專利名稱：：用于跨粘膜吸收的苯腎上腺素的藥物制劑和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：在本部分或本說明書的任何部分中對任何參考文獻(xiàn)的鑒別或討論均不應(yīng)當(dāng)解釋為承認(rèn)這些參考文獻(xiàn)可以用作本申請的現(xiàn)有技術(shù)。
背景技術(shù)：
：口服給藥是系統(tǒng)性藥物施用的最優(yōu)選途徑。但是，口服給藥某些藥物會導(dǎo)致藥物過度的系統(tǒng)前代謝，因為它們會發(fā)生肝首過代謝并在腸壁上發(fā)生酶催代謝。這種過度的系統(tǒng)前代謝顯著減少了最后吸收到血流中并發(fā)揮治療作用的藥物的有效量。藥物遞送的跨粘膜途徑(即，鼻、直腸、眼和口腔的粘膜層(linings))提供了超過藥物口服給藥的優(yōu)點，它避免了首過效應(yīng)和腸壁內(nèi)的系統(tǒng)前清除，并能加速向血流中的吸收。苯腎上腺素會發(fā)生過度的系統(tǒng)前代謝，大部分代謝發(fā)生在胃腸道的腸上皮細(xì)胞中。(參見，例如，Ibrahim，K.E等人，JournalofPharmacyandPharmacology35，144-147(1983))。苯腎上腺素是通過I期和II期酶系統(tǒng)代謝的，分別主要是單胺氧化酶和硫轉(zhuǎn)移酶。Ibrahim和同事測定了口服和吸入給藥后苯腎上腺素的代謝，發(fā)現(xiàn)在尿中排泄出4種主要的代謝產(chǎn)物，分別是非共軛的間羥基扁桃酸、間羥基苯乙二醇的硫酸鹽共軛物、苯腎上腺素的硫酸鹽共軛物和苯腎上腺素的葡糖苷酸共軛物。根據(jù)給藥途徑，苯腎上腺素的代謝產(chǎn)物的比例各不相同，但是沒有途徑能顯示母體(未代謝)苯腎上腺素較長時間的血漿水平。另一項研究表明，口服給藥含有10或20mg苯腎上腺素的Comhist片后顯示的母體苯腎上腺素在血漿中的濃度低于2ng/ml的檢測(quantitation)限。(Gumbhir，K.AnInvestigationofPharmacokineticsofPhenylephrineanditsMetabolitesinHumans.InPharmaceuticalSciences,p.216(1993))。2007年6月1日提交的美國專利申請No.11/756，881描述了直接向結(jié)腸遞送苯腎上腺素及其藥學(xué)可接受的鹽的制劑，避免了系統(tǒng)前代謝。該申請表明，這些制劑允許系統(tǒng)性吸收升高水平的母體苯腎上腺素化合物，導(dǎo)致在最高達(dá)數(shù)小時內(nèi)母體苯腎上腺素都有可確認(rèn)的血液水平。盡管鼻、直腸和眼粘膜提供了某些優(yōu)點，但是邊緣化的患者可接受性使得他們只能接受局部應(yīng)用而非系統(tǒng)性藥物給藥。特別地，長期應(yīng)用對鼻腔潛在的刺激性和不可逆損傷，使得它作為一種在需要有效系統(tǒng)性施用苯腎上腺素時施用數(shù)個劑量的方法很難引起人們的興趣?？商娲兀钙ず涂谇徽衬みf送為長期治療提供了一種高度可接受的給藥途徑。口腔粘膜具有豐富的血液供應(yīng)，是相對可滲透的，人們證明了在應(yīng)激或損傷后口腔粘膜的恢復(fù)時間短。(YajamanS.等人，J.Controlled.Release.114:2006，15-40;Rathbone，MJ.禾口Hadgraft，J.，Int.J.Pharm.,74:9_24，1991；Squier,C.Α.，Crit.Rev.OralBiol.Med.，2:13-32，1991.15.Squier，C)。大量缺乏表皮黑素細(xì)胞使得口腔粘膜對可能的變應(yīng)原耐受。(Harris,D.和Robinson,J.R.，J.Pharm.Sci.,81:1_10，1992)?？诜缯衬さ乃幬镞f送也能避開肝首過代謝并避免在胃腸道中的系統(tǒng)前清除。因此，允許實際上系統(tǒng)性施用未代謝的苯腎上腺素的組合物是有用的。此外，允許5長期施用未代謝的苯腎上腺素的組合物將是有用的。此外，避免與系統(tǒng)性口服有關(guān)的代謝物質(zhì)的口服給藥的苯腎上腺素組合物將是有用的。這些和其他目的將通過本文所描述和要求保護(hù)的本發(fā)明來提供。本文引用的所有參考文獻(xiàn)都以其整體引入本申請。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽，其中該組合物配制成應(yīng)用于口腔粘膜，以允許增強治療活性形式的苯腎上腺素的系統(tǒng)性吸收。本發(fā)明還提供一種適合舌下系統(tǒng)性施用苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物，其中該組合物允許從口腔的底部系統(tǒng)性吸收苯腎上腺素。本發(fā)明也提供一種適合頰系統(tǒng)性施用苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物，其中該組合物允許從頰粘膜吸收苯腎上腺素。本發(fā)明也提供一種系統(tǒng)性施用苯腎上腺素的方法，包含將口腔粘膜與包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物接觸，其中該組合物允許向口腔粘膜釋放苯腎上腺O本發(fā)明還提供一種可溶性組合物，其包含分布于水性可溶基質(zhì)物質(zhì)內(nèi)的苯腎上腺素，其中該組合物是作為長條提供的，用于將苯腎上腺素經(jīng)口間施用于人或動物受試者的口腔的粘膜上。本發(fā)明也提供一種生物蝕解性、水溶性、載體裝置，包含非生物附著性背層、生物附著層和包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物，其中生物附著層配制成用于附著到哺乳動物的粘膜表面并提供組合物的持續(xù)遞送。本發(fā)明還提供一種頰或舌下應(yīng)用的包含分布于基質(zhì)中的多層微粒的組合物，其中苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽吸附到微粒的層中，以便經(jīng)時逐漸釋放到頰粘膜或舌下粘膜中。本發(fā)明也提供一種適合舌下應(yīng)用于口腔以快速釋放其上包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物的藥物遞送裝置，所述裝置包含一個實體，組合物分布于該實體中，并且該實體的大小和形狀適合舌下應(yīng)用。本發(fā)明也提供一種適合應(yīng)用并附著于口腔粘膜以持續(xù)釋放其上包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物的藥物制劑，其中該組合物呈液體或半固體的形式。附圖簡述圖IA和IB圖顯示的是鈣流量研究，表明苯腎上腺素(■)而非3-羥基扁桃酸()在表達(dá)ala和Cilb的CHO細(xì)胞中增加了細(xì)胞內(nèi)的鈣。圖2A和2B:圖顯示的是受體結(jié)合研究，表明苯腎上腺素(■)而非3-羥基扁桃酸()抑制3H-哌唑嗪與αla禾ΠαlbCH0細(xì)胞膜的結(jié)合。圖3A，3B和3C:圖顯示的是受體結(jié)合研究，表明苯腎上腺素(■)而非3_羥基扁桃酸(▲(圖3A，3B)，(3C))刺激[35S]-GTPγS與α2a禾口α2b禾口α2cCH0細(xì)胞膜結(jié)合。圖4A，4B和4C:圖顯示的是受體結(jié)合研究，表明苯腎上腺素(■)而非3_羥基扁桃酸(▲)抑制[3H]-UK14304與α2a禾Πα2b禾日α2cCH0細(xì)胞膜結(jié)合。6圖5A和5B圖顯示的是鈣流量研究，表明硫酸苯腎上腺素(▲)在表達(dá)αla和αlb的CHO細(xì)胞中只誘導(dǎo)最小的細(xì)胞內(nèi)鈣增加。(■=PE；眷=理論0.1%PE)圖6A和6B:圖顯示的是受體結(jié)合研究，表明苯腎上腺素(■)而非硫酸PE(A)抑制3H-哌唑嗪與αla禾ΠαlbCH0細(xì)胞膜的結(jié)合。