專利名稱：腔內(nèi)組織標記物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腔內(nèi)組織標記物和用于以腔內(nèi)方式標記組織的方法。
背景技術(shù)：
結(jié)腸鏡檢查是一種門診患者手術(shù)，在該手術(shù)中對直腸大聘下段 (結(jié)腸)的內(nèi)部進行檢查。結(jié)腸鏡檢查常用于評價在X射線對比中 發(fā)現(xiàn)的腸道紊亂、直腸出血或息肉(通常是良性贅生物)。結(jié)腸鏡
檢查也被執(zhí)行用于篩查年齡超過50歲的人群的結(jié)腸癌和直腸癌。在 結(jié)腸鏡檢查過程中，醫(yī)生使用結(jié)腸鏡(長的柔性器械，直徑大約為 1/2英寸)來觀察結(jié)腸內(nèi)層。結(jié)腸鏡通過直腸插入并被推進到大腸。
在結(jié)腸鏡檢查過程中，可根據(jù)需要切除少量組織以供分析(稱 為活組織檢查)，并且可識別并切除息肉。在許多情況下，結(jié)腸鏡 檢查無需進行大手術(shù)就允許準確診斷和治療。然而，在一些情況下， 組織無法在結(jié)腸鏡檢查過程中切除，因而必須在隨后的外科手術(shù)中 切除。在這些情況下，在手術(shù)前的結(jié)腸鏡檢查過程中局部地注射墨 汁或藍色染料，以標記腫瘤部位。但是，這樣的手術(shù)包括可能將染 料注射到腹膜腔中的內(nèi)在危險。另外，注射的標記物也可能四處蔓 延，使得預定的部位變得模糊不清。
因此，仍然需要用于標記諸如腸壁的組織的改進方法和裝置。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明總的提供了用于對有待隨后確定位置以從體內(nèi)除去或用 于其它檢查的組織進行標記的方法和裝置。在一個方面中，提供了
一種用于標記組織的方法，該方法包括將標記溶液，lr送到組織。所述標記溶液可以具有用于在組織的表面上形成—見覺標記的第一部分 和用于在組織上形成可通過觸摸識別的觸覺標記的第二部分。所述 標記溶液可以具有各種成分。在一些實施方式中，所述第一部分和 所述第二部分中的至少一個可以包括兩種化學物質(zhì)，當所述標記溶 液被輸送到組織時，所述兩種化學物質(zhì)反應(yīng)形成標記。所述標記溶 液可以使用各種裝置單獨地或以結(jié)合方式輸送到組織。在暴露于或 不暴露于激勵源的條件下，視覺標記可以用各種方式識別，諸如通 過肉眼可看。在一些實施方式中，—見覺標記可以具有在不可見范圍 中的波長。
在另 一 個方面中，用于標記組織的方法包括將含有標記溶液的 裝置放置到患者體內(nèi)的目標組織附近并且將所述標記溶液從所述裝 置輸送到所述目標組織，以便用所述標記溶液的第一部分在組織上 形成一見覺標記以及用所述標記溶液的第二部分在組織上形成可通過 觸摸識別的觸覺標記。所述標記溶液可以使用各種方式輸送到組織。
例如，所述標記溶液的至少一部分可以^uir送入位于目標組織附近 的真皮下層中。在一些實施方式中，從所述裝置輸送所述標記溶液 可以使所述第 一部分和所述第二部分混合在 一起。
所述方法也可包括從患者體內(nèi)除去所述裝置，和通過以觸摸方 式識別所述觸覺標記和/或以 一見覺方式識別所述目標組織上的纟見覺標 記來確定所述目標組織的位置?？蛇x地，確定目標組織的位置可包 括向所述目標組織輸送能量，以<更以—見覺方式識別被標記的組織。 在一些實施方式中，向所述目標組織輸送能量可以使視覺標記發(fā)熒 光。 '
在另一個方面中，4是供了組織標記系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括標記溶液， 該標記溶液含有能夠在組織表面上形成纟見覺標記的第 一部分和能夠 在組織表面下形成可通過觸摸識別的觸覺標記的第二部分。在一些 實施方式中，所述4見覺標記可以具有在不可見范圍中的波長。所述 標記溶液可以具有各種成分。在一種實施方式中，所述第一部分和 所述第二部分中的至少一個包括兩種化學物質(zhì)，當所述標記溶液被注射到組織中后，所述兩種化學物質(zhì)被混合在一起形成標記。在一
種示例性實施方式中，所述標記溶液可以包括N -甲基吡咯烷酮中的 活性酯。在另一種實施方式中，所述第一卻分可以包括染料和在N-甲基吡咯烷酮中的親電子單體，所述第二部分包括水中的核苷酸聚 合物。
在其他方面，標記溶液可以容納在能夠?qū)擞浫芤鹤⑸涞浇M織 中的輸送裝置內(nèi)。輸送裝置可以具有各種構(gòu)造。例如，在所述輸送 裝置的遠端上可以設(shè)有用于將所述標記溶液注射到組織中的針。所 述輸送裝置也可以具有用于容納所述第一部分的第一室和用于容納 所述第二部分的第二室。
更具體地i兌，本發(fā)明涉及如下內(nèi)容
(1) 、 一種用于標記組織的方法，包4舌
將標記溶液輸送到組織，所述標記溶液具有用于在組織的表面 上形成視覺標記的第一部分和用于在所述組織上形成能夠通過觸摸 識別的觸覺標記的第二部分。
(2) 、根據(jù)第(1)項所述的方法，其中，使用單個輸送裝置 來輸送所述標記溶液。
(3) 、根據(jù)第(1)項所述的方法，其中，所述第一部分和所 述第二部分中的至少 一個包括兩種化學物質(zhì)，當所述標記溶液被輸 送到組織時，所述兩種化學物質(zhì)反應(yīng)形成標記。
(4) 、根據(jù)第(1 )項所述的方法，其中，用肉眼能夠看見所 述牙見覺標記。
(5) 、根據(jù)第(1)項所述的方法，其中，在所述視覺標記暴 露于激勵源之后，用肉眼能夠看見所述視覺標記。 ，
