專利名稱：：一種三七總皂苷凍干粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更具體地說，是涉及一種三七總皂苷凍干粉及其制備方法。
背景技術(shù)：
：眾所周知，三七總皂苷凍干粉針劑在使用之前需要使用溶劑溶解。有的產(chǎn)品使用注射用水或氯化鈉注射液作為溶劑。但是這種用法存在溶解速度慢，不溶性微粒多的問題，因此使得用藥風(fēng)險(xiǎn)增加。具體而言，靜脈注射劑中的不溶性微粒是肉眼看不見且不可代謝的有害粒子，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量。含大量不溶性微粒的輸液進(jìn)入人體可直接造成熱原質(zhì)樣反應(yīng)，主要表現(xiàn)為體溫升高、寒戰(zhàn)、心跳加快、呼吸急促等癥狀，嚴(yán)重可導(dǎo)致休克；此外，還會(huì)刺激發(fā)炎，反復(fù)刺激可使炎癥部位形成肉芽腫。有的產(chǎn)品為了保證三七總皂苷凍干粉的溶解效果，以含有一定比例乙醇的滅菌注射用水溶液為專用溶劑。上述專用溶劑的使用雖然在一定程度上保證了三七總皂苷凍干粉的溶解效果，但是，由于該專用溶劑中含有一定量的乙醇，導(dǎo)致其無法用于對(duì)乙醇過敏的患者。另外，專用溶劑的使用也給醫(yī)護(hù)人員增加了工作負(fù)擔(dān)，例如，在使用該專用溶劑之前，通常需要確定患者是否對(duì)乙醇過敏。因此，有必要開發(fā)出一種新的三七總皂苷凍干粉針劑，該凍干粉針劑在以注射用水、氯化鈉注射液和葡萄糖注射液作為溶劑時(shí)，均具有理想的溶解效果。值得注意的是，在實(shí)際使用的過程中，三七總皂苷凍干粉的溶解效果除了和凍干粉的溶解性以及所用的溶劑有關(guān)之外，還和凍干粉在容器中的性狀和分布有關(guān)。理想的情況下，三七總皂苷凍干粉針劑中的凍千粉應(yīng)當(dāng)是一個(gè)基本完整的塊狀物，并具有一定的強(qiáng)度，在正常的運(yùn)輸條件下，不會(huì)粉碎成細(xì)粉。反之，如果三七總皂苷凍干粉在加入溶劑進(jìn)行溶解之前有大量的細(xì)粉存在，則這些細(xì)粉會(huì)在整個(gè)容器中隨機(jī)分布，并有可能粘連在容器的橡膠塞上。這種情況會(huì)給溶解工作帶來一定的困難。另外，在制備三七總皂苷凍干粉時(shí)，還應(yīng)當(dāng)盡量防止凍干粉和容器壁之間發(fā)生粘連。粘連情況的發(fā)生會(huì)給藥品的外觀帶來不良影響。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明一個(gè)目的在于提供一種性能更加優(yōu)良的三七總皂苷凍干粉。無論4吏用注射用水、氯化鈉注射液還是葡萄糖注射液，都可以快速溶解本發(fā)明的三七總皂苷凍干粉，且溶解速度快、不溶性微粒少。另外，使用本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案所制備三七總皂苷凍千粉，在正常的運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中，不會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)粉，而且不會(huì)和容器壁之間發(fā)生粘連。本發(fā)明另一個(gè)目的在于提供一種制備上述三七總皂苷凍干粉的方法。本發(fā)明的組合物配方為三七總皂苷及輔料甘露醇和氯化鈉，以重量百分比計(jì)(如無特殊說明，本發(fā)明的所有百分?jǐn)?shù)均以重量計(jì))，其中甘露醇和氯化鈉的含量均為三七總皂苷重量的2%~20%，優(yōu)選2%~10%,再優(yōu)選2%~4%,最佳配比是甘露醇的含量為三七總皂苷重量的2%,氯化鈉的含量為三七總皂苷重量的4%。上述組合物的制備方法為稱取處方量的三七總皂苷，溶于總配液量70%的75。C注射用水中，攪拌使其溶解，再加入氯化鈉，溶解后加入甘露醇，攪拌至完全溶解，加入藥用炭煮沸15分鐘，過濾，濾液加注射用水至按三七總皂苷計(jì)0.05~0.40g/ml，調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.0。取樣檢測(cè)合格后，精濾，用0.22(xm濾器循環(huán)過濾，檢測(cè)合格后，灌裝，半壓塞，送入冷凍真空干燥機(jī)，先快速冷至-37~-39°C,保溫0.52小時(shí)，然后逐步升溫，升華干燥，至成品溫度達(dá)到22~28°C,壓塞，取出制品，扎蓋，包裝，檢驗(yàn)合格得成品。