(·=理論0.1%PE)圖7A，7B和7C:圖顯示的是受體結(jié)合研究，表明苯腎上腺素(■)而非硫酸PE(A)刺激[35S]-GTPγS與α2a禾口α2b禾口α2cCH0細(xì)胞膜結(jié)合。(·=理論0.1%ΡΕ)圖8Α，8Β和8C:圖顯示的是受體結(jié)合研究，表明苯腎上腺素(■)而非硫酸PE(A)抑制[3H]-UK14304與α2a和α2b和α2cCH0細(xì)胞膜結(jié)合。(·=理論0.1%ΡΕ)圖9Α和9Β圖顯示的是鈣流量研究，表明葡糖苷酸PE(▲)在表達(dá)αla和αlb的CHO細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣增加，與污染的苯腎上腺素的水平相符合。(■=PE；·=理論0.28%PE)圖IOA和IOB圖顯示的是受體結(jié)合研究，表明苯腎上腺素(■)而非葡糖苷酸PE(▲)(第2批)抑制3H-哌唑嗪與αla禾Παlb受體的結(jié)合(CH0細(xì)胞膜)。圖11A，11B，11C圖顯示的是受體結(jié)合研究，表明苯腎上腺素(■)而非葡糖苷酸PE(▼)(第2批)刺激[35S]_GTPYS與α2a禾Πα2b禾日α2cCH0細(xì)胞膜結(jié)合。圖12A，12B和12C圖顯示的是受體結(jié)合研究，表明葡糖苷酸PE(▲)較弱地抑制[3H]_UK14304與a2a、α2b和α2。受體(CH0細(xì)胞膜)的結(jié)合，與污染的苯腎上腺素的水平相符合。(■=PE;·=理論0.28%PE)發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物，其中該組合物配制成用于增強的苯腎上腺素的系統(tǒng)性吸收，避免了首過代謝。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物配制成應(yīng)用于動物、人或其他動物的口腔粘膜，以允許增強的治療活性形式的苯腎上腺素的系統(tǒng)性遞送，因此通過避免(by-passing)系統(tǒng)前代謝，優(yōu)化了治療活性形式的苯腎上腺素的系統(tǒng)性暴露。本文使用的苯腎上腺素的藥學(xué)可接受的鹽包括但不限于鹽酸苯腎上腺素、酒石酸氫苯腎上腺素、單寧酸苯腎上腺素等等。在一個優(yōu)選的實施方案中，苯腎上腺素的藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸苯腎上腺素。術(shù)語“未代謝的苯腎上腺素”是指在進(jìn)入受試者體內(nèi)后除了釋放出游離堿，沒有通過I期或II期酶系統(tǒng)或者任何其他的酶系統(tǒng)生物轉(zhuǎn)化成新化學(xué)實體的苯腎上腺素，即，沒有通過磺基轉(zhuǎn)移酶或UDP-葡糖苷酸基(glucuronsyl)轉(zhuǎn)移酶共軛，或者通過受試者體內(nèi)的任何酶系統(tǒng)，包括微生物有機體的酶系統(tǒng)發(fā)生化學(xué)改變的苯腎上腺素。未代謝的苯腎上腺素顯示一種或多種治療活性。“未代謝的苯腎上腺素”不包括在某一時間共軛滅活，但其后非共軛，且沒有治療活性的苯腎上腺素。本文使用的術(shù)語“增強的治療活性形式的苯腎上腺素的系統(tǒng)性吸收”是指與非口腔粘膜藥物遞送形式相比，吸收到系統(tǒng)性循環(huán)且分布于身體組織中的所施用的苯腎上腺素的治療活性化學(xué)形式(即未代謝的苯腎上腺素)的量增加，通常特征在于血漿濃度_時間曲線下的面積。本文與苯腎上腺素結(jié)合使用的術(shù)語“系統(tǒng)前修飾”是指在苯腎上腺素吸收到血流并進(jìn)入血漿前苯腎上腺素的修飾。系統(tǒng)前修飾不包括通過肝或血流內(nèi)的苯腎上腺素的修飾。7此處使用的術(shù)語“系統(tǒng)性口腔粘膜遞送”是指施用于口腔內(nèi)的粘膜，以進(jìn)行系統(tǒng)性吸收。本文所述的本發(fā)明的組合物和方法是設(shè)計采用施用于非角質(zhì)化上皮細(xì)胞的優(yōu)點，例如在軟腭的粘膜、口腔的底部和頰粘膜中所發(fā)現(xiàn)的，與角質(zhì)化上皮細(xì)胞相比，它們對水和其他小分子的滲透性要大得多。特別地，口腔粘膜遞送是指包括舌下遞送(它是通過口腔底部的粘膜襯里系統(tǒng)性遞送藥物)，以及頰遞送(它是通過頰內(nèi)的粘膜襯里(頰粘膜)施用藥物)。人們發(fā)現(xiàn)，口腔粘膜的滲透性介于表皮和腸粘膜之間。一般而言，口腔粘膜的滲透性從舌下至頰，和從頰至上顎區(qū)逐漸降低。舌下粘膜相較而言滲透性更強，且快速吸收使很多藥物產(chǎn)生了可接受的生物利用度，而且方便、易接近、且一般接受性良好(Harris，D.和Robinson,J.R.，Drugdeliveryviathemucousmembranesoftheoralcavity，J·Pharm·Sci.,81:1-10，1992)。本發(fā)明關(guān)注的是將苯腎上腺素施用于口腔粘膜的這些區(qū)域，以允許母體苯腎上腺素的類似系統(tǒng)性吸收。本文使用的“劑量(dosage)”或“劑量(dose)”是指包含一種或多種治療活性劑的藥物組合物的每次施用量。“劑量”或“劑量”包括同時施用一個或多個單位的藥物組合物。對于任何給定的藥物，本文使用的“AUC”是指通過梯形法計算的從給藥或活化藥物至某一時間點的“濃度-時間曲線下的面積”。AUC是一種參數(shù)，顯示藥物經(jīng)時的累積血漿濃度，是藥物在血漿中的總量和利用度的指示?！癆UCVt”定義為最高達(dá)24小時的任意時間值(t)時的AUC。在一個優(yōu)選的實施方案中，t是24小時(本文稱作AUCch24)。"AUC0定義為外推至無窮大時所計算的AUC。AUCchoo的計算等于AUCVt+Ct/λζ，其中Ct是24小時時的濃度，λζ是末端或消除速率常數(shù)。末端或消除速率常數(shù)λζ是用曲線末端數(shù)據(jù)點的線性回歸，由藥物濃度-時間曲線的斜率確定的?！跋鄬UCcm”定義為在一個給藥方案的受試者的血漿中，未共軛的苯腎上腺素的AUC。_t值相對于總苯腎上腺素的AUC0_t值的百分比。藥物組合物本發(fā)明的組合物可以采用適合口服給藥藥物組合物的幾種形式中的任一種，包括液體、固體或半固體。液體形式可以是適合從泵式噴霧器或加壓噴霧裝置例如氣溶膠噴霧器中噴霧的那些。液體也可以從固體載體例如膠囊中遞送到口腔粘膜，膠囊可以打開并將其內(nèi)含物排入到口腔中。例如美國專利Nos.6，676，931、6，969，508和6，767，925披露了通過口腔粘膜吸收將活性劑遞送到口腔的液體制劑，例如通過噴霧。固體形式包括設(shè)計用于插入到口中，經(jīng)咀嚼或允許溶解以釋放藥物的所有形式，包括但不限于，片劑、膠囊、膠劑、膜劑、錠劑、盤體、球體或微球。例如，美國專利Nos.RE33，093、6，072，100和6，375，963描述了用于口間藥物遞送的生物附著性熱熔化擠塑薄膜劑及其制備方法。美國專利No.6，596，298描述了沒有粘膜附著性質(zhì)的口腔溶解性薄膜劑。美國專利No.6，284，264描述了粘膜附著性口腔溶解性薄膜劑。美國專利No.4，755，389披露了用包含某一成分的可咀嚼組合物填充的硬明膠膠囊，用于頰吸收。美國專利No.5，437，872描述了藥物片劑和錠劑形式，用于提供藥物的控制和持續(xù)釋放。這些形式也可以包括下列形式，稱為快速溶解、快速熔化和閃熔的固體形式。例如美國專利No.6，723，348描述了快速溶解的片劑，它一與唾液接觸就會通過形成易吞咽混懸液而在頰腔中崩解。美國專禾UNos.5，464，632，6，106，861和6，656，492及PCT公開的申請WO00/27357和W000/51568描述了快速溶解的片劑制劑，其中活性成分是口腔崩解片的形式，含有包衣的微晶或包衣的微粒。半固體形式包括但不限于，口香糖、粘稠液、軟膏、凝膠和水凝膠系統(tǒng)。例如美國專利Nos.7，078，052,6,773，716和6，558，692披露了一種藥物口香糖制劑，用于將活性劑遞送到口腔粘膜。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物也可以包含含有快速溶解和緩慢溶解層的組合的多層形式。