(6) 、根據(jù)第(1)項所述的方法，其中，所述視覺標記具有 在不可見范圍中的波長。
(7) 、 一種用于標記組織的方法，包括 將含有標記溶液的裝置放置到患者體內(nèi)的目標組織附近；
將所述標記溶液從所述裝置輸送到所述目標組織，以用所述標記溶液的第一部分在組織上形成視覺標記以及用所述標記溶液的第
二部分在目標組織上形成能夠通過觸摸識別的觸覺標記；以及 從患者體內(nèi)除去所述裝置。
(8) 、根據(jù)第(7)項所述的方法，還包括，在除去所述裝置 后，通過以纟見覺方式識別所述目標組織上的一見覺標記來確定所述目 標組織的位置。
(9) 、根據(jù)第(8)項所述的方法，其中，確定目標組織的位 置包括向所述目標組織輸送能量，以便以纟見覺方式識別被標記的組織。
(10) 、根據(jù)第(9)項所述的方法，其中，向所述目標組織輸 送能量使所述視覺標記發(fā)熒光。
(11) 、根據(jù)第(7)項所述的方法，還包括，在除去所述裝置 后，通過以觸摸方式識別所述觸覺標記來確定所述目標組織的位置。
(12) 、根據(jù)第(7)項所述的方法，其中，從所述裝置輸送所 述標記溶液使所述第一部分和所述第二部分混合在一起。
(13) 、根據(jù)第(7)項所述的方法，其中，將所述標記物的至 少 一 部分輸送到位于所述目標組織附近的真皮下組織層中。
(14) 、 一種組織標記系統(tǒng)，包括
標記溶液，該標記溶液含有用于在組織表面上形成纟見覺標記的 第一部分和用于在組織表面下形成能夠通過觸摸識別的觸覺標記的 第二部分。
(15) 、根據(jù)第(14)項所述的系統(tǒng)，其中，所述標記溶液容 納在能夠用于將標記溶液注射到組織中的輸送裝置內(nèi)。
(16) 、根據(jù)第(15)項所述的系統(tǒng)，其中，在所述輸送裝置 的遠端上設(shè)有用于將所述標記溶液注射到組織中的針。
(17) 、根據(jù)第(15)項所述的系統(tǒng)，其中，所述輸送笨置包 括用于容納所述第一部分的第一室和用于容納所述第二部分的第二 室。
(18) 、根據(jù)第(14)項所述的系統(tǒng)，其中，所述視覺標記具有在不可見范圍中的波長。
(19) 、根據(jù)第(14)項所述的系統(tǒng)，其中，所述第一部分和 所述第二部分中的至少一個包括兩種化學物質(zhì)，當所述標記溶液被 注射到組織中后，所述兩種化學物質(zhì)混合在一起形成標記。
(20) 、根據(jù)第(14)項所述的系統(tǒng)，其中，所述第一部分包 括染料和在N-甲基吡咯烷酮中的親電子單體，所述第二部分包括水 中的核苷酸聚合物。
(21) 、根據(jù)第(14)項所述的系統(tǒng)，其中，所述標記溶液包 括N-曱基吡咯烷酮中的活性酯。


通過下面結(jié)合附圖的詳細描述將更加全面地理解本發(fā)明，其中 圖1是引入裝置的一種實施方式的立體圖，在該引入器裝置中
設(shè)有能夠?qū)擞浫芤狠斔偷浇M織的輸送裝置；
圖2是將標記溶液輸送到組織的圖1的輸送裝置的立體圖3是單室注射器的一種實施方式的立體局部剖視圖4是雙室注射器的一種實施方式的立體局部剖視圖； '
圖5是雙筒注射器的一種實施方式的立體局部剖視圖6是雙筒注射器的一種實施方式的立體局部剖視圖7是設(shè)置在外殼中的針的一種實施方式的剖視圖8是延伸超出外殼遠端的圖7的針的剖視圖9是針尖的一種實施方式的示意圖IO是針尖的另一種實施方式的示意圖11是引入裝置的一種實施方式的立體圖，在該引入器裝置中
設(shè)有將標記溶液輸送到組織的輸送裝置；
圖12是圖2的組織的透視圖，其中標記溶液已被輸送到該組織； 圖13是設(shè)置在體腔內(nèi)的引入裝置和用于標記體腔中的組織的標
記物的一種實施方式的剖視圖，；
圖14是正通過觸摸被確定在體腔中的位置的圖13的標記物的剖視圖；和
圖15是示出了用于觀察熒光標記物的腹腔鏡系統(tǒng)的一種實施方
式的圖表。
具體實施例方式
下面描述某些示例性的實施方式，以便更加全面地理解本文公 開的裝置和方法的結(jié)構(gòu)原理、功能原理、制造原理和使用原理。在 附圖中示出了這些實施方式的一個或多個例子。本領(lǐng)域技術(shù)人員會 理解，在本文中具體描述并且在附圖中示出的裝置和方法是非限制 性的示例性實施方式，并且本發(fā)明的范圍完全通過權(quán)利要求書限定。 在一種示例性實施方式中示出或描述的特征可以與其他實施方式的 特征結(jié)合。這樣的修改和變化被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明總的提供了用于標記目標組織的方法和裝置，該組織有 待隨后確定位置，以便從體內(nèi)除去、用于診斷、用于治療或者用于 其他目的。雖然本文所公開的方法和裝置可用于常規(guī)的開放式外科
手術(shù)和手助腹腔鏡手術(shù)(HALS),但是它們在諸如內(nèi)窺鏡和其他腹 腔鏡手術(shù)之類的微創(chuàng)外科手術(shù)中尤其有用。本文所描述的原理可應(yīng) 用于本文所描述的具體類型的工具以及具有類似功能的各種其他手 術(shù)工具。另外，所述工具可在外科手術(shù)中單獨^f吏用，也可以與有利 于微創(chuàng)外科手術(shù)的其他裝置結(jié)合使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，本
用。
