專利名稱：：一種補(bǔ)血中藥制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種補(bǔ)血中藥制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：中醫(yī)所指的血虛，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中單位容積血液內(nèi)的紅血球數(shù)和紅血蛋白量減少而言，包括缺鐵性貧血、失血性貧血、抗貧血因子缺乏所致的貧血以及再生障礙性貧血多種原因的貧血。中醫(yī)統(tǒng)稱為血虛。其原因很多，如失血、飲食失調(diào)、病后體虛等可耗傷氣血，而致脾腎虧虛，不能生化氣血所致。臨床主要表現(xiàn)為面色萎黃、口唇蒼白、頭暈耳鳴、困倦乏力、心慌氣短、失眠、血液紅血球總數(shù)及血紅蛋白減少。本病癥臨床上發(fā)病率很高，如產(chǎn)后、術(shù)后、病后，無論在農(nóng)村或城市，均有大量的患者，是一種常見病。處方由阿膠、當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪、黨參、熟地黃六味中藥組成的補(bǔ)血中藥制劑(驢膠補(bǔ)血制劑)，其功效在于滋陰補(bǔ)血，健脾益氣，調(diào)經(jīng)養(yǎng)血，用于久病體虛，血虧氣虛，婦女血虛，經(jīng)閉、經(jīng)少等癥。處方中的白術(shù)的主要成分為揮發(fā)油，油中成分復(fù)雜，以蒼術(shù)酮的含量最高；當(dāng)歸的主要成分當(dāng)歸揮發(fā)油具有鎮(zhèn)靜大腦、興奮和麻痹延髓中樞的作用，并可弛緩子宮肌肉，治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)等病癥，藁本內(nèi)酯是當(dāng)歸提取物中的主要成分，這類成分一般具有相對(duì)分子量較小、親脂性、低沸點(diǎn)性、易分解性等特點(diǎn)。其傳統(tǒng)的提取方法主要有水蒸氣蒸餾法、溶劑提取法和壓榨法，其中以水蒸氣蒸餾法最為常用，但因其加熱時(shí)間長(zhǎng)、溫度高、收率低、揮發(fā)性成分的大量損失及某些成分的分解變化而使揮發(fā)油的出油率低。處方中，黃芪、黨參和熟地黃提取液的精制采用醇沉后過濾分離的工藝，鞣質(zhì)等大分子物質(zhì)不僅未被除去而多糖等類有效成分卻被除去，且生產(chǎn)周期長(zhǎng)，乙醇耗用量大，成本高，存在安全生產(chǎn)的隱患。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是采用先進(jìn)的中藥制劑技術(shù)，提供質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便的補(bǔ)血中藥制劑的制備方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的補(bǔ)血中藥制劑的制備方法，主要包含步驟1)將生藥當(dāng)歸和白術(shù)進(jìn)行提取處理，得親脂性提取物；2)步驟l)所述親脂性提取物與環(huán)糊精包合得環(huán)糊精包合物；3)將步驟1)中進(jìn)行提取處理后的當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c生藥黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮，得親水性提取液；4)步驟3)所述親水性提取液濃縮后加入絮凝澄清劑，靜置后分離得藥液；5)濃縮步驟4)所述藥液；6)將阿膠粉碎成細(xì)粉，加入步驟2)所述環(huán)糊精包合物和步驟5)所述濃縮后的藥液，制得所述補(bǔ)血中藥制劑。本發(fā)明所述的方法，步驟l)中所述提取處理采用水蒸汽蒸餾或超臨界萃取中的至少一種。其中超臨界萃取可以采用C02超臨界萃取。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述C02超臨界萃取的萃取壓力為35-55Mpa，更佳地為45Mpa，萃取溫度為37-55°C，更佳地為45。C，解析壓力為5-15Mpa，更佳地為7Mpa，解析溫度為45-65°C，更佳地為55'C。本發(fā)明所述的方法，步驟2)中所述親脂性提取物與環(huán)糊精的重量比為1:6-10，更佳為l:7-9，最佳為l:8。本發(fā)明所述的方法，步驟2)中還包括在所述親脂性提取物中加入體積為所述提取物的15-45%的乙醇，更佳地為30-35%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液，然后進(jìn)行包合，包合時(shí)間為30-50分鐘，更佳地為40-45分鐘。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，步驟4)中所述親水性提取液濃縮后的毫升數(shù)與步驟1)，3)及6)中所述生藥的總克數(shù)之比為2-10:1，更佳地為6-7:1，最佳為4-5:1;濃縮后的親水性提取液的pH為3-7，更佳地為5.5-6.5，最佳為4.5。