專利名稱：用于水溶性差的藥用活性物質(zhì)給藥的藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于水溶性差的藥用活性物質(zhì)給藥的藥物遞送系統(tǒng)、包括這樣的藥物 遞送系統(tǒng)的藥用組合物和制備這樣的藥物遞送系統(tǒng)的方法。本發(fā)明還涉及用于控制這樣的 藥物遞送系統(tǒng)中的顆粒尺寸和/或顆粒形狀和/或顆粒尺寸分布的方法，和用于增加所述 顆粒的藥物負載能力的方法。而且，本發(fā)明還涉及這樣的藥物遞送系統(tǒng)在制備用于治療癌 癥的藥物中的用途。
背景技術：
在藥物和其它相關產(chǎn)業(yè)中急需將產(chǎn)業(yè)上有用的水不溶性的或水溶性差的物質(zhì)配 制成用于口服、可注射、吸入、眼部及其它遞送途徑的制劑。產(chǎn)業(yè)上有用的水不溶性的或水 溶性差的物質(zhì)包括水不溶性的或水溶性差的生物學上有用的化合物、顯影劑、藥學有用的 化合物，特別是用于人類醫(yī)學和獸醫(yī)學的水不溶性的和水溶性差的藥物。對用于本發(fā)明的水不溶性的或水溶性差的物質(zhì)的種類沒有任何限制。實例包括 解熱藥、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、安定藥、鎮(zhèn)靜藥、抗腫瘤劑、抗微生物藥、抗生素、抗血脂藥、鎮(zhèn)咳藥 /祛痰藥、肌肉松弛藥、抗癲癇藥、抗?jié)兯?、抗抑郁藥、抗變態(tài)反應藥、強心藥、抗心律失常 藥、血管擴張藥、降壓藥/利尿藥、糖尿病治療劑、抗結核病藥、抗風濕藥、類固醇、麻醉藥品 拮抗藥、激素、脂溶性維生素、抗凝血藥、局部缺血性疾病治療劑、免疫性疾病治療劑、阿爾 茨海默病治療劑、骨質(zhì)疏松癥治療劑、血管形成治療劑、視網(wǎng)膜變性治療劑、視網(wǎng)膜靜脈閉 塞治療劑、老年盤狀黃斑變性、腦血管痙攣治療劑、腦血栓形成治療劑、腦梗塞治療劑、腦閉 塞治療劑、腦內(nèi)出血治療劑、蛛網(wǎng)膜下腔出血治療劑、高血壓性腦病治療劑、一過性腦缺血 發(fā)作治療劑、多發(fā)性腦梗塞癡呆治療劑、動脈硬化治療劑、亨廷頓氏疾病治療劑、腦組織病 癥治療劑、視神經(jīng)病變治療劑、青光眼治療劑、眼內(nèi)高壓治療劑、視網(wǎng)膜脫離治療劑、關節(jié)炎 治療劑、抗感染藥、抗感染性休克藥物、平喘藥、尿頻/失禁治療劑、特應性鼻炎治療劑、過 敏性鼻炎治療劑、化妝品組合物、農(nóng)用化學品組合物、殺蟲藥、殺菌劑、除草劑、飲料或食物 組合物、免疫抑制劑和動物藥用組合物。只有水溶性的物質(zhì)可以靜脈內(nèi)給藥的事實相當大地限制了可用作抗腫瘤藥的有 機分子的種類，因為在抗腫瘤藥中即使不是大部分也有許多都是水溶性差的。向這樣的物質(zhì)中引入極性官能團不能解決該問題，因為結構的變化導致藥物的相 關藥理學性質(zhì)喪失。開發(fā)能夠?qū)⑷芙庑圆畹幕衔锶芙庠谒芤褐械乃幬镞f送系統(tǒng)將對于了解大量 物質(zhì)的抗癌潛能的努力有極大地幫助，并且將有助于創(chuàng)制新一代的藥物。紫杉醇和多西他賽屬于紫杉烷類的抗癌藥，因為它們或其前體是由紫杉屬植物 (紫杉)生成的。紫杉醇仍然從天然來源分離產(chǎn)生，而多西他賽是紫杉醇的一種半合成類似 物，是由10-脫乙?；鶟{果赤霉素合成的。紫杉醇與多西他賽的區(qū)別在于10位的乙?；u 基官能團和苯基丙酸鹽側鏈上的叔丁基被苯甲酰基部分代替。紫杉烷的作用機制是基于它 們結合微管蛋白的β亞基的能力，干擾了微管的解聚，從而破壞分裂細胞。該作用特異性
5廣泛地用于腫瘤學以治療多種實體瘤，特別是卵巢癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、頭頸癌。紫杉醇和多西他賽的口服生物利用度差，因此靜脈內(nèi)(i. ν)輸注是唯一的給藥途 徑。水溶性不足使得不可能使用這些紫杉烷的水溶液。已經(jīng)采用一些遞送載體來解決該問 題。TAXOL 是基于GREMOPHOR :EL這種聚乙氧化蓖麻油溶解紫杉醇的能 力，重量-重量(w/w)的比例為87 1。它是有史以來第一種市售紫杉烷制劑，開啟了紫杉 烷用于腫瘤學的時代。然而，后來發(fā)現(xiàn)CREMOPHOR 是TAXOL 輸注期間超敏反應 的病因，為了使這些反應的發(fā)病率和嚴重性降到最低，預先用藥組胺阻滯藥和糖皮質(zhì)激素 以及連續(xù)輸注時間表是標準作法。在稱為TAXOTERE 的第二種遞送系統(tǒng)中，聚山梨酯80(已知的商標為 TWEEN 80)這種聚乙氧化山梨醇和油酸的衍生物，起載體作用。在這種情況下，w/V比 例為24 1。類似于CREMOPHOReEL,聚山梨酯80是一種由聚乙氧基鏈構成的非離 子型洗滌劑，也可以引起超敏反應。ABRAXANE 為第三種遞送系統(tǒng)，由人血清白蛋白按w/w比例9 ι穩(wěn)定的紫 杉醇納米顆粒，納米顆粒的平均直徑為130nm。不存在非離子型表面活性劑簡化了治療，因 為不需要預先用藥，且縮短了輸注時間。另一方面，ABRAXANE ·制劑比丁AXOL 的 功效更低，因為與具有尺寸大于ioonm的其它顆粒一樣，ABRAXANE :納米顆粒是網(wǎng)狀 內(nèi)皮系統(tǒng)的底物。該藥物遞送載體的另一個缺點是使用從供體血液分離的人血清白蛋白， 其總是具有傳遞病毒疾病的小的但確定的危險。最后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)紫杉醇和多西他賽可以溶于起陰離子表面活性劑作用的視黃酸的 水溶性衍生物的水溶液中。這些衍生物的結構獨特性使得它們能夠以出乎意料地低w/w比例0.5 1溶解紫 杉醇和多西他賽。伊沙匹隆(Ixabepilone)(埃坡霉素B類似物)的作用方式和在水溶液中的溶解 度非常類似于紫杉烷。表明其用于治療轉移性或局部晚期乳腺癌。BMS開發(fā)了 IV給藥伊沙 匹隆的制劑Ixempra，與Taxol相同，其是基于cremophor EL,因而需要預先用藥和延長輸 注過程以減少超敏反應。依托泊苷是一種毒素鬼白霉素的類似物，是拓撲異構酶II抑制劑，用于治療尤 因肉瘤、肺癌、睪丸癌、淋巴瘤和非淋巴細胞性白血病。用于IV給藥的依托泊苷制劑基于 PEG-衍生物，比如聚山梨酯80 (Tween80)或Macrogol 300，以溶解水溶性不足的活性藥用 成分。類視黃醇包括聚類異戊二烯家族，所述聚類異戊二烯家族包括維生素A (視黃醇) 及其天然的類似物(視黃酸)和合成的類似物(芬維A胺、阿維A酯、他佐羅汀、貝沙羅汀、 阿達帕林)。這些化合物顯示出廣譜生物學活性，包括參與控制細胞增殖、細胞分化和胚胎 發(fā)育，使得能夠使用類視黃醇作為抗腫瘤劑治療不同類型的癌癥，比如白血病、淋巴瘤、卡 波濟氏肉瘤、肺癌和乳腺癌。這些化合物也用于治療不同的皮膚病，如牛皮癬、痤瘡和曬傷 的皮膚。