專利名稱：光學純喹唑啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的光學純喹唑啉化合物，它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及其用途；本發(fā)明還涉及合成新的光學純喹唑啉化合物所用的中間體。

背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸激酶催化與細胞生長和分化的調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白中特異性的酪氨酰殘基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分為受體(如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)或非受體(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明許多此類激酶的不合適或不受控制到激活，即，例如由過度表達或突變所致的異常的蛋白酪氨酸激酶活性會引起不受控制的細胞生產(chǎn)。
蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的異常活性與人的惡性腫瘤有關(guān)。例如，升高的EGFr活性與非小細胞肺癌、膀胱癌、以及頭和頸部癌有關(guān)，升高的c-erbB-2活性與乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌癥有關(guān)。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶應(yīng)能提供對上述腫瘤的治療。
異常蛋白酪氨酸激酶活性也與其他各種疾病有關(guān)牛皮癬、纖維樣變性、動脈粥樣硬化、再狹窄、自身免疫性疾病、過敏、哮喘等，已表明通過一些受體酪氨酸激酶的作用是可以控制這些疾病的。
中國專利99803887.3公開報道了一系列化合物，它們具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性；中國專利20081000815也公開報道了一系列新的喹唑啉化合物，但是都是以外消旋體形式開發(fā)的，并沒有對其光學純異構(gòu)體進行研究。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供通式(Ⅰ)所示的光學純喹唑啉類化合物，它們的制備方法及其用途。
本發(fā)明的目的還在于提供一種含有有效劑量、通式(Ⅰ)所示的光學純的喹唑啉類化合物的藥物組合物，以及它們在治療癌癥、惡性腫瘤和牛皮癬等疾病中的應(yīng)用； 本發(fā)明的目的還在于提供合成通式(Ⅰ)化合物所用的中間體，它們由通式(Ⅶ)所表示。
本發(fā)明公開了通式(Ⅰ)化合物
其中 R1表示

