專利名稱：三氟柳藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種三氟柳藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
三氟柳，英文名triflusal，中文化學(xué)名2-乙酰氧一4一[三氟甲基]一苯 甲酸，其分子式C,。H7F:A ，分子量248. 1553， CAS RN: 322-79-2，
其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
〇
藥理作用該藥通過對血小板環(huán)氧合酶的不可逆抑制減少血栓的生物形成，
其主要代謝物HTB (3-羥基-4-三氟苯甲酸)是血小板環(huán)氧合酶的可逆抑制劑， 而其半衰期很長(大約34小時)，這就有利于三氟柳的抗血小板活性；還與其代 謝產(chǎn)物HTB能通過抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板內(nèi)cAMP含量，從而產(chǎn)生抗 血小板聚集作用。其抑止內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶的作用極微，不影響前列腺素的合成， 其代謝產(chǎn)物可增加血小板的抗凝聚效應(yīng)，該藥應(yīng)用于人體不增加出血時間，臨床 試驗證實即或在溶栓治療同時使用，也不增加心血管出血的發(fā)生率，對不穩(wěn)定心 絞痛、冠狀動脈成型術(shù)和短路手術(shù)、心肌梗死急性期、周圍血管疾病和血栓栓塞 的疾病的有效性和阿斯匹林相同，但出血合并癥很少，用于腦血管病二級預(yù)防的 臨床研究，特別是在南美TAPIRSS的研究證實對TIA (短暫性腦缺血)和小中風(fēng) 的二級預(yù)防優(yōu)于阿斯匹林。
我們經(jīng)過長時間的研究，發(fā)明了一種以三氟柳為活性成分的藥物組合物，適 應(yīng)癥預(yù)防心肌梗死、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、暫時性缺血性發(fā)作或中風(fēng)的血栓形 成；減少冠狀動脈旁路移植術(shù)后的血栓形成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以三氟柳為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的另一個目的在于提供三氟柳的藥物組合物的制備方法。 本發(fā)明的三氟柳的藥物組合物由三氟柳，填充劑，崩解劑，潤滑劑，助流劑， 粘合劑制成。
本發(fā)明的藥物組合物由以下組分按重量配比制成
三氟柳 50 400g
填充劑 20 220g
崩解劑 5 50g
潤滑劑 0.5 10g
助流劑 0 30g
粘合劑 適量
制成 1000片
其中，崩解劑選自低取代羥丙甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)及其混合物、 干淀粉、泡騰崩解劑、表面活性劑、羥丙基淀粉等。
填充劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、甘露醇。
潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化植物油、十二烷基硫酸鎂、
十二垸基硫酸鈉、聚乙二醇、滑石粉等。
助流劑選自微粉硅膠、滑石粉等。
粘合劑選自聚乙烯吡咯垸酮及其水溶液或乙醇溶液、羧甲基纖維素鈉及其 水溶液或乙醇溶液、淀粉漿、羥丙甲纖維素、膠漿、糖漿、糊精、纖維素及其衍 生物等。
本發(fā)明的配方是經(jīng)過篩選得來的，優(yōu)選的配方組成如下
活性成分三氟柳300g
填充劑淀粉165g
崩解劑羧甲基淀粉鈉30g
潤滑劑硬脂酸鎂5g
粘合劑3。/。聚乙烯吡咯垸酮K30適量
其中3%聚乙烯吡咯烷酮Ks。是重量體積比為3%的聚乙烯吡咯烷酮L水溶液 形式。
5本發(fā)明的藥物組合物的制備方法，具體步驟如下
將三氟柳研磨或機(jī)器粉碎過100目篩，另將填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑
劑分別過80目篩，按量分別稱取，與三氟柳粉末混合，過篩混勻，滾壓法制粒，
進(jìn)行中間體含量檢測，壓片，包薄膜衣。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選的制備方法，具體步驟如下
將三氟柳機(jī)器粉碎過IOO目篩，另將填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑分 別過80目篩；按量分別稱取填充劑，崩解劑，與三氟柳混合，過篩混勻，加入
粘合劑質(zhì)軟材，16目篩網(wǎng)制粒，30-6(TC的溫度干燥，16目整粒，加入助流劑或
