專利名稱：穩(wěn)定的環(huán)孢菌素水性組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含環(huán)孢菌素水溶液的眼用藥物組合物以使用所述眼用藥物組合物 治療不同的眼睛病癥。
背景技術：
環(huán)孢菌素是一類非極性環(huán)狀低聚肽，具有免疫抑制、抗炎和抗寄生蟲性。環(huán)孢菌 素-A(CsA)已在應用如牛皮癬、淋巴瘤、骨髓發(fā)育異常綜合征、干燥綜合征、角膜移植和干 眼綜合征中用作免疫抑制劑。在人體中，CsA已以2%到較低濃度如約0. 01%到約0. 05% 的濃度用作局部制劑。通常認為CsA局部施用于眼將顯著減少結膜和淚腺中活性淋巴細胞的數量。因 此，由于CsA刺激主淚腺和副淚腺的眼淚分泌并避免淋巴細胞所誘導的腺泡細胞凋亡，故 其可對干眼綜合征提供治療。但環(huán)孢菌素如環(huán)孢菌素A在治療眼睛疾病和病癥中的實用性和有效性因缺乏眼 睛可接受的組合物如滴眼液而受到限制。為了有效的病人依從，需要將病人的不適降至最 低且給藥方案方便的環(huán)孢菌素滴眼液。但環(huán)孢菌素在水中的不溶性是這些化合物的配制中持續(xù)存在的問題。其常導致環(huán) 孢菌素從水性滴眼液中沉淀，從而導致強烈的眼刺激。環(huán)孢菌素在水性滴眼液中的穩(wěn)定性 對于使這些化合物在室溫下具有適當的半衰期也很重要。已嘗試通過將環(huán)孢菌素溶解在油如植物油中來克服這些困難。但在含油溶液中， 環(huán)孢菌素在眼中的分布通常差，從而使有效的臨床治療需要高濃度(≥ 2% )的環(huán)孢菌素。 此外，這些含油溶液通常給眼造成不舒服的感覺，從而導致病人依從性差的問題[也有油 長時間損傷角膜表面的報道]。克服環(huán)孢菌素在油中的不溶性的其他努力已導致水包油乳液的出現，但作為實際 問題，這些乳液已導致環(huán)孢菌素制劑僅具有低有效劑量。為極力解決這些問題，已公開了用配制在水中具有低溶解度的醫(yī)療物質時通常使 用的各種表面活性劑如聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯(Polysorbate 80)和聚氧乙烯氫 化蓖麻油所進行的研究(例如在美國專利5，951，971中)。共同受讓的墨西哥PCT申請wo 2004/096261公開，眼用溶液Sophisen (如美國 專利6，071，958中所公開)可溶解環(huán)孢菌素-A。所公開的溶液含表面活性、乳化、抗菌和抗 氧化組分，如硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和離子張力劑(tonicity agent)。后兩種成分與乳化劑 的組合在中性或酸性PH水平下通常導致眼的刺痛和燒灼。此外，這些溶液因其中采用的抗 菌防腐劑而不能被優(yōu)化。
發(fā)明概述]本申請人已出乎意料地發(fā)現，可用包含環(huán)孢菌素、甘油和水的組合物克服一些 或全部上述困難，如本文中所公開的，其中所述組合物含低于約0.3%的氯化鈉和低于約 0. 04%的硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。在一個方面，所述組合物含量為約0.001%到約的環(huán)孢菌素、量介于約0. 1% 到5%之間的甘油、和凈化水。所述組合物還含低于約0.3%的氯化鈉和低于約0. 04%的硫 酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。在該方面的一個特征中，所述組合物基本無氯化鈉和硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。所 述組合物可還包含總量介于3%到8%之間的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脂 肪酸酯。在另一方面，眼用水性組合物包含量為約0. 001%到約0. 5%的環(huán)孢菌素、總量介 于3%到8%之間的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚、量為約0. 到約 5%的甘油、量為約0. 2%到約0. 5%的乙醇、量為約0. 到約0. 5%的山梨酸、和凈化水。 所述組合物的PH可介于6. 0到7. 5之間，且所述組合物含低于約0. 3%的氯化鈉和低于約 0. 04%的硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。此外公開了一種治療眼睛病癥的方法。所述方法包括使眼組織與包含量為約 0. 