本文使用的術(shù)語多層并不限于物質(zhì)的不連續(xù)層，還可以包括具有緩慢溶解和快速溶解性質(zhì)的顆粒的混合物。在本發(fā)明的一些實施方案中，該組合物配制成允許苯腎上腺素的立即系統(tǒng)性吸收。在本發(fā)明的其他實施方案中，該組合物配制成允許苯腎上腺素的持續(xù)系統(tǒng)性吸收。在本發(fā)明的其他實施方案中，該組合物配制成允許苯腎上腺素的立即系統(tǒng)性吸收和持續(xù)系統(tǒng)性吸收。在一些實施方案中，該組合物適合舌下施用，以使該組合物允許從口腔的底部系統(tǒng)性吸收苯腎上腺素。在一些實施方案中，該組合物適合頰施用，以使該組合物允許從頰粘膜吸收苯腎上腺素。頰粘膜具有優(yōu)異的進(jìn)入性，能通過頸內(nèi)靜脈直接進(jìn)入系統(tǒng)性循環(huán)，避免了苯腎上腺素的系統(tǒng)前代謝。本發(fā)明適合頰施用的某些實施方案可以包括骨架片和薄膜劑。在一些實施方案中，本發(fā)明適合頰施用的組合物將具有至少一種下列性質(zhì)(i)附著到頰粘膜幾分鐘至數(shù)小時；(ii)通過立即崩解或控制釋放之任一種或兩者來釋放苯腎上腺素；(iii)以單向方式直接向粘膜或向所有方向釋放苯腎上腺素；(iv)促進(jìn)藥物通過頰粘膜吸收；(vi)可以調(diào)節(jié)而不會干擾正常的功能例如談話或飲水。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含可溶性組合物，其包含分布于水性可溶基質(zhì)物質(zhì)內(nèi)的苯腎上腺素，其中該組合物是作為長條提供的，用于將苯腎上腺素經(jīng)口間施用于人或動物受試者的口腔的粘膜上。在一些實施方案中，該可溶性組合物可以包含基質(zhì)物質(zhì)，該基質(zhì)物質(zhì)包含與長條相適合的載體，用作測定劑量的苯腎上腺素的遞送系統(tǒng)。在一些實施方案中，該長條可以是用苯腎上腺素浸透、包衣或以其他方式負(fù)載苯腎上腺素的膜，以便能將苯腎上腺素分布到口腔中。該膜一般包含一種或多種水溶性或水溶脹性熱塑性聚合物，例如羥丙基纖維素；聚氧乙烯；羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素的均聚物和共聚物，該膜可以具有或不具有增塑劑。該長條/膜可以具有適合受試者口服給藥的厚度，典型地約20微米-約250微米。在一些實施方案中，該組合物可以包含一部分或全部用膠囊包在膠囊結(jié)構(gòu)中的苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽?？梢赃x擇該膠囊結(jié)構(gòu)以提供附著在口腔的粘膜上和/或適合經(jīng)時緩慢釋放苯腎上腺素。在一些實施方案中，該膠囊結(jié)構(gòu)可以包含多層微粒。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含一種生物蝕解性、水溶性、載體裝置，該載體裝置包含非生物附著性背層、生物附著層和包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物。在一些實施方案中，生物附著層可以配制成用于附著到口腔粘膜表面，以便能持續(xù)遞送該組合物。在一些實施方案中，該載體裝置還包含適合施用于哺乳動物的粘膜表面的液體載體。該液體載體可以包含一種或多種下列物質(zhì)，例如乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、甲酸乙9酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯或四氫呋喃。在一些實施方案中，該載體裝置還可以包含聚合性或非聚合性親水性試劑，例如聚乙二醇。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含非生物附著性背層，例如藥學(xué)可接受的、成膜水溶性聚合物。藥學(xué)可接受的、成膜水溶性聚合物的例子包括但不限于，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、氧乙烯_氧丙烯共聚物及其組合。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含分布于基質(zhì)中的多層微粒，其中苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽吸附到微粒的層中，以便經(jīng)時逐漸釋放到頰粘膜或舌下粘膜中。含有這種微粒的組合物可以通過各種方法來施用，例如膜劑、凝膠劑、膠囊、片劑、氣溶膠化或其他方式的加壓噴霧、非加壓泵噴霧、奶油凍或灌服劑等。在一些實施方案中，多層微粒的分布是可溶性固體或凝膠基質(zhì)的形式，該基質(zhì)物質(zhì)配制成在口內(nèi)溶解，并釋放微粒，以允許微粒與口腔的粘膜接觸。在一些實施方案中，多層微粒在0.1-10微米的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，該微?？梢园哂嘘栃员砻骐姾傻臉O性結(jié)構(gòu)，以允許附著到粘膜表面。美國專利No.6，861，066描述了使用高剪切速度，例如用微流化器來制備化學(xué)或顆粒狀物質(zhì)的均勻的亞微米顆粒和液滴大小。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物可以提供持續(xù)釋放的苯腎上腺素，以在持續(xù)的時間期間內(nèi)在受試者中提供母體(未代謝的)苯腎上腺素的可測定的血液水平，其中時間期間是至少約5，10，15，30或45分鐘，或者至少約1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23或24小時。在一些實施方案中，除苯腎上腺素以外，本發(fā)明的組合物可以含有其他治療劑。其他治療劑可以是減充血劑，包括抗組胺劑、退熱劑、非留族抗炎劑、或任何其他治療劑或這些藥物兩種或多種的組合，以幫助緩解感冒、季節(jié)性或非季節(jié)性過敏癥、花粉熱或竇道問題的癥狀。在一個優(yōu)選的實施方案中，該藥物組合物包括抗組胺劑?？菇M胺劑可以是Hl或H2拮抗劑或者其他類型的組胺釋放抑制劑。Hl拮抗劑可以是鎮(zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑，例如苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、異丙嗪、氯馬斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定和氯雷他定，除了別的以外。H2拮抗劑的例子包括但不限于西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。組胺釋放抑制劑的例子包括色甘酸鈉。選自氯雷他定、地氯雷他定、阿扎霉素、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽中的一種或多種的長效抗組胺劑適合本發(fā)明的藥物組合物。優(yōu)選的抗組胺劑包括氯雷他定和地氯雷他定。氯雷他定在美國專利No.4，282，233中作為非鎮(zhèn)靜抗組胺劑公開，其可以用于例如緩解季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎癥狀例如噴嚏和瘙癢。氯雷他定的活性代謝產(chǎn)物是地氯雷他定，后者的半衰期(t1/2)為約15-19小時，美國專利No.5，595，997公開了使用地氯雷他定治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎癥狀的方法和組合物。氯雷他定和地氯雷他定的可用形式是以常規(guī)方式釋放活性劑的常規(guī)片劑形式。一種示例性的制劑通過崩解和溶解的方法來釋放氯雷他定，以使氯雷他定在1-3小時內(nèi)開始產(chǎn)生抗組胺效果，該效果持續(xù)超過24小時。