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一般而言，提供了一種標記物，其可以被輸送到需要標記的目 標組織，例如以便從體內(nèi)除去或用于其他4全查。目標組織可以包括 有待治療、診斷、除去、在地理上標記、或檢查的組織，以及位于 有待治療、診斷、除去、地理標記、或4全查的組織附近的組織。在 一種示例性的實施方式中，標記物可以包括能夠在目標組織上形成 一見覺標記和可通過觸摸識別的觸覺標記的溶液。標記物可以保持在 體內(nèi)并且隨后通過一見覺地和/或通過觸摸纟皮識別，以確定所述目標組織的位置。這樣，標記物可提供在確定目標組織的位置方面的靈活 性和輕松性，因為可以使用各種技術(shù)來識別標記物。能夠通過以多于 一種的方式識別標記物也可以提供識別確認并^是高在確定標記物位 置方面的確定性。 一見覺標記和觸覺標記能夠有助于^是高確定目標組 織的位置的可能性，因為如果視覺標記和觸覺標記中的 一 個消失， 面積或體積減小，被生物吸收掉，變模糊或被體內(nèi)的組織或流體所 破壞，"滲入，，周圍組織，或者以其他方式發(fā)生變化而影響其被確 定位置的能力時，則另 一個標記物仍然可以用于確定所述目標組織 的位置。另外，標記物可以在目標組織的表面和在組織內(nèi)(如在真 皮下層中)都提供標記，由此提高標記物長期被識別的可能性，因
為標記物更加不可能在組織表面上和在組織內(nèi)都變才莫糊或祐:石皮壞。 雖然標記物可以用來標記任何組織用于任何目的，但是在一種示例 性實施方式中，標記物被構(gòu)造成用于輸送通過輸送裝置的工作通道 并且用于標記有待從體內(nèi)除去的組織，例如在結(jié)腸鏡檢查過程中識 別出并且預期在隨后的外科手術(shù)中從腸壁除去的損害、息肉、其他 組織贅生物或不良組織。在另一種示例性的實施方式中，標記物可 以用于對組織進^"地理標記，以l更指示外禾牛手術(shù)部位，例如活纟全組 織的位置。在又一種示例性的實施方式中，兩個或更多個標記物可 被輸送，以限定指示目標組織的線或區(qū)域。
標記溶液可以具有各種成分。在示例性的實施方式中，辨記溶 液可以包纟舌兩個部分， 一個部分用于以^L覺方式標記組織，而另一 個部分用于以觸覺方式標記組織。 一見覺標記部分和觸覺標記部分各 自可以由多種材料組成，優(yōu)選地由在體內(nèi)使用安全的生物相容性材 料組成。優(yōu)選地，在被輸送到目標組織之前或之后，標記溶液及其 各部分是流體，但是標記溶液及其各部分中的一者或多者可以包括 固體或部分固體(例如凝膠)的任何組合。
標記溶液的一見覺標記部分可以包括能夠施加到組織上并且可在 組織表面上(包括透過組織表面)通過視覺識別的一種或多種材料。 視覺標記部分所用的材料可以是用于提供浮見覺標記的單成分溶液，
9或者可以是多成分溶液，包括被添加到另一種化學物質(zhì)中的染料。 染料可以包括能夠在施加或不施加能量的情況下在組織表面上和/或 透過組織表面以纟見覺方式識別的任何材料，如下面更進一 步地描述。
染料的非限制性例子包括D&C紫色2號，墨水或者其他可見的彩色 染料(例如波長在可見范圍內(nèi)，也就是在大約400nm至700nm范 圍內(nèi)的染料)，紅外染料(例如波長接近或在紅外范圍，即在大 約600nm至1350nm范圍內(nèi)的染料)，熒光納米粒子，以及本領(lǐng)域 已知的任何其他染料。使用波長在可見范圍外的染料能夠有助于降 低染料的色彩變模糊的可能性或減少目標組織的淤積(stasis)的可 能性。在一種示例性實施方式中，視覺標記部分可以包括N-曱基吡 咯烷酮(NMP)中的10%的固態(tài)親電子單體和與NMP中的親電子單 體結(jié)合的D&C紫色2號。視覺標記部分的其他非限制性的例子包括 D&C紫色2號和10%、 38%或60%的活性酯化合物的NMP溶液， 由英國查爾芬特-圣賈爾斯的GE Healthcare生產(chǎn)的Cy5.5 (熒光染 料)，以及由比利時赫爾市的Acros Organics N.V.制造的靛青綠 (Indocyanine Green ， 熒光染料)。
在一種示例性實施方式中，視覺標記部分可以包括可能需要光 來實現(xiàn)可視性的熒光納米粒子。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，熒光納 米粒子可以使用各種方法由各種材料構(gòu)成。示例性的熒光納米粒子 及其制造方法詳細地描述于Voegele等人2007年6月28日提交的題 為 "Nanoparticle Tissue Based Identification and Illumination" 的美國 專利申請No. 11/771,490, Wiesner等人的題為"Fluorescent Silica Based Nanoparticles"的美國專利公開文獻No. 2004/0101822, Wiesner 等人的題為"Fluorescent Silica Based Nanoparticles"的美國專利公開 文獻No. 2006/0183246,以及Burns等人的題為"Photoluminescent Silica Based Sensors and Methods of Use"的美國專利^>開文獻No. 2006/0245971中，這些專利申請和專利^〉開文獻在此通過引用以其 整體結(jié)合入本文。本領(lǐng)域技術(shù)人員也將會理解，熒光半導體納米晶 體(也稱為量子點)也能夠用于本文所公開的各種方法和裝置。標記溶液的觸覺標記部分也可以包括能夠纟皮輸送到組織并且可 在組織表面上或透過組織表面通過觸覺識別的一種或多種材枓。在 一種示例性實施方式中，觸覺標記部分可以包括水中的核苷酸聚合
