專利名稱：(1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的結(jié)晶變體的制作方法
(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯
酚的結(jié)晶變體 本發(fā)明涉及(1R，2R) -3- (3- 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)-苯酚的結(jié)晶 變體、包含這些變體的藥物組合物和其用途。(1R，2R) -3- (3_ 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)-苯酚為用于治療嚴(yán)重至極 嚴(yán)重、急性和慢性疼痛的合成止痛劑?；衔镌谶@種情況下可以以其游離堿的形式或以藥 學(xué)可接受鹽和溶劑合物的形式使用?？捎蒃P-A-0693475獲知化合物及其鹽的生產(chǎn)，化合物 通常以其鹽的形式得到，例如，以其鹽酸鹽的形式。本發(fā)明的一個(gè)目的是以高產(chǎn)率和高純度制備本身可得到的化合物(1R， 2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，即以游離堿的形式。通過(guò)權(quán)利要求的主題達(dá)到該目的。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在合適的條件下，可得到結(jié)晶形式尤其是下文中公開(kāi)的多晶型 物A、B和C形式的化合物(1R，2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚。這些結(jié)晶形式使得以高產(chǎn)率和高純度得到游離堿形式的化合物(1R， 2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚成為可能。這些形式進(jìn)一步特征在 于它們非常易于處理并允許活性成分的精確計(jì)量。此外，所述藥物活性成分的不同多晶型物具有根本不同的性質(zhì)，這可以提供進(jìn)一 步的優(yōu)點(diǎn)。另一方面，優(yōu)點(diǎn)可基于具體變體的具體物理性質(zhì)，例如，關(guān)于其運(yùn)輸或貯存，例 如熱力學(xué)穩(wěn)定性；晶體形態(tài)，尤其是結(jié)構(gòu)、尺寸、顏色；密度；堆密度；硬度；變形性；量熱 特征，尤其是熔點(diǎn)；溶解性質(zhì)，尤其是固有溶解速率和平衡溶解度；吸濕性；相對(duì)濕度廓線 (relative profile)；粘合性等。另一方面，結(jié)晶變體還可具有提高的化學(xué)性質(zhì)。例如，已知較低的吸濕性會(huì)導(dǎo)致化 學(xué)上的化合物提高的化學(xué)穩(wěn)定性和較長(zhǎng)的貯存壽命。本發(fā)明的一個(gè)主題涉及(1R，2R) -3- (3- 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)-苯 酚的結(jié)晶變體。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及(1札21 )-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙 基)_苯酚的結(jié)晶變體A。根據(jù)本發(fā)明的這種結(jié)晶變體A具有在15. 58 士 0.20(2 )處的X-射線衍射峰。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體A可另外具有選自28. 37 士 0.20(2 )和 34. 45 士 0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體A進(jìn)一步特征可能在于在15. 58士0.20(2 )處的X-射 線衍射峰和任選的選自28. 37士0. 20(2 θ)和34. 45士0. 20 (2 θ)中的一個(gè)或多個(gè)X-射 線衍射峰，它另外還具有選自 13. 71 士0. 20(2 )、14.80士0· 20 (2 θ)、16. 89士0. 20(2 )、 17. 79 + 0. 20 (2 Θ ) , 18. 45 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 20 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 92 + 0. 20 (2 Θ ), 22. 50士0· 20 (2 Θ) ,24. 37士0· 20 (2 Θ)和 25. 33士0· 20 (2 Θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。此外，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體A進(jìn)一步特征可能在于在15. 58士0.20(2 )處的
5X-射線衍射峰和任選的選自28. 37 士 0. 20(2Θ)和34. 45 士 0. 20 (2 θ)中的一個(gè)或多個(gè) X-射線衍射峰和任選的選自 13. 71 士0. 20(2 )、14.80士0· 20 (2 θ)、16. 89士0. 20(2 )、
17.79 士 0. 20 (2 θ )、18. 45 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 20 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 92 + 0. 20 (2 Θ ), 22. 50士0· 20 (2 Θ) ,24. 37士0· 20 (2 Θ)和 25. 33士0· 20 (2 Θ)中的一個(gè)或多個(gè) Χ-射線 衍射峰，它另外還具有選自 14. 11 士0·20(2θ)、19·07±0·20(2θ)、21· 12士0.20(2 )、
21.90 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 21 ±0. 20 (2 Θ ) ,24. 75 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 32 + 0. 20 (2 Θ ), 27. 55士0· 20 (2 Θ) ,29. 90士0· 20 (2 Θ)和 30. 68士0· 20 (2 Θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體A還可特征在于在15. 58士0.20(2 )處的X-射線衍射 峰和任選的選自28. 37 士 0. 20(2 )和34. 45 士 0. 20 (2 θ)中的一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射 峰和任選的選自 13. 71 士 0. 20 (2 Θ) ,14. 80 士 0. 2016. 89 士 0. 20 (2 Θ) ,17. 79 士 0. 20(2 )、
18.45 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 20 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 92 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 50 + 0. 20 (2 Θ ), 24. 37 士 0. 20 (2 θ)和25. 33 士 0. 20 (2 θ)中的一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰，和任選的 選自 14. 11 士0. 20 (2 Θ ) ,19. 07 + 0. 20(2θ)、21· 12 士 0· 20(2Θ)、21· 90 士 0· 20(2 θ)、
22.21 + 0. 20 (2 Θ ) ,24. 75 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 32 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 55 + 0. 20 (2 Θ ), 29. 90 士 0. 20 (2 θ)和30. 68 士 0. 20 (2 θ)中的一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰，它還另外具 有選自 16. 31 士0. 20(2θ)、23· 30士0. 20(2θ)、24· 04士0. 20(2θ)、28· 05士0. 20(2 )、 29. 62 士0. 20 (2 θ )、30· 28 士0. 20 (2 θ )、31· 43 士0. 20 (2 θ )、32· 21 士0. 20 (2 θ )、 32. 98 + 0. 20 (2 θ )、33· 41 士0· 20 (2 θ ) ,33. 76 + 0. 20 (2 Θ ) ,34. 17 + 0. 20 (2 Θ ), 35. 98 + 0. 20 (2 Θ ) ,36. 24 + 0. 20 (2 Θ ) ,36. 54 + 0. 20 (2 Θ ) ,36. 87 + 0. 20 (2 Θ ), 37. 06 + 0. 20 (2 Θ) ,37. 48 + 0. 20 (2 θ) ,37. 87 + 0. 20 (2 θ) ,38. 64 + 0. 20 (2 Θ )禾口 39. 48 士 0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體A還可特征在于它不具有選自以下 10. 93士0. 20(2θ)、12· 41 士0. 20(2 )和 26. 22士0. 20(2 )的 X-射線衍射峰中的一個(gè)或多個(gè)。還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體A進(jìn)一步特征在于它不具有選自以下 8. 10 士 0. 20(2Θ)、10. 93士 0. 20(2Θ)、11. 83士 0. 20(2Θ)、12· 41士 0. 20(2 )、 26. 22士0. 20 (2 Θ) ,26. 54士0. 20(2 )和 26. 72士0. 20(2 )的 X-射線衍射峰中的一個(gè)或多個(gè)。