001%到約的環(huán)孢菌素、量介于約0. 到約5%之間的甘油、和凈化水的水性組合物 接觸。所述組合物含低于約0. 3%的氯化鈉和低于約0. 04%的硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。發(fā)明詳述本發(fā)明公開了一種具有改進的穩(wěn)定性并可提供提高的舒適性的眼用水性組合物。 所述組合物含量為約0. 001 %到約1 %的環(huán)孢菌素、量介于約0. 1 %到約5 %之間的甘油、和 凈化水。所述組合物含低于約0. 3%的氯化鈉和低于約0. 04%的硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。 優(yōu)選所述組合物的PH介于約6. 0到7. 5的范圍內。除非另有指出，否則本文中用到的組合物的組分或成分的濃度以組分或成分的質 量/組合物總體積(即g/mL)表示，并通常以百分數表示。例如，的濃度指Ig每IOOmL 組合物。術語“環(huán)孢菌素”和“環(huán)孢霉素”在本文中可互換使用，包括天然存在的真菌代 謝物如環(huán)孢菌素A、B、C、D和G以及合成和半合成的環(huán)孢菌素如二氫-和異-環(huán)孢菌素、 [(D)-Ser]8-環(huán)孢霉素、
8-環(huán)孢霉素、[β -氟-(D)Ala]8_環(huán)孢霉素、 [Val]2-[(D)甲硫基-Sar] 3-和[二氫-MeBmt] l_[Val] 2_[ (D)甲硫基-Sar] 3-環(huán)孢霉素、 W-(2-羥乙基)_ (D) Ser] 8-環(huán)孢霉素和[3，-脫羥-3，-酮基-MeBmt] l_[Val] 2-環(huán)孢霉 素。優(yōu)選的環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A(CsA)。可使用至少兩種不同的環(huán)孢菌素的混合物。環(huán) 孢菌素優(yōu)選以含有效量環(huán)孢菌素的非水包油乳化型水性滴眼液局部給予?？墒褂脻舛葹榧s 0. 01-1%、優(yōu)選約0. 05-0. 5%的環(huán)孢菌素。環(huán)孢菌素可以所需的任何量局部給予以提供眼 睛病癥的改善或消除。例如可用含有效量環(huán)孢菌素如約0. 01-1%、優(yōu)選約0. 05-約0. 5% 的環(huán)孢菌素的5微升到1毫升溶液。如前面所提到的，在眼組織的治療中使用環(huán)孢菌素作為活性成分的困難一直 在促使人們尋找無刺激地向眼組織傳遞環(huán)孢菌素的途徑。雖然已使用熟知的眼用溶液 Sophisen 來向眼傳遞環(huán)孢菌素，但該制劑具有刺激眼睛且其中使用的一些組分的穩(wěn)定性欠佳的缺點。本發(fā)明所公開的組合物提供的優(yōu)于先前熟知的眼用組合物的改進在于其提供 改進的組分穩(wěn)定性并可提供提高的舒適性。具體而言，本發(fā)明的組合物的抗微生物防腐效 用得到提高。山梨酸已發(fā)現是某些PH值下眼用溶液有效的抗微生物劑。按預期，山梨酸的 效用在山梨酸的PKa即4. 67下將是最佳的。令人驚奇的是，在本發(fā)明的溶液中，6. 0到6. 5 的PH對于山梨酸穩(wěn)定性來說是最佳的并同時仍提供抗微生物效用。此外，據認為，本發(fā)明 的溶液將提供改進的舒適性，同時也提供上面提到的改進的穩(wěn)定性。具體而言，恰當比例的 甘油將提供張力而不有害地影響穩(wěn)定性。其他改進包括消除大多數或幾乎全部(如果不是 全部的話)氯化鈉、硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉而保持穩(wěn)定性?？偠灾粫氲降氖?，在本 發(fā)明的眼用水溶液中，遠離山梨酸的PKa的溶液pH提供山梨酸穩(wěn)定性同時保持山梨酸的抗 微生物效用。除改進的抗微生物效用和穩(wěn)定性外，還出乎意料的是這樣的溶液也可潛在地 提供改進的舒適性。所有上述特征組合在一起提供了獨特地穩(wěn)定的眼用水溶液。本文中用到的術語“眼睛舒適性”指當組合物與患者的眼組織接觸時眼用組合物 對使用者的影響。眼睛舒適性可由患者對患者眼中引入組合物液滴后的反應確定。舉例來 說，反應可在1-10的數字尺度上評分，1代表大多不舒適，10代表大多舒適，或所述反應可 指示眼睛舒適性是可接受還是不可接受。此外，眼睛舒適性可通過在動物如兔子中的適宜 研究確定，其中有無刺激可通過觀察動物確定。優(yōu)選本文中公開的眼用組合物具有至少高 于包含較高量焦亞硫酸鈉、硫酸氫鈉和/或氯化鈉的眼用組合物的評分值的評分值。更優(yōu) 選所述值高出至少2。