專利名稱：稠合雜環(huán)衍生物及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，并且具體涉及用于治療癌癥的化合物、組合物、用途和方 法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶代表了一大家族在對細(xì)胞功能保持控制的各種細(xì)胞過程的調(diào)控中起關(guān) 鍵作用的蛋白質(zhì)。所述激酶的部分列表包括abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、 c-sr c、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、 CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFRU FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1、Fps、Frk, Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes*Zap70。抑制所述激酶已變?yōu)橹匾闹委熌繕?biāo)。肝細(xì)胞生長因子受體(“c-Met”)是在各種癌中被證明是過度表達(dá)的唯一受體 酪氨酸激酶。c-Met，在其自然形式上，通常包括190-kDa異源二聚體(二硫化物連接的 50-kDaa-鏈禾口 145_kDa0_ 鏈)跨膜酪氨酸激酶蛋白質(zhì)(Proc. Natl. Acad. Sci.USA,84 6379-6383(1987))。c_Met主要是在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的，而c_Met的刺激導(dǎo)致散射、血管生 成、增殖和轉(zhuǎn)移(參見 Cytokine and Growth Factor Reviews，13 :41_59 (2002))。c-Met的配體是肝細(xì)胞生長因子(也稱作分散因子、HGF和SF)。HGF是由中胚 層起源的細(xì)胞分泌的異源二聚體蛋白(Nature, 327 =239-242(1987) J. Cell Biol. ,111 2097-2108(1990))ο對于HGF通過與c-Met (肝細(xì)胞生長因子-分散因子(HGF-SF))和c_Met受體的 相互作用，已經(jīng)描述了各種生物活性，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel, 67-79(1993)。HGF/SF的生物學(xué)作用可以部分依賴于目標(biāo)細(xì)胞。HGF誘導(dǎo)上皮細(xì)胞中的生 物學(xué)活性譜，包括有絲分裂發(fā)生，刺激細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和促進(jìn)基質(zhì)侵入(Biochem. Biophys. Res. Comm.，122 1450-1459 (1984) ；Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，88 :415_419 (1991))。其刺 激癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和入侵，前者與轉(zhuǎn)移所必需的細(xì)胞游走有牽連。HGF也可以當(dāng)作“分散 因子”，一種促進(jìn)上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞的分離的活性(Nature，327 =239-242(1987) J. Cell Biol.，111 2097-2108(1990) ；EMBO J. , 10 :2867_2878 (1991) ；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653(1993))。因此，HGF被認(rèn)為在腫瘤的入侵中是很重要的Ofepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg 禾口 Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel,131—165(1993))。HGF和c-Met在各種實(shí)體瘤中是以異常高的水平表達(dá)的。已經(jīng)在肝、乳房、胰腺、 肺、腎、膀胱、卵巢、腦、前列腺、膽囊和骨髓瘤腫瘤以及很多其他腫瘤中觀察到高水平的HGF 和/或c-Met。已經(jīng)在小鼠中使用用HGF/c-Met轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系對HGF/c-Met在轉(zhuǎn)移中的作用 進(jìn)行了研究(J.Mol.Med.，74 :505-513(1996))。c-Met致癌基因的過度表達(dá)被認(rèn)為在源自 濾泡上皮的甲狀腺腫瘤的發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展中起作用(Oncogene，7 =2549-2553 (1992)) 0 HGF 是形態(tài)發(fā)生素(Development, 110 1271-1284(1990) ；Cell,66 697-711 (1991))和有效的 血管源性因子(J. Cell Biol.，119 :629-641 (1992))。
近來對抑制血管生成與抑制或逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)展之間的關(guān)系的工作成果在癌癥的治 療中顯示出大有前途(Nature，390 :404_407 (1997))，尤其是與單一抑制劑的作用相比使 用多種血管生成抑制劑。血管生成可以由HGF以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖 維細(xì)胞生長因子(bFGF)刺激。血管生成_從現(xiàn)有脈管系統(tǒng)中萌發(fā)新血管的過程，和動(dòng)脈發(fā)生_小導(dǎo)管向大導(dǎo)管 的改建，兩者都是成人組織中血管生長的生理學(xué)上重要的方面。血管生長的這些過程對于 像組織修復(fù)、傷口愈合、局部缺血的修復(fù)和月經(jīng)循環(huán)之類的有益過程來說是必需的。其對于 病理性狀態(tài)的發(fā)展例如瘤形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、某些形式的 黃斑變性和某些炎性病理學(xué)的生長來說也是必需的。在這些情況下抑制血管生長已經(jīng)在臨 床前的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了有益的作用。例如，通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子或其受體來抑 制血管生成，已經(jīng)產(chǎn)生腫瘤生長的抑制和視網(wǎng)膜病的抑制。同樣，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的病理性 血管翳組織的發(fā)展涉及血管生成，并且可以通過抑制血管生成來阻斷。刺激血管生長的能力對于治療局部缺血誘發(fā)的病患例如心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈疾 病、外周血管疾病和中風(fēng)具有潛在效用。局部缺血組織中的新導(dǎo)管的萌發(fā)和/或小導(dǎo)管的 擴(kuò)張，阻止局部缺血組織的死亡并誘導(dǎo)組織修復(fù)。某些疾病已知與失控的血管生成有關(guān)， 例如眼睛新血管形成，例如視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病)，老年黃斑變性，牛皮癬，成 血管細(xì)胞瘤，血管瘤，動(dòng)脈硬化，炎性疾病，例如類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病，特別是關(guān)節(jié)炎 (包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，或其它慢性炎性病癥，例如慢性哮喘，動(dòng)脈或移植后動(dòng)脈粥樣硬 化，子宮內(nèi)膜異位和瘤形成疾病，例如所謂的實(shí)體瘤和液體腫瘤(例如白血病)。