圖1顯示了變體A的X-射線粉末衍射圖。在DSC分析中，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體A優(yōu)選表現(xiàn)出峰值溫度在75-84°C、更優(yōu)選 在76-83 °C、甚至更優(yōu)選在77-82 °C和尤其在78-81°C的吸熱性。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶形式A可進(jìn)一步特征在于它具有選自104士Zcn^dAg士2CHT1、 536 士 201^、724 士 201^、830 士 201^、999 士 201^、1283 士 201^、1462 士 201^、1584 士 2CHT1、 2790士ZcnT1JSSg士ZcnT1JSTS士ZcnT1JgSS士Zcnr1JgeSiZcnr1 和 3045士2CHT1 中的一個(gè) 或多個(gè)拉曼波段。圖2顯示了變體A的拉曼光譜。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及一種生產(chǎn)結(jié)晶變體A的方法，包括下面步驟(a)濃縮(1R，2R) _3_ (3- 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)_苯酚的溶液，和(b)在> 5°C的溫度存放于步驟(a)中得到的殘余物。為了生產(chǎn)結(jié)晶變體A，初始時(shí)優(yōu)選充分濃縮(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)有機(jī)溶劑可用作這類溶液中的溶劑，尤其是醇如甲 醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，酯如醋酸乙酯，酮如丙酮和乙基甲基酮，醚如乙醚、叔丁基 甲基醚、1，4_ 二噴烷和四氫呋喃，腈如乙腈，氯化烴如二氯甲烷，芳烴如甲苯，以及二甲 基甲酰胺和二甲亞砜。飽和烴如正戊烷、正己烷和正庚烷以及水不太合適，化合物(1R， 2R)-3-(3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚在這些物質(zhì)中僅僅差地溶解。還可通過(guò)本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的常規(guī)方法濃縮溶液，例如，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上或 在惰性氣流中，尤其在氬氣流或氮?dú)饬髦小Ｍǔ?，?yōu)選濃縮后留下油狀殘余物并在> 5°C的溫度存放后以變體A的形式結(jié)晶 出來(lái)。通常，存放時(shí)間24小時(shí)是足夠的。需要時(shí)，還可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行進(jìn)一步處理，例如，借助過(guò) 濾、洗滌和/或干燥。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及能通過(guò)上面公開(kāi)的方法得到的(lR，2R)-3_(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的結(jié)晶變體A。本發(fā)明的另一個(gè)主題為(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯 酚的結(jié)晶變體B。根據(jù)本發(fā)明的(1R，2R) -3- (3_ 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)-苯酚的這 種結(jié)晶變體B具有在29. 06士0. 20(2Θ)處的X-射線衍射峰。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體B可另外具有選自19. 50 士 0.20 (2 )、 35. 49士0. 20 (2 θ)和 40. 01 士0. 20 (2 θ)的至少一個(gè) X-射線衍射峰。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體B可進(jìn)一步特征在于在29. 06士0.20(2 )處的X-射線 衍射峰，和任選的選自 19. 50 士0. 20 (2 θ)、35. 49 士0. 20 (2 θ)和 40. 01 士0. 20 (2 θ)中的 一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰，它另外還具有選自14. 11士0.20 (2 θ)、14. 44士0.20 (2 )、 16. 08 士 0. 20 (2 θ )、17. 17 士 0. 20 (2 θ )、17. 43 士 0. 20 (2 θ )、18. 81 士 0. 20 (2 θ )、 20. 24 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 80 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 00 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 49 + 0. 20 (2 Θ ), 23. 40士0· 20 (2 Θ) ,24. 15士0· 20 (2 Θ) ,24. 51 士0· 20 (2 Θ)和 29. 89士0· 20 (2 Θ)中的至少 一個(gè)χ-射線衍射峰。此夕卜，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體B可特征在于在29. 06士0. 20(2 )處的X-射線 衍射峰，和任選的選自 19. 50士 0.20 (2 θ)、35· 49士 0.20 (2 θ)和 40. 01 士 0. 20 (2 θ)中 的一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰，和任選的選自14. 11 士0.20(2θ)、14.44士0.20(2 )、 16. 08 士 0. 20(2Θ)、17· 17 士 0. 20(2Θ)、17· 43 士 0. 20(2 、18· 81士 0. 20(2 )、 20. 24 + 0. 20 (2 θ) ,20. 80 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 00 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 49 士 0· 20(2 θ)、 23. 40 士 0· 20(2θ)、24· 15 士 0· 20(2θ)、24· 51 士 0· 20(2θ)和 29. 89 士 0· 20 (2 θ )中的 一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰，它另外還具有選自18. 67士0.20(2Θ)、25. 24士0.20(2 )、 25. 36 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 58 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 79 + 0. 20 (2 Θ ) ,30. 11 +0. 20 (2 Θ )禾口 31. 00 士 0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體B還可特征在于在29. 06士0.20 (2 θ)處的X-射線衍 射峰，和任選的選自 19. 50士0. 20(2θ)、35· 49士0. 20(2 )禾口 40. 01 士0. 20(2 )中 的一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰和任選的選自14. 11 士0.20(2Θ)、14.44士0.20(2 )、
716. 08 士 0. 20 (2 θ )、17. 17 士 0. 20 (2 θ )、17. 43 士 0. 20 (2 θ )、18. 81 士 0. 20 (2 θ )、 20. 24 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 80 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 00 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 49 + 0. 20 (2 Θ ),
23.40 士 0· 20(2θ)、24· 15 士 0· 20(2θ)、24· 51 士 0· 20(2θ)和 29. 89 士 0· 20 (2 θ )中 的一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰，和任選的選自18.67士0.20(2 )、25.24士0.20(2 )、
25.36 + 0. 20 (2 Θ) ,27. 58 + 0. 20 (2 θ) ,27. 79 + 0. 20 (2 Θ ) ,30. 11 + 0. 20 (2 Θ )禾口 31.00士0.20(2 )中的至少一個(gè)X-射線衍射峰，它還具有選自22. 85士0.20(2 )、