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白，以下實(shí)施例僅是用于解釋而不是限定本發(fā)明，根據(jù)本發(fā)明權(quán)利要求中限定的實(shí)質(zhì)和范圍所作的等同變化，仍屬于本發(fā)明所涵蓋的范圍。實(shí)施例1三七總皂苷的提取將三七粉碎成粗粉，分別用2、1.5、1.5倍量乙醇回流提取3次，每次0.55h,優(yōu)選1.5h，合并濾液，回收乙醇，加水稀釋，放置12小時(shí)，過濾，通過大孔吸附樹脂柱(樹脂用量為藥材的0.25~6倍，優(yōu)選2倍)，先用水洗2個(gè)保留體積，然后用50%~95%乙醇溶液(V/V，下同)，優(yōu)選70%乙醇溶液，洗脫4個(gè)保留體積，收集乙醇洗脫液，脫色，回收乙醇、濃縮、減壓干燥、粉碎，即得三七總皂苷提取物。實(shí)施例2三七總皂香凍干粉的制備按以下配方制備三七總急苷凍干粉配方1:三七總皂苷200g,甘露醇4g，氯化鈉8g。加入注射用水后的總體積為2000ml,分裝成1000支，每支含三七總皂苷0.2g。配方2:三七總皂苷400g,甘露醇16g，氯化鈉8g。加入注射用水后的總體積為2000ml,分裝成1000支，每支含三七總皂苷0.4g。配方3:三七總皂苷200g,甘露醇4g,氯化鈉4g。加入注射用水后的總體積為2000ml,分裝成1000支，每支含三七總皂苷0.2g。配方4:三七總皂苷100g，甘露醇4g,氯化鈉4g。加入注射用水后的總體積為2000ml，分裝成1000支，每支含三七總皂苷O.lg。配方5:三七總皂香400g，甘露醇20g,氯化鈉20g。加入注射用水后的總體積為2000ml,分裝成1000支，每支含三七總皂苦0.4g。配方6:三七總皂苷100g,甘露醇7g,氯化鈉7g。加入注射用水后的總體積為2000ml,分裝成1000支，每支含三七總皂香O.lg。配方7:三七總皂香200g,甘露醇20g，氯化鈉20g。加入注射用水后的總體積為2000ml，分裝成1000支，每支含三七總皂苷0.2g。配方8:三七總皂普400g,甘露醇60g,氯化鈉60g。加入注射用水后的總體積為2000ml,分裝成1000支，每支含三七總皂苷0.4g。配方9:三七總皂苷200g，甘露醇40g,氯化鈉40g。加入注射用水后的總體積為2000ml，分裝成1000支，每支含三七總皂苷0.2g。對(duì)照樣品三七總皂苷200g。加入注射用水后的總體積為2000ml，分裝成1000支，每支含三七總皂苷0.2g。根據(jù)上述配方，先稱取處方量的三七總皂苷，溶于總配液量70%的75。C注射用水中，攪拌使溶解，再加入氯化鈉，溶解后加入甘露醇，攪拌至完全溶解，加入藥用炭煮沸15分鐘，過濾，濾液加注射用水至全量(總配液量)，調(diào)節(jié)pH值至6.5~7.0。取樣檢測(cè)合格后，精濾，用0.22pm濾器循環(huán)過濾，檢測(cè)合格后，灌裝，半壓塞，送入冷凍真空干燥機(jī)，先快速冷至-37-39。C,保溫0.5~2小時(shí)，然后逐步升溫，升華干燥，至成品溫度達(dá)到22~28°C,壓塞，取出制品，扎蓋，包裝，檢驗(yàn)合格得成品。實(shí)施例3溶解速度試-驗(yàn)取實(shí)施例2中制備的三七總皂苷凍干粉，每一種配方的凍干粉分別用注射用水、氯化鈉注射液或葡萄糖注射液溶解，其中每支凍干粉所用的溶劑體積為8ml。加入溶劑后立即蓋上瓶塞，輕輕振搖，然后靜置觀察凍干粉的溶解情況。其中溶解時(shí)間從加入溶劑時(shí)開始計(jì)算，至溶液呈均一的澄明狀態(tài)時(shí)止。并以10支凍干粉作為一組，計(jì)算溶解時(shí)間的平均值。各種配方制備的凍千粉及對(duì)照樣品的溶解速度如表1所示。表1三七總皂苷凍干粉配方1-9及對(duì)照樣品的溶解速度<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從上表可以看出，根據(jù)配方l-9制備的三七總皂苷凍干粉，其溶解速度明顯優(yōu)于對(duì)照樣品。且在配方1-9中，配方l-4促進(jìn)溶解的效果明顯優(yōu)于其他配方。實(shí)施例4不溶性孩i粒試驗(yàn)試驗(yàn)方法取供試品，用水將容器外壁洗凈，小心開啟瓶蓋，精密加入適量微粒檢查用水。根據(jù)藥品的實(shí)際使用情況，本實(shí)施例選取的微粒檢查用水的體積為8ml和250ml。其中8ml是在凍干粉容器(西林瓶)中溶解藥粉的最大適宜容積，250ml是實(shí)際臨床應(yīng)用的常用配液體積。