物，例如水中的10%固態(tài)的核苷酸聚合物。觸覺標記部分的其他非 限制性的例子包括10%的氨基-葡聚糖水溶液，15%的2-賴氨酸 (Di-lysine)水溶液和三乙胺，以及72.4%的六亞曱基二胺水溶液。
僅僅作為非限制性的例子，標記溶液(包括視覺標記部分和觸 覺標記部分)可以包括第一成分，10%的活性酯化合物的NMP溶 液和D&C紫色2號；和第二成分，10%的氨基-葡聚糖的水溶液，其 中，第一成分和第二成分按l: 1的體積或重量比混合。在另一種非 限制性實施方式中，標記溶液可以包括第一成分，38%的活性酯化 合物的NMP溶液和D&C紫色2號；和第二成分，15%的2-賴氨酸 水溶液和三乙胺。作為另一種非限制性實施方式，標記溶液可以包 括第一成分，60%的活性酯化合物的NMP溶液和D&C紫色2號t; 和第二成分，72.5%的六亞曱基二胺的水溶液，其中第一成分和第二 成分按照比率為7: 2: 1混合，在混合時可以立刻形成固態(tài)凝膠。
#見覺標記部分和/或觸覺標記部分可以調(diào)節(jié)或可以包括用于達到 期望的各種特性水平(諸如圖像增強、藥物輸送、粘度、干燥時間、 反射率、熒光性、對比度(透明度)、生物吸收性、滅菌響應(yīng)、儲 存壽命、存放狀況、生物相容性、溫度響應(yīng)、密封特性、雙產(chǎn)品特 性、計量控制、表面狀況響應(yīng)、和/或組織的附著性、穿 透性或鍵合 性)的一種或多種附加的部分。
標記物可以以各種方式輸送到目標組織。在圖1所示的示例性 實施方式中，其中設(shè)有標記溶液的輸送裝置IO可以被推進通過引入 裝置14的工作通道12并且被放置到目標組織附近。雖然圖l示出 了用于識別組織20 (例如器官)的表面16上的組織贅生物18的標 記物，但是標記溶液可以用于標記體內(nèi)任何地方的任何組織，例如 標記在管狀結(jié)構(gòu)(諸如大腸下段或任何其他體腔)內(nèi)的組織，標記 在器官表面上和/或下面的組織，等等。如圖2所示，可以將標記溶液22從輸送裝置10的遠端24輸送到組織20。標記溶液22可以通 過視覺方式和觸覺方式標記組織20,使得能夠以多種方式識別所述 標記物。標記溶液22可以以各種方式輸送到組織20,諸如通過注射， 涂敷到表面上，和/或以本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的任何其他方式輸 送。標記溶液22可以(但不是必須)穿透組織表面16,例如進入組 織的真皮下層26。而且，標記溶液22可以被輸送到組織表面16并 且至少部分地自然地滲透進入組織20中，例如通過吸收進入真皮下 層26中。這樣，標記溶液22可以在組織20上提供表面標記和/或在 組織20的表面16下面提供標記，由此允許通過表面標記和表面下 的標記中的一個或兩者來確定組織贅生物18的位置。
如圖所示，標記溶液22通過被推進穿過引入裝置14的輸送裝 置IO輸送并且被施加到組織表面16,但是各種輸送裝置和引入裝置 可以用于將任何數(shù)量的標記溶液輸送到組織。在結(jié)腸鏡檢查中應(yīng)用 標記物時，引入器可以是任何柔性的、細長的結(jié)腸鏡、內(nèi)窺鏡或能 夠諸如通過自然腔道、通過在組織中形成的穿孔以及以本領(lǐng)域4支術(shù) 人員能夠理解的任何其他方式插入體內(nèi)的其他裝置。輸送裝置10可 以是能夠有效地容納標記溶液并將標記溶液輸送到組織20的任何裝 置。輸送裝置IO還可以被構(gòu)造成穿過輸送裝置14的工作通道12。 但是，在其他實施方式中，輸送裝置10和/或引入裝置可以單獨用于 輸送標記溶液。
圖3至6示出了能夠?qū)擞浫芤鹤⑸涞浇M織上或組織內(nèi)的各種 示例性的輸送裝置。圖3示出了用于將標記溶液28輸送到組織上和 /或組織內(nèi)的單室注射器30的一種實施方式。標記溶液28的視覺標 記部分和觸覺標記部分可以作為預混合溶液從單室注射器30輸送。 —見覺標記部分和觸覺標記部分可以以各種方式在單室注射器30外部 混合在一起并且被引入到單室注射器30的針筒32中，或者視覺標 記部分和觸覺標記部分可以分開添加到單室注射器30中并且在單室 注射器30中混合。 雖然沒有示出，單室注射器可以包括靜態(tài)混合器，其優(yōu)選地基本上設(shè)置在注射器針筒內(nèi)。靜態(tài)混合器可以包括 一 個或多個靜態(tài)混 合元件，例如螺旋隔板或本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的任何其他基本 不動的部件，所述部件在標記溶液被向遠側(cè)推出注射器時能夠?qū)⒃O(shè) 置在單室注射器中的標記溶液的一個或多個部分混合。標記溶液的 各部分可以通過靜態(tài)混合元件根據(jù) 一種或多種因素(諸如單室注射 器的大小和標記溶液的成分)完全地或部分地混合。