24.88 + 0. 20 (2 Θ ) ,30. 31 ±0. 20 (2 Θ ) ,31. 17 + 0. 20 (2 Θ ) ,31. 54 + 0. 20 (2 Θ ),
32.11 士0· 20 (2 θ )、32· 45 + 0. 20 (2 Θ ) ,32. 76 士 0· 20 (2 θ )、33. 61 士 0· 20 (2 θ )、
33.94 + 0. 20 (2 Θ ) ,35. 95 + 0. 20 (2 Θ ) ,36. 54 + 0. 20 (2 Θ ) ,37. 12 + 0. 20 (2 Θ ), 37. 32 + 0. 20 (2 Θ) ,37. 75 + 0. 20 (2 θ )、38. 13 士 0· 20 (2 θ ) ,38. 72 + 0. 20 (2 Θ )禾口 39. 63 士 0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體B特征還在于它不具有選自以下 10. 93士0. 20(2θ)、12· 41 士0. 20(2 )和 26. 22士0. 20(2 )中的一個(gè)或多個(gè) X-射線衍射峰。還優(yōu)選本發(fā)明的結(jié)晶變體B特征還在于它不具有選自以下8. 10士0.20(2 )、 10. 93士0. 20 (2 θ )、11. 83士0. 20 (2 θ )、12. 41 士0. 20 (2 θ )、26· 22士0. 20 (2 θ )、
26.54士0. 20 (2 θ)和26. 72士0. 20 (2 θ)中的一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰。圖3顯示了形式B的X-射線粉末衍射圖。在DSC分析中，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體B優(yōu)選表現(xiàn)出峰值溫度在87-93°C、更優(yōu)選 在88-92 °C、甚至更優(yōu)選在89-91°C的吸熱性。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶形式B特征還在于它具有選自91 士 2CHT1、112 士 2CHT1、 259 ± 2cm"\ 381 ±2cm"\ 535 ±2cm"\ 730 ± 2cm"\829 ±2cm"\999±2cm_\ 1088 ±2cm"\ 1173 ± 2cm"\ 1288 ±2cm"\ 1445 ±2cm"\ 1585 +2cm"\ 2790 +2cm_1, 2838 + 2cm"\ 2869士2011入2925士2 11人2952士Zcn^jgSOcnT1 和 3059士2CHT1 中的一個(gè)或多個(gè)拉曼波段。
圖4顯示了形式B的拉曼光譜。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及一種生產(chǎn)結(jié)晶變體B的方法，包括下面步驟(a)濃縮(1R，2R) _3_ (3- 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)_苯酚的溶液，和(bl)在彡5°C的溫度存放于步驟(a)中得到的殘余物，或(b2)懸浮步驟(a)中得到的殘余物并攪拌這種懸浮液。為了生產(chǎn)結(jié)晶變體B，起始時(shí)優(yōu)選充分濃縮(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙 基-2-甲基-丙基)_苯酚的溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)有機(jī)溶劑可用作這類溶液中的溶劑，尤其是醇如甲 醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，酯如醋酸乙酯，酮如丙酮和乙基甲基酮，醚如乙醚、叔丁基 甲基醚、1，4一 二噴烷和四氫呋喃，腈如乙腈，氯化烴如二氯甲烷，芳烴如甲苯，以及二甲 基甲酰胺和二甲亞砜。飽和烴如正戊烷、正己烷和正庚烷以及水不太合適，化合物(1R， 2R)-3-(3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚在這些物質(zhì)中僅僅差地溶解。還可通過(guò)本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的常規(guī)方法濃縮溶液，例如，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上或 在惰性氣流中，尤其在氬氣流或氮?dú)饬髦小Ｍǔ?，?yōu)選濃縮后留下油狀殘余物并在< 5°C的溫度存放后以變體B的形式結(jié)晶
8出來(lái)。通常，存放時(shí)間24小時(shí)是足夠的。備選地，還優(yōu)選可將油狀殘余物接受在合適的懸浮介質(zhì)中并攪拌一些時(shí)間。上述 溶劑之一與水或飽和烴尤其是正戊烷、正己烷或正庚烷的混合物尤其適合作為懸浮介質(zhì)， 并以使得殘余物未被完全溶解的方式選擇溶劑的比例。步驟(b)中的溫度可在寬的范圍內(nèi)變化，尤其在5_25°C的范圍內(nèi)，就象攪拌時(shí)間 一樣，其可從幾分鐘變化到數(shù)周，尤其是不超過(guò)1周。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及一種生產(chǎn)結(jié)晶變體B的方法，包括下面步驟(a)從溶液沉淀(1札21 )-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)有機(jī)溶劑可用于生產(chǎn)(lR，2R)-3_(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚溶液，尤其是醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，酯如醋 酸乙酯，酮如丙酮和乙基甲基酮，醚如乙醚、叔丁基甲基醚、1，4_ 二噴烷和四氫呋喃，腈如 乙腈，氯化烴如二氯甲烷，芳烴如甲苯，以及二甲基甲酰胺和二甲亞砜。然后使用這種化合物僅僅差地溶解的介質(zhì)如飽和烴如正戊烷、正己烷和正庚烷以 及例如水從溶液中沉淀出(1R，2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚。需要時(shí)，還可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行進(jìn)一步處理，例如，借助過(guò) 濾、洗滌和/或干燥。還可通過(guò)冷卻結(jié)晶變體A的熔體得到結(jié)晶變體B。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及可通過(guò)上面公開(kāi)的方法得到的(lR，2R)-3_(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的結(jié)晶變體B。通常，通過(guò)更快速的結(jié)晶和/或在更高的溫度(可能經(jīng)非晶態(tài)形式作為中間階段) 得到變體A。通常通過(guò)更慢的結(jié)晶和/或在更低的溫度(可能通過(guò)直接結(jié)晶)得到變體B。 變體B具有熱力學(xué)上最穩(wěn)定的形式，尤其在5-85°C、優(yōu)選5-50°C的溫度范圍內(nèi)。熱力學(xué)穩(wěn)定性是重要的。通過(guò)在藥物中使用最穩(wěn)定的變體，尤其可確保在儲(chǔ)存過(guò) 程中，在藥物制劑中不會(huì)發(fā)生活性成分的多晶型轉(zhuǎn)變。這是有利的，因?yàn)榉駝t的話，藥物的 性質(zhì)會(huì)因?yàn)閺牟惶€(wěn)定變體轉(zhuǎn)變到更穩(wěn)定變體而變化。與給藥形式的藥理學(xué)性質(zhì)有關(guān)，這 能導(dǎo)致例如活性成分溶解性變化，伴隨釋放特性變化，以及相應(yīng)地，生物利用度的變化。最 后，這能導(dǎo)致給藥形式的貯存穩(wěn)定性不夠。本發(fā)明的另一個(gè)主題為(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯 酚的結(jié)晶變體C。根據(jù)本發(fā)明的(1R，2R) -3- (3_ 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)-苯酚的結(jié) 晶變體 C 具有選自 10. 93士0. 20(2Θ)、12· 41士0. 20(2 )和 26. 22士0. 20 (2 θ)中的至少 一個(gè)χ-射線衍射峰。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體C可另外具有選自8. 10士0. 20(2 )、
11.83 士 0. 20 (2 Θ) ,26. 54 士 0. 20(2 )和 26. 72 士 0. 20(2 )中的至少一個(gè) X-射線衍射峰。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體C可進(jìn)一步特征在于選自10. 93士0. 20(2 )、
12.41 士0. 20 (2 θ)和26. 22 士0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰，和任選的選自 8. 10士0. 20(2θ)、11· 83士0. 20(2θ)、26· 54士0. 20(2 )禾Π 26. 72士0. 20(2 )中的一 個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰，它另外還具有選自13.71士0.20(2 )、14. 13士0.20(2 )、 14. 82 士 0. 20 (2 θ )、15. 34 士 0. 20 (2 θ )、15. 59 士 0. 20 (2 θ )、16. 10 士 0. 20 (2 θ )、