由于與苯腎上腺素相比氯雷他定的半衰期更長，所以本發(fā)明的制劑中的氯雷他定優(yōu)選用于立即釋放，例如，氯雷他定或地氯雷他定可以存在于液體核的載體液體的溶液中，或者摻入到產(chǎn)品的外層包衣中。其他抗組胺劑也可以用于實施本10發(fā)明。在比利時專利No.647，043和相應(yīng)的美國專利No.3，326，924和3，419，565中公開了阿扎他定。據(jù)報道，其清除半衰期為9-12小時。在美國專利No.3，878，217中公開了特非那定和非索非那定，其具有的作用的持續(xù)時間分別為12-24小時和大于24小時。在美國專利No.4，525，358中公開了西替利嗪，據(jù)報道它的作用持續(xù)時間為12-24小時。在美國專利No.4，219，559中公開了阿司咪唑，據(jù)報道它的作用持續(xù)時間大于24小時。在美國專利No.4，369，184中公開了左卡巴司汀，據(jù)報道它的作用持續(xù)時間為16-24小時?？菇M胺劑例如氯雷他定或地氯雷他定的劑量可以以不同濃度存在，例如l_20mg；優(yōu)選2.5mg,5mg或10mg。用于本發(fā)明組合物的適當(dāng)?shù)目寡缀?或退熱劑可以是非甾族抗炎劑(NSAIDs)、氨基芳基羧酸衍生物例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特羅芬那酯和托芬那酸；芳基乙酸衍生物例如阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯酚酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、噴哚美辛、布芬酸、噴哚美新、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、奧沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁和佐美酸；芳基丁酸衍生物例如丁丙二苯胼、布替布芬、芬布芬和聯(lián)苯丁酸；芳基羧酸類例如環(huán)氯茚酸、酮咯酸和替諾立定；芳基丙酸衍生物例如阿明洛芬、苯@惡洛芬、布氯酸；卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬和噻洛芬酸；吡唑類例如二苯咪唑和依匹唑；吡唑酮類例如阿扎丙宗、芐哌吡酮、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗和噻唑保泰松；水楊酸衍生物例如醋氨沙洛、阿司匹林、貝諾酯、溴水楊醇、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸羥乙酯、水楊酸咪唑、賴氨酸乙酰水楊酸、美沙拉嗪、水楊酸嗎啉、水楊酸1-萘基酯、奧沙拉嗪、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊酸、水楊胺鄰乙酸、水楊酰硫酸、雙水楊酯和柳氮磺吡啶；噻嗪羧酰胺例如卓喜康、伊索昔康、吡羅昔康和替諾昔康；其他例如乙酰氨基己酸、S-腺苷基蛋氨酸、3_氨基-4-羥丁酸、阿米西群、芐達(dá)酸、芐達(dá)明、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧古蛋白、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、哌福肟、普羅喹宗、普羅沙唑和替尼達(dá)普；及其藥學(xué)可接受的鹽；和其他鎮(zhèn)痛劑例如撲熱息痛。止痛和/或退熱劑例如阿司匹林、撲熱息痛等的劑量對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可以在80mg-250mg的范圍內(nèi)。NSAID的劑量也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可以在80mg-500mg的范圍內(nèi)。本發(fā)明的組合物的一些實施方案是設(shè)計用于單一方向地靶向于口腔粘膜地釋放苯腎上腺素。本發(fā)明的組合物的其他實施方案是設(shè)計用于以多向方式直接向粘膜和唾液中釋放苯腎上腺素。本發(fā)明的組合物的一些實施方案也含有藥學(xué)可接受的生物附著性或粘膜附著性添加物，以促進(jìn)該組合物在口腔內(nèi)保留一段時間，以允許持續(xù)釋放苯腎上腺素。藥學(xué)可接受的生物附著性和粘膜附著性添加物的例子是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于，纖維素衍生物例如羥丙基纖維素，及如美國專利No.4，940，587中所述的其他物質(zhì)。在一些實施方案中，生物附著層可以是水溶性或非水溶性的。一些水溶性的生物附著層包括成膜水溶性聚合物和生物附著性聚合物。成膜水溶性聚合物的例子包括但不限于，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素及其組合。在一些實施方案中，生物附著層的成膜水溶性聚合物是交聯(lián)的或增塑的。生物附著性聚合物的例子包括但不限于，聚11丙烯酸、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮及其組合。在一些實施方案中，聚丙烯酸可以是完全或部分交聯(lián)的。粘膜附著性添加物的例子包括凝膠類、糊劑、大分子、聚合物、低聚物及它們的混合物，它們可以附著到受試者的粘膜上一段時間，該時間足以遞送如美國專利No.6，509，028中所述的活性劑。在一些實施方案中本發(fā)明的組合物包含至少一種生物可降解的聚合物或其組合，以與苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽形成基質(zhì)，使得該基質(zhì)在不取用任何水的情況下與口腔粘膜接觸時即提供立即的(instant)苯腎上腺素釋放。在一些實施方案中，該基質(zhì)可以是包含生物可降解的聚合物的薄膜或格柵形式。這些聚合物是本領(lǐng)域已知的，可以選自下列的非限制性例子，包括明膠、右旋糖酐、糊精、海藻酸鹽(即，海藻酸鈉)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或其他可壓縮糖、右旋糖、dextrate、麥芽糊精、淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、固化微晶纖維素、聚乙二醇類、乳糖或具有其他藥學(xué)可接受載體物質(zhì)。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物也可以含有藥用蠟，它可以加入以得到更好的性能。本發(fā)明的組合物可以任選包含滲透促進(jìn)劑。滲透促進(jìn)劑的例子是水楊酸鹽例如水楊酸鈉、3-甲氧基水楊酸鹽、5-甲氧基水楊酸鹽和高草香酸鹽；膽汁酸類例如?；悄懰?、牛磺去氧膽酸、去氧膽酸、膽酸、glycholic、石膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、熊膽酸、去氫膽酸、夫西地酸鈉等；非離子型表面活性劑例如聚氧乙烯醚類(例如，Brij36T、Brij52、Brij56、Bnj76、Brij96、TexaphorA6、TexaphorA14、TexaphorA60等)、P-t-辛基苯酚聚氧乙烯類(Tntonχ_45、TntonX-100、TritOnX-114、TntonX-305等)、壬基苯氧基聚氧乙烯類(例如，IgepalCO系列)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯類(例如，Tween-20;Tween-80等)；陰離子表面活性劑例如磺基琥珀酸二辛酯鈉；溶血磷脂類例如溶血卵磷脂和溶血磷脂酰乙醇胺；?；舛緣A類、?；憠A類和?；被犷惱缭鹿瘐Ｈ舛緣A、肉豆蔻酰肉毒堿、棕櫚酰肉毒堿、月桂酰膽堿、肉豆蔻酰膽堿、棕櫚酰膽堿、十六烷基賴氨酸、N-?；奖彼?、N-?；拾彼岬?