,濕潤劑等。用于液體制劑的基質的實例包括醇(例如,異丙醇,乙醇,丙二醇,和甘油)、脂肪 和油(例如,橄欖油和大豆油)、以及水的混合溶液。在貼劑中使用粘合劑作為基質。此處所述的粘合劑主要由高彈體和增粘劑、軟化 劑、填充劑、抗氧化劑等的組成。特別地,如果需要,軟化劑、填充劑、和抗氧化劑可以適當地 增加或減少或省略。高彈體的實例可以包括合成橡膠,如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段(以下,稱 為SIS)共聚物,苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物,苯乙烯-乙烯-丁二烯橡膠-苯乙 烯嵌段共聚物,苯乙烯-丁二烯橡膠,聚異戊二烯,聚異丁烯,聚丁烯,丁基橡膠,和硅橡膠; 丙烯酸樹脂,如聚丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸甲酯;以及天然橡膠。其優(yōu)選的實例包括包含 橡膠聚合物的那些,如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物,苯乙烯-丁二烯橡膠,聚丁 烯,聚異戊二烯,丁基橡膠,和天然橡膠作為基質的那些。這些高彈體可以單獨使用或以它 們中的兩種以上組合使用。此外,樹脂膜可以單獨使用或者作為它們中的兩種以上的層使 用。增粘劑是指脂環(huán)烴樹脂,多萜樹脂,脂族烴樹脂,聚苯乙烯樹脂,松香,氫化松香, 等等。其優(yōu)選的實例可以包括脂環(huán)烴樹脂。軟化劑的實例可以包括石油軟化劑,如加工油和低分子聚丁烯;和脂肪油軟化 劑,如蓖麻油和椰子油;和純化的羊毛脂。填充劑的實例可以包括氧化鋅,氧化鈦,碳酸鈣,和硅酸??寡趸瘎┑膶嵗梢园ǘ』u基甲苯(dibutylhydroxytoluene)(以下,稱 為 BHT),4,4- 二氧二苯(4,4-dioxydiphenyl),和 EDTA_2Na。
本發(fā)明的可經皮吸收外用制劑可以作為各種劑型的外用制劑經皮應用。外用制 劑的所述劑型的實例可以包括液體制劑,凝膠,軟膏,乳膏,洗液,搽劑,貼劑,和貯藏庫型貼 劑。這些劑型可以通過采用通常所用的制藥方式生產。_本發(fā)明的第三方面_本發(fā)明的第三方面涉及基于脂肪酸的離子型液體作為經皮吸收促進劑的應用。所 述基于脂肪酸的離子型液體可能作為表面活性劑起作用,其獲得分成兩層的有機溶劑的均 勻性,并且與酸性藥物或堿性藥物相互作用從而在溶液中形成簇離子組合物。此外,這一簇 離子組合物可能起作用提高皮膚的滲透性。結果,所述基于脂肪酸的離子型液體起酸性藥 物或堿性藥物的新型經皮吸收促進劑的作用。為了增強其作為表面活性劑的功能,所述基于脂肪酸的離子型液體優(yōu)選包含具有 10個以上碳原子的脂肪酸。所述脂肪酸的實例可以包括癸酸,肉豆蔻酸,和異硬脂酸。為了增強作為經皮吸收促進劑的功能,在酸性藥物的情形中,例如,優(yōu)選地分別使 用高級脂肪酸(例如,異硬脂酸或油酸)和具有羥基的烷基胺化合物作為脂肪酸和有機胺 化合物。在游離的堿性藥物的情形中,所述脂肪酸優(yōu)選為具有約10個碳原子的中級脂肪 酸,并且所述有機胺化合物優(yōu)選地具有等于或弱于所述堿性藥物的PKa的堿度。這樣的有 機胺化合物的實例可以包括叔胺化合物,如三異丙醇胺和三乙醇胺。-發(fā)明的第四方面_本發(fā)明的第四方面涉及異硬脂酸的等摩爾鹽。由于異硬脂酸具有約為4. 9的pKa, 所以必須使用PKa近似約為8. 9以上的有機胺化合物來形成其等摩爾鹽。因此,所述有機 胺化合物的優(yōu)選實例可以包括伯胺和仲胺化合物。其更優(yōu)選的實例可以包括二異丙醇胺和
二乙醇胺。
實施例以下,將參考實施例和檢測實施例更具體地描述本發(fā)明。然而,本發(fā)明絕不意欲限 于其。實施例1 包含酸性藥物(吲哚美辛)的外用制劑組合物(1)吲哚美辛和其鹽的組合物以及其經皮吸收能力稱取100mg(0. 28mM)吲哚美辛,并且在制備其鹽的情形中,向其中加入等摩爾量 的有機堿等。此外,向其中加入作為基于脂肪酸的離子型液體的異硬脂酸/二異丙醇胺 (SDE/PG),從而調整總量至lg。直接使用該樣品。備選地,將樣品用溶劑稀釋4倍,以制備 4ml的溶液(吲哚美辛濃度2. 5% )。量取100 μ 1溶劑-稀釋的溶液,并且使用Franz-池 (Franz-cells)按照檢測實施例1進行皮膚滲透性檢測。如下表1所示,使用有機堿和堿性 藥物制備了吲哚美辛的鹽。以這種方式,以下表1的組成(數值表示)制備包含溶解在基于脂肪酸的 離子型液體中的吲哚美辛或吲哚美辛等摩爾鹽的外用制劑組合物,并且評估其經皮吸收能 力?;谠跈z測開始后6小時滲透的累積量評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表1中。[表1] [注]#1經皮吸收能力(yg/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體異硬脂酸/DIADIA: 二異丙醇胺SDE:癸二酸二乙酯PG:丙二醇如這些結果所示,吲哚美辛的經皮吸收性很差,并且在不存在基于脂肪酸的離子 型液體的條件下,表現出低如約3 μ g/cm2的經皮吸收能力。然而,其溶解在所述離子型液 體中將經皮吸收能力提高約30倍,如173號檢測所示。然而,日本藥物賦形劑目錄(2007年版)(Japanese PharmaceuticalExcipients Directory(2007 edition))具體指定了使用的脂肪酸如異硬脂酸和烷基胺化合物如二異 丙醇胺的上限。因此,必須減低使用的基于脂肪酸的離子型液體的濃度。然而,隨著所用 的藥物含量的增加,溶解和形成簇離子組合物所需要的基于脂肪酸的離子型液體的量也增 加。在本發(fā)明中,試驗性設定基于脂肪酸的離子型液體在所述外用制劑組合物中的濃度,從 而調整至25%以下,并且在這種條件下進行后續(xù)研究。上述表1所示的本發(fā)明的組合物包含具有下述pKa的酸性和堿性物質。[表 2]
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[注]*1)假設等于乙哌立松的pKa在表1中,所述基于脂肪酸的離子型液體以是吲哚美辛的量的約為7倍至8倍的 摩爾量存在。此外,關于pKa,吲哚美辛鹽在具有低于或等于所述基于脂肪酸的離子型液體 中的堿(二異丙醇胺)的PKa的pKa時,引起堿交換反應。因此,在156、161、177、和158號 檢測中的本發(fā)明的外用制劑組合物中可能形成主要由二異丙醇胺鹽組成的簇離子組合物。 所述簇離子組合物的經皮吸收能力將影響所述外用制劑組合物的經皮吸收能力。(2)基于脂肪酸的離子型液體中的堿的類型及其對經皮吸收能力的影響為了評估吲哚美辛簇離子組合物中的堿結構部分交換對經皮吸收能力的影響,按 照上段(1)的方法,以下表3的組成制備吲哚美辛外用制劑組合物。使用Franz-池 按照檢測實施例1評估該組合物的經皮吸收能力?;陂_始檢測后6小時滲透的累積量評 估經皮吸收能力。結果也顯示在表3中。[表 3] [注]#1經皮吸收能力(yg/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體DEA: 二 乙醇胺TIA:三異丙醇胺TEA:三乙醇胺縮寫DIA,SDE,和PG如上述定義。根據這些結果,即使在基于異硬脂酸的離子型液體中,有機胺化合物在仲胺(二 異丙醇胺和二乙醇胺)與叔胺(三異丙醇胺和三乙醇胺)之間改變,在這4種類型的離子 型液體中的這種改變對經皮吸收能力影響很小。在它們之間,吲哚美辛的經皮吸收能力幾 乎是相同的(約為lOOyg/cm2)。主要由吲哚美辛的二異丙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三異丙醇胺鹽、或三乙醇胺鹽組成 的簇離子組合物在溶液中形成。這些簇離子組合物的經皮吸收能力將影響表3的外用制劑 組合物的經皮吸收能力。然而,證明了對于酸性藥物吲哚美辛,堿的變化不顯著影響經皮吸 收能力。(3)基于脂肪酸的離子型液體中的酸的類型及其對經皮吸收能力的影響為了評估吲哚美辛簇離子組合物中的酸結構部分交換對經皮吸收能力的影響,按 照段(1)的方法,以下表4的組成制備吲哚美辛外用制劑組合物。。