潤滑劑進(jìn)行中間體含量檢測，壓片，包薄膜衣。 三氟柳制劑配方篩選過程如下 以100片量計，表l
處方l(g)處方2(g)處方3(g)處方4(g)處方5(g)
主藥3030303030
乳糖16. 5\\\\
蔗糖\16. 5\\\
淀粉\\16. 5\\
微晶纖維素\\\16, 5\
預(yù)膠化淀粉\\\\16. 5
羧甲基淀粉鈉33333
3%聚維酮溶液適量適量適量適量適量
硬脂酸鎂0. 50.50.50. 50. 5
原輔料分別過80目篩。準(zhǔn)確稱取處方量過篩后的三氟柳、乳糖\蔗糖\淀粉 \微晶纖維素\預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉按等量遞增法混合均勻。加入粘合劑適 量制軟材，16目制粒，40 60'C烘干，16目整粒。加入硬脂酸鎂總混。進(jìn)行中 間體檢測，確定片重，壓片。
表2、處方的檢測結(jié)果
處方 壓片難易 外觀 硬度(kg) 崩解時限(min)
1 易 美觀 10.5 12
2 易 美觀 10.7 13
3 易 光潔美觀 8.3 7
64易光潔美觀4. 04
5易光潔美觀6. 56
在其他因素相同的條件下，以微晶纖維素為填充劑制得的處方崩解最快但是 硬度最低，乳糖與蔗糖制得的處方硬度大卻崩解最慢，淀粉與預(yù)膠化淀粉崩解差
異不大但硬度差距明顯，處方3所用填充劑成本低廉，可達(dá)到制劑標(biāo)準(zhǔn)要求，且 在國內(nèi)普遍應(yīng)用，故選用處方3，即用淀粉做填充劑，羧甲基淀粉鈉做崩解劑效 果最佳。
粘合劑的篩選
分別采用3%的聚乙烯吡咯烷酮{(30水溶液、2%的羥丙甲纖維素水溶液、10% 淀粉漿以及1%羧甲基纖維素鈉水溶液為粘合劑，用量以制得的顆粒外觀良好、 宜于壓片為準(zhǔn)，填充劑和崩解劑選用已確定的微晶纖維素與羧甲基淀粉鈉。對片 子外觀、硬度、崩解時限進(jìn)行考察，
表3、粘合劑篩選
粘合劑顆粒外觀片形外觀硬度(kg)崩解時限(分)
3%聚維酮溶液大小均一、粉末較少光潔美觀9. 1
2%羥丙甲纖維素溶液大小均一、粉末極少光潔美觀15, 415
10%淀粉漿粉末較多光潔美觀2. 65
1%羧甲基纖維素鈉水溶液大小均一、粉末較少光潔美觀10. 210
從試驗結(jié)果看，綜合考慮粘合劑3%聚維酮溶液效果最佳。潤滑劑、助流劑的篩選
分別采用1%的硬脂酸鎂、1%微粉硅膠以及1%滑石粉，用量以制得的顆粒外 觀良好、宜于壓片為準(zhǔn)，填充劑和崩解劑選用已確定的淀粉與羧甲基淀粉鈉。對
片子外觀、壓片過程界結(jié)果進(jìn)行考察，結(jié)果見表4
表4、潤滑和助流劑篩選
潤滑劑片形外觀壓片過程界結(jié)果
1%的硬脂酸鎂光潔美觀良好1%微粉硅膠光潔美觀有粘沖現(xiàn)象
1%滑石粉松片片重差異大
從試驗結(jié)果看，綜合考慮1%的硬脂酸鎂溶液效果最佳。
本發(fā)明工藝中，崩解劑采用內(nèi)外(各50%)加法優(yōu)于采用內(nèi)加法。
比較數(shù)據(jù)如下
工藝一崩解劑采用內(nèi)加法
原輔料分別過80目篩。準(zhǔn)確稱取處方量過篩后的頭孢克洛、淀粉、羧甲基
淀粉鈉按等量遞增法混合均勻。加入粘合劑適量制軟材，16目制粒，40 60°C 烘干，16目整粒。加入硬脂酸鎂總混。進(jìn)行中間體檢測，確定片重，壓片。 工藝二崩解劑采用內(nèi)外(各50%)加法
原輔料過100目篩。準(zhǔn)確稱取處方量過篩后的頭孢克洛、淀粉、羧甲基淀粉 鈉(內(nèi)加)按等量遞增法混合均勻。加入粘合劑適量制軟材，16目制粒，40 6(TC烘干，16目整粒。加入羧甲基淀粉鈉(外加)、硬脂酸鎂總混。測定顆粒中 頭孢克洛的含量，確定片重，壓片。包裝，全檢，產(chǎn)品入庫。
表5
羧甲基淀粉鈉工藝1工藝2
崩解時限7分鐘5分鐘
采用內(nèi)外加法對于崩解時限有明顯提高，故最終采用內(nèi)外加法。
本發(fā)明最優(yōu)選的制備方法在實施例中。 本發(fā)明的組合物，其藥物制劑形式是片劑。
本發(fā)明藥物組合物具有以下優(yōu)點穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，藥效確切，安全性
好，副作用少，服用方便，價格便宜，適合大規(guī)模生產(chǎn)，易于攜帶貯存。
具體實施例方式
通過以下實施例對本發(fā)明作一步說明，但不作為本發(fā)明的限制。 實施例1、片劑
原輔料名稱 用量
三氟柳原料藥 300g 淀粉 165g
8羧甲基淀粉鈉
3%聚乙烯吡咯垸酮K3o溶液 羧甲基淀粉鈉
硬脂酸鎂_
制成_1000片
制備方法 '
原輔料過100目篩，準(zhǔn)確稱取處方量過篩后的三氟柳、淀粉、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)
按等量遞增法混合均勻；加入粘合劑適量制軟材，16目制粒，40 6(TC烘干，16目