然后小心蓋上瓶蓋，緩緩振搖使內(nèi)容物溶解，超聲處理(80~120W)30秒脫氣或靜置適當(dāng)時(shí)間脫氣，小心開啟容器，直接將供試品容器置于取樣器上，不加攪拌，由微粒檢測(cè)儀直接抽取適量溶液(以不吸入氣泡為限)，測(cè)定并記錄數(shù)據(jù)；另取至少2個(gè)供試品，同法測(cè)定。第一個(gè)供試品的數(shù)據(jù)不計(jì)，取后續(xù)測(cè)定結(jié)果的平均值計(jì)算。試驗(yàn)結(jié)果見表2。結(jié)果判定每個(gè)供試品容器中含粒徑大于lOpm的不溶性微粒不得過6000粒，含粒徑大于25iim的樣史粒不得過600粒。例如，當(dāng)供試品用8ml微粒檢查用水溶解時(shí)，應(yīng)當(dāng)計(jì)算8ml溶液中含有的微?？偭?。而當(dāng)供試品用250ml微粒檢查用水溶解時(shí)，則應(yīng)當(dāng)計(jì)算250ml溶液中含有的微?？偭?。表2三七總皂苷凍干粉配方1-9與對(duì)照樣品的溶液中微粒的數(shù)目(單位粒)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從上表可以看出，根據(jù)配方l-9制備的三七總皂苷凍干粉，其微粒的含量均符合要求。而對(duì)照樣品在用250ml微粒檢查用水溶解時(shí)，其微粒含量明顯不符合要求。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白，上述對(duì)不溶性微粒數(shù)量的要求僅是一種基本要求。理想的情況下，不溶性微粒的數(shù)量越低，用藥就越安全。由于很多患者通常需要長(zhǎng)期大量地使用三七總皂苷凍干粉，因此不溶性微粒的數(shù)量顯然越低越好。值得注意的是，根據(jù)配方l-4制備的三七總皂苷凍干粉，其微粒的含量明顯低于由配方5-9制備的三七總皂苷凍干粉。其中配方4和配方5相比，雖然甘露醇和氯化鈉的用量非常接近，但是微粒的含量卻相差1倍左右，且配方4的外觀明顯優(yōu)于配方5的外觀。這種情況有些出乎研究人員的預(yù)料。當(dāng)然，在所有的配方中，無論從微粒數(shù)量還是外觀看，配方l的效果都是最好的。實(shí)施例5安全性試驗(yàn)選耳又配方1進(jìn)行以下各項(xiàng)安全性試驗(yàn)1)急性毒性試驗(yàn)參照《中藥藥理研究方法學(xué)》急性毒性試驗(yàn)進(jìn)行，采用常規(guī)預(yù)試，測(cè)出產(chǎn)品腹腔和尾靜脈注射的最大致死量和最小致死量，取130只小鼠隨才幾分為13組，每組10只，雌雄各半，給小鼠尾j爭(zhēng)脈和腹腔注射不同劑量的產(chǎn)品溶液，觀察小鼠的中毒癥狀，采用孫氏綜合法計(jì)算LD50值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在給藥后不同時(shí)間內(nèi)，小鼠出現(xiàn)自由活動(dòng)減少，瀕死時(shí)呼吸頻率增快、張口呼吸、鼻翼扇動(dòng)等中毒癥狀。腹腔注射的LD50為743.53mg/kg;尾靜脈注射的LD50為461.21mg/kg。2)過敏試驗(yàn)用氯化鈉注射液將產(chǎn)品稀釋為每lml中含三七總皂苷20mg的溶液，給豚鼠腹腔注射。每次0.5ml/只，隔日一次，共三次。給藥后第14天及第21天分別靜脈注射該溶液1.0ml/只，結(jié)果均未見豚鼠有過敏反應(yīng)。給予5%新鮮蛋清的豚鼠在給予蛋清后的第14天及第21天，在分別靜脈注射蛋清后均出現(xiàn)過敏反應(yīng)，且皆于15min內(nèi)死亡。這些結(jié)果表明，本產(chǎn)品的過敏反應(yīng)檢查符合規(guī)定。3)溶血與凝聚試驗(yàn)參照《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄xvni相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，本產(chǎn)品在3小時(shí)內(nèi)對(duì)家兔紅細(xì)胞無溶血作用和紅細(xì)胞凝集反應(yīng)。4)血管刺激試驗(yàn)參照《中藥新藥研究的技術(shù)要求》相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行試驗(yàn)，采用同體左右耳對(duì)照，取3只家兔，左耳由耳緣靜脈注射本產(chǎn)品5.0ml(25mg)/只，右耳給予等容量的氯化鈉注射液，每日一次，連續(xù)三日。