本發(fā)明所述的方法，步驟4)中所述絮凝澄清劑包含殼聚糖、ZTC1+1-II型天然澄清劑、ZTC1+1-III型天然澄清劑、果汁澄清劑中的至少一種。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，步驟4)中所述親水性提取液濃縮后的溫度為40-80。C，更佳地，為50隱75。C，最佳為60-7(TC。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，步驟4)中所述分離采用過濾分離或離心分離中的至少一種。其中過濾分離采用板框過濾、紗布過濾或絨布過濾中的至少一種；離心分離采用管式離心機(jī)、蝶式離心機(jī)、臺(tái)式離心機(jī)或臥式自動(dòng)離心機(jī)中的至少一種，所述離心分離時(shí)采用的離心速度范圍為1000rpm-50000rpm。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，步驟5)中所述濃縮后的藥液制成浸膏，其中浸膏的相對(duì)密度為1.13-1.36，更佳地為1.20-1.32，最佳為1.28-1.30。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，步驟6)中所述補(bǔ)血中藥制劑為口服制劑，更佳地為口服固體制劑。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述口服固體制劑為顆粒劑、片劑、膠囊劑、濃縮丸或滴丸。本發(fā)明總的技術(shù)構(gòu)思是對(duì)補(bǔ)血中藥制劑(驢膠補(bǔ)血制劑)傳統(tǒng)的制備工藝進(jìn)行革新，將超臨界C02應(yīng)用于當(dāng)歸和白術(shù)的提取，所得親脂性提取物進(jìn)一步用環(huán)糊精包合，將絮凝澄清技術(shù)和離心技術(shù)應(yīng)用于提取液的精制，將環(huán)糊精包合物及精制后的藥液添加適宜藥用輔料，制劑成型。本發(fā)明具有積極的效果1)當(dāng)本發(fā)明應(yīng)用超臨界萃取技術(shù)提取當(dāng)歸和白術(shù)，克服了傳統(tǒng)提取方法中存在的蒼術(shù)酮和藁本內(nèi)酯等揮發(fā)性成分的大量損失及某些成分的分解變化。2)當(dāng)本發(fā)明采用增加絮凝澄清步驟的技術(shù)方案時(shí)，取消了原有的醇沉步驟，縮短沉降時(shí)間，而且成品的溶化性好，與傳統(tǒng)的醇沉工藝相比，可減少工序、節(jié)約原料(尤其是乙醇)降低成本，有利于環(huán)境保護(hù)和解決工廠的安全隱患問題。3)當(dāng)本發(fā)明在取消醇沉步驟后，增加絮凝澄清步驟和離心分離步驟，既去除了鞣質(zhì)等大分子物質(zhì)，又保留了多糖等類的有效成分，解決了藥液粘度大，固液難分離的問題。為生產(chǎn)出服用方便、質(zhì)量穩(wěn)定的補(bǔ)血中藥制劑提供技術(shù)方法，以更好為廣大患者服務(wù)。具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，實(shí)施例僅用于說明，不能限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明所述的補(bǔ)血中藥制劑，其主要成分及重量配比為阿膠180-280、當(dāng)歸50-90、白術(shù)50-120、黃芪160-240、黨參130-240、熟地黃80-180。優(yōu)選的重量配比為阿膠200-250、當(dāng)歸40-80、白術(shù)60-100、黃芪180-220、黨參160-220、熟地黃100-150。最佳的重量配比為阿膠216、當(dāng)歸40-80、白術(shù)60-100、黃芪180、黨參180、熟地黃120。本發(fā)明所述的補(bǔ)血中藥制劑的制備方法的具體步驟可以為當(dāng)歸和白術(shù)用水蒸汽蒸餾2-6小時(shí)；或用C02超臨界萃取裝置萃取，萃取壓力35-55Mpa，萃取溫度37-55°C，解析壓力5-15Mpa，解析溫度45-65°C，時(shí)間2-5小時(shí)，所得親脂性提取物與P-環(huán)糊精以重量比為1:6-10的比例取料，在(3-環(huán)糊精中加入2-4倍量p-環(huán)糊精重量的水研磨均勻，制成卩-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物中加入體積為親脂性提取物15-45%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為30-50分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于4(TC真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用o將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮2-3次，每次1.5-4小時(shí)，合并煎液。