專利名稱：：一種依達拉奉與煙酰胺的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種含有依達拉奉和煙酰胺的組合物及其制備方法。2
背景技術(shù)：
：依達拉奉(Edaravone)是日本三菱制藥株式會社研發(fā)的第一個用于治療急性腦梗塞的自由基清除劑。依達拉奉注射液于2001年在日本上市，我國目前尚無此產(chǎn)品上市。依達拉奉在臨床上通過抑制腦水腫、腦梗塞、神經(jīng)癥狀、遲發(fā)性神經(jīng)細胞死亡等缺血性腦血管障礙的產(chǎn)生及進程惡化，從而發(fā)揮其腦保護作用，具有療效高和副作用小的特點。依達拉奉的化學(xué)名稱為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下由于依達拉奉微溶于水，在小體積水溶液中難以達到有效的藥物濃度。盡管依達拉奉在固體狀態(tài)下穩(wěn)定，但其水溶液易氧化，在加熱溶解、高溫滅菌以及光照的條件下易分解而產(chǎn)生有毒雜質(zhì)。以上因素給依達拉奉注射液的制備和儲存帶來了困難，并且影響藥效。因此，提高依達拉奉的水溶性，降低工藝難度，生產(chǎn)一種具有高穩(wěn)定性的依達拉奉注射液具有重要的意義。日本三菱制藥株式會社申請的專利W02002092082公開了一種高濃度的依達拉奉注射液的處方，其中助溶劑為乙醇，螯合劑為乙二胺、乙二胺四乙酸鈣二鈉或乙二胺四乙酸二鈉，提高了依達拉奉注射液的穩(wěn)定性，但是在長期儲存和高溫條件下，依達拉奉注射液的穩(wěn)定性仍不理想。
發(fā)明內(nèi)容我們在研制依達拉奉藥物組合物的過程中驚喜地發(fā)現(xiàn)，在pH值為3.04.6的范圍內(nèi)，加入適量的煙酰胺，能很大程度的提高依達拉奉在水溶液中的溶解度和穩(wěn)定性，在長期儲存和高溫條件仍可保持高度穩(wěn)定。并且制備工藝簡單可行，易于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的在于提供一種含有生理有效量的依達拉奉的藥物組合物，該組合物中含有煙酰胺，其中依達拉奉和煙酰胺的重量比范圍為l:0.052，優(yōu)選為該組合物中依達拉奉和煙酰胺的重量比范圍為i:o.ii，進一步優(yōu)選為i:o.2o.5。本發(fā)明的組合物，還含有輔料亞硫酸氫鈉、L-半胱氨酸鹽酸鹽-水合物中的一種或兩種。本發(fā)明的組合物可與藥學(xué)上可接受的輔料制成注射劑，包括溶液型注射液和注射用無菌粉末，優(yōu)選為制成溶液型注射液。本發(fā)明另一目的在于提供了含有依達拉奉和煙酰胺的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟將煙酰胺和依達拉奉加入配制量6080%的注射用水中，加熱到507(TC，攪拌1030min至完全溶解，得溶液I;將輔料溶于適量注射用水，得溶液II;將溶液I和溶液II混合，調(diào)節(jié)pH值3.04.6，加注射用水至處方量，加入0.1%針用活性炭適量，攪拌均勻，于3545t:脫色2030min，用0.8ym濾膜進行粗濾，再用0.22iim濾膜進行精濾；檢查pH、含量等，充氮灌裝到安瓿中，熔封，100115"C熱壓滅菌30min，即得無色澄明依達拉奉注射液。具體包括以下步驟將煙酰胺和依達拉奉加入配制量80%的注射用水中，加熱到6065°C，攪拌20min至完全溶解，得溶液I;將輔料溶于適量注射用水，得溶液II;將溶液I和溶液II混合，調(diào)節(jié)pH值3.54.0，加注射用水至處方量，加入0.1%針用活性炭適量，攪拌均勻，于4(TC脫色20min，用0.8ym濾膜進行粗濾，再用0.22ym濾膜進行精濾；檢查PH、含量等，充氮灌裝到安瓿中，熔封，ll(TC熱壓滅菌30min，即得無色澄明依達拉奉注射液。以下通過實驗例說明本發(fā)明的有益效果補列1綠綠城汰賴綠煙麵白鄉(xiāng)A麵薦籠，供試品1、依達拉奉，4mg;2、依達拉奉與煙酰胺的組合物，重量配比為4mg:1.5mg;3、依達拉奉與煙酰胺的組合物，重量配比為6mg:2mg。將供試品分別加入200ml的注射用水中，在水浴加熱的情況下，考察供試品的溶解性，結(jié)果列于表l。表1溶解性試驗結(jié)果供試品溶解狀態(tài)溶解溫度rc)溶解時間(min)澄明度1部分溶解70~7530~40混濁2全溶60~6315~18澄明3全溶60~651520澄明由以上實驗數(shù)據(jù)可見，在依達拉奉中加入煙酰胺，能較大程度的提高依達拉奉的溶解度，降低了制備工藝的難度。