此外，本文中用到的“眼組織”指與眼相鄰或相聯系的任何組織。例如，眼組織包 括眼瞼、鞏膜、角膜、眼球和任何前述支承結構/組織。在即用組合物中可改進眼睛舒適性的一種途徑是使用比氯化鈉(NaCl)對眼的刺 激小的非離子張力劑。氯化鈉是熟知的張力劑，通常用在眼用藥物制劑中以使制劑對眼淚 等滲。本文中公開的眼用組合物可用非離子張力劑調節(jié)至約正常淚流的滲透壓力，如美國 專利6，274，626中所述，該滲透壓力相當于2. 5%的甘油溶液。對于常規(guī)眼用溶液，以滲透 度量度的滲透壓力通常為約225-400m0sm/kg。在本發(fā)明的組合物中，適宜的非離子張力調 節(jié)劑可包括但不限于甘油和多元醇如葡萄糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇和丙二醇。優(yōu)選的 張力調節(jié)劑包括甘油和丙二醇。本文中公開的眼用組合物基本無離子張力劑如氯化鈉或氯 化鉀。更優(yōu)選甘油作為非離子張力劑且濃度為約0. 到約5%、優(yōu)選約到約3%、更優(yōu) 選約1. 15%，以便組合物的滲透度為約200到約700m0sm/kg、優(yōu)選為約200到約400m0sm/kg。本文中用到的表述“無或基本無”指基本不存在特定化學品或化合物的組合物或 其中特定化學品或化合物的量低于引起眼睛不適或引起組合物穩(wěn)定化所需的量的組合物。 例如，“基本無氯化鈉”指組合物所含氯化鈉低于約0. 2%。優(yōu)選“基本無氯化鈉”指組合物 所含氯化鈉低于約0. 03%。更優(yōu)選“基本無氯化鈉”指組合物所含氯化鈉低于約0. 003%。 最優(yōu)選組合物中不存在氯化鈉。為改善本發(fā)明的組合物的舒適性，所述組合物基本無硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。為 熟知的氧清除劑的硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉可用在藥物制劑中作為穩(wěn)定劑。本申請人已出乎 意料地發(fā)現，盡管基本無硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，但如本文中所述的包含環(huán)孢菌素、甘油和 水且硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉含量低于約0. 04%的眼用水性組合物是穩(wěn)定的。有利的是，當硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉處于低濃度或溶液基本無焦亞硫酸鈉或硫酸氫鈉時，所述組合物被 認為將更舒適。與氯化鈉的情況一樣，表述“基本無硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉”指組合物所含硫酸氫 鈉或焦亞硫酸鈉低于約0. 04%。優(yōu)選“基本無硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉”指組合物所含硫酸 氫鈉或焦亞硫酸鈉低于約0. 004%。更優(yōu)選“基本無硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉”指組合物所含 硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉低于約0. 0004%。最優(yōu)選組合物中不存在硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。所述組合物還包含在眼組織的治療中可舒適地使用的表面活性劑。所述表面活性 劑可包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖 麻油衍生物或其組合。本文中用到的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯基于的是與氧化乙烯共 聚的山梨醇的脂肪酸酯。一個實例為聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)， 其親水_親油平衡(HLB)值為約15、酸值為約2、羥值為約65-80、皂化值為約45-55。眼用 水性組合物中聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)與環(huán)孢菌素的重量比可 為約1 1到約10 1。優(yōu)選聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)與環(huán)孢 菌素的重量比為約4 1到約7 1。