使用Franz-池 按照檢測實施例1評估該組合物的經皮吸收能力?;陂_始檢測后6小時滲透的累積量評 估經皮吸收能力。結果也顯示在表4中。[表 4] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體縮寫DIA,DEA, TIA, SDEjP PG 如上所定義。#3分成兩層SDE/PG溶劑傾向于分成兩層,并且最終以約為9 1的SDE PG比例均勻混合。 此外,證實處于1 1的SDE PG比例的這樣的溶劑通過加入給定量的基于脂肪酸的離子 型液體而成為均勻的溶液,原因在于該離子型液體對其起如同表面活性劑的作用。具體地, 發(fā)現在對于1份SDE PG比例為1 1的溶劑存在0.2或更多份的離子型液體的條件下, 獲得均勻的溶液。如同表面活性劑的作用在使用高級脂肪酸如異硬脂酸時是很強的,但是在使用癸 酸時不強。表明乙酰丙酸導致更弱得多的作用。例如,表明異硬脂酸使得處于SDE PG比 例為1 1的溶液成為均勻的,不分成兩層,只要所述離子型液體的量為0. 16份以上。因此,在這些條件下評估所述基于脂肪酸的離子型液體中的酸結構部分改變的均 勻性。在使用基于乙酰丙酸的離子型液體的情形中,溶液不成為均勻的溶液,并且分成兩 層。在溶液中,吲哚美辛形成二異丙醇胺鹽的簇離子組合物。該簇離子組合物包含脂 肪酸如異硬脂酸,其將極大地影響所述簇離子組合物的穩(wěn)定性或經皮吸收能力。上述結果 支持這種觀點,并且所述基于脂肪酸的離子型液體可以促進經皮吸收能力,如下述[表 5] >[癸酸鹽]>[油酸鹽]>[乙酰丙酸鹽] 經皮吸收能力32 1
(將由基于油酸的離子型液體導致的經皮吸收能力定義為1。)由于認為SDE/PG系統(tǒng)傾向于分成兩層,因此使用低級醇如乙醇或異丙醇,而不是 使用PG,可以避免這樣的分成兩層。備選地,如在下述段(5)所示,表明使用MIP/乙醇系統(tǒng) 進一步提高經皮吸收能力。(4)酸性藥物(吲哚美辛)的鹽形成(離子型液體形式)程度及其對經皮吸收能 力的影響(加入到吲哚美辛中的堿量及其作用)按照段(1),增加關于吲哚美辛的量加入的二異丙醇胺的量,以使溶液中的平衡反 應移動,從而形成吲哚美辛的鹽。以這種方式,制備離子型液體形式程度不同的簇離子組合物,并且研究其經皮吸收能力。按照下表6的組成制備外用制劑組合物,并且按照 檢測實施例1評估其經皮吸收能力?;谠跈z測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸 收能力。結果顯示在下表6中。[表 6] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)DIA 二異丙醇胺在173號檢測中,由于2. 5%吲哚美辛(2. 5g相當于7mM)和22. 5%離子型液體 (22. 5g相當于53. 9mM),二異丙醇胺以是吲哚美辛的量的約8倍的摩爾量存在。由于吲哚 美辛和異硬脂酸分別具有4. 2和約4. 9的pKa,溶液中大部分的吲哚美辛可能采用二異丙醇 胺鹽形式。經皮吸收能力隨著加入的二異丙醇胺的量增加而提高,并且在以相對于吲哚美辛 的量,等摩爾至2倍摩爾量加入二異丙醇胺的范圍內中達到峰值。發(fā)現過量的堿抑制經皮 吸收。根據這些結果,在加入的胺量至多3倍摩爾量的范圍內,經皮吸收能力近似約為 100 μ g/cm2)。這會受主要由在溶液中形成的吲哚美辛的二異丙醇胺鹽組成的簇離子組合 物(異硬脂酸等也參與其中)的經皮吸收能力的影響。(5)溶劑改變對經皮吸收的影響前段的結果表明在較高程度的吲哚美辛鹽形成(簇離子組合物)時獲得更高的經皮吸收能力。此外,段(3)的結果提示乙醇作為容易均勻混合的溶劑替代PG的可能性。因 此,選擇該溶劑來研究溶劑化的簇離子組合物的經皮吸收能力。按照段⑴的方法,以下表 7的組成)制備外用制劑組合物,并且按照檢測實施例1評估其經皮吸收能力?;?于在檢測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果顯示在下表7中。[表7] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)縮寫DIA,SDE,PG,和MIP如上述定義。這些結果表明通過將溶劑系統(tǒng)由SDE/PG系統(tǒng)改變?yōu)镸IP/乙醇系統(tǒng),經皮吸收能 力提高9倍以上。此外,由于均勻的溶液,加入的基于脂肪酸的離子型液體的量也可以減少。在D522 號檢測中,只要以相對于采用離子型液體形式的藥物的量約1. 7倍摩爾量加入基于脂肪酸 的離子型液體,就可以獲得高經皮吸收能力。加入更多量的基于脂肪酸的離子型液體似乎 不對經皮吸收能力具有顯著影響,如在D521號檢測中所示。(6)酸性藥物(吲哚美辛)的鹽中所用的堿類型和由此引起經皮吸收改變制備吲哚美辛和有機堿的等摩爾鹽(包括離子型液體),并且將其溶解在基于脂 肪酸的離子型液體中,從而形成簇離子組合物,然后研究其經皮吸收能力。按照段(1)的方 法,以下表8的組成)制備外用制劑組合物,并且按照檢測實施例1評估其經皮吸收 能力?;谠跈z測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果顯示在下表8中。[表 8]
[注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)縮寫DIA,SDE,PG,和MIP如上述定義。如這些結果所示,與161號檢測的二異丙醇胺鹽比較,所有的胺鹽均沒有有利的 經皮吸收能力。然而,201和378號檢測的結果表明,如在段(5)中,通過將溶劑由SDE/PG 系統(tǒng)改變?yōu)镸IP/乙醇系統(tǒng),極大提高了經皮吸收能力。
溶劑改變極大改變經皮吸收能力的一個可能的原因在于,在溶液中形成的簇離子 組合物被溶劑化,并且這種溶劑化的簇離子組合物極大地影響經皮吸收能力。另一個可能 的原因,例如,溶劑本身影響皮膚表面,從而極大地改變藥物通過該皮膚表面的滲透。提示下述作為SDE/PG溶劑系統(tǒng)中吲哚美辛有機胺鹽的低經皮吸收能力的原因 在上表8所示的本發(fā)明的組合物中存在具有下文所示的pKa的酸和有機胺化合物。所述有 機胺化合物中的任一種具有高于二異丙醇胺的堿度的堿度。因此,在溶液中幾乎不發(fā)生與 所述基于脂肪酸的離子型液體中的堿(二異丙醇胺)的堿交換。相反,可能主要形成主要 由各種胺鹽組成的簇離子組合物。[表 9] [注]由陶氏化學公司(DOW Chemical Company)公布的數值記述為鏈烷醇胺的pKa。*1)假設等于正庚胺的pKa(pKa 10. 66)。因此,表8的結果表明具有在基于SDE/PG的溶液中形成的不同類型的胺鹽的簇離 子組合物的經皮吸收能力低于具有161號檢測的二異丙醇胺鹽的簇離子組合物的經皮吸 收能力。二異丙醇胺和這些不同類型的有機胺化合物之間的比較表明化合物在脂肪溶解性 方面不同(log P值)。脂肪溶解性方面的這種不同可能是由于存在或不存在羥基以及羥基 的數目。例如,具有一個羥基的化合物,如N-羥乙基吡咯烷,產生很差的經皮吸收能力,而 具有三個羥基的有機胺化合物傾向于產生更有利的經皮吸收能力,如表3的結果所示。總之,用于與酸性藥物形成鹽的有機胺化合物優(yōu)選具有多個羥基取代。結果,具有羥基的有機胺化合物可以容易地參與氫鍵,以使得適當的簇離子組合物在溶液中形成并溶 劑化,以產生可經皮吸收的組合物。實施例2:包含酸性藥物(氟比洛芬)的可經皮吸收的 組合物按照實施例1⑴,使用氟比洛芬,根據下表10的組成),制備外用制劑組合 物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z 測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表10中。[表10] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體異硬脂酸/DIA縮寫DIA,SDE,PG,和MIP如上述定義。形成離子型液體的氟比洛芬或其利多卡因鹽又溶解在基于脂肪酸的離子型液體 中,從而形成簇離子組合物。所得到的組合物具有增加至多幾乎80倍的經皮吸收能力。氟 比洛芬的PKa為3. 78,并且是比異硬脂酸(約4. 9)強的酸。因此,可能在溶液中形成主要 由氟比洛芬的二異丙醇胺鹽組成的簇離子組合物。因此,151,118,和122號檢測表現出彼 此非常接近的經皮吸收能力。此外,溶劑由SDE改變?yōu)镸IP沒有極大地影響經皮吸收能力,如在118和122號檢 測中所示。這些結果表明,在受質子溶劑中的溶劑類型的改變對其沒有顯著影響。此外,給質 子溶劑的改變似乎對經皮吸收能力具有較強的影響,如表7的D522號檢測等所示。
