專(zhuān)利名稱(chēng)：薄膜組合物的制作方法
本申請(qǐng)為申請(qǐng)日2005年2月21日、申請(qǐng)?zhí)?00580006823.4(PCT/IB2005/000449)、發(fā)明名稱(chēng)“薄膜組合物”的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域 本部分繼續(xù)申請(qǐng)要求2004年3月3日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)US10/792,066的利益，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容完整地引入本文作為參考。
本發(fā)明一般涉及用于遞送局部和/或全身活性成分的薄膜組合物，且更具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及尤其用于將口服活性劑遞送至牙齒和牙齦的緩慢溶解或崩解的條劑。

背景技術(shù)：
眾所周知遞送裝置將口腔護(hù)理活性成分遞送至口腔內(nèi)的牙齒和/或口腔組織表面。這些裝置一般采用柔韌性的包括表面粘合劑和合適的口腔護(hù)理活性成分的口腔條劑或薄膜形式。
這類(lèi)薄膜組合物中最值得關(guān)注的組合物涉及目前可利用的非處方藥的使牙齒增白的系統(tǒng)，包括美國(guó)專(zhuān)利US5,894,017、US5,891,453和US6,045,811中所述的由塑料薄膜細(xì)條組成的增白系統(tǒng)，在其上涂布有使牙齒增白的組合物。
然而，這類(lèi)薄膜組合物中存在的問(wèn)題涉及薄膜組合物的溶出率，且更具體的說(shuō)，涉及控制這類(lèi)薄膜組合物的溶出率。理想的情況是，該薄膜組合物不應(yīng)長(zhǎng)期存在于口腔中，而應(yīng)緩慢地溶解或崩解，以便足以使得口腔護(hù)理活性成分有發(fā)揮其活性的時(shí)間。此外，控制薄膜的溶出率還有利于其它薄膜益處的改善，諸如作為屏障防護(hù)。
本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)操作形成多層薄膜的各水溶性層，在多層薄膜溶出率中實(shí)現(xiàn)了控制改善。特別地，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)疊加至少兩(2)層水溶性層來(lái)控制多層薄膜的溶出率。這些疊加層中的成分彼此發(fā)生相互作用而形成具有非常低的溶出率或崩解率的新成分。可以通過(guò)各種方式中的任意數(shù)目的方式、例如單純使用帶相反電荷的水溶性聚合物產(chǎn)生相應(yīng)的層而形成至少兩(2)層。或者，可以通過(guò)將至少一種多價(jià)陽(yáng)離子的離子源加入到至少一種電中性水溶性聚合物中形成一層并且使用帶負(fù)電荷的水溶性聚合物形成另一層而形成至少兩層。還可以通過(guò)將包括陰離子或陽(yáng)離子表面活性劑和電中性聚合物的水溶性層與包括電中性聚合物和水溶性鹽的水溶性層疊加而形成相互作用的層。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了在口腔中緩慢溶解的薄膜產(chǎn)品。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包括相互作用的水溶性層的薄膜產(chǎn)品，所述的相互作用水溶性層在合并時(shí)產(chǎn)生多層薄膜產(chǎn)品，它們具有比用于形成各薄膜層中的任意層更為緩慢的溶出率。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于遞送局部或全身活性成分的緩慢溶出的薄膜產(chǎn)品。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于遞送局部或起始活性成分的薄膜產(chǎn)品，其中該薄膜在1分鐘-12小時(shí)內(nèi)，可選地在3分鐘-6小時(shí)內(nèi)，或可選地在10分鐘-1小時(shí)內(nèi)在含水環(huán)境中溶解或崩解。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為水溶性材料在兩層中的應(yīng)用，以便不需要有機(jī)溶劑，這種應(yīng)用可以降低成本并且改善制備的安全性。
發(fā)明概述 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及多層獨(dú)立固定的薄膜組合物，包括 a.)第一水溶性層，包括 i.)中性水溶性聚合物；和 ii.)多價(jià)陽(yáng)離子的離子源； 和 b.)包括陰離子水溶性聚合物的第二水溶性層； 其中該多層薄膜組合物以比各水溶性層中的任意層更緩慢的速率溶于或分散于水中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及多層獨(dú)立固定的薄膜組合物，包括 a.)包括陽(yáng)離子聚合物的第一水溶性層；和 b.)包括陰離子聚合物的第二水溶性層； 其中該多層薄膜組合物以比各水溶性層中的任意層更緩慢的速率溶于或分散于水中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及多層獨(dú)立固定的薄膜組合物，包括 a.)第一水溶性層，包括 a.)中性水溶性聚合物；和 ii.)陰離子表面活性劑； 和 b.)包括陽(yáng)離子水溶性聚合物的第二水溶性層； 其中該多層薄膜組合物以比各水溶性層中的任意層更緩慢的速率溶于或分散于水中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及多層獨(dú)立固定的薄膜組合物，包括 b.)第一水溶性層，包括 i.)中性水溶性聚合物；和 ii.)陽(yáng)離子表面活性劑； 和 c.)包括陰離子水溶性聚合物的第二水溶性層； 其中該多層薄膜組合物以比各水溶性層中的任意層更緩慢的速率溶于或分散于水中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及多層獨(dú)立固定的薄膜組合物，包括 a.)第一水溶性層，包括 i.)中性水溶性聚合物；和 ii.)陰離子或陽(yáng)離子表面活性劑； 和 b.)第二水溶性層，包括 i.)中性水溶性聚合物； ii.)水溶性鹽。
其中該多層薄膜組合物以比各水溶性層中的任意層更緩慢的速率溶于或分散于水中。
還披露了制備和使用方法。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的薄膜組合物可以包括本文所述的本發(fā)明的主要成分和限制以及任意其它或可選的組分、成分或本文所述的限制，由它們組成或基本上由它們組成。