本文中用到的聚氧乙烯脂肪酸酯基于的是優(yōu)選不含任何取代基且鏈長為14-22 個碳原子、優(yōu)選16-18個碳原子的飽和脂肪酸。示例性的聚氧乙烯脂肪酸酯包括聚氧乙烯 硬脂酸酯。優(yōu)選所述聚氧乙烯硬脂酸酯為單酯。優(yōu)選聚氧乙烯部分的聚合數為約20到約 60。一個實例為聚氧乙烯40單硬脂酸酯(聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40stearate)), 其HLB值為約16. 9、酸值低于1、羥值為約27-40、皂化值為約25-35。眼用水性組合物中聚 氧乙烯40單硬脂酸酯(聚氧乙烯40硬脂酸酯)與環(huán)孢菌素的重量比可為約25 1到約 100 1。優(yōu)選聚氧乙烯40單硬脂酸酯(聚氧乙烯40硬脂酸酯)與環(huán)孢菌素的重量比為 約50 1到約75 1。本文中用到的聚氧乙烯烷基醚基于的是具有例如結構式CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH的 脂肪醇，其中χ為約12_18、y為約10-60。一個實例為聚氧乙烯月桂醚，其HLB值為約16. 9、 酸值低于5、羥值為約40-60、密度為約1. 05。聚氧乙烯烷基醚與環(huán)孢菌素的重量比可為約 25 1到約100 1。優(yōu)選聚氧乙烯烷基醚與環(huán)孢菌素的重量比為約40 1到約75 1。 聚氧乙烯月桂醚的優(yōu)選實例為Brij 35 (也稱Laureth-23)。當在一個實施方案中組合使用時，眼用水性組合物中存在的聚氧乙烯失水山梨醇 脂肪酸酯與聚氧乙烯脂肪酸酯的總量可介于約3%到約8%之間。眼用水性組合物中存在 的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯與聚氧乙烯脂肪酸酯的優(yōu)選總量介于約4%到約8%之 間、更優(yōu)選介于約5%到約8%之間。例如，眼用水性組合物中存在的聚氧乙烯失水山梨醇 脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯的濃度可分別為介于約0. 50%到約0. 55%之間和為約 %。當在另一實施方案中組合使用時，眼用水性組合物中存在的聚氧乙烯失水山梨醇 脂肪酸酯與聚氧乙烯烷基醚的總濃度可介于約5%到約8%之間。例如，眼用水性組合物中 存在的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚的濃度可分別為介于約0. 50%到 約0. 55%之間和為約5%。眼用水性組合物中存在的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧 乙烯烷基醚的濃度可分別為介于約0. 50%到約0. 55%之間和為約7%。當聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚以高于約3%的量與離子張力劑和/或硫 酸氫鈉或焦亞硫酸鈉一起用在眼用組合物中且PH值為約7時，可能導致刺痛和刺激。當包含環(huán)孢菌素、甘油和水且氯化鈉含量低于約0. 3%、硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉含量低于約 0. 04%的眼用水性組合物與量分別為4%或更高的聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚一 起使用時，出乎意料地發(fā)現，所述眼用組合物具有可接受的眼睛舒適性和長期穩(wěn)定性。優(yōu)選 所述包含環(huán)孢菌素、甘油和水且氯化鈉含量低于約0. 3%、硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉含量低于 約0. 04%且聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚的含量為約4%或更高的眼用水性組合 物的PH介于約6. 0到約7. 5之間。更優(yōu)選所述pH為約6. 5。所述眼用組合物還可含適宜的抗微生物防腐劑如山梨酸、苯扎氯銨、聚己縮胍和/ 或季銨化合物。抗微生物防腐劑頻繁地用于眼用制劑中。事實上，這些防腐劑是多劑量眼 用制劑中需要的以最大限度地減少最終使用者造成的污染和感染?？刮⑸锓栏瘎┰诋a品 的貨架壽命內應是穩(wěn)定的，即不降解。眼用組合物可含量為約0.1到約0.5%的山梨酸。當 使用山梨酸作為抗微生物防腐劑時，PH可調節(jié)至約6. 5。