類視黃醇通常是高度親脂性的化合物，若以水溶液形式使用它們則需要應用某些 遞送系統(tǒng)。然而，迄今為止，沒有任何市售的已開發(fā)的類視黃醇的水溶性制劑，其只能口服給藥利用。環(huán)孢素、西羅莫司、他克莫司和依維莫司是水溶性不足的免疫抑制劑。所述藥物口 服給藥的生物利用度僅僅為約20%。這些免疫抑制劑的市售可獲得的制劑僅僅基于使用聚 氧乙烯化蓖麻油，當靜脈內(nèi)給藥時，其引起超敏反應。環(huán)孢素、環(huán)孢霉素A或環(huán)孢菌素是廣泛地用于異基因器官移植后的免疫抑制藥 物，其用于降低患者免疫系統(tǒng)的活性，從而減少器官排異反應的危險。已經(jīng)在皮膚、心臟、 腎、肝、肺、胰腺、骨髓和小腸的移植中對其進行了研究。環(huán)孢素A最初是從挪威土樣中分離 的，是主要的藥物形式，是由真菌Tolypocladium inflatum Gams產(chǎn)生的11個氨基酸的環(huán) 狀非核糖體的肽(十一肽)，并且包含很少天然存在的D-氨基酸。新的藥物遞送系統(tǒng)的尋找和開發(fā)隨著認識到如下事實而增加太高濃度的藥物是 有毒的，和在最好的情形中太低濃度是無活性的；然而，將細胞暴露于太低濃度的藥物中通 常會激活對藥物的耐藥性的機制。其中藥物引發(fā)期望的反應且具有較小副作用的濃度范圍 被稱為“治療窗”。已經(jīng)證實延長輸注過程會降低抗癌劑的毒性，但是從實際情況來看，該給藥方式 顯然較麻煩。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過使用結合或包囊(encapsulate)在不同種類的納米顆粒中的 藥物實現(xiàn)緩慢的藥物釋放。這些顆?？梢栽谘褐醒h(huán)幾天，起“倉庫”的作用。通過包囊 藥物的擴散或顆粒的侵蝕和分解進行藥物釋放。在該研究領域中最常見類型的納米顆粒是 膠束和脂質(zhì)體，因為這樣的納米顆粒的形成是相當簡單的熵驅(qū)動的過程，即它們自發(fā)地形 成，且其性質(zhì)是由形成的條件決定的。在這些遞送系統(tǒng)中使用的顆粒的尺寸在8至200nm 的范圍內(nèi)，甚至更高。然而，隨著尺寸的增加，顆粒變成網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)“可見的”，所述網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)是由 位于淋巴結、肝和脾的網(wǎng)狀結締組織中的吞噬細胞組成的免疫系統(tǒng)的一部分。網(wǎng)狀內(nèi)皮系 統(tǒng)清除的程度隨著顆粒的尺寸增加而增加，從而顯著地減少了血流中藥物的總量。在藥物遞送領域的另一個引起興趣的挑戰(zhàn)是靶向藥物至效應室，其可以增加療效 直到最大水平。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這點上納米顆粒非常有用。實體瘤與健康組織的病理解剖不同 在于過度的血管生成，以及高滲透性(hyperpermeable)和有缺陷的血管系統(tǒng)結構。換言 之，與健康的內(nèi)皮相比，腫瘤毛細血管的尺寸更大，使得潛在地可能顯著地增加負載細胞毒 素物質(zhì)的納米顆粒被動轉運至腫瘤。US 2004048923描述了一組類視黃醇，包括多種物質(zhì)，其中包括N-(全反式視黃酰 基(retin0yl))-L-半胱氨酸甲酯的鈉鹽和N_(13_順式-視黃?；?-L-半胱氨酸甲酯的 鈉鹽。有報道該物質(zhì)使制備水溶性差的藥用化合物如紫杉醇和多西他賽的新的膠束制劑成 為可能。WO 02092600涉及一種用于制備紫杉醇的水溶性制劑的方法，其包括以下步驟 將紫杉醇溶解在第一種溶劑中，將選自N-(全反式-視黃?；?-L-半胱氨酸、N-(13-順 式_視黃?；?-L-半胱氨酸、N-(全反式-視黃酰基)-L-同型半胱氨酸、N- (13-順式-視 黃酰基)-L-同型半胱氨酸、N-(全反式-視黃?；?-L-半胱亞磺酸和N-(13-順式-視黃 ?；?-L_半胱亞磺酸的化合物溶于第二種溶劑中，按照期望的摩爾比混合得到的紫杉醇 溶液和所述化合物的溶液的份額，并蒸發(fā)得到的混合物至干。
盡管藥用化合物的溶解性差可能表明其是特定的形式，但US2004048923和WO 02092600都完全沒有關注顆粒的尺寸和形態(tài)學。尤其是沒有表明或暗示它們應當為非晶 態(tài)，甚或它們可以以這樣的狀態(tài)存在。幾乎沒有公開以任何方式提供這樣的狀態(tài)的顆粒。如 多晶型領域的那些技術人員熟知的，對于有機物質(zhì)，基本上不可預見是否包括可能的非晶 形。

發(fā)明內(nèi)容
非常期望創(chuàng)制一種新的藥物遞送系統(tǒng)，其具有控制的或預先設定的藥物釋放模擬 延長給藥過程。本發(fā)明的一個目的是提供這樣的藥物遞送系統(tǒng)。因此，本發(fā)明的一個方面涉及用于至少一種自身水溶解度小于約100μ g/ml的藥 用活性物質(zhì)給藥的藥物遞送系統(tǒng)，所述物質(zhì)為有效平均顆粒尺寸小于約IOOnm的顆粒形 式，其中所述物質(zhì)顆?；旧鲜欠蔷蔚?；所述物質(zhì)顆粒被俘獲在納米顆粒中，該納米顆粒 由N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或 它們的組合形成；以及所述N-全反式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽、N-13-順式-視黃酰 基半胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合與所述物質(zhì)的重量-重量比例為0.5 1至20 1。


在以下的說明書、實施例和附圖中將更詳細地描述本發(fā)明，其中圖1顯示在氯化鈉濃度為9mg/ml的水溶液中不同的紫杉醇濃度下，顆粒尺寸對 N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽和紫杉醇的w/w比例的依賴關系。圖2顯示在不同的多西他賽濃度下，由N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c 鹽和多西他賽(W/V比例1 1)形成顆粒尺寸對氯化鈉濃度的依賴關系。圖3顯示在氯化鈉濃度為9mg/ml的水溶液中，由N-全反式視黃?；腚装彼峒?酯的鈉鹽和紫杉醇(紫杉醇N-全反式視黃酰基半胱氨酸甲酯的w/w比例為1 2)形成 的顆粒尺寸對氯化鈣濃度的依賴關系。圖4和5顯示通過在氯化鈉(9mg/ml)、氯化鈣(2mmol/l)和氯化鎂(lmmol/1)的 水溶液中，以W/V/V比例1 0.75 0.75重建紫杉醇、N-全反式視黃酰基半胱氨酸甲酯 的鈉鹽和N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽的冷凍干燥混合物而獲得的制劑的顆 粒尺寸和Z-電位的時間過程。圖6和7顯示通過在氯化鈉(9mg/ml)和氯化鈣(3mmol/l) 的水溶液中，以w/V比例1 2重建多西他賽和N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽的 冷凍干燥混合物而獲得的制劑的顆粒大小和Z-電位的時間過程。圖8顯示由多西他賽、N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視 黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽的混合物(W/V/V= 1 1 1)形成的制劑在人類卵巢腺癌 SK0V3細胞系培養(yǎng)過程中的細胞毒性的比較性評價。圖9顯示由紫杉醇、N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃酰 基半胱氨酸甲酯的鈉鹽的混合物(W/V/V= 1 0.75 0.75)形成的制劑在人類卵巢腺癌 SK0V3細胞系培養(yǎng)過程中的細胞毒性的比較性評價。圖10顯示在氯化鈉濃度為9mg/ml的水溶液中不同的環(huán)孢素A濃度下，顆粒尺寸對N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽和環(huán)孢素A的w/w比例的依賴關系。
具體實施例方式在公開和描述本發(fā)明之前，應當理解本發(fā)明不限于本文公開的特定的結構、制備 步驟和材料，因為這樣的結構、制備步驟和材料可以發(fā)生某種程度的變化。還應當理解，本 文所用的術語是僅僅用于描述特定實施方案的目的，而不意味著限制，因為本發(fā)明的范圍 僅僅由附加權利要求書和其同等物來限制。必須指出，如在本說明書和權利要求書中使用的單數(shù)形式“一個(種)”和“所述 的”包括復數(shù)的指示物，除非上下文另有明確地規(guī)定。在本說明書中，除非另有說明，術語“約，，修飾在本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)或組合物 中的成分的量或應用于本發(fā)明的方法中時，其指所述數(shù)量可能會有所偏差，其可能由于下 述原因而出現(xiàn)，例如，由于在實際工作中為了制造濃縮物的或使用溶液而進行的典型的測 量和液體處理方法；由于制備藥物遞送系統(tǒng)或組合物或?qū)嵤┧龇椒ㄊ褂玫某煞值闹苽浞?法、來源或純度的差異；以及類似原因。術語“約”還包括因為由特定的初始混合物得到的 組合物的平衡條件不同而導致的不同的量。無論是否用術語“約”修飾，權利要求書包括所 述量的當量。在本說明書中，除非另有說明，術語“藥物遞送系統(tǒng)”指遞送治療劑至期望的身體 部位和/或使治療劑適時釋放的制劑或給藥器。在本說明書中，除非另有說明，術語“顆粒尺寸”指通過動態(tài)光散射使用波長633nm 的紅色激光測量的Z-平均直徑?！靶∮诩sIOOnm的有效平均顆粒尺寸”指當通過上述技術 測量時，至少90%的顆粒的尺寸小于約lOOnm。在本說明書中，除非另有說明，術語“納米顆?！敝钙涑叽缫约{米計的微觀粒子。本 發(fā)明納米顆粒的直徑典型地為約Inm至約999nm，其可以包括俘獲的、包囊的或密封的生物 活性分子。在本說明書中，除非另有說明，術語物質(zhì)的“溶解度”指在接近室溫下，物質(zhì)溶于指 定溶劑中的能力，所述接近室溫指約15°C至約38°C。在本說明書中，除非另有說明，術語“非晶形”意味著指非晶體或由顆粒尺寸為約 IOnm或更小的非常小的晶體組成的固體結構。在本說明書里，除非另有說明，術語“細胞毒素化合物”指具有阻止細胞生長或殺 死細胞的能力的化合物。在本說明書里，除非另有說明，術語“細胞生長抑制化合物”指具有使細胞進入永 久非增殖狀態(tài)(盡管不一定裂解或殺死細胞)的能力的化合物。在本說明書中，除非另有說明，術語“免疫抑制劑”指具有抑制免疫系統(tǒng)活性的能 力的化合物，特別地用于防止移植器官的排異反應和身體的免疫系統(tǒng)攻擊自身組織的紊亂病癥。在本說明書中，除非另有說明，術語“衍生物”指直接通過原始結構的化學反應、或 通過部分替代原始結構的“修飾”、或通過設計和從頭合成，由原始結構形成的化合物。衍生 物可以是合成的，或者可以是細胞或體外酶促反應的代謝產(chǎn)物。在一個實施方案中，本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)中的物質(zhì)顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約 50nm。在另一個實施方案中，本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)中的物質(zhì)顆粒的有效平均顆粒尺寸在 約5-50nm的范圍內(nèi)。在另一個實施方案中，本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)中的物質(zhì)顆粒的有效平均顆粒尺寸在 約8-30nm的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述N-全反式_視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、 N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合與藥用活性物質(zhì)的重量_重量比 例為約1 1至約10 1。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥用活性物質(zhì)為細胞毒素或細胞生長抑制化合 物；在該實施方案的一個方面，所述細胞毒素或細胞生長抑制化合物為雙氯亞硝脲(卡莫 司汀)；在該實施方案的另一個方面，所述細胞毒素或細胞生長抑制化合物為依托泊苷；在 該實施方案的仍然另一個方面，所述細胞毒素或細胞生長抑制化合物為紫杉烷，在更特別 的方面，所述紫杉烷選自紫杉醇、多西他賽及其衍生物。在所述實施方案的另一個具體的方 面，本發(fā)明涉及用于治療癌癥的藥物遞送系統(tǒng)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥用活性物質(zhì)為免疫抑制劑；在該實施方案的 一個方面，所述免疫抑制劑選自環(huán)孢素、西羅莫司、他克莫司及其衍生物。在所述實施方案 的另一個方面，本發(fā)明涉及用于異基因器官移植后的藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明的另一個實施方案涉及藥用組合物，其包括可藥用載體和該類藥物遞送系 統(tǒng)。在該實施方案的一個方面，所述藥用活性物質(zhì)為細胞毒素或細胞生長抑制化合物；在 該實施方案的一個方面，所述細胞毒素或細胞生長抑制化合物為雙氯亞硝脲(卡莫司汀)； 在該實施方案的另一個方面，所述細胞毒素或細胞生長抑制化合物為依托泊苷；在該實施 方案的另一個方面，所述細胞毒素或細胞生長抑制化合物為紫杉烷，可以選自紫杉醇、多西 他賽及其衍生物；在本發(fā)明的該實施方案的另一個方面，所述藥用活性物質(zhì)為免疫抑制劑； 在該實施方案的一個方面，所述免疫抑制劑選自環(huán)孢素、西羅莫司、他克莫司及其衍生物。 在該實施方案的一個方面，所述藥用組合物可以以水溶液、凝膠、乳膏、軟膏、片劑、膠囊或 軟膠囊的形式提供。本發(fā)明的一個進一步的實施方案涉及N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、 N-13-順式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們組合在制備這樣的藥物遞送系統(tǒng)中的用 途。本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種用于制備藥物遞送系統(tǒng)的方法，所述藥物遞送 系統(tǒng)包括由N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒?酯的鈉鹽或它們的組合和至少一種藥用活性物質(zhì)形成的納米顆粒，所述至少一種藥用活性 物質(zhì)自身水溶解度小于約100 μ g/ml，其中所述物質(zhì)以基本上非晶形顆粒形式提供，其有 效平均顆粒尺寸小于約IOOnm ；通過調(diào)節(jié)所述N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、 N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合與所述物質(zhì)的重量_重量比例為 約0.5 1至約20 1來控制所述納米顆粒的尺寸，使其具有的有效平均顆粒尺寸小于約 lOOnm。本發(fā)明還提供通過該方法可獲得的藥物遞送系統(tǒng)以及包括可藥用載體和這樣的藥 物遞送系統(tǒng)的藥用組合物。本發(fā)明的仍然進一步的實施方案涉及一種在制備藥物遞送系統(tǒng)的過程中控制納米顆粒的顆粒尺寸和/或顆粒形狀和/或顆粒尺寸分布的方法，該納米顆粒由N-全反式 視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合 和至少一種藥用活性物質(zhì)形成，所述藥用活性物質(zhì)自身水溶解度小于約lOOy g/ml，其中所 述物質(zhì)以基本上非晶形顆粒形式提供，其有效平均顆粒尺寸小于約lOOnm ；通過調(diào)節(jié)所述 N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或 它們的組合與所述物質(zhì)的重量-重量比例為約0.5 1至約20 1來控制所述納米顆粒 的顆粒尺寸和/或顆粒形狀和/或顆粒尺寸分布。在該實施方案的一個方面，所述納米顆 粒的尺寸控制在約lO-lOOnm的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種在制備藥物遞送系統(tǒng)的過程中控制納米顆粒 的顆粒尺寸的方法，該納米顆粒由N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視 黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合和至少一種藥用活性物質(zhì)形成，所述藥用活性物 質(zhì)具有的自身水溶解度小于約100 y g/ml，其中所述物質(zhì)以基本上非晶形顆粒形式提供，其 有效平均顆粒尺寸小于約lOOnm;所述基本上為非晶形的顆粒處于(submitted)或生成在 包含至少一種電離鹽的水溶液中，所述水溶液具有離子強度I ；所述納米顆粒的顆粒尺寸 隨著I的增加而增加或隨著I的降低而降低。在該實施方案的一個方面，所述藥用活性物質(zhì)為紫杉烷，所述至少一種電離鹽為 氯化鈉。這可用于制備i.v.輸注溶液，因為鈉和氯離子是人體以及許多動物體內(nèi)最大量的罔子。在該實施方案的另一個方面，所述電離鹽包括多價陽離子，例如二價陽離子。這樣 的陽離子通常不僅增加溶劑的離子強度從而增加顆粒尺寸，還會穩(wěn)定形成的顆粒。使用尺寸為約lO-lOOnm的包含紫杉烷的顆粒通過延長藥物的血液循環(huán)、降低網(wǎng) 狀內(nèi)皮組織的清除和選擇性地滲透有缺陷的血管系統(tǒng)而顯著地改善了這些抗癌化合物的 治療功效。除了在體內(nèi)使用這樣的納米顆粒形式的紫杉烷的優(yōu)點，即藥物釋放緩慢和腫瘤 血管系統(tǒng)的滲透性增加之外，還發(fā)現(xiàn)包含這樣的納米顆粒的紫杉烷制劑的活性更多地表現(xiàn) 在體外的不同實體瘤細胞系中。而且，這些制劑的細胞毒性強烈依賴于顆粒尺寸。本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種在制備藥物遞送系統(tǒng)的過程中通過提供基本 上為非晶顆粒形式的所述物質(zhì)提高納米顆粒的藥物負載能力的方法，所述非晶顆粒的有 效平均顆粒尺寸小于約lOOnm，所述納米顆粒由N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、 N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合和至少一種藥用活性物質(zhì)形成， 所述至少一種藥用活性物質(zhì)自身的水溶解度小于約lOOy g/ml ；和調(diào)節(jié)所述N-全反式-視 黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合與 所述物質(zhì)的重量-重量比例為約0.5 1至約20 1。在每個所述本發(fā)明的方法中，所述藥用活性物質(zhì)可以以基本上為非晶形的顆粒的 形式提供，其有效平均顆粒尺寸小于約lOOnm，其經(jīng)由包括下述步驟的方法獲得將所述物 質(zhì)溶于合適的有機溶劑中，以提供所述物質(zhì)的有機溶液；向所述有機溶液中加入約0. 01-3 摩爾當量的N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞?的鈉鹽或它們的組合；和從所述有機溶液中蒸發(fā)所述有機溶劑，以提供包含基本上為非晶 形顆粒形式的藥用活性物質(zhì)的殘余物。在該方法的一個實施方案中，將約0. 1-1摩爾當量 的N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合加入到所述有機溶液中。所提出的方法是基于N-全反式視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽以及N-13-順 式_視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽阻止藥用活性物質(zhì)例如紫杉烷結晶的能力。在蒸發(fā)有機溶劑期間，N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式_視 黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合與所述藥用活性物質(zhì)共同結晶，從而形成膜。向 該膜中加入水溶解N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装?酸甲酯的鈉鹽或它們的組合，且獲得具有明顯增加表面積的高度非晶形形式的藥用活性物 質(zhì)。如此得到的藥用活性物質(zhì)的基本上非晶形的顆粒的溶液無需分離和純化即可直 接用于輸注或制備用于將來重建的冷凍干燥產(chǎn)品?？蛇x地，所述藥用活性物質(zhì)的基本上非晶形的顆?？梢砸越?jīng)由例如蒸發(fā)得到的干 燥形式提供，然后，將其溶于包含約0. 01-50摩爾當量的N-全反式視黃酰基半胱氨酸甲酯 的鈉鹽、N-13-順式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合的水溶液中。在一個實施 方案中，所述活性物質(zhì)顆?？梢匀苡诎s0. 1-5摩爾當量的N-全反式視黃?；腚装彼?甲酯的鈉鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合的溶液中。所述基 本上非晶形的顆?？梢栽趲追址N內(nèi)溶于N-全反式視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽、N-13-順 式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合的溶液中。在另一個可選擇方案中，將藥用活性物質(zhì)在有機溶劑中的溶液加入到N-全反式 視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合 的水溶液中，隨后，蒸發(fā)有機溶劑，保留包含非晶形形式的藥用活性物質(zhì)的水溶液。該方法可以通過如下方式最優(yōu)化和簡化調(diào)整藥用活性物質(zhì)的有機溶液流入包含 N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它 們的組合的水溶液的蒸發(fā)燒瓶中的流量，同時蒸發(fā)?？梢赃x擇有機溶液的流速、蒸發(fā)系統(tǒng)的內(nèi)部壓力以及蒸發(fā)溫度使有機溶液的濃度 不超過15%。在用于提供基本上非晶形顆粒形式的藥用活性物質(zhì)的方法中使用的有機溶劑可 以是醇，例如甲醇或乙醇。使用具有較低沸點的甲醇代替乙醇簡化了醇-水混合物的蒸發(fā) 過程。然而，由于有機溶劑殘余物可能不太適于直接體內(nèi)應用，可以例如冷凍干燥所述 藥用活性物質(zhì)的基本上非晶形的顆粒的有機溶液，以除去有機溶劑，保留便于貯存和配制 新的制劑的粉末形式的所述藥用活性物質(zhì)的基本上非晶形的顆粒。根據(jù)本發(fā)明的其它實施方案，還提供-本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，和用于治療癌癥的 方法，在所述方法中向需要這樣的治療的患者以治療有效量給藥本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)；和-本發(fā)明藥用組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，和用于治療癌癥的方 法，在所述方法中向需要這樣的治療的患者以治療有效量給藥本發(fā)明藥用組合物。-本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)在制備用于異基因器官移植后的藥物中的用途，和用于異 基因器官移植后的方法，在所述方法中向需要這樣的治療的患者以治療有效量給藥本發(fā)明 藥物遞送系統(tǒng)；和
-本發(fā)明藥用組合物在制備用于異基因器官移植后的藥物中的用途，和用于異基 因器官移植后的方法，在所述方法中向需要這樣的治療的患者以治療有效量給藥本發(fā)明藥 用組合物。通過使用N-全反式視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽、N-13-順式-視黃?；腚装?酸甲酯的鈉鹽或它們的組合得到的水溶性紫杉烷制劑在形成這些制劑的寬泛的條件區(qū)間 內(nèi)能夠穩(wěn)定幾小時。因此，本發(fā)明使得能夠提供用于輸注的、原本水溶性差的紫杉烷如紫杉醇和多西 他賽的水溶液而不再使用任何非離子型表面活性劑。這顯著地減少了輸注溶液存在的超敏 反應，縮短了輸注時間并避免了患者針對這樣的超敏反應而預先用藥的需要。在下述非限制性實施例中將更詳細地闡述本發(fā)明。實施例材料和方法通過用特定的重建溶液重建新蒸發(fā)的或者冷凍干燥的、含有視黃?；腚装彼嵫?生物的、活性成分的殘余物來制備含有N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順 式_視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合的活性藥物成分的制劑。紫杉醇，環(huán)孢素A和全反式-視黃酸均購自Sigma-Aldrich SwedenAB。多西他賽 購自臺灣神隆股份有限公司。伊沙匹隆購自ChemtronicaKB，瑞典。芬維A胺是根據(jù)標準方 法(Cancer Research，39，1339-1346，1979 年 4 月)合成的。Taxol、Taxotere 禾口 Abraxane 購自藥房，根據(jù)制造商說明的信息重建。通過使用紅光激光(633nm)的動態(tài)光散射方法測量制劑的顆粒尺寸。通過電泳 光散射方法測量((Z)-電位。使用Nano-ZS(英國馬爾文儀器有限公司)測定顆粒尺寸 和電位。計算三次獨立測量值的平均值用于繪制顆粒尺寸和電位性質(zhì)的曲線圖。 Y-誤差線由測量值的+/_標準差構成。為了評價體外細胞毒性，從美國模式培養(yǎng)物保藏所(American TypeCulture Collection)(美國馬里蘭州洛克維爾市)購買不同的人類腫瘤細胞系的細胞人 類乳腺癌細胞系MDA-MB-231 (ATCC-HTB-26，Lot3576799)、人類卵巢腺癌細胞系 SK0V-3 (ATCC-HTB-77, Lot 3038337)和人類肺非小癌細胞系 A549 (ATCC-CCL-185，Lot 3244171)。MDA-MB-231細胞在含有2mM L-谷氨酰胺、10 %胎牛血清(FBS)和抗生素的 MEM培養(yǎng)基中增殖。SK0V-3細胞培養(yǎng)在補充有1. 5mM L-谷氨酰胺、10% FBS和抗生素的 McCoy' s 5A培養(yǎng)基中。所有的培養(yǎng)基和補充劑都購自Sigma-Aldrich Co.(美國密蘇里州 圣路易斯市)。所有系的細胞增殖都在BD Falcon 25或75cm2培養(yǎng)瓶(Becton Dickinson Labware)中進行。A549細胞培養(yǎng)在含有ImM L-谷氨酰胺、10% FBS和抗生素的Ham' s F-12培養(yǎng)基中。所有系的細胞增殖都在BD Falcon 25或75cm2培養(yǎng)燒瓶中進行。使用用于粘附細胞的BD Falcon 96孔培養(yǎng)板(Becton DickinsonLabware)進 行藥物細胞毒性試驗。用細胞以200 ill/孔接種這些板，對于MDA-MB-231為8X103細胞/ 孔，對于SK0V-3為10 X 103細胞/孔，或?qū)τ贏549為6 X 103細胞/孔。將燒瓶和培養(yǎng)板都 置于37°C下95%空氣和5% C02的濕潤氣氛中溫育，以使細胞生長。使培養(yǎng)板中的細胞培養(yǎng)物在24小時的溫育中進行粘附。在細胞接種后的第1天， 將在合適溶劑中濃度不同的待測制劑的溶液4 yl加入到含有培養(yǎng)物的孔中(劑量_反應試驗)。在對照培養(yǎng)物中，加入4iU的溶劑作為溶劑對照。連續(xù)溫育所述細胞2-4天。在 溫育期結束時，通過胰蛋白酶消化分離粘附的細胞，并使用臺盼藍不相容試驗和血細胞計 數(shù)器計數(shù)活細胞數(shù)量。所有的試驗進行至少三次，數(shù)據(jù)來源于三次測量(每次四個復制樣 本)的平均值。將結果表示為平均細胞數(shù)士SE，利用Student's t檢驗評價對照組和試驗 組之間的差異?；诩毎L抑制的程度評價藥物細胞毒性。如下計算測試藥物的細胞生 長抑制性
細胞生長抑制m 二對照=試組xl00
對照組在對照組中，將用于藥物試驗的不同的溶劑4iU加入到培養(yǎng)物中作為陰性溶劑 對照。這些對照組之間的差異沒有顯著性；因此，使用陰性對照的平均值進行計算。使用紫杉醇和多西他賽以及它們的市售制劑的溶液作為陽性對照。這些藥物在不 同溶劑中的生長抑制沒有顯著性差異；因此，使用陽性對照的平均抑制進行計算?；谥辽偃齻€獨立的試驗計算平均IC5(1 士 SE。用對照的比較藥物的IC5(I除以本發(fā)明制劑的IC5(I來計算增強因子(EF)。溶液的離子強度為溶液中存在的所有離子的濃度的函數(shù)。
1 nIc =-YuCBZl
^ 5=1其中CB為離子B的濃度，zB為該離子的電荷數(shù)，總和涵蓋了溶液中所有離子。實施例1非晶形紫杉醇的制備在50ml圓底燒瓶中，真空蒸發(fā)12ml在甲醇中的紫杉醇原液(c = 2. 5mg/ml)和 2ml N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽的水溶液(c = 15mg/ml)至干。將15ml的 甲醇加入到所述燒瓶中，溶解殘余物。蒸發(fā)得到的溶液至干。在蒸發(fā)后得到的膜由非晶形 紫杉醇和N-全反式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽的混合物組成。實施例2非晶形多西他賽的制備在100ml圓底燒瓶中使27ml的在甲醇中的多西他賽原液(c = 0. 5mg/ml)和1ml 的N-全反式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽的水溶液(c = 15mg/ml)結合。真空蒸發(fā)得 到的溶液至干；將殘余物溶于20ml甲醇中，接著再次真空蒸發(fā)甲醇。在蒸發(fā)后得到的膜由 非晶形多西他賽和N-13-順式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽的混合物組成。實施例3非晶形紫杉醇在N-全反式_視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽的膠束溶液中的溶解將13ml的水和2ml的N_全反式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽的水溶液(c = 15mg/ml)加入到含有在實施例1中制備的含有非晶形紫杉醇的膜的燒瓶中。通過輕輕地振 搖小瓶10分鐘使所述紫杉醇膜完全溶解。得到的溶液澄清透明。其包含濃度為2mg/ml的 溶解的紫杉醇。將該溶液用0. 2 y m過濾器過濾不會引起紫杉醇濃度的任何降低。實施例4非晶形多西他賽在N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽的水溶液中的溶解
將24. 4ml的水加入到在實施例2中得到的非晶形多西他賽中，用磁力攪拌子攪拌 該混合物5分鐘。然后，將2.6ml N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽的水溶液(c =15mg/ml)加入到該懸浮液中，并攪拌該混合物15分鐘。得到的溶液澄清透明。其包含 濃度為0. 5mg/ml的溶解的多西他賽。將該溶液用0. 2 y m過濾器過濾不會引起多西他賽濃 度的任何降低。實施例5通過逐步混合N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽和N-13-順式-視黃酰 基半胱氨酸甲酯的鈉鹽的混合物的水溶液與紫杉醇的甲醇溶液制備紫杉醇水件制劑在磁力攪拌子的攪拌下將10ml的紫杉醇甲醇溶液(10mg/ml)滴加到500ml圓底 燒瓶中，該圓底燒瓶包含120ml的N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽(2. 5mg/ml)和 N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽(2.5mg/ml)的水溶液。然后，在旋轉蒸發(fā)器上 以90rpm和水浴溫度45°C蒸發(fā)燒瓶的內(nèi)含物，直到由燒瓶、蒸發(fā)器和真空泵組成的密封的 真空系統(tǒng)的內(nèi)部壓力下降至70mbar。重復兩次如上所述的加入紫杉醇甲醇溶液和之后進行 的蒸發(fā)。加入的甲醇溶液的總體積為30ml。將蒸發(fā)后剩余的水溶液從燒瓶中轉移到250ml 的量筒中。用5ml的水潤洗燒瓶三次，將洗滌液倒進量筒。向混合溶液中加水至達到總體 積150ml。用0. 2 y m過濾器過濾得到的溶液，并冷凍干燥。得到的制劑中紫杉醇的濃度為 2mg/ml。實施例6通過逐步混合N-全反式_視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽的水溶液和多西他賽的在磁力攪拌子的攪拌下將6ml的多西他賽在95%乙醇中的溶液(5mg/ml)滴加到 500ml圓底燒瓶中，該圓底燒瓶包含100ml的N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽 (3mg/ml)的水溶液。在旋轉蒸發(fā)器上以90rpm和水浴溫度55°C蒸發(fā)大部分的乙醇，直到由 燒瓶、蒸發(fā)器和真空泵組成的密封的真空系統(tǒng)的內(nèi)部壓力下降至60mbar。重復兩次如上所 述的加入多西他賽乙醇溶液和之后進行的蒸發(fā)。加入的乙醇溶液的總體積為30ml。將蒸發(fā) 乙醇后剩余的水溶液從燒瓶中轉移到250ml的量筒中。用5ml的水潤洗燒瓶三次，將洗滌 液倒進量筒中。向結合的合溶液中加水至達到總體積150ml。在用0.2 ym過濾器過濾后， 冷凍干燥該制劑。得到的制劑中多西他賽的濃度為lmg/ml。實施例7通過在蒸發(fā)期間混合N-全反式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽和N-13-順式-視 #酉先基半胱Mil甲酉旨的鈉鹽的7k溶液禾n多B他,賽的乙醇溶液泡丨備多B他,賽牛泡丨齊|丨將1000ml圓底燒瓶連接至旋轉蒸發(fā)器，所述圓底燒瓶含有150ml的N-全反式-視 黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽(3mg/ml)和N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽(3mg/ ml)的水溶液，所述旋轉蒸發(fā)器裝備有送入紫杉烷的乙醇溶液的進料管，連接方式使得所述 進料管不與所述水溶液接觸。在水浴溫度45°C開始蒸發(fā)，轉速lOOrpm。在1分鐘后，開始 滴加(60滴/分鐘或3ml/min)80ml的多西他賽的甲醇溶液(5mg/ml)。在完成加入后，繼續(xù) 蒸發(fā)5分鐘。將蒸發(fā)甲醇后剩余的水溶液從蒸發(fā)燒瓶中轉移到250ml的量筒中。用10ml 的水潤洗燒瓶三次，將洗滌液倒進量筒中。向結合的溶液中加水達到總體積200ml。在用 0. 2 ym過濾器過濾后，冷凍干燥該制劑。得到的制劑中多西他賽的濃度為2mg/ml。
實施例8在誦過用濃度9mg/ml的氯北#!水溶液動聿N-^^式-視潘酉先某半胱氡避甲酉旨的 ■禾口沖，碰時議- 財-視JI酉媒輔_ 甲酯的鈉鹽/紫杉醇的w/V比例的依賴關系的研究表權利要求
用于給藥至少一種自身水溶解度小于約100μg/ml的藥用活性物質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)，所述物質(zhì)為有效平均顆粒尺寸小于約100nm的顆粒形式，其特征在于 所述物質(zhì)的顆粒基本上是非晶形的； 所述物質(zhì)的顆粒被俘獲在納米顆粒中，所述納米顆粒由N 全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N 13 順式 視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合形成；和 所述N 全反式 視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N 13 順式 視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合與所述物質(zhì)的重量 重量比例為約0.5∶1至約20∶1。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述物質(zhì)的顆粒的有效平均顆 粒尺寸小于約50nm。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述N-全反式-視黃?；?半胱氨酸甲酯的鈉鹽、N-13-順式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合與所述物 質(zhì)的重量-重量比例為約1 1至約10 1。
4.根據(jù)前述權利要求中任意一項所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述物質(zhì)為細胞 毒素或細胞生長抑制化合物。
5.根據(jù)權利要求4所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述細胞毒素或細胞生長抑制 化合物為紫杉烷。
6.根據(jù)權利要求5所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述紫杉烷選自紫杉醇、多西他 賽及它們的衍生物。
7.根據(jù)權利要求4-6中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)，用于治療癌癥。
8.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述物質(zhì)為免疫抑 制劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述免疫抑制劑選自環(huán)孢素、西 羅莫司、他克莫司及它們的衍生物。
10.根據(jù)權利要求8-10中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)，用于異基因器官移植后。
11.一種藥用組合物，包括可藥用載體和根據(jù)權利要求1-10中任一項所述的藥物遞送 系統(tǒng)。
12.一種藥用組合物，包括可藥用載體和根據(jù)權利要求4-7中任一項所述的藥物遞送 系統(tǒng)。
13.一種藥用組合物，包括可藥用載體和根據(jù)權利要求8-10中任一項所述的藥物遞送 系統(tǒng)。
14.根據(jù)權利要求11-13中任一項所述的藥用組合物，其為水溶液、凝膠、乳膏、軟膏、 片劑、膠囊或軟膠囊的形式。
15.N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ?鈉鹽或它們的組合在制備根據(jù)權利要求1-10中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)中的用途。
16.一種用于制備藥物遞送系統(tǒng)的方法，所述藥物遞送系統(tǒng)包括由N-全反式視黃酰基 半胱氨酸甲酯的鈉鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合和至少一 種藥用活性物質(zhì)形成的納米顆粒，所述藥用活性物質(zhì)自身的水溶解度小于約100μ g/ml，其 中-所述物質(zhì)以基本上非晶形顆粒的形式提供，所述顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約IOOnm ；-通過調(diào)節(jié)所述N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃酰基半 胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合與所述物質(zhì)的重量-重量比例為約0.5 1至約20 1 來控制所述納米顆粒的尺寸，使其具有的有效平均顆粒尺寸小于約lOOnm。
17.一種在制備藥物遞送系統(tǒng)的過程中控制納米顆粒的顆粒尺寸和/或顆粒形狀 和/或顆粒尺寸分布的方法，所述納米顆粒由N-全反式視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽、 N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽或它們的組合和至少一種藥用活性物質(zhì)形成， 所述藥用活性物質(zhì)自身的水溶解度小于約100μ g/ml，其中-所述物質(zhì)以基本上非晶形顆粒的形式提供，所述顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約 IOOnm ；-通過調(diào)節(jié)所述N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；?胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合與所述物質(zhì)的重量-重量比例為約0.5 1至約20 1 來控制所述納米顆粒的顆粒尺寸和/或顆粒形狀和/或顆粒尺寸分布。
18.—種在制備藥物遞送系統(tǒng)的過程中控制納米顆粒的顆粒尺寸的方法，所述納米顆 粒由N-全反式視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c 鹽或它們的組合和至少一種藥用活性物質(zhì)形成，所述藥用活性物質(zhì)自身的水溶解度小于約 100 μ g/ml，其中-所述物質(zhì)以基本上非晶形顆粒的形式提供，所述顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約 IOOnm ；-所述基本上非晶形的顆粒處于和/或生成在包含至少一種電離鹽的水溶液中，所述 水溶液具有離子強度I ；-所述納米顆粒的顆粒尺寸隨著I的增加而增加或隨著I的降低而降低。
19.一種在制備藥物遞送系統(tǒng)的過程中增加納米顆粒的藥物負載能力的方法，所述納 米顆粒由N-全反式視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽、N-13-順式-視黃?；腚装彼峒柞サ?鈉鹽或它們的組合和至少一種藥用活性物質(zhì)形成，所述藥用活性物質(zhì)自身的水溶解度小于 約100 μ g/ml，其通過如下方式獲得-提供基本上非晶形顆粒形式的所述物質(zhì)，所述顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約 IOOnm ；-調(diào)節(jié)所述N-全反式-視黃?；腚装彼峒柞サ拟c鹽、N-13-順式-視黃?；腚装?酸甲酯的鈉鹽或它們的組合與所述物質(zhì)的重量-重量比例為約0.5 1至約20 1。
20.根據(jù)權利要求16-19中任一項所述的方法，其特征在于，所述物質(zhì)以基本上非晶形 顆粒的形式提供，所述顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約lOOnm，所述方法包括以下步驟-將所述物質(zhì)溶于合適的有機溶劑中，以提供所述物質(zhì)的有機溶液；-向所述有機溶液中加入約0. 01-3摩爾當量的N-全反式視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉 鹽、N-13-順式-視黃酰基半胱氨酸甲酯的鈉鹽或它們的組合；和-從所述有機溶液中蒸發(fā)所述有機溶劑，以提供包括基本上非晶形顆粒形式的藥用活 性物質(zhì)的殘余物。
21.由根據(jù)權利要求16或20的方法可獲得的藥物遞送系統(tǒng)。
22.一種藥用組合物，包括可藥用載體和根據(jù)權利要求21所述的藥物遞送系統(tǒng)。
23.根據(jù)權利要求22所述的藥用組合物，其為水溶液、凝膠、乳膏、軟膏、片劑、膠囊或 軟膠囊的形式。
24.根據(jù)權利要求4-7或21中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)在制備用于治療癌癥的藥物 中的用途。
25.一種用于治療癌癥的方法，其特征在于，向需要這樣的治療的患者以治療有效量給 藥根據(jù)權利要求12所述的藥用組合物。
26.根據(jù)權利要求12所述的藥用組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
27.一種用于治療癌癥的方法，其特征在于，向需要這樣的治療的患者以治療有效量給 藥根據(jù)權利要求4-7中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)。
28.根據(jù)權利要求8-10或21中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)在制備用于異基因器官移 植后的藥物中的用途。
29.一種用于異基因器官移植后的方法，其特征在于，向需要這樣的治療的患者以治療 有效量給藥根據(jù)權利要求13所述的藥用組合物。
30.根據(jù)權利要求13的藥用組合物在制備用于異基因器官移植后的藥物中的用途。
31.一種用于異基因器官移植后的方法，其特征在于，向需要這樣的治療的患者以治療 有效量給藥根據(jù)權利要求8-10中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于水溶性差的藥用活性物質(zhì)給藥的藥物遞送系統(tǒng)、包括這樣的藥物遞送系統(tǒng)的藥用組合物和制備這樣的藥物遞送系統(tǒng)的方法。本發(fā)明還涉及用于控制這樣的藥物遞送系統(tǒng)中的顆粒尺寸和/或顆粒形狀和/或顆粒尺寸分布的方法，和用于增加所述顆粒的藥物負載能力的方法。而且，本發(fā)明還涉及這樣的藥物遞送系統(tǒng)在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
文檔編號A61P35/00GK101951956SQ200880127018
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月18日 優(yōu)先權日2007年12月19日
發(fā)明者伊戈爾·洛科特, 朱莉安·阿列克索夫 申請人:阿登尼亞投資有限公司