除非另有說(shuō)明，所有的百分比、份數(shù)和比例均基于本發(fā)明的濕薄膜組合物的總重。除非另有說(shuō)明，所有這類(lèi)重量在它們涉及所列的組分時(shí)均基于活性水平并且由此不包括可能包括在商購(gòu)材料中的載體或副產(chǎn)物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)＂安全和有效量＂指的是足以顯著誘導(dǎo)積極有益性的化合物或組合物，正如局部或系統(tǒng)活性成分的量，所述的積極有益性例如牙齒增白、抗微生物和/或止痛有益性，獨(dú)立地包括本文披露的有益性，但所述的量低至足以避免嚴(yán)重的副作用，即提供合理的有益性/風(fēng)險(xiǎn)性之比，這些屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的正確判定范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“粘合劑”指的是能夠粘結(jié)局部施用或給藥部位的任意材料或組合物，并且包括，但不限于粘膜粘著劑、壓敏粘合劑(在施加壓力時(shí)粘合)、可濕潤(rùn)的粘合劑(在有水存在下粘合)和膠粘或粘著型粘合劑(即刻接觸表面時(shí)粘合)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“帶電荷的實(shí)體”包括、但不限于陰離子或陽(yáng)離子聚合物、陰離子或陽(yáng)離子表面活性劑、水溶性鹽、多價(jià)陽(yáng)離子源及其混合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“異物”指的是污染的傳染性微生物等。
本發(fā)明的薄膜組合物可選地為澄明的。本文定義的術(shù)語(yǔ)＂澄明＂在用肉眼觀察時(shí)從透明到半透明的范圍。
在下文中詳細(xì)描述本發(fā)明的薄膜組合物，包括其主要和可選的成分。
水溶性聚合物 根據(jù)所考慮的具體實(shí)施方案的不同，非離子或電中性聚合物、陽(yáng)離子或陰離子水溶性聚合物可以用于形成本發(fā)明的薄膜組合物。
合適的水溶性聚合物的實(shí)例包括、但不限于烷基纖維素，諸如甲基纖維素；羥烷基纖維素，如羥丁基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素；羥烷基烷基纖維素，諸如羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素，諸如羧甲基纖維素；羧基烷基纖維素的堿金屬鹽，諸如羧甲基纖維素鈉；羧基烷基烷基纖維素，諸如羧甲基乙基纖維素；羧基烷基纖維素酯類(lèi)；淀粉；果膠，諸如羧甲基支鏈淀粉鈉；殼多糖衍生物，諸如脫乙酰殼多糖；陽(yáng)離子聚合物，諸如聚季銨-10、聚季銨-16、聚季銨-28、聚季銨-44、聚季銨-46、聚季銨-55、乙烯基吡咯烷酮/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺共聚物、乙烯基吡咯烷酮/二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；多糖類(lèi)，諸如藻酸、其堿金屬和銨鹽、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、黃蓍膠(traganth)、瓊脂、阿拉伯樹(shù)膠、瓜爾膠和黃原膠；聚丙烯酸及其鹽；聚甲基丙烯酸及其鹽，包括甲基丙烯酸酯-乙烯醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物或衍生物、乙烯基乙酸酯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、水解的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酰胺)、葡聚糖、聚乙二醇和聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
非-離子聚合物 非離子水溶性聚合物為例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物或衍生物、乙烯基乙酸酯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、水解的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酰胺)、葡聚糖、聚乙二醇和聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
在某些實(shí)施方案中，中性或非離子水溶性聚合物包括、但不限于羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(PVP/VA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙二醇(PEG)，聚乙烯醇(PVA)及其混合物。
合適的HEC、HPC、HPMC和MC聚合物由Hercules，Wilmington，DE提供。合適的PVP和PVP/VA聚合物由International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ提供。合適的PVA聚合物由DuPont，Wilmington，DE提供。并且，合適的PEG聚合物由BASF，Mount Olive，NJ提供。
當(dāng)摻入本發(fā)明的薄膜組合物中時(shí)，所述的中性或非離子水溶性聚合物的存在濃度占濕薄膜組合物重量的約0.1％-約50％，可選地約0.2％-約40％，并且可選地約0.5％-約30％。
陰離子聚合物 本發(fā)明的陰離子水溶性聚合物包括、但不限于羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素鈉、果膠、角叉菜膠、羧甲基瓜爾膠、藻酸鈉、陰離子聚丙烯酰胺共聚物、堿溶性膠乳、羧甲基甲基纖維素、羧甲基羥丙基瓜爾膠和其它陰離子碳水化合物衍生物以及包括這些聚合物中的一種或多種的混合物。其它合適的陰離子聚合物包括聚馬來(lái)酸、聚磺酸酯類(lèi)及其混合物。其它的陰離子聚合物聚羧酸酯類(lèi)，諸如Gantrez描述在Gaffar等的1991年8月6日授權(quán)的美國(guó)專(zhuān)利US 5,037,637中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容，包括引入其中作為參考的所有參考文獻(xiàn)引入本文作為參考。在某些實(shí)施方案中，陰離子聚合物為羧基乙烯基聚合物。羧基乙烯基聚合物描述在Brown的1957年7月2日授權(quán)的美國(guó)專(zhuān)利US2,798,053中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。羧基乙烯基聚合物由B.F.Goodrich Company作為

934，940，941,946和956提供。這些陰離子聚合物的混合物也可在本文中使用。
可以作為陰離子水溶性的第一種離子聚合物或作為其成分使用的商購(gòu)產(chǎn)品包括CMC-9M31(羧甲基纖維素鈉；Hercules Incorporated)、CMHC 420H(羧甲基羥乙基纖維素；Hercules Incorporated)、果膠LM104 AS-Z(陰離子果膠；Hercules Incorporated)、Gelcarin GP 911牌子的角叉菜膠(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA.)、Galactosol(羧甲基瓜爾膠，Hercules Incorporated)、AlcogumL-29(一種堿溶性膠乳；Alco Products)、Kelgin MV(藻酸鈉；Kelco，San Diego)、Reten 215(陰離子聚丙烯酰胺；Hercules Incorporated)；或其混合物。
在某些實(shí)施方案中，陰離子聚合物包括羧甲基纖維素鈉(由Hercules，Wilmington，DE提供)，果膠(Hercules，Wilmington，DE提供)、角叉菜膠、藻酸鈉(Keltone HVCR，ISP Alginates，SanDiego，CA.提供)、聚丙烯酸鈉(作為Nihon Junyaku，Tokio，Japan提供)，聚甲基丙烯酸鈉(作為Darvan #7提供，R.T.Vanderbilt，Norwalk，CT.)、馬來(lái)酸鈉/甲基乙烯基醚共聚物(作為Gantrez S-97提供，ISP，Wayne，NJ)；以及包括這些聚合物中的一種或多種的混合物。
