專利名稱：：一種鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物及其制備方法。2
背景技術(shù)：
：鹽酸川芎嗪(LigustrazineHydrochloride)為2，3，5，6_四甲基吡嗪鹽酸鹽二水合物，是從中藥川芎中提取的一種生物堿單體的鹽酸鹽，現(xiàn)已人工合成。鹽酸川芎嗪屬于活血化瘀藥，有抗血小板聚集作用，并對(duì)已聚集的血小板有解聚作用，還可擴(kuò)張小動(dòng)脈，改善微循環(huán)和增加腦血流量。臨床用于缺血性腦血管病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞及其它缺血性血管疾病如冠心病，脈管炎等。目前，上市藥品有鹽酸川芎嗪注射液、注射用鹽酸川芎嗪等，但是上述鹽酸川芎嗪注射劑的酸性太強(qiáng)，注射給藥時(shí)剌激性較大，導(dǎo)致患者耐受性差，限制了臨床使用。3
發(fā)明內(nèi)容為了解決現(xiàn)有鹽酸川芎嗪注射劑臨床應(yīng)用中剌激性太強(qiáng)、患者耐受性差的問題，本發(fā)明人經(jīng)過大量的篩選工作，驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物制成的注射劑用于治療腦血管系統(tǒng)疾病剌激性較小，可大大提高患者的耐受性，并提高了臨床用藥安全性。本發(fā)明的目的在于提供了一種鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物，該藥物組合物中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為i:o.oio.i，優(yōu)選為該藥物組合物中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為i:o.oi0.05。本發(fā)明藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料制成注射劑，包括溶液型注射劑和注射用無菌粉末。注射用無菌粉末又包括注射用冷凍干燥制品和注射用無菌分裝產(chǎn)品。優(yōu)選為制成注射用冷凍干燥制品。所述輔料選自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐、氯化鈉中的一種或多種；優(yōu)選為甘露醇或氯化鈉的一種或兩種。本發(fā)明鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物制成的注射劑用于治療腦血管系統(tǒng)疾病剌激性較小。家兔靜脈剌激性試驗(yàn)結(jié)果顯示，與市售注射用鹽酸川芎嗪相比，本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪對(duì)靜脈剌激性顯著降低，基本沒有剌激性，表明本發(fā)明鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物可降低對(duì)靜脈的剌激性，可大大提高患者的耐受性，值得臨床推廣應(yīng)用。本發(fā)明的另一目的在于提供了本發(fā)明鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物注射用冷凍干燥制品的制備方法。稱取鹽酸川芎嗪、苯甲醇和輔料，置容器中，加入處方量6090%注射用水，加熱至304(TC，攪拌溶解后加水至全量；向上述溶液中加入配液量O.010.5%的針用活性炭，室溫充分?jǐn)嚢?，過濾除炭，再用微孔濾膜過濾或超濾除菌，測(cè)定溶液中鹽酸川芎嗪的含量，分裝于西林瓶中；先速凍降溫至-50_30°C，保持36小時(shí)，抽真空，在真空狀態(tài)下升溫至_10(TC，保持510小時(shí)，再升溫至203(TC，保持25小時(shí)，真空壓塞密封。以下通過實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。輔飽憤鏡髓助隱i搬瞻供試品5%葡萄糖注射液，市購；市售注射用鹽酸川芎嗪，規(guī)格80mg，市購；本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪l，配比見實(shí)施例1處方2，自制；本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪2，配比見實(shí)施例2處方2，自制。動(dòng)物家兔24只，體重2.12.4kg，雌雄兼用，由山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)有限公司提供。劑量分靜脈滴注和靜脈推注2種給藥途徑。靜脈滴注取樣品80mg稀釋至250mL葡萄糖注射液中，60mL/只；靜脈推注取80mg溶于4mL注射用水中，靜脈推注2mL/只。方法取健康家兔24只，隨機(jī)分為市售注射用鹽酸川芎嗪組、本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪組1、本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪組2、及5%葡萄糖注射液對(duì)照組，每組3只。給藥前將兔置固定箱中，于耳緣靜脈按上述分組分別靜脈滴注、靜脈推注市售注射用鹽酸川芎嗪、本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪組1、本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪組2和5%葡萄糖注射液，滴注速度為lmL/min(即20滴/min)，推注速度緩慢，觀察給藥后24h注射局部有無充血、水腫、出血、壞死。連續(xù)給藥3天，于末次給藥后24h在遠(yuǎn)離注射部位lcm的向心端取兔耳用10%福爾馬林固定，做病理學(xué)檢查。肉眼觀察用藥部位的血管及周圍組織有無充血、水腫、變性、硬結(jié)和壞死，與5%葡萄糖注射液的部位比較有無明顯差別；病理檢查時(shí)在遠(yuǎn)離注射部位lcm處取樣本，然后進(jìn)行切片。表1兔耳靜脈給藥后24h及3d的肉眼觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果見表1、2。5%葡萄糖注射液對(duì)照組6只家兔肉眼觀察用藥部位的血管及周圍組織未見充血、水腫、出血，病理組織檢查結(jié)果證明血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無增厚，皮下組織及真皮無充血、水腫、炎癥及壞死；軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見變性、壞死等改變。