整粒；加入羧甲基淀粉鈉(外加)、硬脂酸鎂總混；測定顆粒中三氟柳的含量，確定
片重，壓片；包薄膜衣；包裝，全檢，產(chǎn)品入庫。 實施例2、片劑
15g
適量 15g 5g
原輔料名稱用量
三氟柳原料藥50g
淀粉27.5g
羧甲基淀粉鈉5g
硬脂酸鎂0.83g
3%聚乙烯吡咯烷酮K3o溶液適量
制成1000片
其制備方法同實施例1。
實施例3、片劑
原輔料名稱用量
三氟柳原料藥400g
淀粉220g
羧甲基淀粉鈉40g
3%聚乙烯吡咯垸酮K3o溶液適量
硬脂酸鎂6.7g
制成1000片
其制備方法同實施例1。
權(quán)利要求
1、一種以三氟柳為活性成分的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由以下原料制成三氟柳50～400g填充劑20～220g崩解劑5～50g潤滑劑0.5～10g助流劑0～30g粘合劑適量制成 1000片。
2、 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中崩解劑選自低取代羥丙 甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及 其混合物、干淀粉、泡騰崩解劑、表面活性劑、羥丙基淀粉；填充劑選自 微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、榭精、乳糖、淀粉、甘露醇；潤滑劑選自 硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化植物油、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫 酸鈉、聚乙二醇、滑石粉；助流劑選自微粉硅膠、滑石粉；粘合劑選自 聚乙烯吡咯烷酮及其水溶液或乙醇溶液、羧甲基纖維素鈉及其水溶液或乙醇 溶液、淀粉漿、羥丙甲纖維素、膠漿、糖漿、糊精、纖維素及其衍生物。
3、 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由以下原料制 成活性成分:三氟柳300g填充劑淀粉165g崩解劑羧甲基淀粉鈉30g潤滑劑硬脂酸鎂5g粘合劑-3。/o聚乙烯吡咯垸酮K30適量
4、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的制備方法 將三氟柳研磨或機(jī)器粉碎過100目篩，另將填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑分別過80目篩，按量分別稱取，與三氟柳粉末混合，過篩混勻，滾壓法制粒，進(jìn) 行中間體含量檢測，壓片，包薄膜衣。
5、 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的制備方法 將三氟柳機(jī)器粉碎過100目篩，另將填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑分 別過80目篩；按量分別稱取填充劑，崩解劑，與三氟柳混合，過篩混勻，加入粘合劑質(zhì)軟材，16目篩網(wǎng)制粒，30-60'C的溫度干燥，16目整粒，加入助流劑或 潤滑劑進(jìn)行中間體含量檢測，壓片，包薄膜衣。
6、 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其藥物制劑形式是片劑。
7、 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的制備方法原輔料名稱三氟柳 淀粉羧甲基淀粉鈉3%聚乙烯吡咯垸酮K3o溶液 羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂_制成_畫片制備方法原輔料過100目篩，準(zhǔn)確稱取處方量過篩后的三氟柳、淀粉、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加) 按等量遞增法混合均勻；加入粘合劑適量制軟材，16目制粒，40 6(TC烘干，16目 整粒；加入羧甲基淀粉鈉(外加)、硬脂酸鎂總混；測定顆粒中三氟柳的含量，確定 片重，壓片；包薄膜衣；包裝，全檢，產(chǎn)品入庫。用量300g165g15g 適量15g 5g
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以三氟柳為活性成分的藥物組合物及其制備方法，所述組合物由三氟柳，填充劑，崩解劑，潤滑劑，助流劑，粘合劑制成。
文檔編號A61K31/616GK101461815SQ200910000908
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月21日
發(fā)明者山 劉 申請人:北京歐克蘭醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)中心