如果眼用組合物中存在抗微生物防腐劑，則其優(yōu)選具有適宜的抗微生物效用，抗 微生物效用通過公認的手段如USP抗微生物效用試驗測定。通常認為，如果水性組合物的 PH接近于山梨酸的pKa(4. 67)，則山梨酸的抗微生物效用將得到增強。本申請人已發(fā)現，在低于6. 0的pH下，山梨酸降解將削弱如本文中所述包含環(huán) 孢菌素、甘油、山梨酸和水且氯化鈉含量低于約0. 3%、硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉含量低于約 0. 04%的眼用水性組合物中山梨酸的效用。出乎意料的是，在遠離山梨酸的pKa的6. 0到 7. 5之間的pH下，該山梨酸濃度將在穩(wěn)定的溶液中提供抗微生物效用。為有效地起到抗微 生物劑的作用，使山梨酸保持穩(wěn)定是很重要的?？刮⑸飫┰椒€(wěn)定，則組合物的貨架壽命將 越長。關于眼睛舒適性，pH在6. 0到7. 5范圍內的組合物比較低pH的組合物對眼組織可 能更舒適。因此，有利的是，在優(yōu)選PH范圍內的本發(fā)明組合物更穩(wěn)定并可提供更高的眼睛 舒適性。本文中用到的術語“降解”一般指活性劑或防腐劑發(fā)生化學改變以致活性劑或防 腐劑的藥學或藥理學性質降低或消除。或者，物理性質如溶解度、穩(wěn)定性或物理外觀改變。 確定一定時間間隔后活性劑或防腐劑的降解量和初始活性劑或防腐劑的濃度的方法是廣 泛熟知的。例如，可使用可通過通常用來確定活性劑濃度的檢測方法檢測的活性劑來確定 活性劑濃度相對于其初始配制濃度是否已降低。為測定降解的目的，所述檢測方法可僅測 定活性成分的濃度或可表征組合物的任何其他組分如已知的降解產物。組合物溶液物理外 觀的目檢也可提供穩(wěn)定性的定性指示。本文中公開的眼用組合物可還含金屬螯合劑。舉例來說，眼用組合物可含量為約 0.01%到約的乙二胺四乙酸(EDTA)。再關于pH，通常僅需要少量酸或堿來調節(jié)溶液的初始pH。舉例來說，適于調節(jié)pH 的酸和堿為鹽酸、氫氧化鈉、富馬酸和富馬酸/富馬酸鈉。包含環(huán)孢菌素、非離子張力劑如 甘油、和水的眼用組合物可任選含緩沖體系來保持組合物的pH。優(yōu)選溶液pH的調節(jié)不同時 使用酸和堿以避免形成鹽。所述眼用組合物可含量為約0. 01%到約0. 2%的硼酸和/或量 為約0. 01到約0. 5%的硼酸鈉?？墒褂门鹚岷?或硼酸鈉的其他范圍。所述眼用組合物的pH通常為4-7. 5，優(yōu)選為約6. 0到約7. 0，最優(yōu)選為約6. 5。也 可使用緩沖劑(如包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽等的緩沖劑；或具有內在抗微 生物性質的緩沖劑如硼酸鈉/硼酸緩沖劑)來獲得(或保持)所需的組合物PH。
所述眼用組合物還可含抗組胺劑和/或肥大細胞穩(wěn)定劑。例如，所述抗組胺劑/ 肥大細胞穩(wěn)定劑可為酮替芬、去甲酮替芬、10-羥基-酮替芬或10-羥基-去甲酮替芬、或這 些化合物的藥學可接受的鹽和/或光學異構體?？菇M胺劑和/或肥大細胞穩(wěn)定劑可以任何 有效濃度存在于所述組合物中。優(yōu)選所述濃度為約0. 01%到約0. 5%，更優(yōu)選為約0. 02% 到約0. 4%，最優(yōu)選為約0. 03%到約0. 15%。所述眼用組合物還可含留族抗炎劑。優(yōu)選的留族抗炎劑為皮質留。優(yōu)選的皮質 甾包括阿氯米松、安西縮松、倍他米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氯倍他索、氯可托龍、氫化 可的松、可的松、羥潑尼縮松、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、雙氟潑尼酯、氟甲松、氟輕松、 氟輕松醋酸酯、氟甲龍、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酮縮氟氫羥龍、氟替卡松、哈西奈德、商倍他 索、氫化可的松、甲潑尼龍、莫米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍及其混合物。留族抗炎劑可以任何有效濃度存在于組合物中。優(yōu)選所述濃度為約0. 01%到約 5 %，優(yōu)選為約0. 02 %到約3 %，更優(yōu)選為約0. 1 %到約2 %。所述眼用組合物還可含適用于局部應用于眼組織的非留族抗炎劑(NSAID)。例 如，NSAID可包括溴芬酸(Xibrom)、酮咯酸(Acular)、雙氯芬酸(Voltaren)或氟比洛芬 (Ocufen)。非留族抗炎藥(NSAID)可以任何有效濃度存在于組合物中。