當(dāng)摻入本發(fā)明的薄膜組合物中時(shí)，所述的陰離子水溶性聚合物的存在濃度占濕薄膜組合物重量的約0.01％-約50％，可選地約0.1％-約40％，并且可選地約0.4％-約30％。
陽(yáng)離子聚合物 合適的水溶性陽(yáng)離子聚合物為例如，陽(yáng)離子纖維素衍生物，諸如，例如獲自Amerchol在Polymer JR

名稱(chēng)下的季銨化羥乙基纖維素；陽(yáng)離子淀粉；二烯丙基銨鹽與丙烯酰胺類(lèi)的共聚物；季銨化乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑聚合物，諸如，例如

(BASF)；聚乙二醇類(lèi)與胺類(lèi)的縮合產(chǎn)物；季銨化膠原蛋白多肽類(lèi)，諸如，例如月桂基二銨羥丙基水解的膠原蛋白(

L，Grunau GmbH)；季銨化小麥多肽類(lèi)；聚乙烯亞胺；陽(yáng)離子硅氧烷聚合物，諸如，例如酰氨基甲硅油(amidomethicone)；己二酸與二甲氨基羥丙基二亞乙基三胺的共聚物(

Sandoz AG)；聚丙烯酰胺聚合物和共聚物；丙烯酸與二甲基二烯丙基銨氯化物的共聚物(

550，Chemviron)；例如在FR-A 2 252 840中所述的聚氨基聚丙烯酰胺類(lèi)；表氯醇\二甲胺聚合物(EPI-DMA)或通過(guò)使聚胺類(lèi)與二羧酸類(lèi)和及其交聯(lián)水溶性聚合物反應(yīng)獲得的聚氨基酰胺類(lèi)的表鹵醇反應(yīng)產(chǎn)物；二烯丙基二甲基銨氯化物(DADMAC)和DADMAC聚合物，諸如DADMAC/丙烯酰胺共聚物；陽(yáng)離子殼多糖衍生物，諸如，例如，季銨化脫乙酰殼多糖，可選地以微晶分布，二鹵代烷基化物，例如二溴丁烷與雙-二烷基胺類(lèi)，例如雙-二甲氨基-1，3-丙烷的縮合產(chǎn)物；陽(yáng)離子瓜爾膠，諸如，例如

CBS，

C-17、Celanese的

C-16，USA；季銨化銨鹽聚合物，諸如，例如Miranol的

A-15、

AD-1、

AZ-1，USA；紫羅烯聚合物及其混合物。
本文中有用的紫羅烯聚合物的實(shí)例包括、但不限于美國(guó)專(zhuān)利US5,681,862和5,575,993中所列的那些，將這兩篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。此外，美國(guó)專(zhuān)利US 5,256,252中所列的聚合物在本文中也是有用的并且將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
在某些實(shí)施方案中，所述的陽(yáng)離子水溶液聚合物包括、但不限于脫乙酰殼多糖(作為Protasan UP CL213提供，F(xiàn)MC Biopolymer，Philadelphia，PA.)、聚季銨(polyquaternium)-10、聚季銨-11(ISP，Wayne，NJ)、聚季銨-16(BASF，Mount Olive，NJ)、聚季銨-24(Amerchol，Edison，NJ)、聚季銨-28(ISP，Wayne，NJ)、聚季銨-44(BASF，Mount Olive，NJ)、聚季銨-46(BASF，Mount Olive，NJ)、聚乙烯吡咯烷酮/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺共聚物(ISP，Wayne，NJ)及其混合物。
當(dāng)摻入本發(fā)明的薄膜組合物中時(shí)，所述的陽(yáng)離子水溶液聚合物的存在濃度占濕薄膜組合物重量的約0.01％-約50％，可選地約0.1％-約40％，并且可選地約0.4％-約30％。
當(dāng)摻入本發(fā)明的某些實(shí)施方案中時(shí)，陰離子水溶性聚合物與陽(yáng)離子水溶性聚合物之比約為20:1-約1:20，可選地約5:1-約1:5，并且可選地約2:1-約1:2。
多價(jià)陽(yáng)離子的離子源 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中摻入了多價(jià)陽(yáng)離子的離子源或提供至少兩種帶正電荷的陽(yáng)離子、諸如堿土金屬、過(guò)渡金屬或其混合物的鹽。
有用的多價(jià)陽(yáng)離子的離子源包括、但不限于水溶性鹽，諸如鋁鹽、鉻鹽、鈣鹽、鋅鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋇鹽、錳鹽、亞錫鹽及其混合物。具體的水溶性鹽包括，但不限于氯化亞錫、氯化錳、氯化鈣、氯化鎂、硝酸鈣、硝酸鎂及其混合物。
當(dāng)摻入本發(fā)明的薄膜組合物中時(shí)，所述的陽(yáng)離子的離子源的存在濃度占濕薄膜組合物重量的約0.001％-約10％，可選地約0.01％-約5％，并且可選地約0.02％-約2％。
水溶性鹽 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中摻入了水溶性鹽，諸如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氯化鋅、乙酸鈉、氟化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、草酸鈉、其酸式鹽及其混合物。
當(dāng)摻入本發(fā)明的薄膜組合物中時(shí)，所述的水溶性鹽的存在濃度占濕薄膜組合物重量的約0.001％-約10％，可選地約0.01％-約5％，并且可選地約0.02％-約2％。
陰離子表面活性劑 本文中有用的陰離子表面活性劑包括、但不限于在烷基上帶有8-20個(gè)碳原子的烷基硫酸鹽的水溶性鹽(例如烷基硫酸鈉)和帶有8-20個(gè)碳原子的脂肪酸的磺化單酸甘油酯的水溶性鹽。十二烷基硫酸鈉(Rhodia Inc，Cranbury，NJ)和椰子單酸甘油酯磺酸鈉為這類(lèi)陰離子表面活性劑的實(shí)例。其它合適的陰離子表面活性劑為肌氨酸鹽，諸如肌氨酸鈉；牛磺酸鹽，諸如椰油基?；撬徕c(sodium cocoyltaurates)、十二烷基磺基乙酸鈉、月桂酰羥乙基磺酸鈉、月桂基(聚氧乙烯)醚羧酸鈉(sodium laureth carboxylate)和十二烷基苯磺酸鈉(Witco，Houston，TX)。還可以使用陰離子表面活性劑的混合物。許多合適的陰離子表面活性劑披露在Agricola等的美國(guó)專(zhuān)利US3,959,458中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
在某些實(shí)施方案中，所述的陰離子表面活性劑包括、但不限于十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、C12-15烷基聚氧乙烯醚-15磺酸鈉(BASF，Mount Olive，NJ)、甲基椰油基?；撬徕c(Croda，Parsippany，NJ)、十二烷基磺基琥珀酸二鈉(McIntire Group，University Park，IL)及其混合物。
當(dāng)摻入本發(fā)明的薄膜組合物中時(shí)，所述的陰離子表面活性劑的存在濃度占濕薄膜組合物重量的約0.001％-約10％，可選地約0.005％-約5％，并且可選地約0.01％-約2％。