將煎液濾過，濾液濃縮至其毫升數(shù)與全部生藥的克數(shù)之比為2-10:1;在調(diào)提取液pH為3-7后，加入絮凝劑后靜置6-48小時(shí)，加入時(shí)的物料溫度為40-80°C。加入的絮凝劑包括甲殼素(南通興成生物制品廠)、殼聚糖(南通興成生物制品廠)、ZTC1+1-II型天然澄清劑(天津正天成澄清技術(shù)有限公司)、ZTC1+1-III型天然澄清劑(天津正天成澄清技術(shù)有限公司)和101果汁澄清劑(上海華遜應(yīng)用生物化學(xué)研究所)等。在絮凝澄清之后采用普通過濾分離或離心分離。其中，普通過濾分離包括板框過濾、紗布過濾或絨布過濾；離心分離的速度范圍為1000rpm-50000rpm，所采用的離心分離設(shè)備包括藥劑學(xué)常用的管式離心機(jī)、蝶式離心機(jī)和臥式自動(dòng)離心機(jī)等。本發(fā)明優(yōu)選管式離心機(jī)分離絮凝澄清后的藥液。分離后濃縮得到浸膏，添加適宜輔料，制成顆粒劑、片劑、膠囊劑、濃縮丸或滴丸等。本發(fā)明是采用現(xiàn)代中藥生產(chǎn)技術(shù)中的超臨界流體技術(shù)、包合技術(shù)、絮凝澄清技術(shù)和離心技術(shù)，將上述原料藥制備成顆粒劑、膠囊劑、片劑、濃縮丸或滴丸等劑型。實(shí)施例l處方本實(shí)施例的藥材有6味生藥，它們的名稱及用量是阿膠216g、當(dāng)歸60g、白術(shù)90g、黃芪180g、黨參180g、熟地黃120g。制法取當(dāng)歸和白術(shù)用C02超臨界萃取裝置萃取，萃取壓力45Mpa，萃取溫度45r，解析壓力10Mpa，解析溫度60'C，時(shí)間3小時(shí)；所得當(dāng)歸和白術(shù)的親脂性提取物與P-環(huán)糊精以重量比為1:8的比例取料，在卩-環(huán)糊精中加入3倍量(3-環(huán)糊精重量的水研磨均勻，制成p-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物中加入體積為親脂性提取物30%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為40分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于4(TC真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮2次，每次2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，得到提取液；將提取液加熱至7(TC,減壓蒸餾濃縮至其毫升數(shù)與全部生藥的克數(shù)之比為6:1;在調(diào)提取液pH為5.0后，趁熱在7(TC時(shí)，加入藥液8%量的殼聚糖溶液(1%)，攪拌15分鐘，保溫1小時(shí)，取出，靜置室溫30小時(shí)，采用管式離心機(jī)離心分離藥液，所得藥液濃縮至相對(duì)密度1.28-1.30;將阿膠粉碎成細(xì)粉，與蔗糖粉適量混勻，加入上述浸膏與環(huán)糊精包合物，混勻，由制粒機(jī)將物料干燥成顆粒，干燥，過篩，即得本發(fā)明的補(bǔ)血中藥顆粒。實(shí)施例2處方與實(shí)施例1的處方相—同。制法取當(dāng)歸和白術(shù)用C02超臨界萃取裝置萃取，萃取壓力35Mpa，萃取溫度45"C，解析壓力5Mpa，解析溫度55"C，時(shí)間2小時(shí)；所得當(dāng)歸和白術(shù)親脂性提取物與f3-環(huán)糊精以重量比為1:6的比例取料，在p-環(huán)糊精中加入2倍量p-環(huán)糊精重量的水研磨均勻，制成P-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物中加入體積為親脂性提取物15%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為30分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于4(TC真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮2次，每次4小時(shí)，合并煎液，濾過，得到提取液；將提取液加熱至70。C,減壓蒸餾濃縮至其毫升數(shù)與全部生藥的克數(shù)之比為2:1;以全部生藥的量計(jì)按每克生藥加入0.4-1.0ml的量加入甲殼素，在調(diào)提取液pH為7.0后，趁熱在60'C時(shí)，加入藥液8%量的甲殼素溶液(1%)，加入時(shí)的攪拌速度為300-400rpm，繼續(xù)攪拌的時(shí)間為20-30分鐘，攪拌速度為300-400rpm，靜置15-30小時(shí)。采用紗布過濾分離藥液，所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)該了解到，板框過濾或絨布過濾也是合適的，所得藥液濃縮至相對(duì)密度1.20-1.32;將阿膠粉碎成細(xì)粉，與蔗糖粉適量混勻，加入上述浸膏與環(huán)糊精包合物，混勻，由制粒機(jī)將物料干燥成顆粒，干燥，過篩，即得本發(fā)明的補(bǔ)血中藥顆粒。