結(jié)果表明，家兔耳緣靜脈給藥部位肉眼觀察無明顯變化，病理切片顯微鏡檢顯示，距注射部位lcm處血管內(nèi)皮連續(xù)、完整，未見增生、腫脹，血管周圍組織未見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及壞死現(xiàn)象，而且管腔內(nèi)無血栓形成。這些結(jié)果表明，本產(chǎn)品無血管刺激反應(yīng)。5)異常毒性試驗(yàn)參照《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄XVIi相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行試驗(yàn)，小鼠尾靜脈注射本產(chǎn)品溶液0.5ml(2.5mg)/只，結(jié)果表明，5只小鼠均未發(fā)生死亡及其他異常表現(xiàn)。6)降壓物質(zhì)檢查參照《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄X環(huán)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行試驗(yàn)，用氯化鈉注射液將本產(chǎn)品稀釋成每lml中含三七總皂苷20mg的溶液，劑量按貓?bào)w重每lkg靜脈注射lml,結(jié)果表明，本產(chǎn)品的降壓物質(zhì)檢查符合規(guī)定。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本產(chǎn)品的應(yīng)用安全符合規(guī)定。對(duì)本產(chǎn)品進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)，將產(chǎn)品在溫度40°C±2°C,相對(duì)濕度75%±5%條件下存放6個(gè)月，結(jié)果表明，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均未見顯著變化，均符合規(guī)定。這說明本產(chǎn)品的穩(wěn)定性符合要求。權(quán)利要求1.一種三七總皂苷凍干粉，由三七總皂苷、甘露醇和氯化鈉組成，以重量百分比計(jì)，其中甘露醇和氯化鈉的含量均為三七總皂苷重量的2％～20％。2.如權(quán)利要求1所述的三七總皂苷凍干粉，以重量百分比計(jì)，其中甘露醇和氯化鈉的含量均為三七總皂苷重量的2%~10%。3.如權(quán)利要求2所述的三七總皂苷凍干粉，以重量百分比計(jì)，其中甘露醇和氯化鈉的含量均為三七總皂苷重量的2%~4%。4.如權(quán)利要求3所述的三七總皂苷凍干粉，以重量百分比計(jì)，其中甘露醇的含量為三七總皂苷重量的2%,氯化鈉的含量為三七總皂苷重量的4%。5.如權(quán)利要求1~4任一權(quán)利要求所述的三七總皂苷凍干粉，其是由以下方法制備的先稱取處方量的三七總皂苷，溶于總配液量70%的75。C注射用水中，攪拌使其溶解，再加入氯化鈉，溶解后加入甘露醇，攪拌至完全溶解，加入藥用炭煮沸15分鐘，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值至6.5~7.0,再用0.22pm濾器循環(huán)過濾，然后灌裝，半壓塞，送入冷凍真空干燥機(jī)，先快速冷至-37~-39°C,保溫0.52小時(shí)，然后逐步升溫，升華干燥，至成品溫度達(dá)到2228。C時(shí)，壓塞。全文摘要本發(fā)明涉及一種三七總皂苷凍干粉及其制備方法。本發(fā)明提供了一種性能更加優(yōu)良的三七總皂苷凍干粉。無論使用注射用水、氯化鈉注射液還是葡萄糖注射液，都可以快速溶解本發(fā)明的三七總皂苷凍干粉，且溶解速度快、不溶性微粒少。另外，使用本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案所制備三七總皂苷凍干粉，不會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)粉，且不會(huì)和容器壁之間發(fā)生粘連。本發(fā)明還提供了一種制備上述三七總皂苷凍干粉的方法。文檔編號(hào)A61K36/185GK101474226SQ200910000859公開日2009年7月8日申請(qǐng)日期2009年1月19日優(yōu)先權(quán)日2009年1月19日發(fā)明者周廣紅,周雪峰,岳大彪,方同華,王春生,范玉奇,項(xiàng)彥華,黃君超申請(qǐng)人:黑龍江省珍寶島制藥有限公司