陽(yáng)離子表面活性劑 用作陽(yáng)離子源的陽(yáng)離子表面活性劑包括、但不限于季銨化合物，諸如西吡氯銨、苯扎氯銨、芐索氯銨、西曲溴銨、硬脂酰二甲基芐基銨氯化物、十二烷基三甲銨氯化物、聚氧乙烯和椰子胺(coconutamine)及其混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述的陽(yáng)離子表面活性劑包括、但不限于西吡氯銨(Spectrum Laboratory Products，Gardena，CA.)、苯扎氯銨(Lonza，F(xiàn)airlawn，NJ)、十二烷基三甲銨氯化物(MallinckrodtBaker，Philipsburg，NJ)及其混合物。
當(dāng)摻入本發(fā)明的薄膜組合物中時(shí)，所述的陽(yáng)離子表面活性劑的存在濃度占濕薄膜組合物重量的約0.001％-約10％，可選地約0.005％-約5％，并且可選地約0.01％-約2％。
制備薄膜組合物的方法 因此，可以制備多層薄膜。在一個(gè)實(shí)施方案中，生產(chǎn)含有中性或非離子聚合物、陰離子或陽(yáng)離子表面活性劑和所需活性組分(如果合適，與助劑)的聚合物溶液。通過(guò)刮刀或滾筒涂布或噴霧法將該溶液涂敷在由塑料或金屬制成的惰性加工的片上。隨后的干燥產(chǎn)生最初的薄膜，也稱(chēng)作基層。在下一步中，生產(chǎn)含有中性或非離子聚合物水溶性鹽和所需活性組分(如果合適，與助劑)的第二種聚合物溶液。將第二種聚合物溶液鑄塑在基層上并且使其干燥，得到三-層復(fù)合物。不受理論約束，認(rèn)為在合并的水溶性層之間形成界面或中間復(fù)合層，使得該復(fù)合層的可溶性低于合并形成的界面或中間復(fù)合層的各個(gè)層，導(dǎo)致多層薄膜的溶解度總體降低并且保留時(shí)間相應(yīng)的增加。不受理論約束，進(jìn)一步認(rèn)為界面或中間復(fù)合層因在各層提供的帶電荷的實(shí)體之間形成相互作用并且可選地由表面活性劑和/或聚合物分子提供的疏水相互作用而產(chǎn)生。
通過(guò)控制水溶性中性聚合物、鹽、表面活性劑的濃度和比例，可以快速或緩慢地調(diào)整雙-或多-層薄膜的溶出率。合并的各層的厚度為可以用于控制所得薄膜的溶出率的其它參數(shù)。
可以將一層或多層隨后的聚合物溶液層涂布在此三-層復(fù)合物中的一層或另一層上。在這種情況中加入的第三層可以與第二層具有相同的組成，從而得到對(duì)稱(chēng)的結(jié)構(gòu)結(jié)果或不同的結(jié)構(gòu)結(jié)果。
或者，生產(chǎn)含有陰離子或陽(yáng)離子聚合物和所需活性組分(如果合適，與助劑)的聚合物溶液。通過(guò)刮刀或滾筒涂布或噴霧法將該溶液涂敷在由塑料或金屬制成的惰性加工的片上。隨后的干燥產(chǎn)生最初的薄膜，也稱(chēng)作基層。在下一步中，生產(chǎn)含有帶有與基層中的所述聚合物相反電荷的聚合物(或電中性的聚合物與陽(yáng)離子或陰離子表面活性劑或帶有與在基層中的所述聚合物相反電荷的多價(jià)離子源的混合物)和所需活性組分(如果合適，與助劑)的第二種聚合物溶液。將第二種聚合物溶液鑄塑(cast)在基層上并且使其干燥，得到三-層復(fù)合物。按照這種相同的方式，同樣可以將含有陽(yáng)離子水溶性聚合物的水溶性層加入到由電中性水溶性聚合物與陰離子表面活性劑的混合物形成的水溶性層中。按照這種相同的方式，同樣可以將含有陰離子水溶性聚合物的水溶性層加入到由電中性水溶性聚合物與陽(yáng)離子表面活性劑或多價(jià)陽(yáng)離子的離子源的混合物形成的水溶性層中。
可以在室溫下或通過(guò)加熱實(shí)施干燥步驟。
通過(guò)控制水溶性中性、陽(yáng)離子或陰離子聚合物、鹽和表面活性劑的濃度和比例，可以快速或緩慢地調(diào)整雙-或多-層薄膜的溶出率。合并的各層的厚度為可以用于控制所得薄膜的溶出率的其它參數(shù)。
可以如上述教導(dǎo)的加入額外的層。
可以連續(xù)和分批實(shí)施本發(fā)明的方法。用于連續(xù)方法的惰性底物優(yōu)選為加工的片或金屬片或條，而在分批方法中，一般能夠使用任意的惰性底物。
使用常規(guī)的制膜技術(shù)，諸如Leung等的美國(guó)專(zhuān)利US 6,596,298和Xu等的美國(guó)專(zhuān)利US6,419,903中披露的技術(shù)生產(chǎn)本發(fā)明的薄膜層，將這兩篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
另外，可以使用熱溶擠出技術(shù)，諸如Repka等的美國(guó)專(zhuān)利US6,375,963 B1中披露的技術(shù)生產(chǎn)本發(fā)明的薄膜層，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
不同層的厚度可以在約30微米-約150微米，可選地約45微米-約130微米和可選地約70微米-約120微米的范圍。第一次或裱背層可選地在約1微米-約20微米，可選地約3微米-約15微米，可選地約5微米-約12微米的范圍。
任選的組分 還可以將不同的局部和全身用活性成分摻入本發(fā)明的薄膜。本文所用的術(shù)語(yǔ)＂局部和全身用活性成分＂包括治療、預(yù)防和化妝活性物質(zhì)或其組合物。這些物質(zhì)可能針對(duì)的情況的實(shí)例包括、但不限于如下情況中的一種或多種牙齒外觀和結(jié)構(gòu)的改變；增白；污染脫色；染色去除；牙斑去除；牙垢去除；空洞的預(yù)防和治療；牙齦發(fā)炎和/或牙齦出血；粘膜傷口；損害；潰瘍；口瘡性潰瘍；凍瘡；牙膿腫；牙齒和/或牙齦疼痛；牙齒敏感性(例如對(duì)溫度改變)；和消除因上述情況和其它原因諸如微生物繁殖導(dǎo)致的口臭。另外，本發(fā)明的薄膜一般用于治療和/或預(yù)防唇和皮膚的傷口、損害、潰瘍、凍瘡等。
用于口腔及其周?chē)暮线m的局部用活性成分包括一般視為用于口腔中安全的并且對(duì)口腔總體健康情況提供改變的任意物質(zhì)。局部用口腔護(hù)理活性成分的水平一般可以占濕薄膜重量的約0.01％-約40％或可選地占約0.1％-20％。
本發(fā)明的局部用口腔護(hù)理活性成分可以包括本領(lǐng)域中在先披露的許多活性成分。下面是可以用于本發(fā)明的口腔護(hù)理活性成分的非全部的實(shí)例。
本發(fā)明的薄膜中可以包括或結(jié)合有精油。適用于本文中的精油詳細(xì)描述在Leung等的美國(guó)專(zhuān)利US 6,596,298中，預(yù)先將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。
本發(fā)明的薄膜中可以包括牙齒增白活性成分。適合于增白的活性成分選自草酸鹽、過(guò)氧化物、金屬亞氯酸鹽、過(guò)硼酸鹽、過(guò)碳酸鹽、過(guò)氧酸及其混合物組成的組。合適的過(guò)氧化物化合物包括過(guò)氧化氫、過(guò)氧化鈣、過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化氫脲、脲過(guò)氧化物、過(guò)碳酸鈉及其混合物。所述的過(guò)氧化物可選地為過(guò)氧化氫。合適的金屬亞氯酸鹽包括亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉和亞氯酸鉀。其它的增白活性成分可以為次氯酸鹽和二氧化氯。優(yōu)選的亞氯酸鹽為亞氯酸鈉?？梢钥蛇x地借助催化劑，即兩-成分過(guò)氧化物-催化劑系統(tǒng)促進(jìn)增白活性成分的有效性。有用的增白劑催化劑或催化試劑可以在McLaughlin，Gera1d的US 6,440,396中找到，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