瘧疾和有 關(guān)的病毒性疾病的治療也可以由HGF和CMet來介導(dǎo)。在非腫瘤疾病例如高血壓、心肌梗塞和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中也已觀察到提高水平的 HGF和c-Met。已經(jīng)觀察到，HGF的水平在患有肝衰竭患者的血漿(Gohda等人.，上文)中和 在試驗(yàn)誘導(dǎo)的肝損傷的動(dòng)物的血漿(Hepatol. , 13 :734_750 (1991))或血清(J. Biochem.， 109:8-13(1991))中是增加的。HGF還被證明是某些細(xì)胞類型的有絲分裂原，所述細(xì)胞類 型包括黑素細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、角化細(xì)胞、某些內(nèi)皮細(xì)胞和上皮源細(xì)胞(Biochem. Biophys. Res. Commun. ，176 45-51 (1991) ；Biochem.Biophys. Res. Commun. ，174 831-838(1991)； Biochem.，30 :9768-9780(1991) ；Proc. Natl. Acad. Sci. USA，88 :415_419(1991))。已經(jīng) 假定HGF和c-Met原癌基因在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對CNS損害的反應(yīng)中起作用(Oncogene，8 219-222(1993))。轉(zhuǎn)移SCC細(xì)胞過度表達(dá)c-Met并且提高了體內(nèi)的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移[G. Gong等人， Oncogene, 23 =6199-6208 (2004) ] C-Met 是為腫瘤細(xì)胞生存所必需的[N. Shinomiya 等人， Cancer Research, 64 :7962_7970 (2004)]。對于一般綜述，參見 C. Birchmeier 等人，Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925(2003)。鑒于HGF和/或c-Met在加強(qiáng)或促進(jìn)這樣的疾病或病理性狀態(tài)中的作用，因此具 有顯著地減輕或抑制HGF及其受體的一種或多種生物學(xué)作用的方法將是有用的。因此，減 輕HGF的作用的化合物將是有用的化合物。本發(fā)明化合物在先前沒有被描述為例如治療癌 癥的血管生成抑制劑。Sugen申請WO 05/010005描述了作為c_met抑制劑的一些三唑并三嗪化合物。 Diamon Shamrock Corp.申請WO 83/00864公開了可用作抗炎劑的一些三唑并三嗪化合物。
33Yamanouchi申請EP 1481955和US2005/0261297公開了一些含氮雜環(huán)化合物，所述雜環(huán)化 合物是具有骨形成刺激作用的治療劑。本發(fā)明化合物是c-Met的抑制劑。發(fā)明描述一類可用于治療癌癥和血管生成的化合物由式I、II、III、IV、V、VI和VII定義
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.式I的化合物
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是H、鹵素、氰基、炔基、-C(= 0)NR5R5a,-N(Rs)C( = 0) R4、-N(R5)C( = 0)0R4、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、四氫吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪 基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫吲哚酮基、異二氫吲哚基、異二氫吲哚酮基、二氫苯 并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹 唑啉酮基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、喹喔啉基、四氫喹 喔啉基、苯并嗎啉基、二氫苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮雜萘基、苯并三嗪基、三唑并 吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并噠嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噠嗪基、吡咯 并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并噠嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并噠嗪基、噌 啉基、噻吩并吡咯基、四氫噻吩并吡咯基、二氫噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶 基、噻吩并噠嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并噠嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、 苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并異噻唑基，在化合價(jià)容許情況下，任何所述基團(tuán)可任選獨(dú) 立地被一個(gè)或多個(gè)Rki基團(tuán)取代。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是H、鹵素、氰基、炔基、-C(= 0)NR5R5a,-N(Rs)C( = 0) R4、-N(R5)C( = 0)0R4、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、四氫吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪 基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫吲哚酮基、異二氫吲哚基、異二氫吲哚酮基、二氫苯 并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹 唑啉酮基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、喹喔啉基、四氫喹 喔啉基、苯并嗎啉基、二氫苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮雜萘基、苯并三嗪基、三唑并 吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并噠嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噠嗪基、吡咯 并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并噠嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并噠嗪基、噌 啉基、噻吩并吡咯基、四氫噻吩并吡咯基、二氫噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶 基、噻吩并噠嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并噠嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、 苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并異噻唑基，在化合價(jià)容許情況下，任何所述基團(tuán)可任選獨(dú) 立地被一個(gè)或多個(gè)Rki基團(tuán)取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是(a)鹵素、炔基、-C(= 0)NR5R5a, -N(R5)C( = 0)R4 或 _N(R5)C( = 0)0R4，在化合價(jià)容許 情況下，任何所述基團(tuán)可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Rki基團(tuán)取代；或(b)選自下列的芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)系