96/17 頁(yè)16,.43 士 Ο-20 (2 Θ )、16.91 + 0.20 (2 Θ )>17.32 + 0.20 (2 Θ )>17.58 + 0.20 (2 θ)、17. 士 0.20 (2 Θ )、18.01 + 0.20 (2 Θ )、18.46 + 0.20 (2 Θ )、19.05 + 0.20 (2 θ)、20.,23 + 0.20 (2 Θ )、20·71 + 0.20 (2 Θ )、20·94 + 0.20 (2 Θ )、21·17 士 O.20 (2 θ)、21.90 + 0.20 (2 Θ )、22·23 + 0.20 (2 Θ )、22·52 + 0.20 (2 Θ )、23·32 + 0.20 (2 θ)、24.12 士 0.20 (2 Θ )、24·39 + 0.20 (2 Θ )、24·92 + 0.20 (2 Θ )、25·35 + 0.20 (2 θ)、27.33 + 0.20 (2 Θ )、27·63 + 0.20 (2 Θ )、27·84 + 0.20 (2 Θ )、28·48 + 0.20 (2 θ)、29.64 + 0.20 (2 Θ )、29·94 + 0.20 (2 Θ )、30·54 + 0.20 (2 Θ )、30·68 士 O.20 (2 θ)、31..03 + 0.20 (2 Θ )、31·52 + 0.20 (2 Θ )、32·29 + 0.20 (2 Θ )、32·93 + 0.20 (2 θ)、33.,66 + 0.20 (2 Θ )、35·52 + 0.20 (2 Θ )、36·05 + 0.20 (2 Θ )、36·64 + 0.20 (2 θ)、
37. 54士O. 20 (2 Θ) ,38. 45士0· 20 (2 Θ) ,39. 15士0· 20 (2 Θ)和 40. 05士0· 20 (2 Θ)中的至少
一個(gè)χ-射線衍射峰。圖5顯示了形式C的X-射線粉末衍射圖。在DSC分析中，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體C優(yōu)選表現(xiàn)出峰值溫度在75-84°C、更優(yōu) 選在76-83 °C、甚至更優(yōu)選在77-82 °C和尤其在78-81°C下的吸熱性和/或峰值溫度在 87-93 °C、更優(yōu)選在88-92 °C、甚至更優(yōu)選在89-91 °C的吸熱性。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及一種生產(chǎn)上述結(jié)晶變體C的方法，包括下面步驟(a)振蕩包含(1R，2R) _3_ (3_ 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)-苯酚的結(jié)晶 變體A和/或結(jié)晶變體B的懸浮液，和(b)在空氣流中蒸發(fā)該懸浮介質(zhì)。醇尤其是甲醇以及芳族烴尤其是甲苯是特別合適的懸浮介質(zhì)。在步驟a)中，優(yōu)選在高于室溫(20_25°C )的溫度振蕩懸浮液，例如，在> 25至 35 °C范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選30 士 3 °C，尤其優(yōu)選30 士 2 °C，和尤其30 士 1 °C。振蕩過(guò)程優(yōu)選持續(xù) 1-6小時(shí)，優(yōu)選2-5小時(shí)，甚至更優(yōu)選3-4小時(shí)。隨后，在空氣流中蒸發(fā)出懸浮介質(zhì)，任選地在冷卻懸浮液到室溫后，并任選地將這 樣得到的殘余物在室溫下存放。需要時(shí)，還可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行進(jìn)一步處理，例如，借助過(guò) 濾、洗滌和/或干燥。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及能通過(guò)上面公開(kāi)的方法得到的(lR，2R)-3_(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的結(jié)晶變體C。根據(jù)本發(fā)明的變體A、B和C還可任選地形成共晶和溶劑合物。這些都包括在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一個(gè)主題為包含結(jié)晶形式的活性成分(lR，2R)-3_(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚和至少一種藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可包含選自變體A、變體B和變體C的多晶型物。尤其優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含變體A。同樣尤其優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含變體B。本發(fā)明的另一個(gè)主題是包含如上面所公開(kāi)的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的藥物給 藥形式。 本發(fā)明的另一個(gè)主題是(1R，2R) -3- (3_ 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)-苯
10酚的根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體尤其是如上面所公開(kāi)的根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體A、B或C作為藥 物。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及(1札21 )-3-(3-二甲基氨基-1-乙基_2_甲基-丙 基)_苯酚的根據(jù)本發(fā)明的至少一種結(jié)晶變體尤其是根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶變體A、B或C用于 生產(chǎn)治療疼痛尤其是急性疼痛和慢性疼痛的藥物的用途。除了根據(jù)本發(fā)明的至少一種結(jié)晶形式A、形式B或形式C或這些形式中至少兩種的 混合物外，根據(jù)本發(fā)明的藥物還可按常規(guī)包含藥學(xué)可接受添加劑或賦形劑，如底物、填料、 溶劑、稀釋劑、色料和/或粘合劑。要使用的賦形劑及其數(shù)量的選擇取決于藥物是否被口服、皮下、腸胃外、靜脈內(nèi)、 腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)或局部給藥到例如皮膚上感染處、黏膜或眼睛上。片劑、錠劑、膠 囊、顆粒劑、滴劑、汁液或糖漿形式的制劑尤其適合口服給藥，溶液、混懸液、易復(fù)水干制劑 和噴霧劑適合腸胃外、局部和吸入給藥。沉積物形式、溶解形式或膏藥形式的本發(fā)明結(jié)晶形 式，任選地連同皮膚滲透用手段，為合適的經(jīng)皮給藥制劑。要被口服或經(jīng)皮給藥的制劑形式 可以以延遲方式釋放根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶形式。要被給藥于患者的活性成分的數(shù)量可變化，并例如取決于患者的體重、給藥類型、 疾病的癥狀和嚴(yán)重程度。圖1顯示了結(jié)晶變體A的XRPD光譜。圖2顯示了結(jié)晶變體A的拉曼光譜。圖3顯示了結(jié)晶變體B的XRPD光譜。圖4顯示了結(jié)晶變體B的拉曼光譜。圖5顯示了結(jié)晶變體C的XRPD光譜。下面將利用實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。這些說(shuō)明僅僅是示例性的，不限制本發(fā)明的一般
ο
實(shí)施例
縮寫
RT室溫，優(yōu)選20-25 °C
TBME叔丁基甲基醚
EtOH乙醇
MEK2_ 丁酮
THF四氫呋喃
2Pr0H2_丙醇
EtOAc醋酸乙酯
MeCN乙腈
DMSO二甲亞砜
DMF二甲基甲酰胺
IR紅外
min分鐘
sec秒
除非另外指明，溶劑混合物總是體積/體積。A)變體A的合成Al)在250ml三頸燒瓶中在8Iml蒸餾水中溶解16. 689g(lR, 2R) -3-(3- 二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚鹽酸鹽(其可按照EP A 0693475規(guī)定得到)，并在室 溫下添加32wt%氫氧化鈉溶液(大約7ml)直到達(dá)到11的pH值。即使在添加幾ml后，也 會(huì)沉淀出硬的白色物質(zhì)，將其溶解在大約16ml醋酸乙酯中。在添加完成后，得到白色懸浮 液，隨后攪拌1小時(shí)。PH值在該過(guò)程中下降到10，再添加0.5ml氫氧化鈉溶液。隨后，用總 計(jì)288ml醋酸乙酯萃取沉淀的基料。然后用大約32ml水洗滌合并的有機(jī)相，在硫酸鎂上干 燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在真空中濃縮直至干燥。黃色的油保留在燒瓶中，而且在室溫下沒(méi)有結(jié)晶。然后通過(guò)用刮勺擊碎燒瓶引發(fā) 結(jié)晶，油在幾分鐘內(nèi)以黃色殘余物的形式結(jié)晶。然后在研缽內(nèi)粉碎這種殘余物，得到變體A 的灰白色結(jié)晶固體，用1H-匪R、DSC、TG-FTIR、XRPD, Raman和HPLC表征。按如下重結(jié)晶這樣得到的結(jié)晶固體的一部分將30mg變體A稱量到20ml容器內(nèi)，加入6ml 2-丙醇，并在30°C下在400rpm下振 蕩4小時(shí)。隨后，在23°C下在空氣流中蒸發(fā)掉溶劑。得到形式A的白色結(jié)晶固體。A2)將按照B)得到的200mg(l)溶解在25ml乙腈中。隨后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在真空中 除去溶劑。留下無(wú)色油。向這種油中加入大約Img形式A的晶種，并在室溫下存放該樣品 2天。得到形式A的結(jié)晶固體。B)變體B的合成Bi)首先在甲基環(huán)己烷中用45wt %氫氧化鈉溶液(酸耗量=4. llmol/kg)由 3300g (2R，3R) - [3- (3-甲氧基-苯基)_2_甲基-戊基]-二甲基胺氫溴酸鹽(其可按照EP A 0693475的規(guī)定得到)得到3192g游離堿形式的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲
基-戊基]-二甲基胺。將18. 9kg甲磺酸和2458g D，L蛋氨酸放在甲基環(huán)己烷中，然后加入3192g(2R， 3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，并在82°C下攪拌該混合物18小 時(shí)。隨后，在最大80°C下用10. 31水進(jìn)行稀釋，并加入91甲基環(huán)己烷。在最大42°C下，加 入17. 31氨直到pH為8. 8。相分離在45°C下發(fā)生，并在40°C下向有機(jī)相中加入3. 2g(lR， 2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚并在36°C下攪拌1小時(shí)。隨后，在 緩慢冷卻到5°C后，再攪拌1小時(shí)，通過(guò)抽吸提取形成的沉淀物，用121甲基壞己烷洗滌，并 在干燥室中干燥。得到2685g(89. 5% )變體B形式的(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙 基-2-甲基-丙基)-苯酚。在下面的試驗(yàn)中，這樣得到的變體B的化合物將稱為(1)。C)變體C的合成Cl)將48. 6mg變體B懸浮在IOml甲醇中并用漩渦儀在30°C和400rpm下振蕩4小時(shí)。 冷卻到RT后，在空氣流中在RT蒸發(fā)出溶劑。
12
24小時(shí)后，殘余物以油和固體混合物的形式存在。進(jìn)一步存放(72小時(shí)，密封，室 溫)后，得到白色固體。C2)將30. 23mg變體A懸浮在6ml甲苯中并用漩渦儀在30°C和400rpm下振蕩4小時(shí)。 冷卻到RT后，在空氣流中在23°C下蒸發(fā)出溶劑。得到白色固體。在DSC分析中發(fā)現(xiàn)的按照Cl)和C2)得到的產(chǎn)品的峰值溫度在78_82°C和87_90°C 的范圍內(nèi)，因此在變體A和變體B的峰值溫度范圍內(nèi)。產(chǎn)物因此可為形式A和B的混合物。 但是，粉末衍射圖顯示了不可能源自變體A和B的混合物的X-射線衍射峰。結(jié)晶試騎實(shí)施例1 通過(guò)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上快速蒸發(fā)所述化合物的溶液得到非晶態(tài)(lR，2R)-3_(3-二 甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚。在RT或在5°C存放油狀殘余物。所有樣品都 在24小時(shí)內(nèi)結(jié)晶。在RT得到變體A或變體A和變體B的混合物。在較低溫度(5°C)下， 得到變體B。1. 1)在2ml TBME中溶解109. Img(I)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。得到無(wú)色油。 在RT存放殘余物過(guò)夜。得到變體A和B的混合物。1. 2)在2ml EtOH中溶解IOOmg(I)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。得到無(wú)色油。在 RT存放殘余物過(guò)夜。得到變體A。1. 3)在2ml EtOAc中溶解105. 6mg(l)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。得到無(wú)色油。 在RT存放殘余物過(guò)夜。得到變體A和B的混合物。1.4)在2ml丙酮中溶解100. 9mg(l)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。得到無(wú)色油。在 5°C存放殘余物過(guò)夜。得到變體B。1. 5)在2ml MEK中溶解100. Omg(I)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。得到無(wú)色油。在 5°C存放殘余物過(guò)夜。得到變體B。1. 6)在2ml THF中溶解99. 5mg(l)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。得到無(wú)色油。在 5°C存放殘余物過(guò)夜。得到變體B。實(shí)施例2 通過(guò)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上或在氮?dú)饬髦锌焖僬舭l(fā)化合物的溶液得到非晶態(tài)(1R， 2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚。將油狀殘余物懸浮在各種溶劑 中，并在RT或5°C下攪拌這樣得到的混合物。在所選的溶劑中未觀察到溶劑合物的形成。2. 1)在Iml THF中溶解96. 9mg(l)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐ト?劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1 ΤΒΜΕ。在RT攪拌該混合物2周的持續(xù)時(shí)間。所有 固體組分都被溶解。2. 2)在Iml THF中溶解104. 2mg(l)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐?溶劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1 ΤΒΜΕ。在RT攪拌該混合物2周的持續(xù)時(shí)間。所 有固體組分都被溶解。2. 3)在Iml THF中溶解99. 9mg(l)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐ト?劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1 H2O0在RT攪拌該混合物1周的持續(xù)時(shí)間。濾出 得到的結(jié)晶殘余物。得到變體B。
2. 4)在Iml THF中溶解95. 3mg(l)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐ト?劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1 IPE0在RT攪拌該混合物2周的持續(xù)時(shí)間。所有 固體組分都被溶解。2. 5)在Iml THF中溶解101. 7mg(l)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐?溶劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1 H20/Et0H(l 1)。在RT攪拌該混合物1周的 持續(xù)時(shí)間。濾出得到的結(jié)晶殘余物。得到變體B。2. 6)在Iml THF中溶解101. Omg(I)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐?溶劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1丙酮/EtOH(l 1)。在RT攪拌該混合物2周的 持續(xù)時(shí)間。形成兩個(gè)液體相。2. 7)在Iml THF中溶解96. 9mg(l)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐ト?劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1 ΤΒΜΕ。在5°C攪拌該混合物2周的持續(xù)時(shí)間。所 有固體組分都被溶解。2. 8)在Iml THF中溶解109. Omg(I)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐?溶劑。向這樣得到的殘余物中加入500μ1庚烷/TBME(1 1)。在5°c溫度攪拌該混合物 1周的持續(xù)時(shí)間。濾出得到的結(jié)晶殘余物。得到變體B。2. 9)在Iml THF中溶解98. 5mg(l)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐ト?劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1 H2O0在5°C溫度攪拌該混合物1周的持續(xù)時(shí)間。 濾出得到的結(jié)晶殘余物。得到變體A和B的混合物。2. 10)在Iml THF中溶解100. 7mg(l)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐?溶劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1 IPE0在5°C攪拌該混合物2周的持續(xù)時(shí)間。所 有固體組分都被溶解。2. 11)在Iml THF中溶解96. 7mg(l)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐?溶劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1 Et0H/H20(l 1)。在5°C溫度攪拌該混合物1 周的持續(xù)時(shí)間。濾出得到的結(jié)晶殘余物。得到變體B。2. 12)在Iml THF中溶解105. Img(I)。過(guò)濾溶液，隨后在RT在強(qiáng)的氮?dú)饬髦谐?溶劑。向這樣得到的殘余物中加入500 μ 1丙酮/H2Od 1)。在5°C溫度攪拌該混合物1 周的持續(xù)時(shí)間。濾出得到的結(jié)晶殘余物。得到變體B。實(shí)施例3 使用飽和烴和醚作為沉淀劑借助氣相擴(kuò)散(vapour diffusion)進(jìn)行結(jié)晶試驗(yàn)。只 在一種情況下為得到的結(jié)晶沉淀物，即變體B。3. 1)在2ml 2Pr0H中溶解200mg (1)。在RT在飽和正己烷氣氛中存放該溶液8周。 沒(méi)有得到沉淀。3.2)在2ml EtOAc中溶解200mg (1)。在RT在飽和正己烷氣氛中存放該溶液8周。 沒(méi)有得到沉淀。3. 3)在2ml甲苯中溶解200mg(l)。在RT在飽和正己烷氣氛中存放該溶液8周。 沒(méi)有得到沉淀。3. 4)在2ml THF中溶解200mg(l)。在RT在飽和正己烷氣氛中存放該溶液8周。 濾出形成的晶體沉淀物。得到變體B。3. 5)在2ml 2Pr0H中溶解200mg(l)。在RT在飽和IPE氣氛中存放該溶液8周。