實驗例2含有依汰拉奉和煙ffi胺灃射液穩(wěn)定件的長期i式驗供試品依達拉奉注射液1和2，規(guī)格20mL:30mg，制備方法分別見實施例1和2，自制。依達拉奉注射液3，規(guī)格20mL:30mg，市購。分別取供試品1、2、3，按市售包裝(避光保存)，在溫度25t:士2。C條件下長期放置，每3個月取樣一次，分別于第0、3、6、9、12個月末取樣分析，檢測結(jié)果列于表2。表2穩(wěn)定性的長期試驗結(jié)果供試品考察項目o月3月6月9月12月1詠《101.19100.1099.5798.9198.20有關(guān)物質(zhì)(％)0.470.490.500.560.542含量(％)101.16100.0299.7098.9398.89有關(guān)物質(zhì)(％)0.460.490.470.500.523含量(％)101.9599.7398.6597.8697.22有關(guān)物質(zhì)(％)0.540.600.660.720.70通過以上對比實驗，供試品3在12個月的考察中，其含量和有關(guān)物質(zhì)的變化幅度較大，而供試品l和2的含量及有關(guān)物質(zhì)與0個月時的數(shù)據(jù)比較均無明顯變化。與供試品3比較，其含量保持較好，有關(guān)物質(zhì)沒有出現(xiàn)較大幅度的增加，說明供試品1和2在長期的儲存條件下具有較好的穩(wěn)定性。輔你l3賴綠賴綠煙酉先月辦身德急斜牛白條卩向隨微供試品依達拉奉注射液1和2，規(guī)格20mL:30mg，制備方法分別見實施例1和2，自制。依達拉奉注射液3，規(guī)格20mL:30mg，市購。取供試品1、2、3分別在4(TC環(huán)境、6(TC環(huán)境、光照度4500Lx條件下，放置IO天，取0、5、10天供試品分析，檢測結(jié)果分別列于表3、表4和表5。表34(TC的試驗結(jié)果供試品時間(天)含量(％)有關(guān)物質(zhì)(％)1010101.12101.08101.850.470.450.492010101.15101.04100.880.440.480.473010101.98100.9499.810.480.520.61表460。C的試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>供試品1、2、3在40°C中，含量和有關(guān)物質(zhì)等兩個項目在010天的數(shù)據(jù)均變化不大；在6(TC中，供試品1和2的考察項目均變化不大，但供試品3的含量降低幅度較大，有關(guān)物質(zhì)有明顯增加；在光照試驗中，供試品1和2的考察項目仍保持了較小幅度的變化，供試品3的含量呈明顯降低趨勢，有關(guān)物質(zhì)增加較快。因此，供試品1和2在高溫和光照條件下都表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性，尤其是在高溫60°C和長期光照下，穩(wěn)定性明顯優(yōu)于市售的供試品3。具體實施例方式以下實施例僅限于對本發(fā)明做進一步說明，但不是對本發(fā)明的任何限制。實施例1依達拉奉注射液1:依達拉奉30g煙酰胺15g注射用水加至20L制備工藝(1)稱取處方量的煙酰胺，加入配制量的80%的注射用水，攪拌溶解，稱取處方量的依達拉奉，加入上述溶液中，水浴加熱到6065t:，攪拌20min使依達拉奉完全溶解；(2)向上述溶液中加入O.lmol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.54.0，加注射用水至處方量，加入0.1%針用活性炭適量，攪拌均勻，于4(TC脫色20min，用0.8ym濾膜進行粗濾，再用0.22iim濾膜進行精濾；中間體檢查pH、含量等合格后，充氮灌裝到安瓿中，熔封，ll(TC熱壓滅菌30min，質(zhì)量檢查合格后包裝，即得無色澄明依達拉奉注射液。