當(dāng)摻入過(guò)氧化物活性成分時(shí)，本發(fā)明的薄膜組合物可以任選地含有過(guò)氧化物活性成分穩(wěn)定劑。適用于本文的過(guò)氧化物活性成分穩(wěn)定劑包括、但不限于聚乙二醇類(lèi)，諸如PEG 40或PEG 600；鋅鹽，諸如檸檬酸鋅；聚氧化烯嵌段-聚合物(例如普郎尼克類(lèi))；氨基羧酸或其鹽；甘油；染料，諸如Blue #1或Green #3；磷酸鹽，諸如磷酸、磷酸鈉或焦磷酸二氫鈉(sodium acid pyrophosphate)；亞錫鹽，諸如氯化亞錫；錫酸鈉；檸檬酸；依替膦酸；卡波姆或羧聚乙烯，諸如Carbopol

系列中的那些、丁羥甲苯(BHT)、乙二胺四乙酸(EDTA)及其混合物。
用于本文的防-牙垢劑包括磷酸鹽。磷酸鹽包括焦磷酸鹽、多磷酸鹽、多膦酸鹽及其混合物。其中焦磷酸鹽為已知用于牙科護(hù)理產(chǎn)品中最佳的。遞送至牙齒的焦磷酸鹽離子來(lái)源于焦磷酸鹽。用于本發(fā)明的焦磷酸鹽包括焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四-堿金屬鹽及其混合物。優(yōu)選非水合和水合形式的焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)和焦磷酸四鉀(K4P2O7)。防牙垢的磷酸鹽包括焦磷酸鉀和焦磷酸鈉；三聚磷酸鈉；二磷酸鹽，諸如乙烷-1-羥基-1，1-二磷酸鹽；1-氮雜環(huán)庚烷-1，1-二磷酸鹽；和直鏈烷基二磷酸鹽；直鏈羧酸和檸檬酸鈉和檸檬酸鋅。
可以取代焦磷酸鹽或與之聯(lián)用的試劑包括如下物質(zhì)諸如合成的陰離子聚合物，包括聚丙烯酸酯類(lèi)和馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez，例如Gaffar等在美國(guó)專(zhuān)利US4,627,977中所述，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考；和例如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、檸檬酸鋅三水合物、多磷酸鹽(例如三聚磷酸鹽；六偏磷酸鹽)、二磷酸鹽(例如EHDP、MP)、多肽類(lèi)(諸如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)；及其混合物。
多種氟化物離子源之一可以作為防齲齒劑摻入所述的薄膜組合物中。用于該目的的許多口腔護(hù)理組合物中包括氟化物離子，并且類(lèi)似地可以按照相同的方式將其摻入本發(fā)明。這類(lèi)氟化物離子源的詳細(xì)實(shí)例聯(lián)用在Nair等的美國(guó)專(zhuān)利US 6,121,315中找到，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
本文中另外有用的是牙齒脫敏劑。可以用于本發(fā)明的牙齒脫敏劑包括硝酸鉀、檸檬酸、檸檬酸鹽、氯化鍶等以及本領(lǐng)域中公知的其它脫敏劑。在本發(fā)明牙齒增白組合物中包括的脫敏劑的量可以根據(jù)硝酸鉀的濃度、所需的濃度和預(yù)期的治療時(shí)間的不同而改變。因此，如果完全包括，那么包括的其它脫敏劑的量?jī)?yōu)選占牙齒脫敏組合物的約0.1％-約10％重量、更優(yōu)選占濕薄膜組合物的約1-約7％重量。
還可以在本發(fā)明薄膜組合物中存在抗微生物劑作為口腔活性劑或局部皮膚和/或全身活性成分。這類(lèi)活性劑包括、但不限于5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，通常稱(chēng)作三氯生；氯己定；阿來(lái)西定；?？颂驵?；血根堿；苯扎氯銨；水楊酰胺；度米芬；西吡氯銨(CPC)；十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)；N-十四基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC)；奧替尼啶；地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、煙酸制劑；鋅/亞錫離子活性劑；抗生素，諸如AUGMENTIN、阿莫西林(amoxyicillin)、四環(huán)素、多西環(huán)素(doxycyline)、米諾環(huán)素和甲硝唑；和上述抗微生物劑的類(lèi)似物、衍生物和鹽；及其混合物。
抗炎藥也可以存在于本發(fā)明的薄膜組合物中作為口腔活性劑或局部皮膚和/或全身用活性成分。這類(lèi)活性劑可以包括、但不限于類(lèi)固醇抗炎藥或NSAIDs，如丙酸衍生物；乙酸衍生物；滅酸衍生物；聯(lián)苯基羧酸衍生物；和昔康類(lèi)。所有這些NSAIDS充分地描述在Sunshine等的1991年1月15日授權(quán)的美國(guó)專(zhuān)利US4,985,459中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。有用的NSAIDS的實(shí)例包括乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、microprofen、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸及其混合物。另外有用的是類(lèi)固醇抗炎藥，諸如氫化可的松等；和COX-2抑制劑，諸如美洛昔康、塞來(lái)考昔、羅非考昔、伐地考昔、艾托考昔或其混合物?？梢允褂蒙鲜隹寡姿幹腥我夥N的混合物。
本文中還可以摻入麻醉劑。合適的麻醉劑的實(shí)例包括、但不限于苯佐卡因、貝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、布他卡因、鹽酸奴白卡因、達(dá)克羅寧、利多卡因、甲哌卡因、普魯卡因、丙泮尼地、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙泊酚、鹽酸丙氧卡因、假可卡因、鹽酸潘妥卡因及其混合物。
本文中還可以使用上呼吸道用活性成分。這類(lèi)活性成分的實(shí)例為通過(guò)全身或局部給予作為解充血?jiǎng)?yīng)用的擬交感神經(jīng)藥，包括丙己君、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素；抗組胺藥為氯苯那敏、溴苯那敏、氯馬斯汀、酮替芬、阿扎他定、氯雷他定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑、他齊茶堿、左卡巴斯汀、苯海拉明、替美斯汀、依托替芬、阿伐斯汀、氮卓斯汀、依巴斯汀、美喹他嗪、咪唑斯汀、左西替利嗪、糠酸莫米松、卡瑞斯汀、雷馬曲班、地氯雷他定、諾柏斯汀、selenotifen、alinastine、乙氟利嗪、曲托喹啉、諾阿斯米唑、他戈利嗪、依匹斯汀、阿伐斯汀及其混合物；鎮(zhèn)咳藥諸如右美沙芬、苯佐那酯和guifenecin及其混合物。其它有用的上呼吸道用活性成分可以在美國(guó)專(zhuān)利US 4,619,934中找到，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