；水溶性磷脂類；中鏈甘油酯，它是包含中鏈長度的脂肪酸(辛酸、癸酸和月桂酸)的甘油單-、二-和三酯的混合物；乙二胺四乙酸(EDTA)；陽離子表面活性劑例如西吡氯銨；聚乙二醇的脂肪酸衍生物例如Labrasol、Labrafac等；和烷基糖例如月桂酰麥芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖和棕櫚酰蔗糖。本發(fā)明的組合物的一些實施方案可以包含一種或多種增溶劑和苯腎上腺素或其他活性劑，以促進(jìn)在水性介質(zhì)中的快速溶解。適當(dāng)?shù)脑鋈軇┌櫇駝├缇凵嚼骢ヮ?polysorbates)和泊洛沙姆類、非離子型和離子型表面活性劑、食用酸和堿(例如碳酸氫鈉)、醇及控制PH的緩沖鹽。適當(dāng)?shù)乃岚ǖ幌抻?，乙酸、抗壞血酸、檸檬酸和鹽酸。本發(fā)明的組合物的一些實施方案可以包含緩沖物質(zhì)，以幫助藥學(xué)活性成分的吸收。緩沖制劑的一些實施方案可以包括碳酸鈉、磷酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁或其組合，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他類似物質(zhì)。本發(fā)明的一些實施方案將任選含有掩味劑，例如調(diào)味劑和/或甜味劑。該組合物還可以包含一種或多種潤滑和/或增濕油，包括但不限于透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鈉、甘油、金盞花(calendulaofficinalisflower)提取物或甘油提取物、瓜爾膠羥丙基三甲基氯化銨(trimoniumchloride)、黃單胞菌膠(xanthan12gum)、纖維素膠、氯化鈉、橄欖油、向日葵油、杏仁油、芝麻油、真蘆薈、巴巴多蘆薈及其組合。制備制劑的一般方法本發(fā)明的另一個方面是制備上述制劑的方法。使用本領(lǐng)域一般已知的方法來制備固體制劑，以制備口服遞送的、單層和多層的劑型。參見例如，Hoover，JohnΕ,Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pa.(1975)以及Liberman,H.A禾口Lachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.(1980)?？梢匀纭↖mpuritiesinNewDrugProducts"指南所述，根據(jù)國際協(xié)調(diào)會(ICH)標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行穩(wěn)定性和降解分析，以模擬2年或多年的貨架壽命。例如，可以在400C/75%相對濕度下進(jìn)行3個月期間的穩(wěn)定性試驗。標(biāo)準(zhǔn)藥物儲存條件是本領(lǐng)域已知的。可以分析本發(fā)明的組合物以滿足對活性藥物分析的所有ICH指南，在該分析中降解水平在報告限以下，優(yōu)選在鑒定限以下，最優(yōu)選在合格限以下?？梢园b本發(fā)明的組合物，以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。優(yōu)選的包裝方法包括在箔樣物質(zhì)中的長條層疊或用箔或特氟龍樣物質(zhì)包裝在皰中。治療和給藥方法本發(fā)明的方法涉及施用該藥物組合物，用于臨時緩解感冒、季節(jié)性和其他過敏癥、枯草熱、竇道問題或變應(yīng)性和非變應(yīng)性鼻炎導(dǎo)致的充血和/或不通氣，這些疾病會導(dǎo)致鼻涕增多。在一些實施方案中本發(fā)明的組合物在單劑量施用于受試者后一段時間的期間提供治療有效的苯腎上腺素劑量。受試者可以是需要用苯腎上腺素治療的任何動物、人或其他動物。所關(guān)注的時間期間可以是5分鐘至24小時以上的任何時間。關(guān)注的是，通過避免受試者的首過代謝，可以從本發(fā)明組合物的單次施用中得到一段時間期間的持續(xù)治療劑量，所述單次施用在治療上相當(dāng)于口服給藥立即釋放的組合物，而該口服給藥立即釋放的組合物典型地是以多劑量施用并通過胃腸道吸收的。因此，當(dāng)從藥物動力學(xué)參數(shù)的觀點來看時，單次施用本發(fā)明的組合物的一些實施方案可以將苯腎上腺素提供給受試者，以使該受試者顯示的苯腎上腺素的平均AUC和/或Cmax相當(dāng)于苯腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放口服劑量制劑的多次劑量所得的AUC和/或Cmax的約80%-約125%。這種苯腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放口服劑量制劑典型地含有約IOmg的苯腎上腺素，并以多劑量施用，例如在24小時期間內(nèi)為2，3，4，5，6或更多次劑量，以提供持續(xù)的治療劑量。因此，本發(fā)明的一些實施方案在單劑量施用于受試者后一段時間期間提供治療有效的苯腎上腺素劑量，其中所述時間期間是至少約5，10，15，30或45分鐘，或者至少約1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23或24小時。此外，本發(fā)明的一些實施方案是配制成單劑量形式，以將苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽遞送給有此需要的受試者，以使在該組合物與口腔粘膜接觸后約0.1-約1.5小時的時間點時，該單劑量在該受試者的血漿中產(chǎn)生未代謝的苯腎上腺素的峰濃度。在本發(fā)明的一些實施方案中，受試者中未代謝的苯腎上腺素的量維持在大于20皮克/ml的水平。在本發(fā)明的一些實施方案中，在該組合物置于與口腔粘膜接觸后維持受試者中未代謝的苯腎上腺素的量達(dá)約0.5-12小時的期間。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的檢測血漿中藥物化合物的方法(P.Ptacek等人，J.ChromatographyB，858(2007)，263-268)可以檢測未代謝的苯腎上腺素的存在。本文使用的術(shù)語“與口腔粘膜接觸”可以包含將本發(fā)明的組合物置于舌下或口腔的底部上，或與頰粘膜接觸。在本發(fā)明的一些實施方案中，通過將該組合物的固體、半固體或液體形式置于口中使該組合物與口腔粘膜接觸。這些接觸方法也可以包括以將組合物應(yīng)用于口腔粘膜的方式，將該組合物噴到口中。因此，本發(fā)明還提供了一種給受試者系統(tǒng)性施用苯腎上腺素的方法，包含將口腔粘膜與包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物接觸，其中該組合物允許通過口腔粘膜吸收苯腎上腺素。在一些實施方案中，本發(fā)明包括在有此需要的受試者中治療感冒、流行性感冒或變態(tài)反應(yīng)的癥狀的方法，包含施用本文所述的藥物組合物。在一些實施方案中，這些方法包含每8，12，16或24小時施用該藥物組合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包含將苯腎上腺素施用于受試者舌下的口腔底部。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包含將苯腎上腺素施用于受試者的頰粘膜。苯腎上腺素代謝產(chǎn)物的活性分析在人重組α工和α2腎上腺素受體結(jié)合和活性分析中評價苯腎上腺素代謝產(chǎn)物的親和力和活性。PE會發(fā)生過度的系統(tǒng)前代謝。在給健康志愿者口服約24mg的PE后，在尿(10)中排泄出了4種主要的代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物是1)未共軛的間羥基扁桃酸(占劑量的30%)；2)間羥基苯基乙二醇的硫酸鹽共軛物；3)硫酸PE共軛物(47%)；和PE的葡糖苷酸共軛物(12%)。本發(fā)明的目的是確定間羥基扁桃酸、硫酸PE共軛物和PE的葡糖苷酸共軛物對人重組α！