實(shí)施例3處方與實(shí)施例1的處方相同。制法取當(dāng)歸和白術(shù)用水蒸氣蒸餾2-6小時(shí)，收集親脂性提取物備用，所得親脂性提取物與(3-環(huán)糊精以重量比為1:10的比例取料，在P-環(huán)糊精中加入3倍量(3-環(huán)糊精重量的水研磨均勻，制成P-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物加入體積為親脂性提取物45%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為40分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于4(TC真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃茛、黨參、熟地黃加水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，得到提取液；提取液濃縮至生藥量藥液二l:10，在調(diào)提取液pH為3.0后，藥液加熱至4(TC,加入重量百分比濃度為1。/。的ZTC1+1-IIA組份粘膠液的加入量為每100ml提取液為8ml，攪拌5分鐘后對(duì)物料第一次靜置，靜置2小時(shí)后，攪拌下在物料溫度為60°C時(shí)加入重量百分比濃度為1%ZTC1+1-IIB組份粘膠液，加入量為每100ml提取液為4ml，攪拌10分鐘后；進(jìn)行保溫，保溫20分鐘；繼續(xù)攪拌5分鐘，然后對(duì)物料進(jìn)行第二次靜置，靜置時(shí)間為6小時(shí)，接著采用蝶式離心機(jī)離心分離藥液，所得藥液濃縮至相對(duì)密度為1.28-1.30的浸膏；將阿膠粉碎成細(xì)粉，與蔗糖粉適量混勻，加入上述浸膏與環(huán)糊精包合物，混勻，由制粒機(jī)將物料干燥成顆粒，干燥，過篩，即得本發(fā)明的補(bǔ)血中藥顆粒。實(shí)施例4處方與實(shí)施例1的處方相同。制法取當(dāng)歸和白術(shù)用C02超臨界萃取裝置萃取親脂性提取物，萃取壓力45Mpa,萃取溫度55。C,解析壓力15Mpa，解析溫度65°C，時(shí)間4小時(shí)；當(dāng)歸和白術(shù)提取的親脂性提取物與P-環(huán)糊精重量比為l:6的比例去親脂性提取物和(3-環(huán)糊精，在卩-環(huán)糊精中加入重量比P-環(huán)糊精重量3倍量的水研磨均勻，制成p-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物加入體積為親脂性提取物15%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為45分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于4(TC真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮3次，每次2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，得到提取液；在加入ZTC1+1-IIA組份粘膠液之前，將提取液濃縮至其毫升數(shù)與全部生藥的克數(shù)之比為6:1，在調(diào)提取液pH為4.0后，；ZTC1+1-IIA組份粘膠液的加入量為每100ml提取液為7-9ml，加入時(shí)的攪拌速度為50-200rpm，加入后的攪拌速度和攪拌時(shí)間分別為50-200rpm，3-10分鐘，第一次靜置的時(shí)間為1-5小時(shí)；ZTC1+1-IIB組份粘膠液的加入量為每100ml提取液為3-5ml，加入時(shí)的攪拌速度為50-200rpm，加入后的攪拌速度和攪拌時(shí)間分別為50-200rpm，3-10分鐘；進(jìn)行保溫前先將物料加熱至80°C，然后再保溫；繼續(xù)攪拌的時(shí)間為2-10分鐘，攪拌速度為50-200rpm，第二次靜置的時(shí)間為4-10小時(shí)。采用管式離心機(jī)離心分離分離藥液，所得藥液濃縮至相對(duì)密度1.13-1.36;將阿膠粉碎成細(xì)粉，與淀粉適量混勻，加入上述浸膏與環(huán)糊精包合物，混勻，制粒、干燥、整粒和^裝入膠囊，—即得本發(fā)明的補(bǔ)血中藥膠實(shí)施例5處方與實(shí)施例1的處方相同。