圖4示出了用于輸送標記溶液的輸送裝置的另一種實施方式。 在該實施方式中，輸送裝置是具有第一室38和第二室42的兩室或 雙室注射器34。這允許將兩種化學物質(zhì)保持在單獨的室中并且僅在 例如使用設(shè)置在室38、 42中且通過注射器的柱塞44致動的活塞機 構(gòu)進行輸送時才混合。如果一見覺標記部分和觸覺標記部分能夠^皮布 置在單獨的室(或筒，如下所述的針筒)中并且在混合時才相互反 應(yīng)，或者如果兩種化學物質(zhì)能夠相互反應(yīng)形成能夠通過視覺或觸覺 被確定位置的基本為固體的團塊，則特別希望有這樣的構(gòu)造。設(shè)置 在雙室注射器34的標記溶液可以包括設(shè)置在第一室38中的第一部 分36和設(shè)置在第二室42中的第二部分40。第一部分36和第二部分 40中的一個可以包括觸覺標記部分，而第一部分36和第二部'分40 中的另 一個可以包括一見覺標記部分。當向遠側(cè)推進雙室注射器的柱 塞44以在裝置的遠端48處將內(nèi)容物從針46射出時，第一部分36 和第二部分40中可以部分地或完全地混合在一起，以Y更作為至少部 分混合的溶液從針46輸送。
圖5示出了用于將標記溶液輸送到組織的輸送裝置的另一種實 施方式。在該實施方式中，輸送裝置是具有第一針筒52和第二針筒 54的雙針筒注射器50，第一針筒52和第二針筒54相互流體不連通。 在第一針筒52中包括第一溶液56，在第二針筒54中包括第二溶液 58,第一溶液56和第二溶液58在從雙針筒注射器5(H皮除去時(例 如當針筒柱塞60向遠側(cè)推進并且第一溶液和第二溶液離開注射器的 針時)可以混合在一起。雖然示出了單個柱塞60，但是每個針筒52、 54可以包括獨立的柱塞和/或能夠連接或分離的柱塞。第一溶液56和第二溶液58中的一種可以包括觸覺標記部分，而第一溶液56和 第一溶液58中的另一種可以包括視覺標記部分。第一針筒52和第 二針筒54可以具有基本相同或不同的容積，并且可以在雙針筒注射 器50中設(shè)置基本相等或不同體積的第一溶液56和第二溶液58 (部 分地或完全地填充它們各自的針筒52、 54)。
圖6還示出了形式為具有混合室64的雙針筒注射器62的輸送 裝置的另一種實施方式，可選地，該混合室可以包括靜態(tài)混合器。 與圖5的雙針筒注射器50類似，雙針筒注射器62包括例如分別在 其內(nèi)設(shè)置第一溶液70和第二溶液72的第一針筒66和第二針筒68， 其中第 一溶液和第二溶液中的 一種可以包括觸覺標記部分，而另一 種可以包括視覺標記部分。替代地，第一針筒66和第二針筒68可 分別包括在混合時能夠反應(yīng)形成一見覺和觸覺標記的化學物質(zhì)。向遠 側(cè)推進雙針筒注射器74能夠刺破或以其他方式松開設(shè)置在針筒66、 68和混合室64之間的蓋或密封件并且將第一溶液70和第二溶液72 推入混合室64中，在第一溶液70和第二溶液72在裝置的遠端78 被推出針76之前，第一溶液70和第二溶液72可以在混合室64中 至少部分混合。雖然示出了單個柱塞74,但是每個針筒66、 68可以 包括獨立的柱塞和/或能夠連接或分離的柱塞。第一針筒66和第二針 筒68可以具有基本相同或不同的容積，并且可以在雙針筒注射器62 中設(shè)置基本相等或不同體積的第一溶液70和第二溶液72(部分地或 完全地填充它們各自的針筒66、 68)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，可以使用其他輸送裝置將標記溶液 輸送到組織，并且輸送裝置可以以任何數(shù)量的方式不同于圖3至6 中作為非限制性例子示出的輸送裝置。例如，輸送裝置可以包括任 何數(shù)量的室，包括任何數(shù)量的針筒，具有任何數(shù)量的柱塞或任何其 他觸發(fā)機構(gòu)等。另外，輸送裝置可以使用針、通過射流噴射或本領(lǐng) 域技術(shù)人員能夠理解的任何其他方式將標記溶液注射到組織上和/或 組織內(nèi)。
用于注射標記溶液的針可以具有任何規(guī)才各和任何構(gòu)造。例如，
14圖7和8示出了可縮回的針80。針80設(shè)置在外殼82內(nèi)，使得在如 圖7所示的縮回位置中，針80的遠端84被完全容納在外殼82內(nèi)并 且不會伸出外殼82的遠端86。針的外殼82可以是輸送裝置的軸， 或者外殼82可以牢固地或可拆卸地連接到輸送裝置。外殼82可以 包括與記號筆或鋼筆的筆尖類似的視覺標記裝置，其被構(gòu)造用于在 針的遠端84被完全容納在外殼82內(nèi)時將可通過—見覺識別的表面標 記施加到組織上。在如圖8所示的伸出位置中，針的遠端84可以延 伸超出外殼的遠端86—定距離L。換句話說，在伸出位置中，針80 可以穿入組織的深度等于距離L,由此有助于確保需要的標記深度和 /或確保針80不會過深地刺入或穿過組織，例如穿過體腔壁。針80 也可以用于刺穿組織表面和/或僅僅用于將標記輸送到組織表面上而 不是輸送到組織內(nèi)。距離L是變化的，它可以是受控值或是變量值。 例如，致動輸送裝置的觸發(fā)機構(gòu)(例如推動按鈕)可以受控地將針 80推進超過外殼遠端86—預定距離L。替代地，以不同程度致動觸 發(fā)機構(gòu)(例如通過壓下柱塞)可以將針80推進任何可變的距離。
優(yōu)選地，針80在縮回狀態(tài)下^L引入體內(nèi)，由此有助于防止針80 在被引入體腔中并且放置在期望的注射位置的過程中刺破、劃破或 以其他方式接觸組織或其他外來元件。另外，外殼82的遠端86可 以是開放的或者可以包括設(shè)置在外殼的遠端90上的蓋件88。蓋件 88可以在針80和周圍環(huán)境(例如體腔、體外的空氣等)之間提供屏 障。針的遠端84在從縮回位置運動到伸出位置時可以刺破蓋件88、 推過蓋件88或以任何其他方式使蓋件88運動并且暴露于外部環(huán)境 下。