優(yōu)選所述濃度為約 0.01%到約5 %，優(yōu)選為約0. 02 %到約3 %，更優(yōu)選為約0. 1 %到約2 %。本文中所公開的包含環(huán)孢菌素、甘油和水的組合物(其中所述組合物無或基本無 氯化鈉和/或硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉)出乎意料地穩(wěn)定。在55°C和40% RH下至少四周 內，這樣的組合物中降解的環(huán)孢菌素不超過約10%且降解的山梨酸不超過約20%。環(huán)孢菌 素眼用組合物可穩(wěn)定化為在25°C和40% RH下至少四周內降解的環(huán)孢菌素不超過約10%。 上述穩(wěn)定性可擴展至甚至更長時間，例如兩、三、四、五、六或十二個月。包含環(huán)孢菌素、甘油 和水且氯化鈉含量低于約0. 3%、硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉含量低于約0. 04%的眼用水性組 合物的穩(wěn)定性導致降解的環(huán)孢菌素低于約20%。優(yōu)選低于約15%、更優(yōu)選低于約10%、最 優(yōu)選低于約5%重量的環(huán)孢菌素降解。本文中公開的組合物可無或基本無聚合物，所述聚合物包括脫乙酰殼多糖、線形 多糖化合物如透明質酸化合物；生物相容性聚合物/增稠劑如聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物 及丙烯酸均聚物和共聚物；和/或除環(huán)孢菌素外的活性劑。如本文中所公開的眼用組合物也可用于治療干眼病癥，包括炎性干眼病癥。眼用 組合物可配制為單或多劑量單位，使用或不使用防腐劑，并可通過混合不同的成分制備。所 述組合物可以單或多劑型包裝在例如封閉瓶、管、小瓶或自材料如玻璃或塑料制成的其他 容器中。如本文中所公開的眼用組合物優(yōu)選基本無水包油乳液。此外，所述組合物優(yōu)選為 局部組合物。例如，所述局部組合物可呈滴眼液形式。如本文中所公開的眼用組合物可比 不含這樣的化合物組合或者為水包油乳液的類似組合物具有顯著較高的環(huán)孢菌素角膜滲 透性。本文中所公開的眼用組合物可用于治療眼睛病癥。眼睛病癥包括例如干眼病(包 括炎性干眼病)、過敏、變應性結膜炎、角膜結膜炎、眼紅、眼癢或其組合。治療眼睛病癥的方 法包括給予患干眼病的病人有效量的本文中所述的眼用組合物。所述有效量為將減輕或消 除眼睛病癥的病源或癥狀的任何量。本文中所公開的組合物可以液滴給予，可每天兩次向患或易患變應性結膜炎的患者的眼睛給予一滴所述組合物，但可以或高或低的給藥頻率使 用或多或少的所述組合物，具體取決于多個因素，包括特定組合物的構成和患者表現的癥 狀。所述眼用組合物可用于例如變應性結膜炎的體征和癥狀(包括眼癢和眼紅)的治 療和暫時性預防。治療變應性結膜炎的方法包括給予患或易患變應性結膜炎的病人有效量 的本文中所述的眼用組合物。本文中所公開的組合物可用來例如治療、改善或減輕干眼和/或過敏所導致的病 癥。例如，本發(fā)明的組合物可局部應用以治療、改善或減輕干眼或其癥狀、變應性結膜炎或 其癥狀如眼紅、眼癢或其組合的嚴重性。本文中所公開的眼用組合物可配制為單或多劑量單位，并可通過混合成分制備。 所述組合物可以單或多劑型包裝在例如封閉瓶、管、小瓶或自材料如玻璃或塑料制成的其 他容器中。
實施例下面的實施例示意本發(fā)明的實施方案而不應理解為限制。盡管闡明本發(fā)明的寬范 圍的數值范圍和參數是近似值，但特定實施例中給出的數值是盡可能精確的。但任何數值 均固有地含一定的不確定性，如其中可確定或估計標準偏差的相應測定值(如PH)的標準 偏差所表達的。舉例來說，PH值應視為在+/-0.2的范圍內。下面描述的實施例在表1和2 中給出。實施例1對照向加熱至70V的170. 04g水中加入14. Olg聚氧乙烯40硬脂酸酯并讓所得溶液 冷卻至550C ο向該溶液中加入0. 2032g EDTA 二水合物、0. 6008g氯化鈉、0. 1912g硼酸和 0. 4404g山梨酸并攪拌直至溶解。讓溶液冷卻至室溫并加入0. 0802g硫酸氫鈉或焦亞硫酸 鈉。所得溶液命名為階段I對照。向0. 7852g乙醇中加入0. 2015g環(huán)孢菌素。攪拌環(huán)孢菌素直至完全溶解。向該溶 液中加入Polysorbate 80(1.0755g)并攪拌直至溶解。所得溶液命名為階段II對照。將階段II對照溶液定量地加到階段I對照溶液中。攪拌過夜使環(huán)孢菌素完全溶 解。所得溶液命名為階段III對照溶液。將階段III對照溶液稀釋至最終重量200. 03g。基本如上面關于階段I對照溶液所述制備替代的對照溶液，改動如下。