腎上腺素受體(αla和αlb亞型)和α2腎上腺素受體(α2a、α2b和α2。亞型)的親和力和功能性活性。通過受體結(jié)合分析來確定代謝產(chǎn)物的親和力。用[35SJ-GTPyS結(jié)合交換分析評價代謝產(chǎn)物對α2受體亞型的功能性活性，而用基于細(xì)胞的鈣流量應(yīng)答來評價對Ci1受體亞型的功能性活性。評價PE的主要代謝產(chǎn)物，以確定它們結(jié)合或活化α腎上腺素受體亞型αla和αlb及《2腎上腺素受體亞型α2a、α2b和α2。的能力。所評價的代謝產(chǎn)物是3_羥基扁桃酸、硫酸PE和PE葡糖苷酸。在各結(jié)合和功能性分析中，將代謝產(chǎn)物與PE進(jìn)行比較。物質(zhì)和方法(R)-(-)-苯腎上腺素(PE)是由Sigma獲得的(Cat.no.P6126-25G，CAS[61-76-7])。3-羥基扁桃酸也稱作間羥基扁桃酸，是由Fluka獲得的(Catno.55520-lG，CAS[17119-15-2])，其特征如(11)所述。(R)-硫酸PE如所述是由PE(11)制備的。至于(R)-PE-硫酸鹽的NMR，評價第4批，其含有少于0.1%的PE(11)。(R)-PE葡糖苷酸是如(11)所述制備的。制備兩個批次批次2(“b2”)或批次4(“b4”).評價PE-葡糖苷酸中PE的量，是通過LC/MS(11)不可測的(b2)或為0.28%(b4)。[35S]-GTPγS結(jié)合來自中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞的膜(20yg/孔)各自都表達(dá)Ci2腎上腺素受體，以一式四份方式在NENBasicFlashPlates中將該膜在室溫下與苯腎上腺素(PE)、PE代謝產(chǎn)物或標(biāo)準(zhǔn)品、UK14304或1μM冷GTPYS(非特異性結(jié)合)和0.InM[35S]-GTPyS的系列稀釋液溫育30分鐘。分析緩沖液是75mMTris-HClpH7.4,12.5mMMgCl2,2mMEDTA和IuMGDP0板在PackardTopCount上計數(shù)。相對于[35S]-GTPγS的基線結(jié)合的百分比增加是效力的一個量度，其如下計算IOOx[[平均總樣品cpm-基線cpm]+基線cpm]?；€cpm定義為不存在激動劑化合物時的平均cpm減去平均的非特異性結(jié)合的cpm。使用非線性回歸，用GraphPadPrism計算半數(shù)最大有效濃度(EC5tl，達(dá)到50%其本身最大刺激所需的化合物濃度)。競爭性結(jié)合分析在結(jié)合緩沖液(75mMTris-HClpH7.4，12.5mMMgCl2,2mMEDTA,0.2%牛血清白蛋白)中，用每孔20yg的膜蛋白進(jìn)行Ci2腎上腺素受體的競爭性結(jié)合分析。[3H]-UK14304用作放射性配體。類似地，用[3H]-哌唑嗪作為放射性配體進(jìn)行Ci1腎上腺素受體的競爭性結(jié)合。對于a2a、a2b和a2c,[3H]-UK14304的Kd分別是；0.9，26.5和2.4nM。對于ala和alb的[3H]-哌唑嗪的Kd分別是0.2和0.3nM。用各種濃度的PE或PE代謝產(chǎn)物作為冷競爭劑來進(jìn)行競爭性結(jié)合。通過下列方法使結(jié)合終止通過用0.3%聚乙烯亞胺預(yù)浸的GF/C單濾板的快速過濾，用0.5ml冷50mMTris-HCIpH7.4洗滌5次，使用PackardFiltermateHarvester。干燥后，通過液體閃爍計數(shù)(PackardTopCount)來確定結(jié)合放射性，Microscint為20,50μ1/孔。用GraphPadPrism分析結(jié)合數(shù)據(jù)。細(xì)胞鈣流量用熒光顯像板讀數(shù)器(FLIPR)測定細(xì)胞內(nèi)的鈣水平。以15，000個細(xì)胞/孔，在96孔黑壁透明底的板(Packard)中將表達(dá)α工腎上腺素受體的細(xì)胞溫育過夜。用包括2.5mM丙磺舒(Sigma)的FLIPRCalciumPlusAssayKit(MolecularProbes,Eugene,OR)在37°C下負(fù)載附著的細(xì)胞1小時。用稀釋緩沖液(HBSS，20mMHEPES，2.5mM丙磺舒，0.5%BSA，pH7.4)稀釋化合物(在10mM，在100%DMSO中)。在各實驗中都包括去甲腎上腺素的滴定，在各分析板上去甲腎上腺素(在ΙμΜ)也用作板的標(biāo)準(zhǔn)品。在整個鈣測定期間都將細(xì)胞維持在37°C。以1秒為間隔，收集熒光數(shù)據(jù)60秒，然后以2秒為間隔收集30秒。背景熒光是在包含沒有添加物的細(xì)胞的孔中定量的，在所有實驗樣品中都減去背景熒光。所有條件都是以一式四份進(jìn)行的。使用GraphPadPrism，將非線性回歸分析用于計算EC5tl值。數(shù)據(jù)分析在所有分析中，PE作為試驗的參照化合物。在至少兩個獨立的實驗中，在各分析中評價各代謝產(chǎn)物，各代謝產(chǎn)物的代表性分析/分析組合如所示。EC5tl和Ki值表示為2-4個獨立分析的平均值士SD。評估低水平的PE存在于硫酸PE(小于0.1%)中或批次4的PE葡糖苷酸中(約0.28%)。用非線性回歸(GraphpadPrism)生成理論劑量應(yīng)答曲線，評估如果PE以0.1%存在于硫酸PE中，或以0.28%存在于批次4的PE葡糖苷酸中時期望的活性。結(jié)果所試驗的PE和所有PE代謝產(chǎn)物的效力和親和力總結(jié)于表1中。表11873673713055867101142252334884數(shù)值代表平均Ki或EC5tlIiMNA=無活性M=無活性或b4中的最小活性與PE污染相符在表達(dá)αla-(EC50=101士52nM)禾口αlb(EC50=13.6士20.6nM)的CHO細(xì)胞中，PE誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣增加。相反，3-羥基扁桃酸在Cila和alb的鈣分析中沒有活性(圖1)。PE顯示了與ala(Ki=1873士1043nM)和αlb受體(Ki=6737士5650nM)的結(jié)合。在最高達(dá)100μM的濃度下也沒有檢測到3-羥基扁桃酸與這些受體有可評估的結(jié)合(圖2)。在[35S]-GTPyS結(jié)合交換分析中，PE對α2受體亞型顯示了功能性活性。PE對α2a、α2b和α2c亞型的效力分別是225士46nM、2334士522nM和884士312nM，相反，3_羥基扁桃酸在a2a、a2b禾Πa2。[35S]-GTPYS分析中沒有活性(圖3)。而且，證明3_羥基扁桃酸對Q2受體亞型不顯示顯著的結(jié)合(圖4)。相反，PE以適度的親和力與a2a、a2b和α2c受體結(jié)合分別為Ki=130士15nM、558士188nM和67士16nM。與PE相反，硫酸PE在αla或αlb鈣分析中分別是沒有或只有最小的活性(圖5)。也生成了理論曲線來指示當(dāng)PE在硫酸PE中以0.存在時期望的活性，0.是通過NMR檢測PE的極限值。在兩個分析中，硫酸PE的活性都比如果PE以分析檢測的極限存在時對PE的期望值小得多(圖5)。在Cila和αlb受體中沒有檢測到硫酸PE可評估的結(jié)合(圖6)。也用[35S]_GTPyS分析評價了硫酸PE對α2a、α2b禾Πα2。亞型的活性(圖7)。檢測到硫酸PE沒有活性，這比如果PE以分析檢測的極限存在時對PE的期望值小。此外，沒有觀察到硫酸PE對α2受體亞型有可評估的結(jié)合(圖8)。各受體亞型在100μM下檢測到的非常最小的結(jié)合，小于如果PE以分析檢測的極限存在時對PE的期望值。在如上所述的分析中評價了PE葡糖苷酸。所評估的PE葡糖苷酸b4含有約0.28%PE，在α工鈣分析(圖9)和α2結(jié)合分析(圖12)中評價。在誘導(dǎo)αla或αlb細(xì)胞中鈣增加方面，PE葡糖苷酸b4的效力要比PE低300-450倍(圖9)。也生成了理論曲線來反映以約0.28%存在于PE葡糖苷酸中的污染PE的期望活性。