實施例2依達拉奉注射液2:依達拉奉煙酰胺亞硫酸氫鈉30g10g10gL-半胱氨酸鹽酸鹽注射用水水合物10g加至20L制備工藝(1)稱取處方量的煙酰胺，加入配制量的80%的注射用水，攪拌溶解，稱取處方量的依達拉奉，加入上述溶液中，水浴加熱到6065°C，攪拌20min使依達拉奉完全溶解，得溶液I;(2)另稱取處方量的亞硫酸氫鈉和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，加入適量注射用水，常溫攪拌使其溶解，得溶液II;(3)將溶液I和溶液II混合，加入O.5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值3.54.0，加注射用水至處方量，加入0.1%針用活性炭適量，攪拌均勻，于4(TC脫色20min，用0.8ym濾膜進行粗濾，再用0.22ym濾膜進行精濾；中間體檢查pH、含量等合格后，充氮灌裝到安瓿中，熔封，ll(TC熱壓滅菌30min，質(zhì)量檢查合格后包裝，即得無色澄明依達拉奉注射液。權(quán)利要求一種含有的依達拉奉的藥物組合物，其特征在于，該組合物中含有依達拉奉和煙酰胺，其中依達拉奉和煙酰胺的重量比為1∶0.05～2。2.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，依達拉奉與煙酰胺的重量比為i:o.ii。3.如權(quán)利要求i所述的藥物組合物，其特征在于，依達拉奉與煙酰胺的重量比為1:0.20.5。4.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物可與藥學(xué)上可接受的輔料制成注射劑。5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述注射劑為溶液型注射液。6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的輔料為亞硫酸氫鈉丄-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物中的一種或兩種。7.—種權(quán)利要求5所述的注射液的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟將煙酰胺和依達拉奉加入配制量8090%的注射用水中，加熱到507(TC，攪拌1030min至完全溶解，得溶液I;將輔料溶于適量注射用水，得溶液II;將溶液I和溶液II混合，調(diào)節(jié)pH值3.04.6，加注射用水至處方量，加入0.1%針用活性炭適量，攪拌均勻，于3545t:脫色2030min，用0.8ym濾膜進行粗濾，再用0.22iim濾膜進行精濾；檢查pH、含量等，充氮灌裝到安瓿中，熔封，100115"C熱壓滅菌30min，即得無色澄明依達拉奉注射液。8.—種權(quán)利要求7所述的注射液的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟將煙酰胺和依達拉奉加入配制量80%的注射用水中，加熱到6065°C，攪拌20min至完全溶解，得溶液I;將輔料溶于適量注射用水，得溶液II;將溶液I和溶液II混合，調(diào)節(jié)pH值3.54.0，加注射用水至處方量，加入0.1%針用活性炭適量，攪拌均勻，于4(TC脫色20min，用0.8ym濾膜進行粗濾，再用0.22ym濾膜進行精濾；檢查PH、含量等，充氮灌裝到安瓿中，熔封，ll(TC熱壓滅菌30min，即得無色澄明依達拉奉注射液。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種依達拉奉和煙酰胺的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物中依達拉奉和煙酰胺的重量比為1∶0.05～2，該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料制成注射劑，輔料選自亞硫酸氫鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物中的一種或兩種。本發(fā)明藥物組合物用于治療急性腦梗塞，克服了現(xiàn)有技術(shù)中制備過程的溶解度低，長期儲存穩(wěn)定性差的缺陷，有利于降低工藝難度，長期儲存。文檔編號A61K47/22GK101756963SQ200910008480公開日2010年6月30日申請日期2009年2月3日優(yōu)先權(quán)日2009年2月3日發(fā)明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請人:海南四環(huán)醫(yī)藥有限公司;海南四環(huán)心腦血管藥物研究院有限公司