專利名稱：晶體2-((2s，3r，4e，6e，10e，12s)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羥基十三碳-4，6，10-三烯 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及脂氧素A4類似物的固態(tài)晶體酸、它們在治療以炎癥為特征的疾病狀態(tài) 中的應用、以及包含所述類似物的晶體酸的藥物組合物和它們的制備方法。
背景技術：
脂氧素與白三烯、前列腺素和血栓素一起構成了一組統(tǒng)稱為類二十烷酸的生物學 活性的氧化脂肪酸。類二十烷酸通過酶的花生四烯酸級聯從膜磷脂從頭開始合成。從它們 在1984年最初被發(fā)現起，越來越顯然的是，作為結構上獨特的一類類二十烷酸，脂氧素具 有強的抗炎性質，這提示它們可能具有治療潛力Gerhan，C.N.，Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137 ；0 ' Meara, Y. Μ.等，Kidney Int. (Suppl. ) (1997) , Vol. 58, pp. S56-S61 ；Brady, H. R.等，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996)，Vol. 5，pp. 20-27 ； 和 Serhan, C. N.，Biochem. Biophys. Acta. (1994)，Vol. 1212，pp. 1-25)。特別值得注意的 是脂氧素拮抗白三烯以及其它促炎物質，如血小板活化因子、fMLP(甲酰-Met-Leu-Phe) 肽、免疫復合物和TNFa的促炎功能的能力。因此，脂氧素為強力的抗嗜中性粒細胞物 質，其抑制多形核粒細胞(PMN)趨化性、同型聚集、粘合、遷移跨越內皮和內皮細胞、著邊 / 血細胞滲出和組織浸潤(Lee, Τ. H.，等，Clin. Sci. (1989)，Vol. 77，pp. 195-203 ；Fiore, S.,等，Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 16678-16686 ；Papyianni, Α.,等，J. Immunol. (1996)，Vol. 56，pp. 2264-2272 ；Hedqvist, P.，等，Acta. Physiol. Scand. (1989)，Vol. 137， pp. 157-572 ；Papyianni, Α.，等，Kidney Intl. (1995)，Vol. 47，pp. 1295-1302)。此夕卜， 脂氧素能夠下調內皮P-選擇素表達和PMN的粘合性(Papyiarmi，A.，等，J. Immunol. (1996), Vol.56, pp. 2264-227 、支氣管和血管平滑肌收縮、系膜細胞收縮和粘合性 (DahIen, S. E.，等，Adv. Exp. Med. Biol. (1988)，Vo. · 229，pp. 107-130 ；Christie, P. Ε.，等， Am. Rev. Respir. Dis. (1992)， Vol. 145, pp. 1281-1284 ；Badr, K. F.，等，Proc. Natl. Acad. Sci. (1989)，Vol. 86，pp. 3438-3442 ；和 Brady, H. R.，等，Am. J. Physiol. (1990)，Vol. 259， pp. F809-F815)，以及嗜酸性細胞趨化性和脫粒(Soyombo, 0.，等，Allergy (1994)，Vol. 49， pp.230-234)。
脂氧素，特別是脂氧素A4的此獨特的抗炎性質已促使人們關注它們在用作治療炎 性或自身免疫障礙以及肺和呼吸道炎癥的治療劑方面的潛力。顯示出顯著炎性浸潤的這種 障礙和炎癥特別值得關注，且包括但不限于炎性腸病如克羅恩病(Crohn' s disease)、皮 膚病(如銀屑病)、類風濕性關節(jié)炎和呼吸障礙(如哮喘)。
如同其它內源性的類二十烷酸，天然存在的脂氧素是被快速代謝和滅活的不穩(wěn)定 的產物(Serhan，C. N.，Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137)。這已限制 了脂氧 素領域的研究的發(fā)展，特別是關于脂氧素的抗炎性質的體內藥理學分析。一些已授權的美 國專利涉及具有脂氧素A4活性位點，但具有更長的組織半衰期的化合物。參見例如美國專利第5，441，951號和第5，648，512號。這些化合物保留了脂氧素A4受體結合活性，以 及天然脂氧素的體外和體內抗炎性質(Takano，Τ.，等，J.Clin. Invest. (1998)，Vol. 101， pp. 819-826 ；Scalia, R.，等，Proc. Natl. Acad. Sci. (1997)，Vol. 94，pp. 9967-9972 ； Takano, Τ.，等，J. Exp. Med. (1997)，Vol. 185，pp. 1693-1704 ；Maddox, J. F.，等，J. Biol. Chem. (1997)，Vol. 272，pp. 6972-6978 ；Serhan, C. N.，等，Biochemistry (1995)，Vol. 34， pp.14609-14615)。
本發(fā)明關注的脂氧素A4類似物公開于美國專利第6，831，186號和美國專利申請 公布第2004/016M33號中。