在兩個分析中，PE葡糖苷酸的活性類似或略小于當(dāng)PE以0.28%存在時對PE的期望值(圖9)。這表明，PE葡糖苷酸的弱活性是由于含有低水平的污染PE。在αi結(jié)合分析中評價不含可檢測的PE的PE葡糖苷酸b2(圖10)。在α&和αlbPEPE破酸PE葡糖苷酸3-羥基扁桃酸受體分析KiECS。K,EC50KiEC50KiEC^,JAJfiAAANNNNNMWAAA^^AAA~~NNNNANAMMMJAJAAAANNNNNAAAAA!NNNNN!合合d.PTSPY合合合鶴鈣結(jié)結(jié)GTGTGT結(jié)結(jié)結(jié)abababcabC11ΤΙ11222222aaaaaaaaam16受體中檢測到?jīng)]有PE葡糖苷酸的可評估結(jié)合(圖10)。在α2[35S]-GTPγS分析中(圖11)，PE葡糖苷酸b2在最高受試濃度100μM下僅非常弱地刺激與α2a膜的結(jié)合。在α2b和α2。膜中沒有觀察到刺激活性。在α2受體亞型中觀察到少量的PE葡糖苷酸b4結(jié)合，這比PE的明顯小得多(圖12)，而且不能確定Ki值。也生成了理論曲線來反映以約0.28%存在于PE葡糖苷酸b4中的污染PE的期望活性。在所有的α2受體結(jié)合分析中，PE葡糖苷酸b4的活性都類似于當(dāng)PE以0.28%存在時PE的期望值(圖12)。這表明，PE葡糖苷酸的弱活性是由于含有低水平的污染PE。結(jié)論在評價激動劑活性的Ci1或α2分析中，3-羥基扁桃酸在所評價的最高濃度(10μΜ)下都沒有活性。鈣流量分析和[35S]_GTPyS結(jié)合交換分析兩者分別被認(rèn)為是對α工和Ci2腎上腺素受體活性的敏感分析，因為它們各自利用了過度表達(dá)重組人腎上腺素受體的細(xì)胞。此外，在所評價的最高濃度(100μΜ)下3-羥基扁桃酸對于、或Ci2受體亞型都沒有親和力。因此，3-羥基扁桃酸是PE的非活性代謝產(chǎn)物。在所評價的最高濃度(100μΜ)下，硫酸PE對于、或α2受體亞型都沒有親和力。在所評價的最高濃度(ΙΟΟμΜ)下，硫酸PE在CI2亞型[35S]-GTPyS分析中沒有活性。在Q1鈣分析中檢測到了非常低水平的活性，該活性比如果PE以分析檢測的極限存在時對PE的期望值遠(yuǎn)小得多。因此，硫酸PE對、或α2腎上腺素受體只有最小至沒有活性。在α工和α2亞型受體結(jié)合分析中以及在測定α工和α2受體的功能性活性的分析中PE葡糖苷酸是藥理學(xué)非活性的。PE葡糖苷酸對于Cila或αlb受體沒有結(jié)合親和力，其也不能激活[35S]_GTPYS與Ci2受體亞型的結(jié)合。在ala和Cilb鈣和α2受體結(jié)合分析中觀察到的PE葡糖苷酸批次4的最小活性與污染PE的水平(0.28%)完全相符。參考文獻(xiàn)1.Johannssen,V.,S.Maune,JAWerner,H.Rudert,andA.Ziegler.1997.Alpha1-receptonatpre-capillaryresistancevesselsofthehumannasalmucosa.Rhinology35161-165.2.Rizzo,C.A.，L.Μ.Ruck,Μ.R.Corboz,S.P.Umland,Y.Wan,H.Shah,J.Jakway,LChen,K.McCormick,R.W.Egan,J.A.Hey.2001.Postjunctional2C-adrenoceptocontracti1ityinhumansaphenousvein.Eur.J.Pharmacol.413263-269.3.Corboz,M.R.，L.Μ.Varty,C.A.Rizzo,J.C.Mutter,M.A.Rivelli,Y.Wan,S.Umland,HQiu,J.Jakway,K.D.McCormick,M.Berlin,andJ.A.Hey.2003.Pharmacologicacharacterizationofα2-adrenoceptor-meidatedresponsesinpignasalmucosa.AutonomicandAutocoidPharmacol.23:208_219.4.Johnson,DA,andJ.G.Hricik1993.Thepharmacologyofalpha-adrenergicdecongestants.1993.Pharmacotherapy.13:110S_115S.5.ffatase,T.andM.Okuda.1986.Theeffectsofautonomotropicdrugsonallergicnasamucosa.Rhinology24:181—186.6.McLeod,R.,C.H.Erickson,G.G.Mingo,andJ.A.Hey.2001.Intranasal17applicationοItheα2-adrenoceptoragonistBHT-920producesdecongestioninthecat.Am.J.Rhinol.15407-415.7.Chua,S.S.，andS.I.Benrimoj.1988.Non-prescriptionsympathomimeticagentsandhypertension.Med.Toxicol.AdverseDrugExp.3:387-417.8.Ramey,J.T.，Ε.Bailen，andR.F.Lockey.2006.Rhinitismedicamentosa.J.InvestigAllergolClinImmunol.16:148_155·9.Graf,P.2005.Rhinitismedicamentosa:areviewofcausesandtreatment.Respir.Med.4:21_29.10.Bruce，R.B.，andJ.E.Pitts.19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受的鹽的藥物組合物，其中該組合物允許從口腔的底部系統(tǒng)性吸收苯腎上腺素。5.權(quán)利要求4的組合物，其中該組合物配制成提供苯腎上腺素的立即釋放。6.權(quán)利要求4的組合物，其中該組合物配制成提供苯腎上腺素的持續(xù)釋放。7.一種適合頰系統(tǒng)性施用苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物，其中該組合物允許從頰粘膜吸收苯腎上腺素。8.權(quán)利要求7的組合物，其中該組合物配制成提供苯腎上腺素的立即釋放。9.權(quán)利要求7的組合物，其中該組合物配制成提供苯腎上腺素的持續(xù)釋放。10.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物提供苯腎上腺素的釋放，以在受試者中提供至少4小時期間的可測定血漿濃度的治療活性形式的苯腎上腺素。11.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物提供苯腎上腺素的釋放，以在受試者中提供至少6小時期間的可測定血漿濃度的治療活性形式的苯腎上腺素。12.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物提供苯腎上腺素的釋放，以在受試者中提供至少8小時期間的可測定血漿濃度的治療活性形式的苯腎上腺素。13.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物提供苯腎上腺素的釋放，以在受試者中提供至少12小時期間的可測定血漿濃度的治療活性形式的苯腎上腺素。14.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物提供苯腎上腺素的釋放，以在受試者中提供至少16小時期間的可測定血漿濃度的治療活性形式的苯腎上腺素。15.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物提供苯腎上腺素的釋放，以在受試者中提供至少20小時期間的可測定血漿濃度的治療活性形式的苯腎上腺素。16.