實施例3 包含酸性藥物(依托度酸)的可經皮吸收的組合物按照實施例1 (1),使用依托度酸,根據下表11的組成),制備外用制劑組合 物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z 測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。 結果也顯示在下表11中。[表11] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2離子型液體異硬脂酸/DIA#3來自5種類型的NSAIDs (酮洛芬,氟比洛芬,依托度酸,吲哚美辛,和洛索洛芬) 的混合系統(tǒng)的數據。#4分成兩層縮寫DIA,SDEJP PG如上述定義。依托度酸/利多卡因等摩爾鹽形成離子型液體。該離子型液體又溶解在基于脂肪 酸的離子型液體中,從而形成簇離子組合物。所得到的組合物的經皮吸收能力增加至不含 所述基于脂肪酸的離子型液體的參照實施例40的經皮吸收能力的至多幾乎為25倍。依托度酸是低酸性的,pKa為4. 5,但是具有高于異硬脂酸的酸度(約4. 9)的酸 度。因此,在溶液中主要形成主要由依托度酸的二異丙醇胺鹽組成的簇離子組合物。因此, 139和140號檢測表現出幾乎相同的經皮吸收能力值。實施例4 包含酸性藥物(布洛芬)的可經皮吸收的組合物按照實施例1(1),使用布洛芬,根據下表12的組成),制備外用制劑組合 物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力。基于在檢 測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表12中。[表 12]
23 [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2離子型液體異硬脂酸/DIA#3分成兩層縮寫DIA,SDE,和PG如上述定義。布洛芬表現出4. 25的pKa,這與吲哚美辛的pKa值相似。由pKa,假設在溶液中形 成主要由布洛芬的二異丙醇胺鹽組成的簇離子組合物,如在上述的吲哚美辛、氟比洛芬、或 依托度酸中。因此,所得到的組合物的經皮吸收能力提高至不含所述基于脂肪酸的離子型 液體的參照實施例172的經皮吸收能力的約13-19倍。實施例5 包含酸性藥物(洛索洛芬)的可經皮吸收的組合物按照實施例1(1),使用布洛芬,根據下表13的組成),制備外用制劑組合 物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z 測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表13中。[表13] [注]
#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2離子型液體異硬脂酸/DIA#3分成兩層縮寫DIA,SDEJP PG如上述定義。洛索洛芬具有4. 20的pKa,這幾乎與吲哚美辛或布洛芬的值相同。因此,可能在溶 液中形成主要由洛索洛芬的二異丙醇胺鹽組成的簇離子組合物。因此,所得到的組合物的 經皮吸收能力提高至不含所述基于脂肪酸的離子型液體的參照實施例68的經皮吸收能力 的約5-13倍。實施例6 包含酸性藥物(酮洛芬)的可經皮吸收的組合物按照實施例1(1),使用酮洛芬,根據下表14的組成),制備外用制劑組合 物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力。基于在檢 測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表14中。[表14] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2離子型液體#3分成兩層縮寫SDE,PG,和DIA如上述定義。酮洛芬具有3. 90的pKa,這幾乎與氟比洛芬或利多卡因的值相同。因此,可能在溶 液中形成主要由酮洛芬的二異丙醇胺鹽組成的簇離子組合物。因此,所得到的組合的經皮 吸收能力提高至不含所述基于脂肪酸的離子型液體的參照實施例40的經皮吸收能力的約 3-9 倍。實施例7 包含酸性藥物(雙氯芬酸)的可經皮吸收的組合物按照實施例1(1),使用雙氯芬酸,,根據下表15的組成),制備外用制劑組 合物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠?檢測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。
結果也顯示在下表15中。[表15] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體異硬脂酸/DIA#3來自包含2. 5%的5種化合物酮洛芬,氟比洛芬,依托度酸,雙氯芬酸,和吲哚美 辛中的每一種的混合系統(tǒng)的數據縮寫DIA,TIA, SDE, PGjP MIP 如上述定義。
異硬脂酸,油酸/DIA,TIA的組成為異硬脂酸(6% ),油酸(7% ),DIA(3. 3% ), 和 TIA(4% )。雙氯芬酸具有4. 0的pKa,而油酸和異硬脂酸具有約4. 9的pKa。因此,當將雙氯 芬酸溶解在基于脂肪酸的離子型液體中時,在溶液中可能形成主要由雙氯芬酸的二異丙醇 胺鹽組成的簇離子組合物。因此,所得到的組合物的雙氯芬酸經皮吸收能力提高至不含所 述基于脂肪酸的離子型液體的參照實施例7的經皮吸收能力的約5-10倍。如299號檢測所示,甚至雙氯芬酸鈉鹽溶解在所述基于脂肪酸的離子型液體(異 硬脂酸/ 二異丙醇胺)中,并且表現出高經皮吸收能力。在該情形中,也假設在溶液中形成 雙氯芬酸的二異丙醇胺鹽或利多卡因鹽的簇離子組合物,同時還形成異硬脂酸鈉鹽,從而 使該溶液均勻。因此,可以表現出與306或307號檢測的經皮吸收能力相似的經皮吸收能 力。實施例8 包含堿性藥物(利多卡因)的可經皮吸收的組合物(1)利多卡因及其鹽的經皮吸收能力按照實施例1 (1),使用利多卡因,根據下表16的組成),制備外用制劑組合 物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z 測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表16中。[表16] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體異硬脂酸/DIA#3來自包含2. 5 %的利多卡因、托哌酮、布比卡因、和乙哌立松中每一種的混合系 統(tǒng)的數據縮寫DIA,SDEJP PG如上述定義。利多卡因或其有機酸鹽溶解在基于脂肪酸的離子型液體中,從而在溶液中形成簇 離子組合物。與不含所述基于脂肪酸的離子型液體的參照實施例11或24的結果相比,所得 到的組合物的利多卡因經皮吸收能力在約3-5倍的范圍內提高。具體地,在94號檢測中, 利多卡因可能溶解在所述基于脂肪酸的離子型液體中,從而形成主要由利多卡因的異硬脂 酸鹽組成的簇離子組合物。此外,如118,138,155,和140號檢測所示,甚至通過使用多種類型的利多卡因鹽, 經皮吸收能力提高至近似約100 μ g/cm2的值。下文所示的內容由上表16中所述的各種類 型的酸和堿的這些經皮吸收能力數據和PKa所提示(下表17)[表17] 具體地,關于pKa,組成利多卡因鹽的各種類型的酸在溶液中引起與所述基于脂肪 酸的離子型液體的酸交換。例如,當使用利多卡因的氟比洛芬鹽時,可能主要形成氟比洛芬 的二異丙醇胺鹽。因此,利多卡因可能形成主要作為異硬脂酸鹽的簇離子組合物。結果, 118,138,155,140號檢測表現出與94號檢測的經皮吸收能力相似的經皮吸收能力。特別 地,這必定可能表明利多卡因異硬脂酸鹽的經皮吸收能力(約100 μ g/cm2)。(2)基于脂肪酸的離子型液體的類型及其對經皮吸收能力的影響表明利多卡因溶解在基于脂肪酸的離子型液體中,從而形成新的簇離子組合物, 其又極大地促進經皮吸收能力。因此研究所述基于脂肪酸的離子型液體的類型如下