針80可以具有如圖所示的成角度的針尖92,但是針80 (或任 何其他輸送裝置的針)可以具有任何形狀的針尖。例如，如圖9所 示，針94可以具有尖的針尖96。尖的針尖96可以基本上為帶有尖 的或圓的遠端98的錐形。在另一種實施方式中，如圖IO所示，針 100可以具有圓形針尖102。
圖11示出了能夠?qū)擞浫芤菏┘拥浇M織上的輸送裝置104的另一種示例性實施方式。如圖所示，輸送裝置104具有帶遠側(cè)末端108 的細長軸106。該細長軸106可以具有各種構(gòu)造，并且具體的構(gòu)造可 以才艮據(jù)插入方式而改變。在所示的實施方式中，細長軸106祐 沒置 通過具有延伸進入體腔的工作通道的引入器，例如套管或套管針 110。細長軸106也可以包^舌形成于細長軸內(nèi)并且在細長軸的近端和 遠端之間延伸的 一 個或更多個腔。腔可以用于將標記溶液輸送到遠 側(cè)末端108。遠側(cè)末端108也可以具有各種構(gòu)造。在所示的實施方式 中，遠側(cè)末端108具有形成于其上的噴嘴，用于將標記溶液噴射到 組織表面上。在其他實施方式中，遠側(cè)末端108可以包括刷子，用 于將標記溶液刷到組織表面上。此外，具體的構(gòu)造可以根據(jù)瑪期的 用途而變化。
在使用中，輸送裝置104可以通過套管針110插入，該套管針 被設(shè)置成穿過組織表面且進入腹腔(或任何其他體腔)內(nèi)。如上所 述，可選地，也可以使用內(nèi)窺鏡或其他引入裝置，和/或輸送裝置104 可以是直接通過自然腔道或通過人造口引入的引入裝置。在已被放 置到目標組織臨近時，可以使用例如能使輸送裝置104關(guān)節(jié)運動的 控制器和能致動噴嘴的控制器來操縱輸送裝置104,以將標記溶液輸 送到組織。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的各種其 他輸送裝置。僅僅作為非限制性的例子，在Gill等人2006年9月20 日4是交的題為"Dispensing Fingertip Surgical Instrument"， 申"i青號為 No. 11/533,506的美國專利申請中公開了標記裝置的一種示例性實 施方式，該專利申請在此通過引用以其整體結(jié)合入本文。
在引入裝置已經(jīng)被引入體內(nèi)之前或之后的任何時刻，包括在引 入裝置已經(jīng)被放置于目標組織附近之前和之后，可以將標記溶液和/ 或輸送裝置設(shè)置在引入裝置內(nèi)。優(yōu)選地，在識別出待標記的組織后， 將標記溶液和/或輸送裝置推進通過引入裝置的工作通道。但是，在 一些實施方式中，輸送裝置和/或標記溶液可以被預裝到引入裝置中。 類似地，在輸送裝置已經(jīng)被推進通過引入裝置的工作通道之前或之后的任何時刻，可以將標記溶液設(shè)置在輸送裝置內(nèi)。
如圖12所示， 一旦標記溶液22已經(jīng)^皮輸送到組織20，在諸如 引入裝置14和輸送裝置IO之間的任何裝置已經(jīng)被從體內(nèi)除去之后， 標記物可以保持在組織贅生物18附近的組織20上或其內(nèi)。如上所 述，標記物可以通過觸摸和/或通過視覺被確定在組織20上的位置， 以便有助于確定組織贅生物18的位置。標記物可以被構(gòu)造成可通過 觸摸在組織20上被識別(例如通過觸摸被確定位置)，例如通過觸 摸其中被注射了標記溶液的組織表面16，因此允許確定有待確定的 組織贅生物18的位置，標記物也可以被構(gòu)造成通過纟見覺在組織上被 識別。標記物的一見覺觀察可以包括觀察標記物，？見察沿著組織表面 16的一個或更多個凸紋，觀察由觀察裝置獲得的靜止或運動圖像， 觀察x射線、觀察鋇圖像，觀察與磁性粒子的相互作用(如果標記 溶液22包括磁化部分)，追蹤放射性藥劑等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員能 夠理解，通過—見覺和/或通過觸^!莫識別在組織20上的標記物可以包括 通過視覺和/或通過觸摸識別組織表面16上或穿過組織表面16的標 記物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還能夠理解，標記溶液22可以摻入雜質(zhì)以在 多種圖像模式中可見，可摻入用于核磁共振成像(MRI)應(yīng)用的諸 如氯化鐵、檸檬酸鐵銨、和釓-DTPA (帶有或不帶有甘露醇)之類 的順磁性對比劑、用于MRI應(yīng)用的諸如礦物油、油乳劑和蔗糖聚酯 之類的短Tl馳豫劑(short Tl relaxation agent),用于MRI應(yīng)用的 反磁性對比劑、用于MRI應(yīng)用的諸如鐵磁白蛋白微球、口服磁性粒 子和超順磁性氧化鐵(例如由美國馬薩諸塞州坎布里奇的AMAG Pharmaceuticals,Inc.生產(chǎn))之類的超順磁性對比劑，用于MRI應(yīng)用的 全氟化合物，空氣吸入以產(chǎn)生用于超聲的氣泡，以及這些或其他對 比劑單獨或結(jié)合地用于這些或其他應(yīng)用，例如CT、 PET、熒光鎮(zhèn):沖企
查等等。
如以上指出的，標記溶液22可以標記位于期望標記的組織贅生 物18附近的組織20，這包括標記溶液22與接觸期望組織18直接接 觸的位置和/標記溶液2 2與組織2 0在組織贅生物18附近位置處纟妄觸的位置。如圖12所示，標記溶液22以距組織贅生物18的最短距離 D標記組織20。距離D可以是零或具有任何正值，雖然組織D優(yōu)選 地是足夠小的值，使得對在標記物的位置處的組織20的任何切口或 檢查允許相對容易地識別組織贅生物18。在標記溶液22已被輸送到 組織贅生物18附近時，距離D保持基本不變，直到標記物開始被生 物吸收或被身體吸收，標記物-波從體內(nèi)除去，或組織贅生物18被從 體內(nèi)除去。換句話說， 一旦標記物被輸送到組織20,則標記物的位 置可以基本上是靜止的。這樣，標記物可以保持在組織贅生物18附 近并且準確地標記組織贅生物18的位置。
