專利名稱：增強羥甲唑啉的光穩(wěn)定性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域涉及局部用減充血劑，更明確地是涉及增強羥甲唑啉的光穩(wěn)定性的 組合物和使用它們的治療方法。
背景技術(shù)：
許多藥用活性劑在暴露于紫外光時對光降解敏感。一般地，將光吸收劑摻入制 劑中可在一定程度上使這些光敏感性藥物穩(wěn)定。例如，N. Jamil等“胃腸外用溶液中的利 血平光 1急定t生白勺石if究(Studies of thephotostability of reserpine in parenteral solutions) ",Die Pharmazie, 38 =467-469 (1983)提到，已經(jīng)對胃腸外用制劑中的利血平的 光穩(wěn)定性和對一些通常使用的穩(wěn)定劑的作用進行研究。Gregoriadis等題為“光敏感性材 料的穩(wěn)定性(Stabilization of photosensitive materials) ” 的美國專利號 6，379，697 提到含連同可增強感光性的光穩(wěn)定性的光吸收材料的光敏感性材料的脂質(zhì)體。因為其聚合化過程包括使用聚合抑制劑，諸如過氧化物、氫過氧化物和過氧化氫， 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)可將過氧化物雜質(zhì)引入到多種制劑中。例如，MAshraf-Khorassani 等“用超臨界流體萃取純化藥用賦形劑(Purification of pharmaceutical excipients with supercriticalf Iuid extraction)，，，Phar Dev Technol. , 4 :507_516 (2005)提至丨J, 從幾種藥用賦形劑中去除常用的反應性雜質(zhì)的超臨界流體萃取的能力。W. Wasylaschuk等 ”(Evaluation of hydroperoxides in commonpharmaceutical excipients)，，，J Pharm Sci. ,96 106-116(2007)提到評估常用的藥用賦形劑的氫過氧化物雜質(zhì)水平。當暴露于熱或光時，痕量的過氧化物可分解為自由基，其可強力催化光化學反 應。聚乙二醇(PEG)或聚山梨醇酯(polysorbate)表面活性劑的聚氧乙烯鏈的光-誘 導分解，也可導致形成致使藥物快速降解的過氧化氫和/或過氧化物_自由基。例如， J. McGinity等“在含聚乙二醇的洗劑和油膏劑型中過氧化物形成的含義(Implications of peroxideformat ion in lotion and ointment dosage forms containing polyethyleneglycols) Drug Dev Commun.，2 :505_519 (1976)提到，已進行多種因素 對聚乙二醇中過氧化物-樣雜質(zhì)的形成速率的影響的研究。E. Ha等“聚山梨醇酯80中 過氧化物形成禾口蛋白質(zhì)1急定性(Peroxide formation inPolysorbate 80 and protein stability)”，J Pharm Sci.，91 :2252-2264(2002)提到，已經(jīng)在多種儲存條件下進行 聚山梨醇酯80中過氧化物形成的研究和對在聚山梨醇酯80中的過氧化物使模型蛋白 質(zhì)，IL-2突變蛋白質(zhì)氧化的可能性進行了測試。MDonbrow，等“聚山梨醇酯的自動氧化 (Autoxidation of polysorbates) ”，J Pharm Sci.，67 :1676_1681 (1978)提到經(jīng)歷儲存下 自動氧化的聚山梨醇酯20水溶液。已經(jīng)尋求到多種方法以防止或減少光敏感性物質(zhì)在上述賦形劑存在下的光分解。 通常，可通過使用有色容器或含紫外吸收劑的高分子膜，保護它們不受光-誘導的分解。然 而，僅在制劑中最大限度地減少曝光水平不總是足以防止明顯的光化學反應。羥甲唑啉是選擇性的α -1激動劑和部分α -2激動劑局部用減充血劑，通?？捎?到的是其水基制劑的鹽形式(羥甲唑啉HCl)。其用于產(chǎn)品，諸如Neo-Syn印hrine，VicksSinex和Afrin中。羥甲唑啉通過在人體內(nèi)收縮血管起作用。例如，在鼻用制劑中的羥甲唑 啉直接作用于人鼻組織中的血管。人的鼻和鼻竇中的血管收縮導致這些區(qū)域引流和減少充 血。鹽酸羥甲唑啉的化學名為鹽酸6-叔-丁基-3- (2-咪唑啉-2-基甲基)-2，4- 二 甲基酚(CAS登記號2315-02-8)。鹽酸羥甲唑啉的分子量為296. 84，且具有以下化學結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
一種局部用減充血劑組合物，其包含羥甲唑啉或其藥學上可接受的鹽；聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一種；和緩沖溶液，其中的組合物的pH為約3至約6。
2.權(quán)利要求1的局部用減充血劑，其中的組合物的pH為約3.5至約5. 5。
3.權(quán)利要求1的局部用減充血劑，其中的組合物的pH為約4至約5。
4.權(quán)利要求1的局部用減充血劑，其中的緩沖溶液包括選自檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸 鈉、乙酸、磷酸氫二鹽、磷酸二氫鹽及其組合的緩沖劑。
5.權(quán)利要求4的局部用減充血劑，其中的緩沖劑為檸檬酸和磷酸鹽的組合。
6.權(quán)利要求5的局部用減充血劑，其中的緩沖溶液包含含有約0.IM檸檬酸和約0. 2M 磷酸二氫鈉一水合物的檸檬酸_磷酸鹽溶液。
7.權(quán)利要求1的局部用減充血劑，其中存在的羥甲唑啉HCl為組合物的約0.01%至約 0. 10%重量/體積。
8.權(quán)利要求7的局部用減充血劑，其中存在的羥甲唑啉HCl的濃度為組合物的約 0. 05%重量/體積。
9.權(quán)利要求1的局部用減充血劑，其中存在的PVP為約0.5%至約15%重量/體積，且 其中的PVP的平均分子量為約10，000至約40，000。