市售注射用鹽酸川芎嗪靜脈推注組3只家兔推注開始時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)躁動(dòng)，推注后肉眼見毛細(xì)血管充血，無出血，毛細(xì)血管周圍變紅。初步判斷均有嚴(yán)重剌激性。病理報(bào)告結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪靜脈推注組1和2:2組家兔血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無增厚，皮下組織及真皮無充血、水腫、炎癥及壞死；軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見變性、壞死等改變。市售注射用鹽酸川芎嗪靜脈滴注組3只家兔靜脈滴注后肉眼見毛細(xì)血管輕微充血，無出血。病理報(bào)告結(jié)果也證實(shí)了有剌激性。本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪靜脈滴注組1和2:2組家兔血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無增厚，皮下組織及真皮無充血、水腫、炎癥及壞死；軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見變性、壞死等改變。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪與市售注射用鹽酸川芎嗪比較，對(duì)靜脈剌激性顯著降低，基本沒有剌激性，表明本發(fā)明注射用鹽酸川芎嗪可降低對(duì)靜脈的剌激性，值得臨床推廣應(yīng)用。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例11、處方處方1鹽酸川芎嗪120g苯甲醇5g甘露醇23g氯化鈉15g注射用水加至2000mL共制備1000支處方2鹽酸川芎嗪80g苯甲醇1.5g甘露醇28.5g氯化鈉15g注射用水加至2000mL1000支共制備2、制備方法按照處方稱取鹽酸川芎嗪、苯甲醇、甘露醇和氯化鈉，置容器中，加入處方量90%的注射用水，加熱至35°C，攪拌使溶解，加水至2000mL;向上述溶液中加入配液量0.02%的針用活性炭，室溫充分?jǐn)嚢?，過濾除炭，再用0.22ym的微孔濾膜精濾，測(cè)定溶液中鹽酸川芎嗪的含量，分裝于西林瓶中；先速凍降溫至-S(TC，保持5小時(shí)，抽真空，在真空狀態(tài)下緩慢升溫至-l(TC，保持8小時(shí)，再升溫至2(TC，保持3小時(shí)，真空壓塞密封。實(shí)施例21、處方鹽酸川芎嗪80g苯甲醇3g甘露醇137g注射用水加至2000mL共制備1000支處方2鹽酸川芎嗪120g苯甲醇6g甘露醇204g注射用水加至3000mL共制備1000支2、制備工藝按照處方稱取鹽酸川芎嗪、苯甲醇和甘露醇，置容器中，加入處方量60%的注射用水，加熱至30°C，攪拌使溶解，加水至3000mL;向上述溶液中加入配液量0.3%的針用活性炭，室溫充分?jǐn)嚢瑁^濾除炭，再用0.22ym的微孔濾膜精濾，測(cè)定溶液中鹽酸川芎嗪的含量，分裝于西林瓶中；先速凍降溫至-401:，保持6小時(shí)，抽真空，在真空狀態(tài)下緩慢升溫至ot:，保持6小時(shí)，再升溫至25t:，保持2小時(shí)，真空壓塞密封。權(quán)利要求一種用于治療腦血管系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由鹽酸川芎嗪和苯甲醇組成，其中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為1∶0.01～0.1。2.如權(quán)利要求i所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為i:o.oio.05。3.如權(quán)利要求l-2所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料制成注射劑。4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述注射劑為注射用冷凍干燥制品。5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述輔料選自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐或氯化鈉中的一種或多種。6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述輔料選自甘露醇或氯化鈉的一種或兩種。7.如權(quán)利要求4所述的注射用冷凍干燥制品的制備方法，包括以下步驟稱取鹽酸川芎嗪、苯甲醇和輔料，置容器中，加入處方量6090%注射用水，加熱至304(TC，攪拌溶解后加水至全量；向上述溶液中加入配液量0.010.5%的針用活性炭，室溫充分?jǐn)嚢瑁^濾除炭，再用微孔濾膜過濾或超濾除菌，測(cè)定溶液中鹽酸川芎嗪的含量，分裝于西林瓶中；先速凍降溫至-50-30°C，保持36小時(shí)，抽真空，在真空狀態(tài)下升溫至-10(TC，保持510小時(shí)，再升溫至203(TC，保持25小時(shí)，真空壓塞密封。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了一種鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為1∶0.01～0.1，該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料制成注射劑，輔料選自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐或氯化鈉中的一種或多種。本發(fā)明藥物組合物用于治療腦血管系統(tǒng)疾病，克服了現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸川芎嗪注射劑臨床給藥時(shí)刺激性較大的缺陷，有利于擴(kuò)大臨床用藥。文檔編號(hào)A61K31/4965GK101756989SQ20091000847公開日2010年6月30日申請(qǐng)日期2009年2月3日優(yōu)先權(quán)日2009年2月3日發(fā)明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請(qǐng)人:海南四環(huán)醫(yī)藥有限公司;海南四環(huán)心腦血管藥物研究院有限公司