專利名稱：β-內(nèi)酰胺化合物的穩(wěn)定結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述式1:
權(quán)利要求
(4R，5S，6S) 6 [(1R) 1 羥乙基] 4 甲基 3 ({4 [(5S) 5 甲基 2，5 二氫 1H 吡咯 3 基] 1，3 噻唑 2 基}硫代) 7 氧代 1 氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚 2 烯 2 甲酸(以下該化合物簡稱為化合物A)的結(jié)晶，其具有包含7.5±0.2、9.9±0.2、13.0±0.2、14.5±0.2、16.4±0.2和20.2±0.2作為用粉末X射線衍射測量的衍射角2θ(°)處的衍射峰的粉末X射線衍射圖，該結(jié)晶被稱作I型結(jié)晶。
2.化合物A 的結(jié)晶，其具有包含 7. 5士0. 2,9. 9士0. 2,13. 0士0. 2,14. 5士0. 2、 16. 4士0.2和20. 2士0.2作為用粉末X射線衍射測量的衍射角2 θ )處的衍射峰的粉末 X射線衍射圖，且顯示圖7的IR光譜(I型結(jié)晶)。
3.權(quán)利要求1所述的I型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，通過選自由(a)用含有不與化 合物A溶劑化的有機溶劑的含水有機溶劑來洗滌化合物A的溶劑化結(jié)晶的方法、(b)將化 合物A的溶劑化結(jié)晶暴露在潮濕氣體環(huán)境下的方法、以及(c)對化合物A的溶劑化結(jié)晶吹 送潮濕氣體的方法構(gòu)成的組的方法，而將溶劑化的有機溶劑去溶劑化。
4.權(quán)利要求3所述的I型結(jié)晶的制備方法，其中，用于去溶劑化的方法是，用含有不與 化合物A溶劑化的有機溶劑的含水有機溶劑來洗滌化合物A的溶劑化結(jié)晶的方法。
5.權(quán)利要求4所述的I型結(jié)晶的制備方法，其中，用含水有機溶劑進行洗滌時的溫度為 27-60 "C。
6.權(quán)利要求3所述的I型結(jié)晶的制備方法，其中，用于去溶劑化的方法是，將化合物A 的溶劑化結(jié)晶暴露在潮濕氣體環(huán)境下的方法、或?qū)衔顰的溶劑化結(jié)晶吹送潮濕氣體的 方法。
7.權(quán)利要求6所述的I型結(jié)晶的制備方法，其中，在15-40°C、50-98%RH下，進行將化 合物A的溶劑化結(jié)晶暴露在潮濕氣體環(huán)境下的方法、或?qū)衔顰的溶劑化結(jié)晶吹送潮濕 氣體的方法。
8.權(quán)利要求3 7中任一項所述的I型結(jié)晶的制備方法，其中，所述溶劑化結(jié)晶是丙酮 溶劑化結(jié)晶(IV型結(jié)晶)或2-丙醇溶劑化結(jié)晶(V型結(jié)晶)。
9.權(quán)利要求1所述的I型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，在通過下述方法(1)或(2)獲 得化合物A的溶劑化結(jié)晶之后，通過選自由(a)用含有不與化合物A溶劑化的有機溶劑的 含水有機溶劑來洗滌化合物A的溶劑化結(jié)晶的方法、(b)將化合物A的溶劑化結(jié)晶暴露在 潮濕氣體環(huán)境下的方法、以及(c)對化合物A的溶劑化結(jié)晶吹送潮濕氣體的方法構(gòu)成的組 的方法，而將溶劑化的有機溶劑去溶劑化，方法(1)將化合物A溶解在水混溶性且與化合物A溶劑化的有機溶劑和水的混合溶 劑中，然后冷卻該溶液的方法；或者方法(2)將化合物A溶解在水中，或溶解在水混溶性且與化合物A溶劑化的有機溶 劑和水的混合溶劑中，然后用水混溶性且與化合物A溶劑化的有機溶劑來稀釋該溶液的方 法。
10.權(quán)利要求1所述的I型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，在通過下述方法(3)或(4) 獲得純化的化合物A的溶劑化結(jié)晶之后，通過選自由(a)用含有不與化合物A溶劑化的有 機溶劑的含水有機溶劑來洗滌化合物A的溶劑化結(jié)晶的方法、(b)將化合物A的溶劑化結(jié) 晶暴露在潮濕氣體環(huán)境下的方法、以及(c)對化合物A的溶劑化結(jié)晶吹送潮濕氣體的方法 構(gòu)成的組的方法，而將溶劑化的有機溶劑去溶劑化，方法(3)將化合物A的溶劑化結(jié)晶溶解在水混溶性且與化合物A溶劑化的有機溶劑 和水的混合溶劑中，然后冷卻該溶液的方法；或者方法(4)將化合物A的溶劑化結(jié)晶溶解在水中，或溶解在水混溶性且與化合物A溶劑 化的有機溶劑和水的混合溶劑中，然后用水混溶性且與化合物A溶劑化的有機溶劑來稀釋 該溶液的方法。
11.權(quán)利要求9或10所述的I型結(jié)晶的制備方法，其中，在將化合物A或化合物A的溶 劑化結(jié)晶溶解于水中，或溶解于水混溶性且與化合物A溶劑化的有機溶劑和水的混合溶劑 中時，使用增溶劑。
12.權(quán)利要求9 11中任一項所述的I型結(jié)晶的制備方法，其中，所述與化合物A溶劑 化的有機溶劑是丙酮或2-丙醇。
13.權(quán)利要求3 5、8 12中任一項所述的I型結(jié)晶的制備方法，其中，所述不與化合 物A溶劑化的有機溶劑是2- 丁酮。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的I型結(jié)晶。
15.權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中，該組合物是可注射的組合物。
16.化合物A的丙酮溶劑化結(jié)晶，其具有包含9.1 士 0.2、11.9士0.2、13.2士0.2、 19.8 士 0.2和20.9 士 0.2作為用粉末X射線衍射測量的衍射角2Θ )處的衍射峰的粉末 X射線衍射圖(IV型結(jié)晶)。
17.化合物A的2-丙醇溶劑化結(jié)晶，其具有包含7.9士0. 2,8. 4士0. 2,17. 2士0. 2、 19. 5士0.2和26. 2士0.2作為用粉末X射線衍射測量的衍射角2 θ )處的衍射峰的粉末 X射線衍射圖(V型結(jié)晶)。
全文摘要
具有作為活性藥物成分所期望的性質(zhì)的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-({4-[(5S)-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的穩(wěn)定結(jié)晶(I型結(jié)晶)，以及特征在于將該化合物的溶劑化結(jié)晶去溶劑化的用于制備I型結(jié)晶的方法。
文檔編號A61K31/427GK101945873SQ200880126910
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月12日
發(fā)明者伊藤昌典, 橫山達郎, 高本孝二 申請人:大日本住友制藥株式會社