10.權(quán)利要求9的局部用減充血劑，其中存在的PVP為約0.5至約3%重量/體積，且 具有約40，000的平均分子量。
11.權(quán)利要求1的局部用減充血劑，其中存在的PEG少于約15%重量/體積，且其中的 PEG的平均分子量為約400至約3350。
12.權(quán)利要求11的局部用減充血劑，其中存在的PEG為約2.5%至約5%重量/體積， 且其中的PEG的平均分子量為約1450。
13.一種增強局部用減充血劑組合物中的羥甲唑啉的光穩(wěn)定性的方法，該方法包括 將羥甲唑啉或其藥學上可接受的鹽、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一種和緩沖溶液 合并成具有PH約3至約6的混合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中的組合物的pH為約4至約5。
15.權(quán)利要求13的方法，其中包含在該混合物中的PVP為約.5%至約15%重量/體 積，且其中的PVP的平均分子量為約10，000至約40，000。
16.權(quán)利要求13的方法，其中包含在混合物中的PEG少于約15%重量/體積，且其中 的PEG的平均分子量為約400至約3350。
17.權(quán)利要求13的方法，其中的緩沖溶液包含一種或多種緩沖劑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中的緩沖劑選自檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸氫二 鹽、磷酸二氫鹽及其組合。
19.權(quán)利要求17的方法，其中的緩沖劑為檸檬酸和磷酸鹽的組合。
20.權(quán)利要求17的方法，其中的緩沖溶液是包含約0.IM檸檬酸和約0. 2M磷酸二氫鈉 一水合物的檸檬酸_磷酸鹽溶液。
21.權(quán)利要求13的方法，其中存在的羥甲唑啉HCl的濃度為組合物的約0.01%至約 0. 10%重量/體積。
22.—種治療鼻充血的方法，該方法包括給予患者有效治療量的局部用減充血劑組 合物，所述組合物包含羥甲唑啉或其藥學上可接受的鹽、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的 至少一種和緩沖溶液，其中組合物的pH為約3至約6。
23.權(quán)利要求22的方法，其中鼻充血是選自過敏癥、枯草熱、鼻竇刺激或普通感冒的病癥的癥狀。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述局部用減充血劑組合物選自鼻用噴霧劑、鼻用凝膠 劑、滴鼻劑和吸入劑。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物每天一次給予患者。
26.權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物每天兩次給予患者。
27.權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物每天多于兩次給予患者。
28.一種經(jīng)鼻給藥的局部用組合物，其包含 羥甲唑啉或其藥學上可接受的鹽；通過分解釋放過氧化物的化合物；和 緩沖溶液，其中組合物的PH為約3至約6。
29.權(quán)利要求28的組合物，其中組合物的pH為約3.5至約5. 5。
30.權(quán)利要求28的組合物，其中的組合物的pH為約4至約5。
31.權(quán)利要求28的組合物，其中緩沖溶液包括選自檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷 酸氫二鹽、磷酸二氫鹽及其組合的緩沖劑。
32.權(quán)利要求28的局部用減充血劑，其中的緩沖劑為檸檬酸和磷酸鹽的組合。
33.權(quán)利要求28的組合物，其中的緩沖溶液包含含有約0.IM檸檬酸和約0. 2M磷酸二 氫鈉一水合物的檸檬酸_磷酸鹽溶液。
34.權(quán)利要求28的組合物，其中存在的羥甲唑啉HCl為組合物的約0.01%至約0.10% 重量/體積。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中存在的羥甲唑啉HCl的濃度為組合物的約0.05%重量 /體積。
36.權(quán)利要求1或28的組合物，其還包含至少一種其它的藥用活性劑。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中的藥用活性劑選自抗組胺藥、皮質(zhì)類固醇和鼻減充血劑。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中所述抗組胺藥選自苯海拉明、撲爾敏、曲吡那敏、異丙 嗪、氯馬斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西咪替丁、法莫替丁、 尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸、阿扎他定、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡 巴斯汀。
39.權(quán)利要求37的組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇選自糠酸莫米松、地塞米松、布替可 特、羅氟奈德、布地奈德、地夫可特、環(huán)索奈德、氟替卡松、倍可松、氯替潑諾或曲安西龍。
40.權(quán)利要求37的組合物，其中所述鼻減充血劑選自左去氧麻黃堿、麻黃堿、鹽酸麻黃 堿、硫酸麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸去氧腎上腺素、丙己君、鹽酸賽洛唑啉、苯丙醇胺、去氧 腎上腺素和偽麻黃堿。
全文摘要
通過使用緩沖溶液降低組合物的pH，來增強局部用減充血劑組合物中的羥甲唑啉的光穩(wěn)定性。
文檔編號A61K47/32GK101951886SQ200880127558
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者H·W·常, N·金 申請人:先靈-普勞健康護理產(chǎn)品公司