制法取當(dāng)歸和白術(shù)用C02超臨界萃取裝置萃取，萃取壓力55Mpa，萃取溫度37"C，解析壓力15Mpa，解析溫度45"C，時(shí)間5小時(shí)；當(dāng)歸和白術(shù)提取的親脂性提取物與(3-環(huán)糊精重量比為1:10的比例取親脂性提取物和(3-環(huán)糊精，在P-環(huán)糊精中加入重量比P-環(huán)糊精重量4倍量的水研磨均勻，制成卩-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物加入體積為親脂性提取物30%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為50分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于4(TC真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮2次，每次4小時(shí)，合并煎液，濾過，得到提取液；將提取液濃縮至其毫升數(shù)與全部生藥的克數(shù)之比為10:l，在調(diào)提取液pH為5.0后，攪拌下在物料溫度為60°C下加入重量百分比濃度為1%的ZTC1+1-IIIA組份粘膠液，加入量為每100ml提取液加4ml，攪拌均勻后對(duì)物料第一次靜置，靜置2小時(shí)后，攪拌下在物料溫度為6(TC時(shí)加入重量百分比濃度為1%的ZTC1+1-IIIB組份粘膠液，加入量為每100ml提取液加8ml，攪拌均勻后對(duì)物料進(jìn)行保溫；保溫25分鐘后，繼續(xù)攪拌使整個(gè)體系成為絮凝體系，靜置8小時(shí)，采用臺(tái)式離心機(jī)離心分離分離藥液，所得藥液濃縮至相對(duì)密度1.13-1.36;將膠粉碎成細(xì)粉，與淀粉適量混勻，加入上述浸膏與環(huán)糊精包合物，混勻，制粒、干燥、整粒和裝入膠囊，即得本發(fā)明的補(bǔ)血中藥膠囊。實(shí)施例6處方與實(shí)施例1的處方相同。制法取當(dāng)歸和白術(shù)用C02超臨界萃取裝置萃取，萃取壓力35Mpa，萃取溫度37。C，解析壓力5Mpa，解析溫度45"C，時(shí)間5小時(shí)；當(dāng)歸和術(shù)提取的親脂性提取物與(3-環(huán)糊精重量比為1:7的比例去親脂性提取物和卩-環(huán)糊精，在(3-環(huán)糊精中加入重量比卩-環(huán)糊精重量3倍量的水研磨均勻，制成p-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物加入體積為親脂性提取物45%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為40分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于4(TC真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，得到提取液；在采用ZTC1+1-III型天然澄清劑作為絮凝劑的情況下，將提取液濃縮至其毫升數(shù)與全部生藥的克數(shù)之比為5:1，在調(diào)提取液pH為7后，攪拌下在物料溫度為40-6(TC下加入重量百分比濃度為1%的ZTC1+1-IIIA組份粘膠液，加入量為每100ml提取液加2-6ml，攪拌均勻后對(duì)物料第一次靜置，靜置1-3小時(shí)后，攪拌下在物料溫度為40°C時(shí)加入重量百分比濃度為1%的ZTC1+1-IIIB組份粘膠液，加入量為每100ml提取液加2-12ml，攪拌均勻后對(duì)物料進(jìn)行保溫；保溫5-30分鐘后，繼續(xù)攪拌使整個(gè)體系成為絮凝體系，靜置4-10小時(shí)。采用管式離心機(jī)離心分離分離藥液，所得藥液濃縮至相對(duì)密度1.20-1.32;將阿膠粉碎成細(xì)粉，與蔗糖粉適量混勻，加入上述浸膏與環(huán)糊精包合物，混勻，由制粒機(jī)將物料干燥成顆粒，干燥，過篩，即得本發(fā)明的補(bǔ)血中藥顆粒。處方與實(shí)施例1的處方相同。制法取當(dāng)歸和白術(shù)用C02超臨界萃取裝置萃取，萃取壓力45Mpa，萃取溫度45'C，解析壓力7Mpa，解析溫度55'C，時(shí)間3小時(shí)；當(dāng)所得當(dāng)歸和白術(shù)親脂性提取物與卩-環(huán)糊精以重量比為l:7的比例取料，在卩-環(huán)糊精中加入3倍量p-環(huán)糊精重量的水研磨均勻，制成P-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物中加入體積為親脂性提取物30%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為40分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于40。C真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，得到提取液；先將提取液濾過，濾液濃縮至其毫升數(shù)與全部生藥的克數(shù)之比為2:1;在調(diào)提取液pH為5.5后，攪拌下在物料溫度為75X:下加入重量百分比濃度為5-10%的101果汁澄清劑，加入量為每100ml提取液加10ml，靜置18小時(shí)，采用臺(tái)式離心機(jī)離心分離藥液，所得藥液濃縮至相對(duì)密度1.28-1.30;將阿膠粉碎成細(xì)粉，與淀粉適量混勻，加入上述浸膏與環(huán)糊精包合物，混勻，壓片、包薄膜衣，即得本發(fā)明的補(bǔ)血中藥片。實(shí)施例8處方與實(shí)施例1的處方相同。