還可以摻入胃腸道用活性成分。合適的胃腸道用活性成分的實(shí)例包括抗膽堿能類(lèi)藥，包括阿托品、可利啶和雙環(huán)胺；抗酸藥，包括氫氧化鋁；堿性鉍鹽，諸如堿式水楊酸鉍、雷尼替丁檸檬酸鉍、次檸檬酸鉍、次硝酸鉍、多硫酸化糖類(lèi)的鋁或鉍鹽，諸如蔗糖八硫酸鋁或蔗糖八硫酸鉍、西甲硅油、碳酸鈣和鎂加鋁(抗酸藥的其它實(shí)例可以在21CFR 331.11中找到，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考)；H(2)-受體拮抗劑，包括西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替??；緩瀉藥，包括便塞停、picosulfate和鼠李蒽酚(casanthrol)(緩瀉藥的其它實(shí)例可以在Federal Registry，Vol.50，No.10，1985年1月15日，pp.2152-58中找到，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考)；胃保護(hù)劑，包括硫糖鋁和硫糖鋁濕凝膠；胃動(dòng)力和促動(dòng)力藥，包括西沙必利、甲氧氯普胺和eisaprode；質(zhì)子泵抑制劑，包括奧美拉唑、lanzoprazole；和止瀉藥，包括地芬諾酯和洛哌丁胺；對(duì)誘發(fā)潰瘍的生物體幽門(mén)螺桿菌制菌或殺菌的活性劑，諸如阿莫西林、甲硝唑、紅霉素或呋喃妥因和美國(guó)專(zhuān)利US5,256,684中披露的用于治療幽門(mén)螺桿菌的其它活性劑，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考；用于治療潰瘍和其它胃腸道病癥的聚陰離子物質(zhì)，包括支鏈淀粉、角叉菜、硫酸化糊精、肌醇六磷酸或其它類(lèi)似的活性劑及其混合物。
營(yíng)養(yǎng)物可以改善口腔狀況并且可以包括在本發(fā)明口腔護(hù)理物質(zhì)或組合物中。營(yíng)養(yǎng)物的實(shí)例包括礦物、維生素、口腔營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、腸營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑及其混合物。
還可以將戒煙劑，諸如煙堿摻入本發(fā)明的薄膜組合物中。
各種酶或幾種相容性酶的組合也可以包括在本發(fā)明的口腔護(hù)理物質(zhì)或組合物中。
酶是有生命裝置中的化學(xué)反應(yīng)的生物催化劑。酶與該物質(zhì)形成中間體酶底物復(fù)合物作用的底物合并。這種復(fù)合物隨后被轉(zhuǎn)化成反應(yīng)產(chǎn)物和持續(xù)其特異性酶功能的釋放的酶。
酶在用于清潔口腔時(shí)提供幾種有益性。蛋白分解吸附在牙齒表面上的唾液蛋白并且形成表膜；即所得斑的第一層。蛋白酶與脂酶通過(guò)裂解形成細(xì)菌細(xì)胞壁和膜的結(jié)構(gòu)成分的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)破壞細(xì)菌。聚糖酶分解由形成細(xì)菌粘附基質(zhì)的細(xì)菌產(chǎn)生的有機(jī)骨架結(jié)構(gòu)。蛋白酶和淀粉酶不僅提供空斑形成，而且通過(guò)分解結(jié)合鈣的碳水化合物蛋白復(fù)合物預(yù)防牙垢出現(xiàn)，從而防止礦化。用于本發(fā)明的酶包括任意商購(gòu)的蛋白酶、葡聚糖水解酶、內(nèi)切糖苷酶(endoglycidase)、淀粉酶、mutanases、脂酶和玻璃酸酶或其相容性混合物。優(yōu)選蛋白酶、聚糖酶、內(nèi)切糖苷酶和mutenases，最優(yōu)選木瓜蛋白酶、內(nèi)切糖苷酶、溶菌酶或聚糖酶和mutanase的混合物。
可以用于本發(fā)明的其它物質(zhì)包括通常已知的口腔和咽喉產(chǎn)品。它們包括，但不限于抗真菌劑、抗生素和止痛藥；一般視為用于組合物，諸如本發(fā)明的那些組合物中的抗氧化劑?？梢园ㄔ诒景l(fā)明口腔護(hù)理組合物或物質(zhì)中的抗氧化劑包括、但不限于維生素E、抗壞血酸、尿酸、類(lèi)胡蘿卜素、維生素A、類(lèi)黃酮和多酚類(lèi)、草藥抗氧化劑、褪黑激素、氨基吲哚類(lèi)、硫辛酸及其混合物。
組胺-(H-2)受體拮抗劑化合物(H-2拮抗劑)可以用于本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物中。本文所用的選擇性H-2拮抗劑為阻斷H-2受體，但不具有阻斷組胺-(H-1)受體的有意義的活性的化合物。
其它有用的活性成分可以在美國(guó)專(zhuān)利US 6,638,528中找到，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
還可以將額外的載體物質(zhì)加入到本發(fā)明的薄膜組合物中?？梢詫⑦@些物質(zhì)作為非上述那些特性的特性的額外成分添加并且可以包括保濕劑且包括甘油、山梨醇、聚乙二醇等。所述的薄膜組合物可以包括活性物質(zhì)自身與一種或多種活性物質(zhì)促進(jìn)劑，例如改變活性物質(zhì)釋放和/或活性的催化劑和/或增效劑。
本發(fā)明的薄膜組合物還可以包括額外物質(zhì)，諸如矯味劑、著色劑等，例如，它們可以沉積在薄膜表面上或浸入薄膜基體內(nèi)。局部或全身用活性成分優(yōu)選為牙齒增白物質(zhì)。牙齒增白物質(zhì)可以采用含過(guò)氧化物的凝膠形式。合適的凝膠可以基于含有過(guò)氧化物，諸如過(guò)氧化氫或有機(jī)過(guò)氧化物的甘油。合適的凝膠披露在US-A-3,657,413中，例如由The Block Drug Company(USA)在PROXIGEL商標(biāo)下銷(xiāo)售(自GlaxoSmithKlineplc獲得以來(lái))。其它合適的含環(huán)氧化物的凝膠例如披露在上述本領(lǐng)域的參考文獻(xiàn)中。該薄膜可以帶有沉積在其表面上的局部或全身用活性成分。
還可以加入pH調(diào)節(jié)劑以便使凝膠的貯存穩(wěn)定性最優(yōu)化并且使得該物質(zhì)對(duì)口腔組織而言是安全的。這些pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑可以為適合于調(diào)節(jié)口腔護(hù)理物質(zhì)的pH的任意物質(zhì)。合適的物質(zhì)包括碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化銨、錫酸鈉、三乙醇胺、檸檬酸、鹽酸、檸檬酸鈉及其組合。將pH調(diào)節(jié)劑以足量加入以便將所述物質(zhì)或組合物的pH調(diào)節(jié)制合適的值，例如約4.5-約11，優(yōu)選約5.5-約8.5，且更優(yōu)選約6-約7。PH調(diào)節(jié)劑一般的存在量約占口腔護(hù)理物質(zhì)重量的0.01％-約15％且優(yōu)選約0.05％-約5％。
例如，可以如上所述使凝膠作為一層直接沉積在薄膜層的表面上。或者，可以使凝膠吸附在上述薄膜層上或?qū)⑵浣氡∧げ牧系幕w內(nèi)或沉積在多層薄膜的層之間。
如上所述使物質(zhì)沉積在薄膜表面上的方法是已知的，例如印刷，例如料斗網(wǎng)印刷(silo screen printing)、在浸漬的滾筒之間通過(guò)、配量、泵和噴嘴、噴霧、浸入等。將物質(zhì)浸漬入表面材料基體的方法也是已知的，例如將物質(zhì)混入條形材料且然后成條，或使所述的條在使物質(zhì)浸入該條的條件下接觸所述的物質(zhì)?；蛘撸∧げ牧系囊粋€(gè)實(shí)例可以為泡沫材料，特別是開(kāi)孔泡沫材料，并且可以通過(guò)將所述物質(zhì)導(dǎo)入泡沫開(kāi)孔將該物質(zhì)浸入條形物質(zhì)。