讓聚氧乙 烯40硬脂酸酯、EDTA 二水合物、氯化鈉、硼酸和山梨酸的水溶液在55°C的溫度下保持30分 鐘，然后冷卻至室溫。加入硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。如上制備替代的階段II和階段III對 照溶液。各個這些對照溶液的內容物在表1中總地作為對照給出。樣品A向加熱至70°C的163. 09g水中加入14. 04g聚氧乙烯40硬脂酸酯并讓溶液冷卻至 550C ο向該溶液中加入0. 2014g EDTA 二水合物、2. 33g甘油、0. 1913g硼酸和0. 4413g山梨 酸并攪拌直至溶解。讓溶液在55°C的溫度下保持30分鐘，然后冷卻至室溫。該溶液命名為 階段IA。向0. 7933g乙醇中加入0. 2019g環(huán)孢菌素。攪拌環(huán)孢菌素直至完全溶解。向該溶液中加入聚山梨醇酯80(1. 0741g)并攪拌直至溶解。該溶液命名為階段IIA。將階段IIA溶液定量地加到階段IA溶液中。攪拌過夜使環(huán)孢菌素完全溶解。將 該溶液稀釋至最終重量200. 02g并命名為樣品A。樣品B向加熱至70°C的164. 64g水中加入13. 99g Brij 35，然后讓溶液冷卻至55°C。向 該溶液中加入0. 2001g EDTA 二水合物、2. 33g甘油、0. 191 Ig硼酸和0. 4413g山梨酸并攪拌 直至溶解。讓所得溶液在55°C的溫度下保持30分鐘，然后冷卻至室溫。該溶液命名為階段 IB。向0.7975g乙醇中加入0.2002g環(huán)孢菌素，攪拌直至環(huán)孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0789g)并攪拌直至溶解。該溶液命名為階段IIB。將階段IIB溶液定量地加到階段IB溶液中。攪拌過夜使環(huán)孢菌素完全溶解。將 該溶液稀釋至最終重量200. 03g并命名為樣品B。樣品C向加熱至70°C的160. 16g水中加入11.98g Brij 35，然后讓溶液冷卻至55°C。向 該溶液中加入0. 1999g EDTA 二水合物、2. 33g甘油、0. 1899g硼酸和0. 1112g山梨酸并攪拌 直至溶解。讓溶液在55°C的溫度下保持30分鐘，然后冷卻至室溫。該溶液命名為階段IC。向0.7912g乙醇中加入0.2009g環(huán)孢菌素，攪拌直至環(huán)孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0796g)并攪拌直至溶解。該溶液命名為階段IIC。將階段IIC溶液定量地加到階段IC溶液中。攪拌過夜使環(huán)孢菌素完全溶解。將 該溶液稀釋至最終重量200. 02g并命名為樣品C。樣品D向加熱至70°C的163. 62g水中加入10. 05g Brij 35，然后讓溶液冷卻至55°C。向 該溶液中加入0. 2007g EDTA 二水合物、2. 31g甘油、0. 1892g硼酸和0. 4412g山梨酸并攪拌 直至溶解。讓溶液在55°C的溫度下保持30分鐘，然后讓溶液冷卻至室溫。該溶液命名為階 段ID。向0.7985g乙醇中加入0.2012g環(huán)孢菌素，攪拌直至環(huán)孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0742g)并攪拌直至溶解。該溶液命名為階段IID。將階段IID溶液定量地加到階段ID溶液中。攪拌過夜使環(huán)孢菌素完全溶解。將 該溶液稀釋至最終重量200. 02g并命名為樣品D。樣品E向加熱至70°C的160. 81g水中加入14. Olg Brij 35并讓溶液冷卻至55°C。向該 溶液中加入0. 1997g EDTA 二水合物、2. 32g甘油、0. 1917g硼酸和0. 4405g山梨酸并攪拌直 至溶解。讓溶液在55°C的溫度下保持30分鐘，然后冷卻至室溫。該溶液命名為階段IE。向0.7982g乙醇中加入0.4024g環(huán)孢菌素，攪拌直至環(huán)孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0765g)并攪拌直至溶解。該溶液命名為階段IIE。將階段IIE溶液定量地加到階段IE溶液中。攪拌過夜使環(huán)孢菌素完全溶解。將 該溶液稀釋至最終重量200. 03g并命名為樣品E。樣品F向加熱至70°C的163. 99g水中加入13. 99g Brij 35，然后讓溶液冷卻至55°C。向該溶液中加入0.0695g富馬酸去甲酮替芬、0. 2009g EDTA二水合物、2. 39g甘油、0.1904g硼 酸和0. 4403g山梨酸并攪拌直至溶解。讓溶液在55°C的溫度下保持30分鐘，然后冷卻至室 溫。該溶液命名為階段IF。向0.7935g乙醇中加入0.2001g環(huán)孢菌素，攪拌直至環(huán)孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0769g)并攪拌直至溶解。該溶液命名為階段IIF。將階段IIF溶液定量地加到階段IF溶液中。攪拌過夜使環(huán)孢菌素完全溶解。將 該溶液稀釋至最終重量200. 03g并命名為樣品F。