14沒(méi)有得到沉淀。3. 6)在2ml EtOAc中溶解200mg(l)。在RT在飽和IPE氣氛中存放該溶液8周。 沒(méi)有得到沉淀。3. 7)在2ml甲苯中溶解200mg(l)。在RT在飽和IPE氣氛中存放該溶液8周。沒(méi) 有得到沉淀。3. 8)在2ml THF中溶解200mg(l)。在RT在飽和IPE氣氛中存放該溶液8周。沒(méi) 有得到沉淀。3. 9)在2ml 2Pr0H中溶解200mg(l)。在RT在飽和TBME氣氛中存放該溶液8周。 沒(méi)有得到沉淀。3. 10)在2ml EtOAc中溶解200mg (1)。在RT在飽和TBME氣氛中存放該溶液8周。 沒(méi)有得到沉淀。3. 11)在2ml甲苯中溶解200mg(l)。在RT在飽和TBME氣氛中存放該溶液8周。 沒(méi)有得到沉淀。3. 12)在2ml THF中溶解200mg(l)。在RT在飽和TBME氣氛中存放該溶液8周。 沒(méi)有得到沉淀。3. 13)在Iml EtOAc中溶解200mg(l)。在RT在飽和環(huán)己烷氣氛中存放該溶液1 周。沒(méi)有得到沉淀。在5°C存放該樣品2周。沒(méi)有得到沉淀。3. 14)在3ml MeCN中溶解200mg (1)。在RT在飽和環(huán)己烷氣氛中存放該溶液1周。 沒(méi)有得到沉淀。在5°C存放該樣品2周。沒(méi)有得到沉淀。3. 15)在Iml DMSO中溶解200mg (1)。在RT在飽和環(huán)己烷氣氛中存放該溶液3周。 沒(méi)有得到沉淀。3. 16)在Iml EtOAc中溶解200mg(l)。在RT在飽和戊烷氣氛中存放該溶液1周。 沒(méi)有得到沉淀。在5°C存放該樣品2周。沒(méi)有得到沉淀。3. 17)在3ml MeCN中溶解200mg(l)。在RT在飽和戊烷氣氛中存放該溶液1周。 沒(méi)有得到沉淀。在5°C存放該樣品2周。沒(méi)有得到沉淀。3. 18)在Iml DMSO中溶解200mg(l)。在RT在飽和戊烷氣氛中存放該溶液3周。 沒(méi)有得到沉淀。實(shí)施例4 4. 1)在Iml EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐漸加入2ml丙酮，直到溶液變混濁。在 5°C存放該樣品10天。未觀察到變化。4. 2)在0. 5ml 1，4-二噴烷中溶解IOOmg(I)。逐漸加入2ml H2O直到溶液變混濁， 沉淀出粘性樹脂。在5°C存放該樣品過(guò)夜。用刮勺刮擦后，樹脂結(jié)晶出來(lái)，并濾出結(jié)晶固體。 得到變體B。4. 3)在0. 5ml EtOAc中溶解IOOmg (1)。逐漸加入6ml庚烷直到溶液變混濁，沉淀 出無(wú)色固體。在5°C存放該樣品6天，濾出得到的固體。得到結(jié)晶粉末。4. 4)在Iml 二噴烷中溶解IOOmg(1)。逐漸加入3ml庚烷直到溶液變混濁。在5°C 存放該樣品1周。未觀察到變化。4. 5)在Iml 二P惡烷中溶解IOOmg(I)。逐漸加入Ilml iBuOAc。未得到沉淀物。在 5°C存放該樣品1周。未觀察到變化。
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4. 6)在Iml EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐漸加入Iml戊烷，直到溶液變混濁。在 5°C存放該樣品1周。未觀察到變化。4. 7)在2. 5ml MeOH中溶解IOOmg (1)。逐漸加入3ml H2O,直到溶液變混濁，并沉 淀出無(wú)色固體。在RT存放該樣品1周，濾出得到的固體。得到變體A的結(jié)晶粉末。4. 8)在500 μ 1 2Pr0H中溶解IOOmg (1)。逐漸加入3ml H2O,并在RT攪拌該混合 物5天。濾出得到的固體。得到變體B的結(jié)晶粉末。4. 9)在500 μ 1 EtOH中溶解IOOmg (1)。逐漸加入3ml H2O,并在RT攪拌該混合物 5天。濾出得到的固體。得到變體B的結(jié)晶粉末。4. 10)在Iml DMF中溶解IOOmg(I)。逐漸加入2ml H2O,并在RT攪拌該混合物5
天。濾出得到的固體。得到變體B的結(jié)晶粉末。4. 11)在Iml DMSO中溶解IOOmg(I)。逐漸加入Iml H2O,并在RT攪拌該混合物5 天。濾出得到的固體。得到變體B的結(jié)晶粉末4. 12)在500 μ 1 EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐漸加入2ml戊烷，并在RT攪拌該混 合物幾小時(shí)。形成粘性固體。在5°C存放該樣品3周，濾出得到的固體。4. 13)在500 μ 1 EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐漸加入2ml正己烷，并在RT攪拌該 混合物幾小時(shí)。形成粘性固體。在5°C存放該樣品2周，濾出得到的固體。得到變體B的結(jié) 晶粉末。4. 14)在500 μ 1 EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐漸加入2ml正庚烷，并在RT攪拌該 混合物幾小時(shí)。形成粘性固體。在5°C存放該樣品2周，濾出得到的固體。得到變體B的結(jié) 晶粉末。4. 15)在500 μ 1 EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐漸加入2ml正環(huán)己烷，并在RT攪拌 該混合物幾小時(shí)。形成粘性固體。在5°C存放該樣品2周，濾出得到的固體。得到結(jié)晶粉 末。實(shí)施例5 5. 1)在敞口容器中在RT存放按照實(shí)施例2. 1)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。1周 后，得到變體A的結(jié)晶固體。5.2)在敞口容器中在RT存放按照實(shí)施例2. 2)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。1周 后，得到變體A的結(jié)晶固體。5.3)在敞口容器中在RT存放按照實(shí)施例2. 4)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。1周 后，得到變體A的結(jié)晶固體。5.4)在敞口容器中在RT存放按照實(shí)施例2. 6)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。1周 后，得到變體A的結(jié)晶固體。5.5)在敞口容器中在RT存放按照實(shí)施例2. 7)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。2天 后，得到變體B的結(jié)晶固體。5.6)在敞口容器中在RT存放按照實(shí)施例2. 10)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。2 天后，得到變體B的結(jié)晶固體。5.7)在敝口容器中在RT存放按照實(shí)施例4. 1)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。2天 后，得到變體A的結(jié)晶固體。5.8)在敞口容器中在RT存放按照實(shí)施例4. 4)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。6天