本發(fā)明的裝置可以使用一個(gè)或多個(gè)可見(jiàn)的標(biāo)記，例如文本材料、商標(biāo)、公司標(biāo)示、顏色區(qū)域或排列特征，諸如外形線或刻痕等來(lái)標(biāo)記，以便有助于使用者將該裝置以適當(dāng)?shù)呐帕袘?yīng)用在牙齒上。這類(lèi)排列特征例如可以包括表示對(duì)使用者而言在應(yīng)向上的方向的同時(shí)將裝置施用在牙齒上或?qū)⒁粚?duì)裝置用于上頜牙和下頜牙。這種方式就使得該裝置在視覺(jué)上更具有吸引力和/或更易于使用?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)的印刷方法，例如絲網(wǎng)印刷、墨水噴射印刷等將這類(lèi)標(biāo)記涂布在與連接吸收材料層的表面相對(duì)的可塑性可變形材料的表面上。
如果將這類(lèi)可見(jiàn)標(biāo)記涂布在表面，那么覆蓋層可以可選地施加在該標(biāo)記上，例如以便保護(hù)它。該覆蓋層可以是透明或半透明的以便能夠通過(guò)該層觀察到可見(jiàn)的標(biāo)記?？梢钥蛇x地通過(guò)壓制，例如滾壓與薄膜接觸的覆蓋層材料將這類(lèi)覆蓋層施加在薄膜上。
遞送局部和全身用活性成分的方法 在某些實(shí)施方案中，可以使用需要保留局部或全身用活性成分以便局部活性或足夠的全身吸收的本發(fā)明。本發(fā)明的薄膜組合物特別用于增白牙齒表面。一般來(lái)說(shuō)，牙齒增白活性成分的遞送包括按照美國(guó)專(zhuān)利US5,894,017；US5,891,453；US6,045,811；和US6,419,906中所述的方式將含有安全和有效量的這類(lèi)活性成分的本發(fā)明薄膜局部施用在牙齒或牙齒和牙齦的上，將上述文獻(xiàn)各自的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。施用的頻率和使用期限可以根據(jù)所需或要求的治療水平，例如牙齒增白的程度和/或局部傷口愈合/消毒所需的程度的不同而廣泛改變。
當(dāng)作為皮膚或粘膜用貼劑施用時(shí)，本發(fā)明的薄膜可以用于需要更為強(qiáng)力治療的問(wèn)題皮膚區(qū)域或用于透皮遞藥。貼劑可以是封閉的、半封閉的或非封閉的。薄膜的表明內(nèi)或其上可以包含本發(fā)明的局部或全身用活性成分或可以將這些活性成分在施用薄膜前涂布在皮膚上。該薄膜還可以包括諸如放熱反應(yīng)用的化學(xué)引發(fā)劑這類(lèi)活性成分，諸如Burkett等的PCT申請(qǐng)WO 9701313中所述的那些成分?？蛇x地，可以將該薄膜作為夜間療法的形式在夜間施用。有用的透皮系統(tǒng)的實(shí)例描述在下列美國(guó)專(zhuān)利中US3,598,122；US 3,598,123；US 3,731,683；US 3,797,494；US 4,286,592；US 4,314,557；US 4,379,454；US4,435，180；US 4,559,222；US 4,568,343；US 4,573,999；US4,588,580；US 4,645,502；US 4,704,282；US 4,816,258；US4,849,226；US 4,908,027；US 4,943,435；和US 5，004,610，將所有這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。通常與透皮遞送有關(guān)的活性成分披露在美國(guó)專(zhuān)利US 5,843,468和US 5,853,751中，將這兩篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
實(shí)施例 下文實(shí)施例中解釋的薄膜組合物解釋了本發(fā)明薄膜組合物的具體實(shí)施方案，但本發(fā)明并不限于此。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下進(jìn)行其它修改。
可以通過(guò)常規(guī)配制和混合技術(shù)制備所有典型的薄膜組合物。將成分的用量列為重量百分比并且不包括少量物質(zhì)，諸如稀釋劑、填充劑等。因此，所列的制劑包括所列的成分和與這類(lèi)成分混合的任意少量物質(zhì)。
實(shí)施例I. 如下是本發(fā)明多-層薄膜的實(shí)例。
層1. 層2 1羥丙基纖維素，Klucel M CS，Hercules Inc.，Wilmington DE。
2聚乙烯吡咯烷酮USP K-90，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
3藻酸鈉，Pronova UP MVG，F(xiàn)MC Biopolymers，Philadelphia，PA。
在合適的容器(A)中混合水、氯化鈣和羥乙基纖維素，直到形成均勻溶液。
在單獨(dú)的容器(B)中混合水、聚維酮和藻酸鹽，直到溶解并且均勻。
然后在室溫下將容器A中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在非粘性表面上以便形成本發(fā)明多-層薄膜的第一層?？梢匀芜x地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
隨后在室溫下將容器B中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在上述第一層上以便形成多-層薄膜的第二層?？梢匀芜x地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
實(shí)施例II. 如下是本發(fā)明多-層麻醉劑薄膜的實(shí)例。
層1 層2 1羥丙基甲基纖維素，Benecel MP874，Hercules Inc.，Wilmington DE。
2脫乙酰殼多糖，Protasan UP CL113，F(xiàn)MC Biopolymers，Philadelphia，PA。
3PVP/VA共聚物，Plasdone S-630，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
4羧甲基纖維素，Aqualon CMC 9M，Hercules Inc.，WilmingtonDE. 5ALB CG 35％過(guò)氧化氫溶液，Atofina，Philadelphia，Pa。
在合適的容器(A)中混合水、脫乙酰殼多糖和羥丙基甲基纖維素，直到形成均勻溶液。
在單獨(dú)的容器(B)中混合水、聚維酮、羧甲基纖維素和利多卡因堿，直到溶解并且均勻。
然后在室溫下將容器A中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在非粘性表面上以便形成本發(fā)明多-層麻醉劑薄膜的第一層?？梢匀芜x地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
隨后在室溫下將容器B中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在上述第一層上以便形成多-層麻醉劑薄膜的第二層?？梢匀芜x地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
實(shí)施例III. 如下是本發(fā)明多-層牙齒增白薄膜的實(shí)例。
層1 層2 1羥丙基甲基纖維素，Benecel MP874，Hercules Inc.，Wilmington DE。
2聚乙烯吡咯烷酮，USP K-90，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
3ALB CG 35％過(guò)氧化氫溶液，Atofina，Philadelphia，Pa。
在合適的容器(A)中混合水、十二烷基硫酸鈉和羥丙基甲基纖維素，直到形成均勻溶液。
在單獨(dú)的容器(B)中混合水、聚維酮、磷酸氫二鈉、甘油和過(guò)氧化氫，直到溶解并且均勻。