權利要求
一種眼用水性組合物，所述眼用水性組合物包含(a)量為約0.001％到約1％的環(huán)孢菌素；(b)量介于約0.1％到約5％之間的甘油；和(c)凈化水；(d)其中所述組合物含低于約0.3％的氯化鈉和低于約0.04％的焦亞硫酸鈉。
2.權利要求1的眼用水性組合物，其中所述眼用水性組合物的pH介于約6.0到約7.5 之間。
3.權利要求1的眼用水性組合物，其中所述眼用水性組合物的pH為約6.5。
4.權利要求1的眼用水性組合物，其中所述組合物基本無氯化鈉。
5.權利要求1的眼用水性組合物，其中所述組合物基本無焦亞硫酸鈉。
6.權利要求1的眼用水性組合物，其中所述組合物基本無氯化鈉和焦亞硫酸鈉且是穩(wěn) 定的。
7.權利要求1的眼用水性組合物，所述組合物還包含總量介于約7%到約8%之間的聚 氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。
8.權利要求7的眼用水性組合物，其中所述聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯 脂肪酸酯的HLB值各介于約15到約17之間。
9.權利要求7的眼用水性組合物，其中所述聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯以介于約 0. 50%到約0. 55%之間的量存在，所述聚氧乙烯脂肪酸酯以約7%的量存在。
10.權利要求7的眼用水性組合物，其中所述聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯為聚氧乙 烯20失水山梨醇單油酸酯。
11.權利要求7的眼用水性組合物，其中所述聚氧乙烯脂肪酸酯為聚氧乙烯40單硬脂 酸酯。
12.權利要求1的眼用水性組合物，所述組合物還包含量為約0.2%到約0. 5%的乙醇。
13.權利要求1的眼用水性組合物，所述組合物還包含量為約0.01%到約0. 2%的硼酸。
14.權利要求1的眼用水性組合物，所述組合物還包含量為約0.01%到約0. 5%的山梨酸。
15.權利要求14的眼用水性組合物，其中所述山梨酸的含量為約0.2%到約0.3%且所 述組合物是穩(wěn)定的。
16.權利要求1的眼用水性組合物，所述組合物還包含量為約0.01 %到約1 %的乙二胺 四乙酸。
17.權利要求1的眼用水性組合物，所述組合物還包含治療有效量的選自抗組胺劑、肥 大細胞穩(wěn)定劑、留族抗炎劑、非留族抗炎劑及其混合物的成分。
18.一種治療眼睛病癥的方法，所述方法包括使眼組織與水性組合物接觸，所述水性組 合物包含(a)量為約0.001%到約的環(huán)孢菌素；(b)量介于約0.到約5%之間的甘油；和(c)凈化水；(d)其中所述組合物含低于約0.3%的氯化鈉和低于約0. 04%的焦亞硫酸鈉。
19.權利要求18的方法，其中所述組合物還包含量為約0.01%到約0. 5%的山梨酸且 所述組合物是穩(wěn)定的。
20.一種眼用水性組合物，所述眼用水性組合物包含(a)量為0.的環(huán)孢菌素；(b)量為1.15%的甘油；(c)量為7%的聚氧乙烯40硬脂酸酯；(d)量為0. 的 EDTA;(e)量為0.095%的硼酸；(f)量為0.22%的山梨酸；(g)量為0. 537% 的 Polysorbate 80 ；和(h)量為0.395%的乙醇。(i)其中所述組合物含低于約0.3%的氯化鈉和低于約0. 04%的焦亞硫酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種眼用水性組合物。所述組合物可包含量為約0.001到約1％的環(huán)孢菌素、甘油和凈化水，其中所述組合物基本無NaCl和硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。所述組合物可用于治療眼睛病癥。
文檔編號A61K38/00GK101990437SQ200880127944
公開日2011年3月23日 申請日期2008年11月17日 優(yōu)先權日2008年1月4日
發(fā)明者W·F·斯特林格 申請人:阿爾康藥品有限公司