a)基于脂肪酸的離子型液體中的酸的作用按照實施例1⑴,使用利多卡因,根據下表18的組成),制備外用制劑組合 物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z 測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表18中。[表 18] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3分成兩層縮寫DIA,TEA,SDE,和PG如上述定義。在關于基于脂肪酸的離子型液體中的酸的作用的研究中,癸酸系統(tǒng)表現出比異硬 脂酸系統(tǒng)的經皮吸收能力更好的經皮吸收能力?;谝阴1岬碾x子型液體具有弱表面活 性劑作用,并且不能阻止SDE/PG溶劑系統(tǒng)分成兩層。關于基于脂肪酸的離子型液體中的堿 的作用,表明具有3個羥基的叔胺(三乙醇胺)產生更好的經皮吸收能力。在溶液中形成的異硬脂酸鹽的簇離子組合物和癸酸鹽的簇離子組合物之間的經 皮吸收能力的比較如在下表19中顯示。該結果與表5所示的酸性藥物的經皮吸收能力趨 向非常不同。[表 19][利多卡因的經皮吸收能力趨向] [癸酸鹽]>[乙酰丙酸鹽]>[異硬脂酸鹽] 經皮吸收能力 4 2 1
(在基于脂肪酸/DIA的離子型液體中的經皮吸收能力的相對比率)b)基于脂肪酸的離子型液體中的堿的作用使用表現出高經皮吸收能力的基于癸酸的離子型液體,改變堿結構部分,來研究 其對經皮吸收能力的影響。以如上述相同的方式進行測量,并且按照下表20的組成(w/ w%),制備外用制劑組合物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經 皮吸收能力?;谠跈z測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表20中。[表 20] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體縮寫DIA,TEA,SDE,和PG如上述定義。取決于在基于癸酸的離子型液體中所用的堿的類型,利多卡因的癸酸鹽在溶液中 形成不同的簇離子組合物。因此,這些堿和利多卡因如在下表21中所示,按照pKa的順序 排列。[表21] 當在基于癸酸的離子型液體中使用具有強于利多卡因的堿度的堿度的堿時,這些 堿表現出近似約為200 μ g/cm2的幾乎相同的經皮吸收能力值,如在133,143,和146號檢測 中所示。另一方面,當使用具有低于利多卡因的堿度的堿度的堿時,該堿表現出約300 μ g/ cm2的值,如在127號檢測中所示。這些結果表明,在基于脂肪酸的離子型液體中的具有強于堿性藥物的pKa的堿度 的堿沒有顯著促進經皮吸收能力。因此,證明了對于提高利多卡因的經皮吸收能力,包含具 有比利多卡因的堿度(PKa 7.86)弱的堿度的三乙醇胺作為堿的基于脂肪酸的離子型液體 是優(yōu)選的。(3)不同類型的利多卡因鹽對經皮吸收能力的影響證明了癸酸/三乙醇胺優(yōu)選地作為用于經皮吸收利多卡因的基于脂肪酸的離子 型液體。因此,將不同類型的利多卡因等摩爾鹽溶解在該離子型液體,從而在溶液中形成簇 離子組合物。研究加入到利多卡因中的不同類型的有機鹽對經皮吸收能力的影響。按照實施例1 (1),使用利多卡因,根據下表22的組成),制備外用制劑組合 物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力。基于在檢 測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表22中。[表 22] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體縮寫DIA,TEA, SDEjP PG 如上述定義。如在128號檢測和123-127號檢測中所示,當溶解在基于癸酸的離子型液體中時, 利多卡因和利多卡因的等摩爾有機酸鹽的經皮吸收能力不同。特別地,在利多卡因的有機 酸鹽溶液和僅有利多卡因的溶液之間的比較中,利多卡因的有機酸鹽溶液產生更有利的經 皮吸收能力結果。此外,溶解在其中的利多卡因的有機酸鹽的經皮吸收能力表現出約為300μ g/cm2 的值,如在123-127號檢測中所示。這一結果表明組成該鹽的有機酸類型的沒有顯著地影 響經皮吸收能力。因此,關于pKa,總結所述溶液中存在的各種類型的酸和堿,如下表23所示。[表23] 利多卡因和三乙醇胺具有幾乎相同的pKa,并且癸酸以相對于組成利多卡因鹽的 酸的量的約6-7倍的摩爾量存在。因此,在溶液中將在利多卡因和三乙醇胺之間發(fā)生交換 反應,由此導致較高的濃度,在該濃度下形成利多卡因的癸酸鹽的簇離子組合物。此外,當 組成利多卡因有機酸鹽的酸具有的PKa高于癸酸的pKa時(即,酸度強),更有可能發(fā)生與 大量的三乙醇胺的堿交換。因此,當使用癸酸/三乙醇胺作為用于利多卡因的基于脂肪酸的離子型液體時, 可能在溶液中主要形成利多卡因癸酸鹽的簇離子組合物。因此,每種利多卡因鹽可以表現 出近似約為300 μ g/cm2的經皮吸收能力值。(4)利多卡因濃度(含量)對經皮吸收能力的影響通常,藥物的經皮吸收能力傾向于依賴于藥物的濃度(含量)。因此,為了驗證這 一事實是否適用于利多卡因,制備具有2-20w/w%的利多卡因含量的組合物,并且研究經皮
32吸收能力的濃度_依賴性變化,如下所述。 按照實施例1(1),根據下表24的組成(w/w%),制備外用制劑組合物。使用 Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z測開始后6 小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。
結果也顯示在下表24中。[表 24] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體縮寫DIA,TEA, SDE, PG,和 MIP 如上述定義。如這些結果所示,表明在更高的利多卡因含量(濃度)獲得更高的經皮吸收能力。在利多卡因含量為20% (其對應于85. 3mM)時,存在10. 3% (其對應于24. 8mM) 的基于油酸的離子型液體。因此,所述基于油酸的離子型液體以相對于利多卡因的量約0. 3 倍的摩爾量存在。然而,即使加入這樣少量的基于油酸的離子型液體也產生提高經皮吸收 能力的作用,所述提高的經皮吸收能力約為下表25中251或252號檢測所產生的經皮吸收 能力的兩倍。[表 25]