標記物可以在組織20中保持任意長的時間，例如二十四小時、 兩天、 一個星期、兩個星期、 一個月等。如果在體內(nèi)使用是安全的， 標記物可以無限期地保持在組織20上，但是優(yōu)選地，標記物在已經(jīng) 被用于確定組織贅生物18的位置之后被生物吸收。標記物保持在組 織20上的時間長度可以取決于任何數(shù)量的因素，諸如標記物的材料 成分。
如在圖13中標記物放置的另一種實施方式中所垔，標記物11 和組織贅生物13之間的距離是零，標記物11直接地接觸組織贅生 物13。在這里，組織贅生物13形成在體腔15內(nèi)。標記物11還可以 接觸位于組織贅生物13附近的體腔15的內(nèi)表面。圖13也示出了輸 送裝置17,該輸送裝置被推進通過引入裝置21 (例如結(jié)腸鏡)的工 作通道19，以將標記物11輸送到體腔15。在輸送標記物后，引入 裝置21和輸送裝置17可以( 一起或單獨地)從體腔15除去，并且 標記物11可以在體腔15中通過觸摸識別，如圖14所示，以1更有助 于確定目標組織13的位置。標記物11可以通過觸摸被直接地確定 位置，或者標記物11可以通過觸摸(例如/人體外)通過位于體腔15 附近的一層或更多層組織;陂確定位置。如上所述，標記物ll還可以 或者替代地通過視覺被確定位置。
如上所述，當在體內(nèi)使用時，可能需要向含有標記物的組織輸 送光或其他能量，以實現(xiàn)標記物的 一見覺識別來確定目標組織的位置。能量源可以在身體外部，用以向身體內(nèi)部輸送能量，或者內(nèi)部能量 源可以用于內(nèi)部應(yīng)用中。示例性的能量應(yīng)用方法和裝置描述于上面
提到的Voegele等人2007年6月28日提交的題為"Nanoparticle Tissue Based Identification and Illumination"、申請?zhí)枮镹o. 11/771,490
的美國專利申請中。在一種示例性實施方式中，可以使用輸送裝置 (諸如內(nèi)窺鏡或腹腔鏡)將電磁能量輸送到設(shè)置在患者體內(nèi)的熒光 納米粒子。輸送裝置可以位于外部，例如在組織表面上方，或者可 以位于內(nèi)部。激勵源可以包括能夠產(chǎn)生與納米粒子的吸收截面對應(yīng) 的波長的電磁能量的任何裝置，包括但不限于，白熾光源、發(fā)光二 極管、激光、弧光燈、等離子源等。各種成像技術(shù)也可以用于熒光 納米粒子的檢測、記錄、測量或成像。在一種示例性實施方式中， 成像技術(shù)能夠抑制激勵光，檢測焚光，形成納米粒子的位置圖像， 以及將該圖像傳輸?shù)酱鎯橘|(zhì)或顯示介質(zhì)。示例性的裝置包括例如 流式細胞計數(shù)器、激光掃描細胞計數(shù)器、熒光微板讀取儀，熒光顯 微鏡、共焦點顯微鏡、明視場顯微鏡、高容量掃描系統(tǒng)、光纖攝像 機、數(shù)字攝像機、掃描光束圖像、模擬攝像機、望遠鏡、顯微鏡以 及類似裝置。
在示例性實施方式中，能量源是光，即電磁輻射，并且讀取裝 置具有能夠插入體腔中并且包括發(fā)光機構(gòu)和圖像接受裝置的細長 軸。因為由熒光核和硅殼構(gòu)成的熒光納米粒子可以吸收并發(fā)射可見 的、紫外的以及接近紫外頻率的能量，并且它們可以以一種波長被 照亮并且以不同移動的波長被觀察到，期望的是提供能夠使這樣的 納米粒子可見的成像裝置。圖15示出了腹腔鏡112的一種示例性實 施方式，其具有照明或發(fā)光源，總地被示為元件114A、 114B。如圖 所示，腹腔鏡112示出了該光開關(guān)116，用以選擇照明源。 一種照明 源可以是標準的白光源，諸如在標準內(nèi)窺4竟系統(tǒng)中用于在可一見頻i普 中照明并觀察的氙弧燈。第二光源可以是與納米粒子的吸收辨截面 相關(guān)的窄帶源，例如激光，LED,汞源或過濾寬帶源。 一種示例性 的窄帶源是780nm的帶尾纖的激光二極管。光開關(guān)116可以將選取的源114A、 114B連接到光學纖維束(未示出)上，該光學纖維束 延伸通過內(nèi)窺鏡112，用以將光傳遞通過腹腔鏡112遠端處的目鏡。 當光被傳遞時，例如通過按壓總的被示為元件118的開關(guān)、按鈕、 或腳踏板，組織上的焚光納米粒子將激發(fā)并且發(fā)出熒光。腹腔鏡112 也可以包括用于收集從熒光納米粒子的反射光的圖像接收裝置或攝 像機120和用于將適當?shù)臑V光片放置到目鏡和攝像機120之間的濾 光片開關(guān)122。濾光片用以用于顯示納米粒子，并且例如必須在抑制 激勵波長方面是高效的，以避免攝像機120的飽和，同時對于納米
粒子的發(fā)射波長仍然是高透光的。 一種示例性的濾光片是在激勵波 長下具有四個抑制數(shù)量級和在焚光帶的峰值處處具有超過80%的透
光率的干涉式長通濾光片。