希條取當(dāng)歸和白術(shù)用C02超臨界萃取裝置萃取，萃取壓力45Mpa，萃取溫度45'C，解析壓力7Mpa，解析溫度55"C，時(shí)間3小時(shí)；所得當(dāng)歸和白術(shù)親脂性提取物與P-環(huán)糊精以重量比為1:7的比例取料，在p-環(huán)糊精中加入3倍量卩-環(huán)糊精重量的水研磨均勻，制成(3-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物中加入體積為親脂性提取物30%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為40分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于4(TC真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，得到提取液；提取液濃縮至生藥量藥液=1:7，在調(diào)提取液pH為5.5后，藥液加熱至5(TC，加入重量百分比濃度為ln/。的ZTCl+l-IlA組份粘膠液的加入量為每100ml提取液為8ml，攪拌5min后對(duì)物料第一次靜置，靜置2小時(shí)后，攪拌下在物料溫度為60。C時(shí)加入重量百分比濃度為1%ZTC1+1-IIB組份粘膠液，加入量為每100ml提取液為4ml，攪拌10分鐘后；進(jìn)行保溫，保溫20分鐘；繼續(xù)攪拌5分鐘，然后對(duì)物料進(jìn)行第二次靜置，靜置時(shí)間為6小時(shí)，采用管式離心機(jī)離心分離藥液，所得藥液濃縮至相對(duì)密度為1.28-1.30;將阿膠粉碎成細(xì)粉，與淀粉適量混勻，加入上述浸膏與環(huán)糊精包合物，混勻，搓丸，拉平，拋光，即得本發(fā)明的補(bǔ)血中藥濃縮丸。處方與實(shí)施例1的處方相同。制法取當(dāng)歸和白術(shù)用C02超臨界萃取裝置萃取，萃取壓力45Mpa，萃取溫度45t:，解析壓力7Mpa，解析溫度55'C，時(shí)間3小時(shí)；所得當(dāng)歸和白術(shù)親脂性提取物與(3-環(huán)糊精以重量比為1:9的比例取料，在(3-環(huán)糊精中加入3倍量卩-環(huán)糊精重量的水研磨均勻，制成(3-環(huán)糊精水溶液；親脂性提取物中加入體積為親脂」性提取物—30%的乙醇，制成親脂性提取物醇溶液；采用研磨法進(jìn)行包合，控制包合時(shí)間為40分鐘，包合物經(jīng)抽濾、洗滌，于4(TC真空干燥，即得環(huán)糊精包合物，備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，得到提取液；將提取液加熱至7(TC,減壓蒸餾濃縮至其毫升數(shù)與全部生藥的克數(shù)之比為4:1;在調(diào)提取液pH為5.5后，趁熱在7(TC時(shí)，加入藥液8%量的殼聚糖溶液(1%)，攪拌15分鐘，保溫1小時(shí)，取出，靜置室溫25小時(shí)，采用臥式自動(dòng)離心機(jī)離心分離藥液，所得藥液濃縮至相對(duì)密度為1.28-1.30;將阿膠粉碎成細(xì)粉，與淀粉適量混勻，加入上述浸膏與環(huán)糊精包合物，混勻，加至己熔融的聚乙二醇6000中，攪勻，將藥液滴入甲基硅油中，取出滴丸吸除冷凝液，干燥，即得本發(fā)明的補(bǔ)血中藥滴丸。實(shí)施例10補(bǔ)血中藥顆粒不同純化工藝的比較純化工藝_溶化性_醇沉基本合格，見少許懸浮物或極少量黑點(diǎn)絮凝澄清合格，未見懸浮物或黑點(diǎn)絮凝澄清+離心合格，未見懸浮物或黑點(diǎn)實(shí)施例11新舊工藝的補(bǔ)血中藥顆粒的抗血虛藥理作用對(duì)比試驗(yàn)該試驗(yàn)由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行。.1試驗(yàn)材料動(dòng)物Wistar大鼠，體質(zhì)量200士20g，雌雄均可，均由上海普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，許可證號(hào)SCXK(滬)2003-2002,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境合格證號(hào)SYXK(湘)2003-0001。藥物與試劑新工藝補(bǔ)血中藥顆粒、傳統(tǒng)工藝補(bǔ)血中藥顆粒，均由九芝堂股份有限公司提供，批號(hào)分別為200807151、200807152。用時(shí)以蒸餾水配成所需濃度，供灌胃給藥?？瞻捉M、模型組同時(shí)給同體積的蒸餾水10ml/kg。水合氯醛，由上海山浦化工有限公司提供，批號(hào)20070914。儀器雅培3700全自動(dòng)無分類血細(xì)胞分析儀；AY120分析天平(日本島津)；DT-1000A電子天平(常熟市意歐儀器儀表廠)。1.2試驗(yàn)方法1.2.1樣品制備新工藝補(bǔ)血中藥顆粒的制備與具體實(shí)施列1的制備方法相同。