其中Ar選自被取代基取代或未被取代的呋喃或噻唑，所述的取代基選自鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的個數(shù)為1或2個；R2、R3彼此獨立地選自 (1)氫、 (2)烷基、 (3)烯基、 (4)炔基、 (5)烷氧基、 (6)烷氧基烷基、 (7)環(huán)烷基、或 (8)環(huán)烷基烷基， Y選自任選被R4、R5取代的苯基或1H-吲唑基；其中，R4選自芐基、鹵代-、二鹵代-或三鹵代芐基、芐氧基、鹵代-、二鹵代-或三鹵代芐氧基； R5選自氫、羥基、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基； 帶*碳原子為手性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一種對映體形式存在。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，Ar選自未被取代的呋喃或噻唑，更優(yōu)選未被取代的呋喃。
在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，R2、R3彼此獨立地選自 (1)氫、 (2)C1-4烷基、 (3)C2-5烯基、 (4)C1-4烷氧基、 (5)C1-4烷氧基C1-4烷基、 (6)C3-8環(huán)烷基、或 (7)C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，R4選自芐基、鹵代-芐基、鹵代-芐氧基，優(yōu)選鹵代-芐基、鹵代-芐氧基；R5選自氫、鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，帶*碳原子以單一對映體形式如(R)或(S)存在，或以富含(R)或(S)形式存在，若以富含(R)或(S)形式存在時，優(yōu)選(R)或(S)構(gòu)型含量≥90％。
在本發(fā)明的方案中，優(yōu)選的化合物包括 (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物105) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物92) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物106) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物107) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物108) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物109) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物110) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物111) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物112) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物113) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物114) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物115) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物93) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物94) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物95) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物96) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物97) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物98) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物99) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物100) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物101) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物102) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物144) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物145) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物146) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物147) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物149) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物148) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物153) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。(化合物154) 在本發(fā)明中， “富含一種對映體”指其中一種對映體如(R)或(S)構(gòu)型的含量≥60％； “烷基”指支鏈或直鏈飽和脂肪族碳氫基；優(yōu)選碳原子為1-4個的支鏈或直鏈飽和脂肪族烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基等； “烯基”指至少含一個碳碳雙鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀非芳香族碳氫基團，如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、環(huán)己烯等； “炔基”指至少含一個碳碳三鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀碳氫基團，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基、炔丁基、炔丙基等。
“環(huán)烷基”指含單環(huán)的飽和脂肪族碳氫基，優(yōu)選碳原子為3-8個的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等； “烷氧基”指直鏈或支鏈烷基與氧原子相連的基團，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等； “鹵素原子”指氟、氯、溴、碘原子； 本發(fā)明的又一目的是提供制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括以下步驟 1)通式(Ⅱ)化合物與叔丁基亞磺酰胺反應(yīng)，得到通式(Ⅲ)化合物；
2)通式(Ⅲ)化合物與通式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，得通式(Ⅴ)化合物；
3)通式(Ⅴ)化合物在酸性條件下反應(yīng)，得通式(Ⅵ)化合物；
4)通式(Ⅵ)化合物與試劑R2-L或R3-L反應(yīng)，得通式(Ⅶ)化合物；
5)通式(Ⅶ)化合物與氧化劑反應(yīng)，得通式(Ⅰ)化合物；
其中， ①R1、Y、Ar、R2、R3、帶*號碳原子如通式(Ⅰ)所定義； ②T為硫原子或亞磺?；? ③叔丁基亞磺酰胺為光學純，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一種對映體形式存在； ④M為堿金屬離子或鹵代-堿土金屬離子，選自Li+、Na+、K+、[MgCl]+或[MgBr]+；且 ⑤L為離去基團，選自鹵素原子或磺酰氧基。
在通式(Ⅲ)化合物的制備中，反應(yīng)在金屬試劑存在下進行。金屬試劑包括四乙氧基鈦、四異丙氧基鈦等，優(yōu)選四異丙氧基鈦；反應(yīng)溫度控制在0-100℃，優(yōu)選0-50℃。
在通式(Ⅵ)化合物的制備中，反應(yīng)在酸性條件下進行，所用的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，優(yōu)選鹽酸。
在通式(Ⅰ)化合物的制備中，將硫原子或亞磺?；趸癁榛酋；姆磻?yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，所用的氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、雙氧水、過硫酸氫鉀等，但優(yōu)選的是過硫酸氫鉀。
本發(fā)明的又一目的是提供制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括下列步驟 1)通式(Ⅱ)化合物與叔丁基亞磺酰胺反應(yīng)，得到通式(Ⅲ)化合物；
2)通式(Ⅲ)化合物與通式(A)化合物反應(yīng)，得通式(B)化合物；
3)通式(B)化合物在酸性條件下反應(yīng)，得通式(C)化合物；
4)通式(C)化合物與試劑R2-L或R3-L反應(yīng)，得通式(Ⅰ)化合物；
其中， ①R1、Y、Ar、帶*號碳原子如通式(Ⅰ)所定義； ②叔丁基亞磺酰胺、M、L如上述所定義。
在通式(Ⅰ)化合物的制備中，L代表本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的離去基團，如鹵素原子(如氟、氯、溴、碘原子)，優(yōu)選溴、碘原子；磺酰氧基(如甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基)等； 在通式化合物(C)的制備中，反應(yīng)在酸性條件下進行，所用的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，優(yōu)選鹽酸。
本反應(yīng)第4)步在堿性條件下進行，所用堿選自無機堿(如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)或有機堿(如乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)。
本發(fā)明的又一目的是提供合成通式(Ⅰ)化合物所用的中間體，它們由通式(Ⅶ)所表示，是制備通式(Ⅰ)化合物的關(guān)鍵中間體。

其中Y、Ar、R2、R3、帶*碳原子如權(quán)利要求1所定義，T代表硫原子或亞磺酰基。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的式(Ⅶ)化合物包括 (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物40) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物41) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物42) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉4-胺；(化合物43) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物44) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物45) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物46) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物47) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物48) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物49) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物50) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物80) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物81) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物82) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物83) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物84) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物85) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物86) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物87) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物88) (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物89) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物1) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物2) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物3) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物4) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物5) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物6) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物7) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物8) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物9) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物10) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物11) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物28) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物29) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物30) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物32) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物31) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物35) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物36) (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物37) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物67) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物68) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物69) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物70) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物71) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物72) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物73) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物74) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物75) (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物76) 本發(fā)明的又一目的是提供一種藥物組合物，其含有有效劑量的通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本發(fā)明的又一目的是提供式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供含有通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌癥和惡性腫瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療牛皮癬的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供含有通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物在制備用于治療癌癥和惡性腫瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供含有通式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物在制備用于治療牛皮癬的藥物中的用途。
本發(fā)明所涉及的藥用制劑可以以單位劑量形式存在，每單位劑量含有預定量的活性成分。這樣的單位可含有，例如0.5mg-1g，具體用量的多少取決于接受治療的疾病、給藥途徑和病人的年齡、體重、病情等諸多因素。
藥用制劑可以任何合適的途徑給予，如口服、直腸、鼻腔、局部或胃腸外(包括皮下、肌肉、靜脈或透皮)等途徑給予。上述各種制劑可以通過制藥領(lