專利名稱：大環(huán)肟基丙型肝炎絲氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗HCV病毒(HCV)活性的并可有效用于治療HCV感染的新型大環(huán) 類化合物。更特別地，本發(fā)明涉及含大環(huán)、噠嗪酮的化合物，包含所述化合物的組合物和使 用所述化合物的方法，以及制備所述化合物的方法。
背景技術(shù)：
HCV為引起非A型、非B型肝炎的主要原因，在發(fā)達國家和發(fā)展中國家，HCV成為 越來越嚴(yán)重的公共健康問題。據(jù)估計，全球約2億人感染該病毒，超過感染人免疫缺陷病毒 (HIV)人數(shù)的近5倍。由于很高比例的HCV感染的患者的都是慢性感染，因此他們發(fā)展為肝 硬化隨后發(fā)展為肝細胞癌和致死性肝病的風(fēng)險較高。在西方國家，HCV為引起肝細胞癌和 需要肝移植的患者的最普遍的原因?？笻CV療法的研發(fā)還存在許多障礙，其包括但不限于病毒的持久性、病毒在宿主 中復(fù)制的過程中的遺傳差異、病毒發(fā)展為耐藥突變體的高發(fā)生率以及重現(xiàn)性感染培養(yǎng)系統(tǒng) 和用于HCV復(fù)制和發(fā)病機理的小動物模型的缺乏。在大多數(shù)情況下，如果考慮到感染病程 的溫和性和肝臟生物學(xué)的復(fù)雜性，必須慎用抗病毒藥物，其很可能具有顯著的副作用。目前對HCV感染只有兩種已批準(zhǔn)的療法。原始治療方案通常包括3-12個月療程 的靜脈注射干擾素_ α (IFN- α )，而新批準(zhǔn)的第二代治療包括IFN- α和常用抗病毒核苷模 擬物如利巴韋林共同治療。這兩種治療方法都具有與干擾素相關(guān)的副作用且抗HCV感染的 較低。由于目前存在的療法耐受性較差且效力令人失望，因此仍需要發(fā)展治療HCV感染的 高效抗病毒藥物。在患者群中，大多數(shù)個體都是慢性感染并無癥狀，且預(yù)后是未知的，因此有效的藥 物應(yīng)比目前可用的療法明顯具有更小的副作用。丙型肝炎非結(jié)構(gòu)蛋白_3 (NS3)為病毒多蛋 白加工所需的蛋白水解酶，因此也是病毒復(fù)制所需的蛋白水解酶。盡管許多病毒變體都與 HCV感染有關(guān)，單NS3蛋白酶的活性位點仍為高度保守的，因此對它的抑制為一種引人注目 的介入方式。最近用蛋白酶抑制劑治療HIV取得的成功支持了這個概念，即NS3為對抗HCV 的戰(zhàn)役中的關(guān)鍵性靶。HCV為黃病毒科(flaviridae)型RNA病毒。HCV基因組為有包膜的并包含由約 9600個堿基對組成的單鏈RNA分子。其編碼由約3010個氨基酸組成的多肽。HCV多蛋白被病毒和宿主肽酶加工成10個分離的肽，它們具有多種功能。有三種 結(jié)構(gòu)蛋白，C、E1和E2。P7蛋白功能未知，由高度變化的序列組成。有六種非結(jié)構(gòu)蛋白。NS2 為鋅依賴性金屬蛋白酶，其功能與NS3蛋白部分相關(guān)。NS3結(jié)合了兩種催化功能(從其與 NS2的聯(lián)系分離)在N-末端的絲氨酸蛋白酶功能，其需要NS4A作為輔助因子，以及在羧基 末端的ATP酶依賴性解旋酶功能。NS4A為與絲氨酸蛋白酶緊密相關(guān)但非共價的輔助因子。
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NS3NS4A蛋白酶可裂解病毒多蛋白上的四個位點。NS3-NS4A裂解為自催化的，以 順式出現(xiàn)。其余的三種水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B都以反式出現(xiàn)。NS3為絲 氨酸蛋白酶，其在結(jié)構(gòu)上可被劃分為胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶。雖然NS絲氨酸蛋白酶自身具 有蛋白水解活性，但HCV蛋白酶并非催化多蛋白裂解的有效酶。據(jù)顯示，該增強作用需要 NS4A蛋白的中央疏水區(qū)。NS3蛋白與NS4A的復(fù)合物形成似乎為加工事件、增強所有位點的 蛋白水解效力所必需。研究抗病毒藥物的一般策略為滅活病毒編碼的酶，包括病毒復(fù)制所必需的NS3。 S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics :Current Status and Emerging Strategies (丙型肝炎療法目前的狀態(tài)和新策略)，Nature Rev. Drug Discov. 1,867-881(2002)綜述了目前對NS3蛋白酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)所做的努力。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及肟大環(huán)類化合物及其藥學(xué)可接受鹽、酯或前藥，用其治療需要所述治 療的受試者的丙型肝炎感染的方法。本發(fā)明的大環(huán)化合物可干擾丙型肝炎病毒的生命周 期，可用作抗病毒藥物。本發(fā)明還涉及包含前述化合物、鹽、酯或前藥的用于給予患HCV感 染的受試者的藥用組合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物(或其藥學(xué)可接受鹽、酯或前 藥)和其它抗-HCV藥物如干擾素(如α _干擾素、β -干擾素、復(fù)合干擾素、聚乙二醇化干 擾素或白蛋白或其它共軛干擾素)、利巴韋林、金剛烷胺，其它HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合 酶、解旋酶或內(nèi)核糖體進入位點抑制劑的藥用組合物。本發(fā)明涉及通過給予受試者本發(fā)明 的藥用組合物來治療受試者的HCV感染的方法。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué) 可接受鹽、酯或前藥和藥學(xué)可接受載體或賦形劑的藥用組合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了由式I表示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽、酯 或前藥
權(quán)利要求
一種式I的化合物其中A不存在或選自 (C＝O) 、 S(O)2 、 (C＝N OR1) ；和 (C＝N R1) ；R1選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環(huán)烷基或取代 C3 C12環(huán)烷基； C3 C12環(huán)烯基或取代 C3 C12環(huán)烯基；J選自 C(R2R3) 、 O 和 NR4 ；R2、R3和R4獨立選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環(huán)烷基或取代 C3 C12環(huán)烷基； C3 C12環(huán)烯基或取代 C3 C12環(huán)烯基；B為(i)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的C1 C8烷基、C2 C8烯基或C2 C8炔基；(ii)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代C1 C8烷基、取代C2 C8烯基或取代C2 C8炔基；(iii)C3 C12環(huán)烷基或取代 C3 C12環(huán)烷基；(iv)C3 C12環(huán)烯基或取代 C3 C12環(huán)烯基；Y不存在或選自O(shè)、S、NR8、CO、SO和SO2；X1和X2獨立選自(i)對X2而言為氫；(ii)芳基；(iii)取代芳基；(iv)雜芳基；(v)取代雜芳基；(vi)雜環(huán)或取代雜環(huán)；(vii)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的C1 