16后，得到變體A的結(jié)晶固體。5.9)在敞口容器中在RT存放按照實(shí)施例4. 5)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。6天 后，得到變體B的結(jié)晶固體。5. 10)在敞口容器中在RT存放按照實(shí)施例4. 6)得到的溶液以便蒸發(fā)出溶劑。6 天后，得到變體B的結(jié)晶固體。實(shí)施例6 當(dāng)懸浮在各種溶劑中時(shí)，(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯 酚的結(jié)晶變體B未表現(xiàn)出變化。可以排除與所選溶劑形成溶劑合物。6. 1)將200mg(l)懸浮在500 μ 1 TBME中。在RT攪拌該混合物2天，并濾出得到 的固體。得到變體B的結(jié)晶粉末。6. 2)將IOOmg(I)懸浮在500 μ 1庚烷/TBME (1 1)中。在RT攪拌該混合物2 天，并濾出得到的固體。得到變體B的結(jié)晶粉末。6. 3)將IOOmg(I)懸浮在500 μ 1 H2O中。在RT攪拌該混合物2天，并濾出得到的 固體。得到變體B的結(jié)晶粉末。6. 4)將IOOmg (1)懸浮在500 μ 1 IPE中。在RT攪拌該混合物2天，并濾出得到的 固體。得到變體B的結(jié)晶粉末。6. 5)將 IOOmg(I)懸浮在 500 μ 1 H20/Et0H(l 1)中。在 RT 攪拌該混合物 2 天， 并濾出得到的固體。得到變體B的結(jié)晶粉末。實(shí)施例7 嘗試通過(guò)蒸發(fā)、凍干或熔融制備(1R，2R) -3- (3- 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙 基)_苯酚的非晶態(tài)變體。所有得到的非晶態(tài)變體樣品都在數(shù)小時(shí)內(nèi)結(jié)晶。7. 1)將150mg(l)溶解在3ml MeOH中。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。留下無(wú)色油。 在真空中干燥殘余物。得到變體A。7. 2)將150mg(l)溶解在2mll，4_ 二噴烷中。通過(guò)凍干機(jī)除去溶劑。得到變體A。7. 3)將150mg(l)溶解在2mll，4_ 二嘴烷中。通過(guò)凍干機(jī)(_85°C，0. 5mbar)除去 溶劑。留下無(wú)色殘余物，并在可以進(jìn)行PXRD分析前自發(fā)地結(jié)晶。得到具有痕量變體A的變 體B。7.4)在88-91°C下熔融150mg(l)。用干冰凍結(jié)熔體。得到在1小時(shí)內(nèi)結(jié)晶的非晶態(tài)膜。實(shí)施例8 分析片劑生產(chǎn)過(guò)程中來(lái)自球磨機(jī)(型號(hào)Retsch MM200，瑪瑙容器和具有5mm直徑 的瑪瑙球)研磨和來(lái)自壓力的機(jī)械應(yīng)力的影響。盡管壓實(shí)過(guò)程中的壓力對(duì)樣品沒(méi)有影響， 但當(dāng)研磨時(shí)變體A轉(zhuǎn)變成變體B。8. 1)利用IOOmg(I)在IR壓片機(jī)(壓力10t,30min)上生產(chǎn)片劑。得到變體B。8. 2)利用IOOmg按照實(shí)施例5. 8的變體A的產(chǎn)物在IR壓片機(jī)(壓力10t, 30min)
上生產(chǎn)片劑。得到變體A。8.3)按如下2X90min，lX60min，2X30min 中斷在球磨機(jī)(振蕩頻率 dOsecT1， RT)中研磨16mg結(jié)晶變體B。得到變體B。8.4)按如下2X90min，lX60min，2X30min 中斷在球磨機(jī)(振蕩頻率 dOsecT1，RT)中研磨15mg結(jié)晶形式A。得到變體B。實(shí)施例9 9. 1)將 20. 5mg 變體 A 和 20. 9mg 變體 B 懸浮在 200 μ 1 IPE 中。在 RT 在 Eppendorf Thermomixer中振蕩懸浮液過(guò)夜。濾出得到的固體，并借助FT Raman表征。得到變體B。9. 2)將19. 8mg變體A和20. 5mg變體B懸浮在300 μ 1丙酮/H2O (8 2)中。在 RT在Eppendorf Thermomixer中振蕩懸浮液過(guò)夜。濾出得到的固體，并借助FT Raman表 征。得到變體B。9. 3)將15mg變體A和20. 5mg變體B懸浮在Iml丙酮/H2O(8 2)中。在5°C攪 拌懸浮液3天。濾出得到的固體，并借助FT Raman表征。得到變體B。9. 4)將20. 5mg變體A和20. 9mg變體B懸浮在200 μ 1 IPE中。在50°C下攪拌懸 浮液過(guò)夜。濾出得到的固體，并借助FT Raman表征。得到變體B。9. 5)將15mg變體A和15mg變體B懸浮在Iml丙酮/H20(8 2)中。在50°C下 攪拌懸浮液過(guò)夜。濾出得到的固體，并借助FT Raman表征。得到變體B。9. 6)將20. 5mg變體A和20. 9mg變體B懸浮在200 μ 1 IPE中。在50°C下攪拌懸 浮液過(guò)夜。所有固體組分都被溶解。冷卻到RT后，沉淀出少量無(wú)色固體。在氮?dú)饬髦谐?溶劑。得到變體B。分析-XRPDX-射線粉末衍射(XPRD)利用STOE Stadi P X-射線粉末衍射儀在透射幾何學(xué)(transmission geometry) 中進(jìn)行XRPD分析，借助鍺單晶使用單色CuK Ci1輻射。由2Θ值計(jì)算d_距離，確定波長(zhǎng)為 1.54060 A。通常，2 Θ中2Θ值具有士 0.2°的誤差率。d-距離值的實(shí)驗(yàn)誤差因此依賴于 峰的位置。變體 A表1顯示了變體A的峰列表。2 中2 值的不確定度為士 0.2° ；rel. I (或RI) 為各個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。
2Θrel. I2Θrel. I2Θrel. I2Θrel. I2Θrel. I13.713020.201524.75930.68536.24214.11920.921225.331831.43336.54114.804521.12527.32532.21436.87115.5810021.90727.55632.98337.06216.31322.21628.05233.41237.48216.891822.501828.37333.76137.87117.793723.30329.62134.17138.64318.453424.04229.90534.45139.48219.07824.371730.28135.982
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用STOE & Cie GmbH的程序WinXPow Index (2. 03版)標(biāo)引形式A的衍射圖得到 下面的晶格常數(shù)，其與在單晶結(jié)構(gòu)測(cè)定中確定的那些很好地對(duì)應(yīng)正交的，a=12.92 A, b= 11.98 A, c = 8.98 Α,晶胞體積 1391 A3變體 B表2顯示了變體B的峰列表。2Θ中2Θ值的不確定度為士0. 2。；rel. I為各個(gè) 峰的相對(duì)強(qiáng)度。最大強(qiáng)度為100。
權(quán)利要求
(1R，2R) 3 (3 二甲基氨基 1 乙基 2 甲基 丙基) 苯酚的結(jié)晶變體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的(1札21 )-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的 結(jié)晶變體(變體A)，具有在15. 58士0. 20(2Θ)處的X-射線衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的結(jié)晶變體Α，特征在于它還具有選自28.37士0.20(2 )和·34.45 士 0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的結(jié)晶變體Α，特征在于它還具有選自·13.71 士 0. 20 (2 θ )、14. 80 士 0. 20 (2 θ )、16. 89 士 0. 20 (2 θ )、17. 79 士 0. 20 (2 θ )、 18. 45 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 20 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 92 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 50 + 0. 20 (2 Θ ), 24. 37 士 0. 20(2θ)和25. 33 士 0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體Α，特征在于它還具有選自·14.11 + 0. 20(2 Θ) , 19. 07 + 0. 20 (2 Θ) ,21. 12 士 0. 20 (2 θ )、21 · 90 士 0. 20 (2 θ )、 22. 21 + 0. 20 (2 Θ ) ,24. 75 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 32 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 55 + 0. 20 (2 Θ ), 29. 90士0. 20 (2 θ)和30. 68士0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體Α，特征在于它不具有選自 8. 10 + 0. 20(2 Θ) , 10. 93 + 0. 20 (2 Θ) , 11. 83 + 0. 20 (2 Θ) ,12. 41+0. 20(2Θ),·26.22 士 0· 20 (2 Θ) ,26. 54 士 0· 20 (2 Θ)和 26. 72 士 0. 20(2 )中的至少一個(gè) X-射線衍射峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體Α，特征在于在DSC分析中它在75-84°C范 圍內(nèi)表現(xiàn)出吸熱性。
8.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求2-7中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體A的方法，包括下面步驟(a)濃縮(1札2幻-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的溶液，和(b)在>5°C的溫度存放在步驟(a)中得到的殘余物。