43/47 [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體縮寫DIA,TEA, SDE, PGjP MIP 如上述定義。上表25的結果進一步表明,取決于存在或不存在醇溶劑,利多卡因的經皮吸收能 力被極大地改變。特別地,存在醇溶劑將利多卡因的經皮吸收能力提高約3-4倍。這些結果證明給質子溶劑如醇溶劑與受質子溶劑如MIP或SDE的共存進一步提高 了藥物的經皮吸收能力。實施例9 包含堿性藥物(曲馬多)的可經皮吸收的組合物(1)曲馬多的經皮吸收能力當使用具有強于利多卡因的堿度(pKa 7. 86)的堿度的曲馬多鹽酸鹽(pKa 9. 41) 時,鹽酸必須利用具有強于曲馬多的堿度的堿度的有機胺化合物除去,如上表21所示。因 此,選擇具有高堿度的二異丙醇胺(PKa 9.00)作為用于基于脂肪酸的離子型液體的有機 胺化合物。結果,容易地形成曲馬多和脂肪酸的簇離子組合物。因此,按照實施例1(1),根 據下表26的組成),制備外用制劑組合物。使用Franz-池測量并且評估該組合物 的經皮吸收能力?;谠跈z測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。 結果也顯示在下表26中。[表洸] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3分成兩層吡咯烷酮N-甲基-2-吡咯烷酮縮寫DIA,TEA,SDEjP PG 如上述定義。如上表26所示,表明將鹽酸曲馬多溶解在基于脂肪酸的離子型液體(癸酸/ 二異 丙醇胺鹽)中進一步提高經皮吸收能力。所述基于脂肪酸的離子型液體中的酸以相對于曲馬多的量的約8-11倍的摩爾量 存在。此外,關于溶液中存在的堿的pKa,曲馬多(pKa 9.41)具有強于二異丙醇胺(pKa 9. 00)的堿度的堿度。因此,由pKa和豐度,推論在360和362號檢測中,在溶液中曲馬多形成主要作為 癸酸鹽的簇離子組合物。證明MIP/乙醇溶劑系統(tǒng)產生比SDE/PG溶劑系統(tǒng)更優(yōu)選的經皮吸 收能力。還證明加入乙酰丙酸作為添加劑進一步提高了經皮吸收能力。(2)基于脂肪酸的離子型液體的改變對經皮吸收能力的影響a)脂肪酸改變及其影響研究了基于脂肪酸的離子型液體的類型對鹽酸曲馬多的作用。首先,改變所述基 于脂肪酸的離子型液體中的脂肪酸結構部分,從而評估經皮吸收能力。此外,與用于利多卡 因的溶劑系統(tǒng)不同,所用的溶劑系統(tǒng)為MIP/乙醇系統(tǒng),其不表現出分成兩層。以與上述相 同的方式,根據下表27的組成(w/w%),制備外用制劑組合物。使用Franz-池按照檢測實 施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z測開始后6小時滲透的累積量而 評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表27中。[表27] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體縮寫DIA,DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定義。取決于所用的基于脂肪酸的離子型液體的類型,曲馬多的經皮吸收能力極大地不 同。這種不同可能是基于在溶液中形成的簇離子組合物之間的經皮吸收能力的不同,如上 述。這些簇離子組合物將表現出如下表28所示的經皮吸收能力趨向。[表沘] 這種經皮吸收能力趨向與表19所示的利多卡因的趨向充分一致。這種趨向在所 用的堿性藥物和所用的溶劑系統(tǒng)均不同的條件下獲得。這提示在溶液中形成基于癸酸的簇 離子組合物對于提高堿性藥物的經皮吸收能力是優(yōu)選的。b)堿的改變及其影響為了研究有機胺化合物對基于癸酸的簇離子組合物的作用,根據下表29的組成 (w/V%),使用不同類型的基于脂肪酸的離子型液體,制備外用制劑組合物。使用Franz-池 按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z測開始后6小時滲透 的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表29中。[表29]
[注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體縮寫DIA,DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定義。基于脂肪酸的離子型液體以相對于鹽酸曲馬多的量約10倍的摩爾量存在。因此, 可能在每種溶液中形成主要由曲馬多癸酸鹽組成的簇離子組合物。此外,鹽酸曲馬多中的 鹽酸結構部分與所述基于脂肪酸的離子型液體中的有機胺化合物形成鹽。所述基于脂肪酸 的離子型液體中的有機胺化合物具有比曲馬多的堿度弱的堿度,但是以更多的量存在。因 此,鹽酸被去除。因此,在溶液中主要形成曲馬多的癸酸鹽。因此,313,329,和328號檢測 均表現出近似約為400μ g/cm2的經皮吸收能力值,這表明只要相對于曲馬多的量,基于脂 肪酸的離子型液體以大量存在,則有機胺化合物的PKa對經皮吸收能力具有很小的影響。(3)溶劑組成對經皮吸收能力的影響證明癸酸/ 二異丙醇胺作為基于脂肪酸的離子型液體產生特別有利的經皮吸收 能力。因此,關于溶劑系統(tǒng)的改變對經皮吸收能力的影響,研究在溶液中形成的曲馬多癸酸 鹽的簇離子組合物。以與上述相同的方式,根據下表30的組成(w/w%),制備外用制劑組 合物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠?檢測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表30中。[表30]
檢測評估的藥物ttl#2溶劑號(鹽酸曲馬多含量)362鹽酸曲馬多470癸酸/DIAMIP/乙醇2. 0%2237. 5/37. 5 [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體吡咯烷酮N-甲基-2-吡咯烷酮L. A.乙酰丙酸縮寫DIA,DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定義。這些結果表明,取決于溶劑組成的變化,經皮吸收能力在210-680 μ g/cm2范圍內 變化。主要由曲馬多癸酸鹽組成的簇離子組合物在溶液中形成,并且被其中共存的溶劑而 溶劑化。因此,經皮吸收能力為什么如上表30所示變化的一個可能的原因在于,所用的溶 劑影響藥物通過皮膚表面的滲透。另一個可能的原因在于,所用的溶劑改變由其溶劑化的 簇離子組合物的特性,由此導致經皮吸收能力改變。例如,如320號檢測所示,溶劑化到某種程度似乎是提高經皮吸收能力所需的。表 明對于該目的,加入低級烷基醇(乙醇)或有機酸(乙酰丙酸)是優(yōu)選的。(4)添加醇溶劑的作用表明加入醇溶劑實現對溶劑化的促進作為溶劑系統(tǒng)是優(yōu)選的。因此,選擇幾乎不 分成兩層的醇溶劑研究其作用。以與上述相同的方式,根據下表31的組成),制備外用制劑組合物。使用 Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力。特別地,基于在檢測
383小時后滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表31中。[表31] [注]#1 3小時后的經皮吸收能力(yg/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體癸酸/DIA縮寫DIA和MIP如上述定義。如這些結果所示,低級烷基醇如乙醇和異丙醇在用作給質子溶劑時表現出幾乎相 同的經皮吸收能力。然而,使用的中級烷基醇如正辛醇表現出一半的經皮吸收能力。(5)從鹽酸曲馬多去除鹽酸的作用當使用鹽酸曲馬多時,溶液中存在的鹽酸可以與基于脂肪酸的離子型液體中的有 機胺化合物反應,并且部分形成,例如,鹽酸二異丙醇胺。因此,為了簡化系統(tǒng),研究鹽酸的 去除。具體地,通過加入等摩爾量的脂肪酸鈉形成氯化鈉而由鹽酸曲馬多中去除鹽酸。結 果,可以形成曲馬多和癸酸的脂肪酸鹽的簇離子組合物。因此,以與上述相同的方式,根據下表32的組成),制備外用制劑組合物。 使用Franz-池測量并且評估該組合物的經皮吸收能力。特別地,基于在檢測開始后4小時 滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表32中。[表 32] [注]#14小時后的經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體癸酸/DIA縮寫DIA,MIP,和PG如上述定義。根據表32的結果,使用具有8-12個碳原子的脂肪酸鈉,如在癸酸中,表現出近似 約為250 μ g/cm2的經皮吸收能力。使用具有14個碳原子的肉豆蔻酸鈉將經皮吸收能力提 高約兩倍。然而,具有6個碳原子和5個羥基的葡糖酸鈉產生不利的經皮吸收能力。這會 受在溶液中形成的曲馬多簇離子組合物的經皮吸收能力的影響。因此,上表32的結果表明,溶劑組成中的具有較高脂肪溶解性的脂肪酸(具有更 多碳原子數的脂肪酸)產生更有利的曲馬多簇離子組合物的經皮吸收能力。實施例10 包含堿性藥物(嗎啡)的可經皮吸收組合物(1)嗎啡鹽的經皮吸收能力使用嗎啡作為堿性藥物,研究通過基于脂肪酸的離子型液體對經皮吸收能力的提 高。由于嗎啡具有PKa 8. 4的堿度,基于上述結果,對于所述基于脂肪酸的離子型液體,必 須選擇如下表33所示的具有高于嗎啡的堿度的堿度的堿,從而從嗎啡中消除鹽酸。[表 33] 因此,選擇具有9. 00的pKa的二異丙醇胺作為所述基于脂肪酸的離子型液體的有 機胺化合物。按照實施例1(1),根據下表34的組成(w/w%),制備外用制劑組合物。使用 Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z測開始后6 小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表34中。[表34]