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物提供苯腎上腺素的釋放，以在受試者中提供至少24小時期間的可測定血漿濃度的治療活性形式的苯腎上腺素。17.—種系統(tǒng)性施用苯腎上腺素的方法，包含將口腔粘膜與包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物接觸，其中該組合物允許向口腔粘膜釋放苯腎上腺素。18.—種可溶性組合物，其包含分布于水性可溶基質(zhì)物質(zhì)內(nèi)的苯腎上腺素，其中該組合物是作為長條提供的，用于將苯腎上腺素經(jīng)口間施用于人或動物受試者的口腔的粘膜上。19.權(quán)利要求18的組合物，其中基質(zhì)物質(zhì)包含與長條相適合的載體，以用作測定劑量的苯腎上腺素的遞送系統(tǒng)。20.權(quán)利要求18的組合物，其中該長條包含包被在該長條上的苯腎上腺素。21.權(quán)利要求18的組合物，其中該長條包含厚度約20微米-約250微米的柔韌膜。22.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中長條的載體或基質(zhì)物質(zhì)包含可溶性凝膠物質(zhì)。23.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的一部分或全部用膠囊包在膠囊結(jié)構(gòu)中。24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中選擇該膠囊結(jié)構(gòu)以附著在口腔的粘膜上。25.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中選擇該膠囊結(jié)構(gòu)以經(jīng)時緩慢釋放苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽。26.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中該膠囊結(jié)構(gòu)包含多層微粒。27.—種生物蝕解性、水溶性、載體裝置，包含非生物附著性背層、生物附著層和包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物，其中生物附著層配制成用于附著到哺乳動物的粘膜表面，并提供組合物的持續(xù)遞送。28.權(quán)利要求27的載體裝置，其中該組合物還包含適合施用于哺乳動物的粘膜表面的液體載體。29.權(quán)利要求28的載體裝置，其中該液體載體包含乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯或四氫呋喃。30.權(quán)利要求27的載體裝置，其中該組合物還包含聚合性或非聚合性親水性試劑。31.權(quán)利要求30的載體裝置，其中親水性試劑包含聚乙二醇。32.權(quán)利要求27的載體裝置，其中生物附著層是水溶性的。33.權(quán)利要求27的載體裝置，其中生物附著層包含成膜水溶性聚合物。34.權(quán)利要求27的載體裝置，其中生物附著層包含生物附著性聚合物。35.權(quán)利要求33的載體裝置，其中生物附著層的成膜水溶性聚合物包含羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素或其組合。36.權(quán)利要求33的載體裝置，其中生物附著層的成膜水溶性聚合物是交聯(lián)的或增塑的。37.權(quán)利要求33的載體裝置，其中生物附著層的生物附著性聚合物包含聚丙烯酸、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或其組合。38.權(quán)利要求37的載體裝置，其中聚丙烯酸是部分交聯(lián)的。39.權(quán)利要求27的載體裝置，其中非生物附著性背層包含藥學(xué)可接受的、成膜、水溶性聚合物。40.權(quán)利要求39的載體裝置，其中藥學(xué)可接受的、成膜、水溶性聚合物是羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、氧乙烯_氧丙烯共聚物或其組合。41.一種用于頰或舌下應(yīng)用的組合物，其包含分布于基質(zhì)中的多層微粒，其中苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽吸附到微粒的層中，以便經(jīng)時逐漸釋放到頰粘膜或舌下粘膜中。42.權(quán)利要求41的組合物，其呈用于通過噴霧劑、奶油凍或灌服劑應(yīng)用的形式。43.權(quán)利要求41的組合物，包含分布于可溶性固體或凝膠基質(zhì)中的多層微粒，基質(zhì)物質(zhì)配制成在口腔內(nèi)溶解并釋放出微粒，以允許微粒與口腔的粘膜接觸。44.權(quán)利要求41的組合物，其中選擇多層微粒，以顯示與口腔粘膜良好的附著性。45.權(quán)利要求41的組合物，其中多層微粒在0.1-10微米的范圍內(nèi)。46.權(quán)利要求41的組合物，其中多層微粒包含氣溶膠性噴霧劑。47.根據(jù)權(quán)利要求41的組合物，其中微粒一般包含具有陽性表面電荷的極性結(jié)構(gòu)。48.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包含選自抗組胺劑、抗菌劑、抗炎劑和止痛化合物的其他活性成分。49.權(quán)利要求48的組合物，其中抗組胺劑選自苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、異丙嗪、氯馬斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸鈉及其組合。50.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包含一種或多種潤滑和/或增濕油。51.權(quán)利要求50的組合物，其中潤滑和/或增濕油選自透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鈉、甘油、金盞花提取物或甘油提取物、瓜爾膠羥丙基三甲基氯化銨、黃單胞菌膠、纖維素膠、氯化鈉、橄欖油、向日葵油、杏仁油、芝麻油、真蘆薈、巴巴多蘆薈及其組合。52.一種適合舌下應(yīng)用于口腔的以快速釋放其上包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物的藥物遞送裝置，所述裝置包含一個實體，組合物分布于該實體中，并且該實體的大小和形狀適合舌下應(yīng)用。53.權(quán)利要求52的裝置，其中該實體呈片劑、軟凝膠膠囊、快速溶解膜的形式。54.權(quán)利要求53的裝置，其中片劑是快速溶解或快速熔化片劑。55.一種適合應(yīng)用并附著于口腔粘膜以持續(xù)釋放其上包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物的藥物制劑，其中該組合物呈液體或半固體的形式。56.權(quán)利要求55的藥物制劑，其中在應(yīng)用于口腔粘膜后，該液體或半固體凝結(jié)。全文摘要本申請公開了包含苯腎上腺素或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物及施用該藥物組合物的方法，其中，該組合物配制成用于系統(tǒng)性吸收苯腎上腺素，避免了首過代謝。本發(fā)明的組合物配制成應(yīng)用于動物的口腔粘膜，以允許增強治療活性形式的苯腎上腺素的系統(tǒng)性遞送。文檔編號A61K9/00GK101938991SQ200880126384公開日2011年1月5日申請日期2008年12月4日優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日發(fā)明者D·奈爾遜,D·蒙泰斯,J·P·雷奧,J·萬,J·奧穆萊恩,M·A·卡比爾,X·陳申請人:先靈-普勞健康護(hù)理產(chǎn)品公司