然后在室溫下將容器A中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在非粘性表面上以便形成本發(fā)明多-層牙齒增白薄膜的第一層。可以任選地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
隨后在室溫下將容器B中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在上述第一層上以便形成多-層牙齒增白薄膜的第二層?？梢匀芜x地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
實(shí)施例IV. 如下是本發(fā)明多-層牙齒增白薄膜的實(shí)例。
層1 層2 1聚乙烯吡咯烷酮，USP K-90，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
2ALB CG 35％過(guò)氧化氫溶液，Atofina，Philadelphia，Pa. 3脫乙酰殼多糖，Protasan UP CL 113，F(xiàn)MC Biopolymers，Philadelphia，PA。
在合適的容器(A)中混合水、十二烷基硫酸鈉、過(guò)氧化氫和聚維酮，直到形成均勻溶液。
在單獨(dú)的容器(B)中混合水和脫乙酰殼多糖，直到溶解并且均勻。
然后在室溫下將容器A中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在非粘性表面上以便形成本發(fā)明多-層牙齒增白薄膜的第一層?？梢匀芜x地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
隨后在室溫下將容器B中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在上述第一層上以便形成多-層牙齒增白薄膜的第二層?？梢匀芜x地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
實(shí)施例V. 如下是本發(fā)明多-層牙齒增白薄膜的實(shí)例。
層1 層2 1PVP/VA共聚物，Plasdone S-630，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
2泊洛沙姆，Pluracare L-44NF，BASF Corporation，MountOlive，NJ。
3西吡氯銨，Spectrum Laboratory Products，Gardena，CA。
4ALB CG 35％過(guò)氧化氫溶液，Atofina，Philadelphia，Pa。
5羧甲基纖維素，Aqualon CMC 9H，Hercules Inc.，Wilmington DE。
在合適的容器(A)中混合水、西吡氯銨、Pluracare、過(guò)氧化氫和聚維酮，直到形成均勻溶液。
在單獨(dú)的容器(B)中混合水和羧甲基纖維素，直到溶解并且均勻。
然后在室溫下將容器A中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在非粘性表面上以便形成本發(fā)明多-層薄膜的第一層。可以任選地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
隨后在室溫下將容器B中的內(nèi)含物以所需的厚度鑄塑在上述第一層上以便形成多-層牙齒增白薄膜的第二層?？梢匀芜x地在溫?zé)釟饬髦懈稍镨T塑層。
權(quán)利要求
1.多層獨(dú)立固定的薄膜組合物，包括
a.)包括陽(yáng)離子聚合物的第一水溶性層；和
b.)包括陰離子聚合物的第二水溶性層；
其中該多層薄膜組合物以比各水溶性層中的任意層更緩慢的速率溶于或分散于水中。
2.權(quán)利要求1的薄膜組合物，其中所述的陽(yáng)離子水溶液聚合物選自脫乙酰殼多糖、聚季銨-10、聚季銨-11、聚季銨-16、聚季銨-24、聚季銨-28、聚季銨-44、聚季銨-46、聚乙烯吡咯烷酮/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺共聚物及其混合物組成的組。
3.權(quán)利要求1的薄膜組合物，其中所述的陰離子水溶性聚合物選自藻酸鈉、果膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、聚甲基丙烯酸鈉、馬來(lái)酸鈉/甲基乙烯基醚共聚物及其混合物組成的組。
4.多層獨(dú)立固定的薄膜組合物，包括
a.)第一水溶性層，包括
i.)中性水溶性聚合物；和
ii.)陰離子或陽(yáng)離子表面活性劑；
和
b.)第二水溶性層，包括
i.)中性水溶性聚合物；
ii.)水溶性鹽；
其中該多層薄膜組合物以比各水溶性層中的任意層更緩慢的速率溶于或分散于水中。
5.權(quán)利要求4的薄膜組合物，其中第一水溶性層中的中性水溶性聚合物選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯醇及其混合物組成的組。
6.權(quán)利要求4的薄膜組合物，其中所述的陰離子表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、C12-15烷基聚氧乙烯醚-15磺酸鈉、甲基椰油基?；撬徕c、十二烷基磺基琥珀酸二鈉及其混合物組成的組。
7.權(quán)利要求4的薄膜組合物，其中所述的陽(yáng)離子表面活性劑選自西吡氯銨、苯扎氯銨、十二烷基三甲銨氯化物及其混合物組成的組。
8.權(quán)利要求4的薄膜組合物，其中所述的水溶性鹽選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氯化鋅、乙酸鈉、氟化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、草酸鈉、其酸式鹽及其混合物組成的組。
9.多層獨(dú)立固定的薄膜組合物，包括
a.)第一水溶性層，包括
i.)中性水溶性聚合物；和
ii.)陰離子表面活性劑；
和
b.)包括陽(yáng)離子水溶液聚合物的第二水溶性層；
其中該多層薄膜組合物以比各水溶性層中的任意層更緩慢的速率溶于或分散于水中。
10.薄膜組合物，包括
包括陽(yáng)離子表面活性劑的第一水溶性層；
和
b.)包括陰離子水溶性聚合物的第二水溶性層；
其中該多層薄膜組合物以比任意其混合物更緩慢的速率溶于或分散于水中。
11.三層獨(dú)立固定的薄膜，包括
a.)包括帶電荷的實(shí)體的第一水溶性層；
b.)包括帶電荷的實(shí)體的第二水溶性層；和
c.)通過(guò)第一層與第二層中帶電荷的實(shí)體的相互作用形成的復(fù)合層；
其中該三層薄膜組合物以比第一或第二水溶性層更緩慢的速率溶于或分散于水中。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及用于遞送局部和/或全身活性成分的薄膜組合物，且更具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及緩慢溶解或崩解的條劑，尤其是用于將口服活性劑遞送至牙齒和牙齦的緩慢溶解或崩解的條劑。
文檔編號(hào)A61K8/19GK101496771SQ20091000818
公開(kāi)日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2005年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月3日
發(fā)明者A·A·索申斯基 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司