9.能通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求8的方法得到的(lR，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲 基-丙基)-苯酚的結(jié)晶變體A。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的(1R，2R)-3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的 結(jié)晶變體(變體B)，具有在29. 06 士 0. 20(2Θ)處的X-射線衍射峰。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的結(jié)晶變體B，特征在于它還具有選自19.50士0.20 (2 )、·35.49士0. 20 (2 θ)和40. 01 士0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的結(jié)晶變體B，特征在于它還具有選自 14. 11 士 0. 20 (2 θ )、14. 44 士 0. 20 (2 θ )、16. 08 士 0. 20 (2 θ )、17. 17 士 0. 20 (2 θ )、17.43 + 0. 20 (2 Θ 18. 81 ±0. 20 (2 Θ ) ,20. 24 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 80 + 0. 20 (2 Θ ), 22. 00 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 49 + 0. 20 (2 Θ ) ,23. 40 + 0. ·20 (2 Θ ) ,24. 15 + 0. 20 (2 Θ ), 24. 51 士0. 20 (2 θ)和29. 89士0. 20 (2 θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體B，特征在于它還具有選自·18.67 + 0. 20 (2 Θ ) ,25. 24 + 0. 20 (2 Θ ) ,25. 36 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 58 + 0. 20 (2 Θ ),·27.79士0· 20 (2 Θ) ,30. 11 士0· 20 (2 Θ)和 31. 00士0· 20 (2 Θ)中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體B，特征在于它不具有選 自 8. 10 士 0. 20 (2θ)、10. 93 士 0. 20(2θ)、11. 83 士 0. 20(2θ)、12· 41士 0. 20(2 )、 26. 22士0. 20 (2 Θ) ,26. 54士0. 20(2 )和 26. 72士0. 20(2 )中的至少一個(gè)X-射線衍射峰。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體B，特征在于在DSC分析中它在·87-93 °C的范圍內(nèi)表現(xiàn)出吸熱性。
16.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求10-15中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體B的方法，包括下面步驟 (a)濃縮(1札2幻-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的溶液，和 (bl)在彡5°C的溫度存放于步驟(a)中得到的殘余物，或(b2)懸浮步驟(a)中得到的殘余物并攪拌這種懸浮液。
17.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求10-15中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體B的方法，包括下面步驟 (a)由溶液沉淀出(1札21 )-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚。
18.能通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17的方法得到的(lR，2R)-3-(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的結(jié)晶變體B。
19.(1R，2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基_2_甲基-丙基)-苯酚的結(jié)晶變體C，具有選 自 10. 93 士 0. 20 (2 Θ) ,12. 41 士 0. 20(2 )和 26. 22 士 0. 20(2 )中的至少一個(gè) X-射線衍射 峰。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的結(jié)晶變體C，特征在于它還具有選自8.10 士 0.20 (2 )、 11. 83 士 0. 20 (2 Θ) ,26. 54 士 0. 20(2 )和 26. 72 士 0. 20(2 )中的至少一個(gè) X-射線衍射峰。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或權(quán)利要求20的結(jié)晶變體C，特征在于它還具有選自·13.71 士 020 (2 Θ>14.13 士 0·20 (2 Θ>14.82 士 020 (2 Θ、15.34 + 0.20 (2 θ)、·15.59 士 020 (2 Θ、16.10 士 0·20 (2 Θ、16.43 士 020 (2 Θ、16.91 + 0.20 (2 θ)、·17.32 士 020 (2 Θ>17.58 + 0.20 (2 Θ>17.82 士 020 (2 Θ、18.01 + 0.20 (2 θ)、·18.46 士 0.20 (2 Θ、19.05 + 0.20 (2 Θ、20·23 士 0·20 (2 Θ、20·71 士 0·20 (2 θ)、·2094 士 020 (2 Θ、21·17 士 0·20 (2 Θ、21·90 士 020 (2 Θ、22·23 + 0.20 (2 θ)、·22.52 士 020 (2 Θ,23.32 + 0.20 (2 Θ、24·12 士 020 (2 Θ、24·39 + 0.20 (2 θ)、·24.92 士 020 (2 Θ、25·35 + 0.20 (2 Θ、27·33 士 020 (2 Θ、27·63 + 0.20 (2 θ)、·27.84 士 020 (2 Θ、28·48 + 0.20 (2 Θ、29·64 士 0.20 (2 Θ、29·94 + 0.20 (2 θ)、·30.54 士 0.20 (2 Θ、30·68 + 0.20 (2 Θ、31·03 + 0.20 (2 Θ、31·52 + 0.20 (2 θ)、·32.29 + 0.20 (2 Θ、32·93 + 0.20 (2 Θ、33·66 + 0.20 (2 Θ、35·52 + 0.20 (2 θ)、·36.05 + 0.20 (2 Θ、36·64 + 0.20 (2 Θ、3754 士 020 (2 Θ,38.45 士 0·20 (2 θ)、·39.15 士 0.ZO (2 Θ)和 40. O5 士 0· 2O (2 θ)中的至少一個(gè)χ-射線衍射峰)
22.根據(jù)權(quán)利要求19-21中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體C，特征在于在DSC分析中，它表現(xiàn)出峰值溫度在75-84°C的吸熱性和/或峰值溫度在87-93°C的吸熱性。
23.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求19-22中任何一項(xiàng)的結(jié)晶變體C的方法，包括下面步驟(a)振蕩包含(1R，2R)-3- (3- 二甲基氨基乙基_2_甲基-丙基)-苯酚的結(jié)晶變體 A和/或結(jié)晶變體B的懸浮液，和(b)在空氣流中蒸發(fā)懸浮介質(zhì)。
24.能通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求23的方法得到的(1札21 )-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲 基-丙基)-苯酚的結(jié)晶變體C。
25.藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-7、9-15、18-22和24中一項(xiàng)或多項(xiàng)的(1R， 2R)-3-(3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的結(jié)晶變體和藥學(xué)可接受載體。
26.藥物給藥形式，包括根據(jù)權(quán)利要求25的藥物組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-7、9-15、18-22和24中一項(xiàng)或多項(xiàng)的(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的結(jié)晶變體，作為藥物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-7、9-15、18-22和24中一項(xiàng)或多項(xiàng)的(1R，2R)_3_(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚的結(jié)晶變體用于生產(chǎn)對(duì)抗疼痛的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的結(jié)晶變體、包含這些變體的藥物組合物和其用途。
文檔編號(hào)A61P25/04GK101939287SQ200880126383
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者M·格魯斯 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司