傳統(tǒng)工藝補(bǔ)血中藥顆粒的制備取當(dāng)歸和白術(shù)進(jìn)行蒸餾，收集揮發(fā)油備用；將當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.02-1.11(55-60°C)的清膏；冷卻后，加乙醇使含醇量為55%，攪勻，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮得浸膏(相對(duì)密度1.28-1.30);將阿膠粉碎成細(xì)粉，與蔗糖粉適量混勻，加入上述浸膏與揮發(fā)油，混勻，由制粒機(jī)將物料干燥成顆粒，干燥，過篩，即得。1.2.2動(dòng)物試驗(yàn)取雌雄Wistar大鼠80只，隨機(jī)分為6組空白組、血虛模型組、新工藝補(bǔ)血中藥顆粒高、低劑量組(2.1g/kg、1.05g/kg)，傳統(tǒng)工藝補(bǔ)血中藥顆粒高、低劑量組(2.1g/kg、1.05g/kg)。尾部采血，檢測(cè)RBC、Hb、WBC作為藥前正常值。第一次放血后即按不同組別給藥。每天給藥一次，連續(xù)十天。除空白組外，其余各組尾部放血1.7ml/只，隔日同法放血一次，共五次，并于第三次放血(第五天)時(shí)檢測(cè)RBC、Hb、WBC。末次給藥后1小時(shí)稱體重，于動(dòng)物腹腔注射水合氯醛(300mg/kg)麻醉，頸總動(dòng)脈采血，測(cè)RBC、Hb、WBC，并摘取肝、脾、子宮、卵巢，計(jì)算臟器指數(shù)。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)以^士s表示，SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。多組間比較采用ANOVA方差分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注與空白組比較*尸<0.05,**尸<0.01;與模型組比較^<0.05，"尸<0.01;與新工藝補(bǔ)血中藥顆粒低劑量組比較a尸〈0.05,"P〈0.01。由表2可知，給藥5天后，與空白組比較，各給藥組血液指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);表3.給藥十天后新舊補(bǔ)血中藥顆粒對(duì)失血性血虛大鼠的影響(；士s，n=10)組別動(dòng)物數(shù)RBCHbWBC(只)(xl012/L)(xl09/L)空白組106.36±0.48134.33±14.5316.658±1.49模型組105.11±0.66**98.66士14.40**12.85±4.37**新工藝高劑105.48士0.82**111.75±12.96**A16.59±3.14A量組新工藝低劑105.42±0.52**105.50±8.10**15.02±5.23量組傳統(tǒng)工藝高105.49士0.64"105.56±14.25**16.02±5.85劑量組傳統(tǒng)工藝低104.96±0.71**93.37±15.08*一14.94±2.44劑量組注與空白組比較*尸<0.05，**尸<0.01;與模型組比較^<0.05，AAP<0.01;與新工藝補(bǔ)血中藥顆粒低劑量組比較「？<0.05,**P<0.01o由表3可知，給藥10天后，與空白組比較，各給藥組血液指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸O.Ol)，結(jié)果表明造模成功。與模型組比較，新工藝補(bǔ)血中藥顆粒組血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞數(shù)(WBC)明顯高于模型組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸<0.05)。結(jié)果表明新工藝補(bǔ)血中藥顆粒明顯能夠提高失血性血虛大鼠血紅蛋白數(shù)和白細(xì)胞數(shù)。新工藝補(bǔ)血中藥顆粒低劑量組比較，傳統(tǒng)工藝補(bǔ)血中藥顆粒組高、低劑量組血紅蛋白數(shù)(Hb)明顯偏低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PO.05-0.01)。表4.新舊補(bǔ)血中藥顆粒對(duì)血虛大鼠臟器指數(shù)的影響(；士s，n=10)組別動(dòng)物只數(shù)臟器指數(shù)(g/100g)肝脾子宮卵巢空白104.32±0.150.65±0.150.34±0.030息0.02組模型103.67±0.11**0.43±0.08**0.21±0.04**0.05±0.01***組新工104,21士0.19""0.56±0.09A"0.34±0.02A"0.06±0.01**A藝高齊u量組新工103.83±0.12*"0,46±0.10**0.30±0,04**"0.06±0.01*"藝低齊!j量組傳統(tǒng)104.18±0.29**A"，"0.55±0.05A"0.34±0.05AA0.06±0.01*"工藝高劑量組傳統(tǒng)103.68±0.12***0.42±0.07**"0.32±0.08"0.06±0.01*"工藝低劑量組注與空白組比較*尸<0.05，**戶<0.01;與模型組比較尸<0.05，"尸<0.01;與新工藝補(bǔ)血中藥顆粒低劑量組比較*<0.05,"尸<0.01。