[注]#14小時后的經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3略微渾濁L. A.乙酰丙酸縮寫DIA,SDE,PG,和MIP如上述定義。鹽酸嗎啡在醇溶劑中可溶,但在酯溶劑中溶解性很差。如例如在參照實施例374 和388與371-2號檢測的結果中所示,加入基于脂肪酸的離子型液體顯著提高了經皮吸收 能力。這證明,對于嗎啡,基于癸酸的離子型液體作為基于脂肪酸的離子型液體也產生有利 的經皮吸收能力。此外,如在371-2和369_2號檢測中所示,證明加入乙酰丙酸進一步提高堿性藥物 的經皮吸收能力,如在利多卡因或曲馬多中。(2)基于脂肪酸的離子型液體的改變對經皮吸收能力的影響a)脂肪酸改變及其影響還針對鹽酸嗎啡研究了基于脂肪酸的離子型液體的類型的作用。首先,改變基于 脂肪酸的離子型液體中的酸結構部分,從而評估經皮吸收能力。此外,如用于曲馬多的溶劑 系統(tǒng),所用的溶劑系統(tǒng)是MIP/乙醇系統(tǒng),其不表現出分成兩層。以與上述相同的方式,根據下表35的組成),制備外用制劑組合物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并 且評估該組合物的經皮吸收能力。基于在檢測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收 能力。結果也顯示在下表35中。[表 35] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3略微沉淀縮寫DIA,DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定義。取決于所用的基于脂肪酸的離子型液體的類型,嗎啡的經皮吸收能力極大地不 同,并且表現出下表36所示的趨向。[表 36] 這種經皮吸收能力趨向與利多卡因的經皮吸收能力趨向(表19)充分一致。然而, 上述趨向不同于曲馬多的經皮吸收能力趨向(表28),油酸和乙酰丙酸處于不同的順序。這 些結果提示使用基于癸酸的離子型液體作為溶劑對于提高堿性藥物的經皮吸收能力是優(yōu) 選的。b)堿的改變及其影響為了研究基于癸酸的離子型液體中的有機胺化合物的作用,根據下表37的組成 (w/w% ),制備外用制劑組合物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物 的經皮吸收能力。基于在檢測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。
結果也顯示在下表37中。[表37] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3渾濁,不溶L. A.乙酰丙酸縮寫DIA,DEA, TIA, SDEjP MIP 如上述定義。如上表37所示,嗎啡鹽是高度晶體狀的,并且傾向于在溶液中沉淀鹽晶體。因此, 可以假設嗎啡的簇離子組合物溶解性很低,并且容易沉淀。因此,可能需要給定量的醇溶 劑。證明溶解的簇離子組合物,如在395號檢測中,表現出與曲馬多的經皮吸收能力(表29 中的329號檢測)相似的經皮吸收能力。此外,證明了嗎啡的這些簇離子組合物的經皮吸收能力易受溶劑系統(tǒng)或添加經皮 吸收促進劑作用的影響,并且也通過添加乙酰丙酸而被極大地提高。(3)溶劑組成對經皮吸收能力的影響表明癸酸/ 二異丙醇胺作為基于脂肪酸的離子型液體產生有利的嗎啡經皮吸收 能力。因此,研究了對具有溶解性影響的溶劑組成的作用。以與上述相同的方式,根據下表38的組成),制備外用制劑組合物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估 該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表38中。[表38] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3略微渾濁L. A.乙酰丙酸縮寫DIA,SDE,PG,和MIP如上述定義。如在上表38中所示,在不存在醇溶劑的條件下,沉淀出沉淀物。此外,證明了加入 低級烷基醇如乙醇作為醇溶劑是需要的。進一步證明對于提高經皮吸收能力,加入有機酸如乙酰丙酸是優(yōu)選的,如在利多 卡因或曲馬多中。(4)添加醇溶劑的作用證明了添加低級烷基醇作為溶劑系統(tǒng)是優(yōu)選的,并且加入乙酰丙酸進一步產生有 利的結果,如上述。因此,研究了低級烷基醇的類型。因此,以與上述相同的方式,根據下表 39或40的組成),制備外用制劑組合物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并 且評估該組合物的經皮吸收能力。基于在檢測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收 能力。結果也顯示在下表39或40中。
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[表39] [注]L. A.乙酰丙酸#1經皮吸收能力(μ g/cm2)
#2基于脂肪酸的離子型液體癸酸/DIA#3略微沉淀#4 以小顆粒懸浮(Finely suspended)縮寫DIA,MIP,SDE,和PG如上述定義。如上表39的結果所示,證明了使用低級烷基醇如乙醇或異丙醇產生高經皮吸收 能力。然而,在低級烷基醇含量減少至約5%時,顯示對經皮吸收能力的具有影響的醇溶劑 的作用減小。還證明了處于增加至約20%含量的正丙醇、異丙醇、和乙二醇沒有顯著影響經皮 吸收能力。在用作基于脂肪酸的離子型液體的癸酸/ 二乙醇胺中也發(fā)現了相同的事情,如下 表40所示。[表 40] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)
#2基于脂肪酸的離子型液體癸酸/DEA#3以小顆粒懸浮#4略微沉淀L. A.乙酰丙酸縮寫DIA,MIP,SDE,和PG如上述定義。這些結果提示,二乙醇胺具有的堿度(pKa 8. 88)強于嗎啡的堿度(pKa8. 4),并且 因此可以從鹽酸嗎啡去除鹽酸,如在二異丙醇胺中,并且只要基于脂肪酸的離子型液體以 大量存在,則該有機胺化合物幾乎不影響經皮吸收能力。因此,證明了由具有強于嗎啡的堿 度的堿度的有機胺化合物制備的基于脂肪酸的離子型液體產生有利的嗎啡經皮吸收能力, 如表33所示。(5)基于脂肪酸的離子型液體的含量及其對經皮吸收能力的影響為了提高經皮吸收能力,相對于鹽酸嗎啡的量,研究了基于脂肪酸的離子型液體 的適合的量。因此,以與上述相同的方式,根據下表41的組成(w/w%),制備外用制劑組合 物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的經皮吸收能力?;谠跈z 測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表41中。[表41] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3以小顆粒懸浮#4懸浮的,沉淀的L. A.乙酰丙酸縮寫DIA,MIP,SDE,和PG如上述定義。