7.具有下式IJ的化合物a是鍵或不存在； U5是C或N ；Z 是-0-、-S (O)v-或-NR5-;R\R\RC和Rd分別獨(dú)立地為H、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜 環(huán)基、芳基、雜芳基、-吣2、-^-殿5斤、-( 4、-(( = 0)R4、-C( = 0) OR4 ；-C( = 0) NR5R5a、-N(Rs) C ( = 0) NR5R5a, -OC ( = 0) NR5R5a, -S (0) VR4、-S (0) 2NR5R5a、-N(R5) SO2R4,在化合價(jià)容許情況下， 任何所述基團(tuán)可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Rw基團(tuán)取代；或者Ra和Rb與它們所鍵合的碳原子一起可合并而形成3-10元環(huán)烷基、3-10元環(huán)烯基 環(huán)或雜環(huán)，在化合價(jià)容許情況下，任何所述環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)Rki基團(tuán)取代；或者IT和Rd與它們所鍵合的碳原子一起可合并而形成3-10元環(huán)烷基、3-10元環(huán)烯基 環(huán)或雜環(huán)，在化合價(jià)容許情況下，任何所述環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)Rki基團(tuán)取代；或者Ra和/或Rb可以與任何Re或Rd合并以形成部分或完全飽和的3-8元環(huán)烷基環(huán)或 雜環(huán)，在化合價(jià)容許情況下，任一所述環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)Rki基團(tuán)取代； 或者Ra和Rb可以合并以形成羰基； 或者連接在同一碳原子上的IT和Rd可以合并以形成羰基；條件是當(dāng)q是1時(shí)，Ra和Rb獨(dú)立地不是鹵素、-NO2, -CN、-NR5R5a, _0R4、_N(R5)C( = 0) NR5R5a, -OC ( = 0) NR5R5a, -S (0) VR4、-S (0) 2NR5R5a、-N (R5) SO2R4 ； R2是(i)H、鹵素、氰基、硝基，或
8.權(quán)利要求7的化合物，其中q和η都是零，和a是鍵。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是H、鹵素、氰基、炔基、-NR5R5a、-C(= 0) NR5R5a、-N(Rs) C( = 0)R4、-N(R5)C( = 0)0R4、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、 噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、四氫吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶 基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫吲哚酮基、異二氫吲哚基、異二氫吲哚酮 基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹 唑啉基、喹唑啉酮基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、喹喔啉 基、四氫喹喔啉基、苯并嗎啉基、二氫苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮雜萘基、苯并三嗪 基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并噠嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噠 嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并噠嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并 噠嗪基、噌啉基、噻吩并吡咯基、四氫噻吩并吡咯基、二氫噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻 吩并嘧啶基、噻吩并噠嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并噠嗪基、苯并呋喃基、苯 并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并異噻唑基，在化合價(jià)容許情況下，任何所述基 團(tuán)可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Rw基團(tuán)取代。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R2是(a)鹵素、炔基、-C(= 0)NR5R5a, -N(R5)C( = 0)R4 或 _N(R5)C( = 0)0R4，在化合價(jià)容許 情況下，任何所述基團(tuán)可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Rki基團(tuán)取代；或(b)選自下列的芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)系
11.包含權(quán)利要求1或7的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
12.在個(gè)體中治療癌癥的方法，所述方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1或7的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，所述方法包括將所述化合物與選自抗生素類藥物、烷化劑、 抗代謝物藥物、激素藥物、免疫藥物、干擾素類藥物和未歸類藥物的至少一種化合物聯(lián)合給藥。
14.在個(gè)體中減小腫瘤大小的方法，所述方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.在個(gè)體中治療HGF介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化 合物。
16.在個(gè)體中減少腫瘤轉(zhuǎn)移的的方法，所述方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
選擇的化合物有效地用于預(yù)防或治療疾病例如HGF介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明包括用于預(yù)防和治療涉及癌癥等的疾病和其它疾病或病況的新的化合物、類似物、前藥及其可藥用鹽，藥物組合物和方法。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法以及用于上述方法的中間體。
文檔編號A61K31/5377GK102007125SQ200880128069
公開日2011年4月6日 申請日期2008年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月15日
發(fā)明者A·C·西蒙, A·貝奇奧, B·K·阿爾布雷希特, C·M·博德, D·德亞米科, D·肖克特, D·鮑爾, E·A·彼得森, J·羅曼, J·阿爾芒格, K·W·科普蘭, K·楊, K·羅梅洛, M·H·諾爾曼, M·斯特克, M·波塔什曼, R·T·路易斯, R·W·亨加特, S·布克, S·斯普林格, S·貝倫, T·金, 習(xí)寧, 劉龍斌, 平井圣子 申請人:安姆根有限公司