本領域認識到如果固體藥物物質為晶體而非無定形的，則會是特別有利的。通常， 在通過自溶液結晶形成晶狀固體期間，獲得晶體產物的純化。相比于無定形相，晶體固態(tài)形 式可被極好地表征，且通常顯示出較高的穩(wěn)定性。通過將晶體固體用作藥物產品的藥物物 質或成分，可避免可能的無定形相的重結晶，包括藥物物質或藥物產品的特性的變化。因 此，需要美國專利第6，831，186號和美國專利申請公布第2004/016M33號中公開的脂氧素 A4類似物的穩(wěn)定的晶體固態(tài)形式。發(fā)明內容
本發(fā)明涉及脂氧素A4類似物的強力的、選擇性的和代謝上/化學上穩(wěn)定的晶體 酸，以及其在治療哺乳動物，特別是人中的以炎癥為特征的疾病狀態(tài)如炎性或自身免疫障 礙以及肺或呼吸道炎癥中的應用。
因此，一方面，本發(fā)明涉及式(II)的脂氧素A4類似物的晶體游離酸
權利要求
1.無水形式的晶體2-((2S, 3R，4E，6E，10E, 12S)-13-(4-氟苯氧基)-2,3,12-三羥基 十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸
2.水合物形式的晶體2-((2S, 3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2,3,12-三羥基 十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸
3.藥物組合物，其包含一種或多種藥學可接受的賦形劑和治療有效量的權利要求1或 2之一所述的晶體酸。
4.如權利要求1或2之一所述的晶體酸在制備用于治療患有以炎癥為特征的疾病狀態(tài) 的哺乳動物的藥物中的應用。
5.如權利要求4所述的應用，其中所述哺乳動物是人。
6.如權利要求4或5所述的應用，其中所述疾病狀態(tài)是炎性或自身免疫障礙。
7.如權利要求6所述的應用，其中所述炎性或自身免疫障礙選自由以下組成的組中 過敏性反應；變態(tài)反應；過敏性接觸性皮炎；過敏性鼻炎；化學和非特異性刺激物接觸性皮 炎；蕁麻疹；特應性皮炎；銀屑??；與克羅恩病有關的瘺；隱窩炎；感染性或內毒素休克；出 血性休克；休克樣綜合征；由癌癥免疫治療引起的毛細血管滲漏綜合征；急性呼吸窘迫綜 合征；外傷性休克；免疫誘導的和病原體誘導的肺炎；免疫復合物介導的肺損傷；慢性阻塞 性肺??；炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病和手術后創(chuàng)傷；胃腸道潰瘍；與缺血再灌 注損傷相關的疾病，包括急性心肌缺血和梗死、急性腎衰竭、缺血性腸疾病和急性出血性或 缺血性中風；免疫復合物介導的腎小球性腎炎；自身免疫疾病，包括胰島素依賴型糖尿病、 多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡；急性和慢性器官移植排斥；移 植動脈硬化和纖維化；心血管障礙，包括高血壓、動脈硬化、動脈瘤、重癥下肢缺血、周圍動 脈閉塞性疾病和雷諾綜合征；糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病腎病、神經病和視網膜??；眼病， 包括黃斑變性和青光眼；神經退行性障礙，包括中風中的遲發(fā)性神經退行性障礙、阿爾茨海 默病、帕金森病、腦炎和HIV癡呆；炎性和神經性疼痛，包括關節(jié)炎疼痛；牙周病，包括齒齦 炎；耳感染；偏頭痛；良性前列腺增生；癌癥，包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、惡性黑素瘤、腎癌、頭和頸腫瘤和結腸直腸癌。
8.如權利要求6所述的應用，其中所述炎性或自身免疫障礙為選自由克羅恩病、隱窩 炎、潰瘍性結腸炎和胃腸潰瘍組成的組中的炎性腸病。
9.如權利要求6所述的應用，其中所述炎性或自身免疫障礙是克羅恩病。
10.如權利要求4或5所述的應用，其中所述疾病狀態(tài)是肺或呼吸道炎癥。
11.如權利要求10所述的應用，其中所述肺或呼吸道炎癥選自以下組中哮喘、慢性支 氣管炎、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎包括具有機化性肺炎的細支氣管炎、呼吸道的過敏 性炎癥包括鼻炎和竇炎，嗜酸細胞肉芽腫、肺炎、肺纖維化、結締組織疾病的肺部表現、急性 或慢性肺損傷、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫綜合征，和以嗜酸性粒細胞浸潤為特征 的肺的其他非感染性炎癥。
12.治療哺乳動物中以炎癥為特征的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括向有此需要的哺 乳動物給藥治療有效量的如權利要求1或2之一所述的晶體酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及脂氧素A4類似物的晶體酸，其為無水形式以及水合物形式，所述無水形式在d＝20.48和d＝4.34處顯示出特征峰，所述水合物形式在d＝9.8和d＝4.6處顯示出特征峰。
文檔編號A61P11/00GK102036714SQ200880129371
公開日2011年4月27日 申請日期2008年5月22日 優(yōu)先權日2008年5月22日
發(fā)明者D·格羅斯巴赫, G·溫特, K·巴特爾, M·桑德爾, W·吉爾福德 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司