C8烷基、C2 C8烯基或C2 C8炔基；(viii)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代C1 C8烷基、取代C2 C8烯基或取代C2 C8炔基；(ix)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的C3 C12環(huán)烷基或取代C3 C12環(huán)烷基；(x)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的C3 C12環(huán)烯基或取代C3 C12環(huán)烯基；(xi)W R5，其中W為(CO)、(CO)O、(CO)NH、(SO)、(SO2)或(SO2)NH；且R5獨立選自(a)氫；(b)芳基；(c)取代芳基；(d)雜芳基；(e)取代雜芳基；(f)雜環(huán)；(g)取代雜環(huán)；(h)包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的C1 C8烷基；C2 C8烯基或C2 C8炔基；(i)包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代C1 C8烷基；取代C2 C8烯基；或取代C2 C8炔基；(j)包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的C3 C12環(huán)烷基或取代C3 C12環(huán)烷基；和(k)包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的C3 C12環(huán)烯基或取代C3 C12環(huán)烯基；或X1和X2與連接它們的碳原子一起形成選自下列的環(huán)狀部分取代或未取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；取代或未取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基和與一個或多個芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)、取代雜環(huán)、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)烯基或取代環(huán)烯基稠合的雜環(huán)；L選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環(huán)烷基或取代 C3 C12環(huán)烷基； C3 C12環(huán)烯基或取代 C3 C12環(huán)烯基；Z選自(i)氫；(ii)SR6；(iii)OR6；(iv)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(v)雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基；和(vi)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環(huán)烷基或取代 C3 C12環(huán)烷基； C3 C12環(huán)烯基或取代 C3 C12環(huán)烯基；R6選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環(huán)烷基或取代 C3 C12環(huán)烷基； C3 C12環(huán)烯基或取代 C3 C12環(huán)烯基；G選自 NHS(O)2 R7； NH(SO2)NR8R9；OR8和NR8R9；R7選自(i)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(ii)雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基；和1.各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基，各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環(huán)烷基或取代 C3 C12環(huán)烷基； C3 C12環(huán)烯基或取代 C3 C12環(huán)烯基；R8和R9獨立選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環(huán)烷基或取代 C3 C12環(huán)烷基； C3 C12環(huán)烯基或取代 C3 C12環(huán)烯基；m＝0、1或2；n＝1、2或3；和k＝1、2或3。FPA00001205833300011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為單獨的或與藥學(xué)可接受載體或賦形劑組合 的式II的化合物
3.
4.一種藥用組合物，所述組合物包含抑制量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受 鹽、酯或前藥和藥學(xué)可接受載體或賦形劑。
5.一種治療受試者丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括給予所述受試者抑制量的 權(quán)利要求4的藥用組合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述病毒感染為丙型肝炎病毒感染。
7.一種抑制丙型肝炎病毒復(fù)制的方法，所述方法包括提供丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑 制量的權(quán)利要求4的藥用組合物。
8.權(quán)利要求5的方法，還包括同時給予另外的抗丙型肝炎病毒藥物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒藥物選自α-干擾素、β-干擾素、利巴韋林和金剛烷化合物。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒藥物為丙型肝炎病毒解旋酶、 聚合酶、金屬蛋白酶或IRES的抑制劑。
11.權(quán)利要求4的藥用組合物，還包含另一抗HCV藥物。
12.權(quán)利要求4的藥用組合物，還包含選自干擾素、利巴韋林、金剛烷胺、另一HCV蛋白 酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑或內(nèi)核糖體進入位點抑制劑的藥物。
13.權(quán)利要求4的藥用組合物，還包含聚乙二醇化干擾素。
14.權(quán)利要求4的藥用組合物，還包含另一抗病毒、抗細菌、抗真菌或抗癌藥物或免疫 調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽、酯或前藥其可抑制絲氨酸蛋白酶活性，特別是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本發(fā)明的化合物可干擾丙型肝炎病毒的生命周期并也可用作抗病毒藥物。本發(fā)明還涉包含前述化合物的用于給予患HCV感染的受試者的藥用組合物。本發(fā)明還涉及通過給予包含本發(fā)明化合物的藥用組合物來治療受試者的HCV感染的方法。
文檔編號A61K31/15GK101980602SQ200880127159
公開日2011年2月23日 申請日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者孫穎, 柯日新, 王喆, 蓋永華 申請人:益安藥業(yè)