上表41的結果證明,基于脂肪酸的離子型液體如癸酸/ 二異丙醇的含量優(yōu)選至少 為8% (相對于嗎啡的量,約5倍摩爾量)以上。證明了處于如(相對于嗎啡的量,約 0. 6倍摩爾量)的極少含量的基于脂肪酸的離子型液體形成很少的嗎啡簇離子組合物,并 且還產生不利的經皮吸收能力。(6)添加經皮吸收促進劑的作用如上所示,乙酰丙酸作為經皮吸收促進劑是優(yōu)選的。為了進一步驗證其它經皮吸 收促進劑(例如,N-甲基吡咯烷酮)的作用,根據下表42的組成),以與上述相同 的方式,制備外用制劑組合物。使用Franz-池按照檢測實施例1測量并且評估該組合物的 經皮吸收能力?;谠跈z測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。 結果也顯示在下表42中。[表42] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3白色沉淀L. A.乙酰丙酸NMP N-甲基吡咯烷酮縮寫diiso, MIP, SDEj^P PG 如上述定義。如在上表42中所示,證明了乙酰丙酸、異硬脂酸、和N-甲基-2-吡咯烷酮表現出 促進經皮吸收的作用。表明L-薄荷醇對經皮吸收能力沒有顯著貢獻。此外,如在506號檢 測中所示,證明了以增加的脂肪酸如乙酰丙酸或異硬脂酸的含量,提高了經皮吸收能力。因此,在通常所用的經皮吸收促進劑中,酸或堿化合物是優(yōu)選的,而L-薄荷醇較 不優(yōu)選。這可能是由于酸或堿化合物在溶劑化等方面,對于在溶液中形成的嗎啡的簇離子 組合物具有更大的影響。(7)從鹽酸嗎啡去除鹽酸的作用為了消除來自鹽酸嗎啡的簇離子組合物的鹽酸的影響,通過加入等摩爾量的癸酸 鈉經由在溶液中反應形成氯化鈉,而從系統(tǒng)去除鹽酸。因此,以與上述相同的方式,根據下 表43的組成),制備外用制劑組合物。使用Franz-池測量并且評估該組合物的經 皮吸收能力?;谠跈z測開始后6小時滲透的累積量而評估經皮吸收能力。結果也顯示在下表43中。[表43] [注]#1經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3懸浮的L. A.乙酰丙酸縮寫DIA,MIP,SDE,和PG如上述定義。如上表43的結果所示,從鹽酸嗎啡去除鹽酸(454號檢測)和僅加入等摩爾量的 乙酰丙酸之間的比較表明,在不去除鹽酸的條件下加入乙酰丙酸產生更有利的經皮吸收能 力。此外,如從506號檢測(表42)和400號檢測的結果所看出的,添加與所述基于脂肪酸 的離子型液體中所用的脂肪酸不同類型的脂肪酸傾向于進一步提高經皮吸收能力。實施例11 合成曲馬多和有機酸的等摩爾鹽(1)合成曲馬多的2-乙基己酸鹽將鹽酸曲馬多溶解在純水中。向該溶液中,加入約1. 5倍摩爾量的氫氧化鈉,并且 溶解在其中。然后,向其中進一步加入約2倍體積的乙酸乙酯,并且使用分離漏斗收集乙酸 乙酯級分。從該級分中蒸餾掉乙酸乙酯,從而獲得作為油的曲馬多(PKa 9.41)。將該曲馬 多和等摩爾量的2-乙基己酸加入到甲醇中,并且均勻混合。然后,蒸餾掉甲醇,以合成作為 粘性油的曲馬多的2-乙基己酸鹽。將獲得的粘性油直接應用于巖鹽板,并且測量其紅外吸 收光譜(FTIR8400S,由 Shimadzu 公司(Shimadzu Corp.)制造)。在紅外吸收光譜(Nujol)中,原材料2-乙基己酸的羧酸吸收(1709cm-l)消失,并 且新出現了羧基離子的吸收(1597cm-l)。(2)合成其它有機酸鹽以如前段相同的方式,制備其它有機酸的曲馬多鹽。在所獲得的曲馬多鹽中,將粘 性液體直接(純的)應用到巖鹽板上并且測量,而晶體通過Nujol法測量。這些結果也顯 示在表44中。[表44] 如IR測量的結果,在曲馬多的等摩爾有機羧酸鹽中,游離的有機羧酸吸收 (1700-1730cm-l)消失,而在其中出現羧基陰離子吸收(1590-1630cm-l)。曲馬多的癸酸鹽(熔點約65°C )和苯甲酸鹽(熔點約140°C )能夠有利地形成 晶體。特別地,癸酸鹽在水中的溶解性很差。實施例12 包含曲馬多和有機酸的等摩爾鹽的液體制劑(1)不含基于脂肪酸的離子型液體的液體制劑將實施例11(2)中獲得的每種曲馬多鹽以下表45的組成)稱重至樣品容 器中,隨后向該樣品容器中,加入300mg液體石蠟和進一步加入處于肉豆蔻酸異丙酯中鏈 脂肪酸甘油三酯(Panasate 810)比例1 1的溶劑,從而調整總量為2g。在室溫下攪拌該 混合物以獲得均勻性,從而制備曲馬多鹽的液體制劑。按照檢測實施例1,將這些曲馬多有 機酸鹽的液體制劑用于進行大鼠皮膚滲透性檢測。結果也顯示在表45中。[表 45] [注]IPM:肉豆蔻酸異丙酯MCT 中鏈脂肪酸甘油三酯#1 6小時后的大鼠皮膚滲透性(% )大鼠皮膚滲透性定義為6小時后通過皮膚滲透的藥物成分的量,并且以相對于加 至大鼠皮膚上的藥物成分的量的百分數表示。如在上表45中所示,在不含基于脂肪酸的離子型液體的液體制劑中,曲馬多的丁 酸鹽或2-乙基己酸鹽是高度可經皮吸收的,并且曲馬多的癸酸鹽或乙酰丙酸鹽具有約為 其鹽酸鹽的經皮吸收能力的1. 5倍的經皮吸收能力。(2)包含基于脂肪酸的離子型液體的液體制劑稱重80mg鹽酸曲馬多至樣品容器中,隨后向其中加入基于脂肪酸的離子型液體 和N-甲基-2-吡咯烷酮和進一步加入下述溶劑的每一種中鏈脂肪酸甘油三酯(Panasate 810),異丙醇,和肉豆蔻酸異丙酯,如下表46所示(w/w%),從而調整總量為2g。加熱并攪 拌該混合物以獲得均勻性,從而制備鹽酸曲馬多的液體制劑。按照檢測實施例1,將這些包 含鹽酸曲馬多的液體制劑用于進行大鼠皮膚滲透性檢測?;?小時后通過皮膚滲透的量 評估經皮吸收能力。結果也顯示在表46中。[表46] [注]匪2P :N-甲基-2-吡咯烷酮#14小時后的經皮吸收能力(μ g/cm2)#2基于脂肪酸的離子型液體#3經皮吸收的促進劑縮寫DIA,DEA,和MIP如上述定義。如上表46所示,使用基于脂肪酸的離子型液體在所有情形中均提高了經皮吸收 能力。所述基于脂肪酸的離子型液體對經皮吸收能力的作用表現出與表19和表28的結果 相同的趨向。此外,添加低級烷基醇的作用也是很大的,并且以較大量加入的低級烷基醇表 現出傾向于更加提高經皮吸收能力。因此,發(fā)現經皮吸收能力可以通過這樣的方法操縱,所述方法包括減少基于脂肪 酸的離子型液體的含量和增加醇溶劑的含量或者增加基于脂肪酸的離子型液體的含量和 減少醇溶劑的含量的。實施例13 制備包含曲馬多的膠帶制劑及其經皮吸收能力
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使用實施例11 (2)中獲得的曲馬多癸酸鹽的晶體。以下表47的組成)稱 重試劑,并且通過本領域己知的制備膠帶制劑的方法制備包含曲馬多和基于脂肪酸的離子 型液體的膠帶制劑。具體地,通過加熱溶解SIS。向其中加入高嶺土,BHT,液體石蠟,溶劑 等,并且混合。確定完全溶解,然后向其中加入處于基于脂肪酸的離子型液體中的曲馬多癸 酸鹽溶液,從而獲得均勻的粘合劑基質。將獲得的粘合劑基質施用在基質上,制備膠帶制 劑。為了評估所獲得的膠帶制劑的經皮吸收能力,將膠帶制劑切成Franz-池的形狀, 并且用于按照檢測實施例1進行大鼠皮膚滲透性檢測?;?小時后通過皮膚滲透的量而 評估曲馬多的經皮吸收能力。結果也顯示在表47中。[表 47] [注]MIP:肉豆蔻酸異丙酯MCT 中鏈脂肪酸甘油三酯
大鼠皮膚滲透性定義為6小時后通過皮膚滲透的藥物成分的量相對于加至大鼠 皮膚上的藥物成分的量的百分數。如在上表47中所示,添加基于脂肪酸的離子型液體也提高膠帶制劑中的曲馬多 的經皮吸收能力,如液體制劑的結果一樣。參照實施例1 制備基于脂肪酸的離子型液體(1)制備離子型液體并且通過IR吸收光譜驗證鹽的形成稱取下表48所示的4種類型的有機胺化合物的每種各5. 0g。以相對于所述有機 胺化合物的量的等摩爾量稱取下文所示的每種羧酸,并且加入其中。將混合物加熱至80°C 并攪拌。取樣所獲得的均勻的溶液,并且溶解在Nujol中或與Nujol混合,然后將其夾在 NaCl板之間進行IR吸收測量?;谶@樣的指標,即其中羧酸的IR吸收消失并且形成羧酸離子的吸收,來驗證鹽 的形成。結果顯示在下表48中。[表48] [注]#1鹽形成#2平衡混合物CO2H — CO2-表示羧酸的IR吸收消失,并且形成羧酸離子的吸收。C02H+C02_表示羧酸和羧酸離子的吸收共存。在這種情形中,表示從IR光譜看來, 形成了平衡混合物。此外,辛酸或月桂酸與4倍摩爾量的三乙醇胺或三異丙醇胺反應,從而使平衡移 動至鹽的形成。結果,游離羧酸從IR吸收光譜中消失。因此,離子型液體可能需要PKa有 近似約為4的不同才能形成鹽。(2)制備異硬脂酸的等摩爾鹽