如圖15進一步所示，捕獲的圖像可以被輸送到通過攝像機控制 箱126連接到攝像機120的監(jiān)視器124。攝像機124可以是設(shè)置在人 體上的監(jiān)視器或外部監(jiān)視器，如圖所示，或者可以使用其他讀取裝 置，諸如讀出顯示器、聲頻裝置、分光計等。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠 理解，雖然所示為腹腔鏡112,但是各種其他細長軸(諸如導管和內(nèi) 窺鏡)可以用于傳遞和接收光，以便觀察熒光粒子。所述的實施方 式示出了實時觀察。本領(lǐng)域技術(shù)人員還能夠想到，圖像可以被捕獲 并且存儲以供重疊傳輸，諸如將蠕動脈沖顯示為連續(xù)軌跡。
在非可見范圍中也可以實現(xiàn)其他應(yīng)用，如前述所述，通過將可 見光源與非可見光源結(jié)合能夠具有打開或關(guān)閉非可見圖像的能力。 通過使圖像重疊可以并排或同時地觀察圖像?？梢姽庠纯梢宰兓?且可以是環(huán)境室源、LED、激光、熱源、弧光源、熒光源、氣體放 電等或者它們的各種組合。光源也可以集成在器械中，或者可以是 與器械耦合的獨立光源。
這里所公開的裝置可以是一次性使用的，也可以設(shè)計成多次使 用。然而，在任何一種情況下，在至少一次使用之后，該裝置可被 修復以重新使用。修復可包括裝置的拆卸、接著清洗或更換特定部 件和隨后的重新組裝這些步驟的任意組合。特別地，該裝置可以被拆卸，任何數(shù)量的特定部件或零件可以有選擇地以任意組合被更換 或除去。在清洗和/或替換特定部件之后，該裝置可在修復設(shè)備中或 在即將進行手術(shù)程序之前由手術(shù)隊進行重新組裝以便以后使用。本 領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解對該裝置的修復可利用用于拆卸、清洗/替換、 和重新組裝的各種技術(shù)。這些技術(shù)的使用以及產(chǎn)生的修復好的裝置 也全都在本申請的保護范圍內(nèi)。
優(yōu)選地，本文描述的發(fā)明在手術(shù)之前預先處理。首先，獲得新 的或用過的器械，需要時進行清潔。然后可對器械進行消毒。，在一 種消毒技術(shù)中，器械被放置在封閉的且密封的容器中，諸如塑料袋
或者高密度聚乙烯合成紙袋。隨后將容器和器械放置在能夠穿透容 器的輻射場中，諸如伽馬輻射、X射線或高能電子。輻射殺死器械上 和容器中的細菌。然后將消毒后的容器存放在無菌容器中。密封的 谷森寸不付^"才成7G困直》J佐広WIX務(wù)T引開》及谷為。
優(yōu)選地，裝置被消毒。這可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種 方式完成，包括(3或伽馬射線、環(huán)氧乙烷、蒸汽和液體浴(例如低 溫浸泡)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員基于上述實施方式能夠理解本發(fā)明的其它特征 和優(yōu)點。相應(yīng)地，本發(fā)明不是通過具體所示和所描述的內(nèi)容來限制， 而是僅僅通過后附的權(quán)利要求書來指出。本文所引用的所有公開文 獻和參考文獻特意通過引用整體結(jié)合入本文。
2權(quán)利要求
1.一種組織標記系統(tǒng)，包括標記溶液，該標記溶液含有用于在組織表面上形成視覺標記的第一部分和用于在組織表面下形成能夠通過觸摸識別的觸覺標記的第二部分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述標記溶液容納在能 夠用于將標記溶液注射到組織中的輸送裝置內(nèi)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中，在所述輸送裝置的遠端 上設(shè)有用于將所述標記溶液注射到組織中的針。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中，所述輸送裝置包括用于 容納所述第一部分的第一室和用于容納所述第二部分的第二室。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述視覺標記具有在不 可見范圍中的波長。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述第一部分和所述第 二部分中的至少一個包括兩種化學物質(zhì)，當所述標記溶液:坡注射到 組織中后，所述兩種化學物質(zhì)混合在一起形成標記。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述第一部分包括染料 和在N-甲基吡咯烷酮中的親電子單體，所述第二部分包括水中的核 苷酸聚合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述標記溶液包括N-曱基吡咯烷酮中的活性酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于對有待隨后確定位置以從身體除去或用于其它檢查的組織進行標記的方法和裝置。一般而言，提供了一種能夠被輸送到目標組織的標記物，尤其是腔內(nèi)組織標記物。在一種實施方式中，所述標記物可以包括視覺標記部分和可通過觸摸識別的觸覺標記部分。所述標記物可以保持在體內(nèi)并且隨后通過視覺和/或通過觸摸被識別，以確定目標組織的位置。
文檔編號A61B19/00GK101524290SQ20091000810
公開日2009年9月9日 申請日期2009年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月3日
發(fā)明者J·W·沃格爾 申請人:伊西康內(nèi)外科公司