由表4可知，與空白組比較，模型組臟器指數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸O.01);與模型組比較，新舊工藝補(bǔ)血中藥顆粒高劑量組臟器指數(shù)差異具有顯著性差異(尸O.Ol)，結(jié)果表明新工藝補(bǔ)血中藥顆粒高劑量組與舊工藝補(bǔ)血中藥顆粒高劑量組能夠明顯提高失血性血虛臟器指數(shù)；與新工藝補(bǔ)血中藥顆粒低劑量組比較，傳統(tǒng)工藝補(bǔ)血中藥顆粒低劑量組肝脾指數(shù)明顯偏低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(戶<0.05-0.01)，提示新工藝補(bǔ)血中藥顆粒能提高肝脾臟器指數(shù)的作用優(yōu)于傳統(tǒng)工藝補(bǔ)血中藥顆粒。3結(jié)論失血性血虛大鼠模型試驗(yàn)結(jié)果表明，新工藝補(bǔ)血中藥顆粒絮凝組抗血虛藥理作用優(yōu)于傳統(tǒng)工藝補(bǔ)血中藥顆粒。雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例披露如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，當(dāng)可作些許的更動(dòng)與改進(jìn)，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)以權(quán)利要求所界定者為準(zhǔn)。權(quán)利要求1.一種補(bǔ)血中藥制劑的制備方法，其特征在于包含步驟1)將生藥當(dāng)歸和白術(shù)進(jìn)行提取處理，得親脂性提取物；2)步驟1)所述親脂性提取物與環(huán)糊精包合得環(huán)糊精包合物；3)將步驟1)中進(jìn)行提取處理后的當(dāng)歸和白術(shù)的殘?jiān)c生藥黃芪、黨參、熟地黃加水煎煮，得親水性提取液；4)步驟3)所述親水性提取液濃縮后加入絮凝澄清劑，靜置后分離得藥液；5)濃縮步驟4)所述藥液；6)將阿膠粉碎成細(xì)粉，加入步驟2)所述環(huán)糊精包合物和步驟5)所述濃縮后的藥液，制得所述補(bǔ)血中藥制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟l)中所述提取處理采用水蒸汽蒸餾或超臨界萃取中的至少一種。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述超臨界萃取為C02超臨界萃取。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述C02超臨界萃取的萃取壓力為35-55Mpa，萃取溫度為37-55°C，解析壓力為5-15Mpa，解析溫度為45-65°C。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)中所述絮凝澄清劑包含甲殼素、殼聚糖、ZTC1+1-II型天然澄清劑、ZTCl+l-m型天然澄清劑、果汁澄清劑中的至少一種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)中所述分離采用過濾分離或離心分離中的至少一種。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述離心分離時(shí)采用的離心速度范圍為1000rpm-50000rpm。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟6)中所述補(bǔ)血中藥制劑為口服制劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述口服制劑為口服固體制劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述口服固體制劑為顆粒劑、片劑、膠囊劑、濃縮丸或滴丸。全文摘要本發(fā)明公開了一種補(bǔ)血中藥制劑的制備方法，該方法包括將當(dāng)歸和白術(shù)用水蒸氣蒸餾或超臨界萃取裝置萃取，所得親脂性提取物進(jìn)一步環(huán)糊精包合；其殘?jiān)c黃芪、黨參、熟地黃煮提，所得親水性提取液中加入絮凝澄清劑，靜置后過濾分離或離心分離；所得藥液濃縮后與阿膠細(xì)粉及前述環(huán)糊精包合物混勻；添加適宜輔料，制成口服固體制劑。本發(fā)明應(yīng)用超臨界萃取技術(shù)萃取當(dāng)歸和白術(shù)，并環(huán)糊精包合，采用絮凝澄清技術(shù)及離心技術(shù)精制藥液，避免了某些成分的分解變化及損失；與傳統(tǒng)的醇沉工藝相比，可縮短生產(chǎn)周期，降低成本；且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，抗血虛的藥理作用更優(yōu)。文檔編號(hào)A61K36/284GK101623313SQ20091000608公開日2010年1月13日申請(qǐng)日期2009年1月22日優(yōu)先權(quán)日2009年1月22日發(fā)明者劉春海,旺彭,麗朱,安謝,亮陳申請(qǐng)人:九芝堂股份有限公司