分別稱取10. 68g異硬脂酸和5. Og 二異丙醇胺,或13. 53g異硬脂酸和5. Og 二乙 醇胺,并且混合,將混合物加熱至約80°C。測量所獲得的無色粘性溶液的IR光譜,以驗證羧 基的消失。異硬脂酸的等摩爾鹽之間羧基吸收位置的改變顯示在下表49中。對于IR測量,部分取樣異硬脂酸及其離子型液體,并且溶解在Nujol中或與Nujol 混合,然后將其應用于巖鹽板上并夾在其中間進行檢測。[表 49] #1異硬脂酸的-COOH的特征性吸收#2基于脂肪酸的離子型液體(等摩爾)的-C00—的特征性吸收異硬脂酸的二異丙醇胺鹽(1 1)的IR光譜顯示在圖2中。為了參照的目的,在 圖3中顯示了異硬脂酸的三異丙醇胺鹽(1 1)的IR光譜。參照實施例2 包含吲哚美辛和基于脂肪酸的離子型液體的制劑為了制備包含本發(fā)明的外用制劑組合物的膠帶制劑,制備這樣的組合物,所述組 合物包含3. 4 / %吲哚美辛/ 二異丙醇胺鹽,7.基于脂肪酸的離子型液體(3w/
異硬脂酸,2w/w%油酸,0. 35w/w%癸酸,2. 6w/w%二異丙醇胺),4. 4w/w%溶劑(2w/w% MIP,2w/w% SDE,0. 4w/w%十八醇),18. 8w/w%液體石蠟,lw/w% BHT,44w/w% Arkonp-100, 和20. 45w/w% SIS5250p。將該組合物用來制備包含吲哚美辛鹽和基于脂肪酸的離子型液 體的膠帶制劑。檢測實施例1 使用Franz-池的經皮吸收能力評估檢測使用6周齡的雄性Wister大鼠。在檢查前一天,腹部用電動剃毛器剃毛,并且在 用醚安樂死后切除腹部皮膚。根據情況,使用可商購的雄性Wister大鼠皮膚的冷凍產品。 將這些腹部皮膚分別夾在垂直的擴散池之間(有效擴散面積1cm2)。將表1所述的實施例 和參照實施例的每種組合物應用于角質層一側,并且將鹽水應用于真皮一側。實驗溫度設 定為32°C,并且在開始實驗的2、4和6小時取樣300 μ L鹽水,并且通過HPLC測量通過皮膚 洗脫的藥物的濃度,從而測量在這些時間點滲透的藥物的累積量。顯示了使用例如鹽酸曲馬多所獲得的結果。圖1中顯示了作為典型實施例的無基 于脂肪酸的離子型液體(338號檢測)獲得的結果和使用基于脂肪酸的離子型液體(319號 檢測)獲得的結果。工業(yè)適用性本發(fā)明的外用制劑特征在于,通過使用基于脂肪酸的離子型液體,將酸性藥物成 分或堿性藥物成分溶解在其中,從而形成簇離子組合物。通過選擇適用于該簇離子組合物 的溶劑組成和粘合劑基質組成,可以制備具有有利的經皮吸收能力的液體制劑、軟膏、膠帶
56制劑等。表明通過使用本發(fā)明的基于脂肪酸的離子型液體,甚至對于由于其極差的經皮吸 收能力施用途徑通常限于口服施用的藥物成分,可以制備外用制劑。結果,對于由于諸如有 害副作用或代謝的問題難以口服施用的藥物成分的新用途,可以通過對其應用本發(fā)明的外 用制劑而開發(fā)。
權利要求
一種非水性外用制劑組合物,其包括溶解在具有5 20個碳原子的基于脂肪酸的離子型液體中的藥物或其鹽。
2.根據權利要求1所述的外用制劑組合物,其中所述藥物是酸性藥物或堿性藥物。
3.根據權利要求1或2所述的外用制劑組合物,其中所述基于脂肪酸的離子型液體由 具有5-20個碳原子的脂肪酸和具有4-12個碳原子的有機胺化合物獲得。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述具有4-12個碳原子的 有機胺化合物是具有一個以上羥基的烷基胺化合物。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述具有4-12個碳原子的 有機胺化合物是選自二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、和三異丙醇胺中的一種或多種。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的外用制劑組合物,其中所述具有5-20個碳原子的 脂肪酸是選自乙酰丙酸、癸酸、異硬脂酸、和油酸中的一種或多種。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的外用制劑組合物,其除了所述基于脂肪酸的離子 型液體外,還包括有機酸。
8.根據權利要求7所述的外用制劑組合物,其中所述有機酸是具有5-20個碳原子的脂 肪酸。
9.根據權利要求2所述的外用制劑組合物,其中所述酸性藥物是具有羧基的藥物成分。
10.根據權利要求2所述的外用制劑組合物,其中所述堿性藥物是具有一個以上伯氨 基、仲氨基、或叔氨基的藥物成分。
11.根據權利要求9所述的外用制劑組合物,其中所述酸性藥物是NSAID。
12.根據權利要求11所述的外用制劑組合物,其中所述NSAID選自吲哚美辛,氟比洛 芬,依托度酸,布洛芬,洛索洛芬,酮洛芬,和雙氯芬酸。
13.根據權利要求10所述的外用制劑組合物,其中所述堿性藥物是局部麻醉藥、肌肉 松弛藥、鎮(zhèn)痛藥、或阿片樣鎮(zhèn)痛藥。
14.根據權利要求13所述的外用制劑組合物,其中所述局部麻醉藥是利多卡因。
15.根據權利要求13所述的外用制劑組合物,其中所述肌肉松弛藥是乙哌立松。
16.根據權利要求13所述的外用制劑組合物,其中所述鎮(zhèn)痛藥是曲馬多。
17.根據權利要求13所述的外用制劑組合物,其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥是嗎啡。
18.包含根據權利要求1-17中任一項所述的外用制劑組合物的非水性膠帶制劑,其用 苯乙烯_異戊二烯_苯乙烯共聚物作為貼劑基質而配制。
19.包括根據權利要求1-17中任一項所述的外用制劑組合物的非水性軟膏制劑,其用 Plastibase作為軟膏基質而配制。
20.用于酸性藥物或堿性藥物或其鹽的經皮吸收促進劑,其包括基于脂肪酸的離子型 液體作為活性成分,所述基于脂肪酸的離子型液體是具有5-20個碳原子的脂肪酸和具有 4-12個碳原子的有機胺化合物的等摩爾鹽。
21.根據權利要求20所述的經皮吸收促進劑,其中所述基于脂肪酸的離子型液體是一 種或多種脂肪酸和一種或多種有機胺化合物的等摩爾鹽,所述脂肪酸選自乙酰丙酸、癸酸、 異硬脂酸、和油酸,并且所述有機胺化合物選自二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、和三異丙 醇胺。
22.根據權利要求20或21所述的經皮吸收促進劑,其意欲提高酸性藥物或其鹽的經皮 吸收,其中所述基于脂肪酸的離子型液體是基于異硬脂酸的離子型液體。
23.根據權利要求20或21所述的經皮吸收促進劑,其意欲促進堿性藥物或其鹽的經皮 吸收,其中所述基于脂肪酸的離子型液體是基于癸酸的離子型液體。
24.根據權利要求20-23中任一項所述的經皮吸收促進劑,其中形成所述基于脂肪酸 的離子型液體的所述有機胺化合物是二異丙醇胺或二乙醇胺。
25.基于脂肪酸的離子型液體,其是異硬脂酸與二異丙醇胺或二乙醇胺的等摩爾鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開一種具有良好的經皮吸收能力的外用制劑組合物。可以通過將藥物物質或其鹽溶解在基于脂肪酸的離子型液體中形成所述藥物物質的復合離子型組合物而生產具有極佳的經皮吸收能力的外用制劑組合物。所述外用制劑組合物可以作為液體制劑、軟膏、乳膏、硬膏等而使用,并且能夠提供具有極佳的經皮吸收能力的制劑。
文檔編號A61P21/02GK101909651SQ20088012497
公開日2010年12月8日 申請日期2008年11月20日 優(yōu)先權日2007年11月22日
發(fā)明者山中勝弘, 山口俊和, 河井健太, 辰巳升 申請人:美德阿利克斯株式會社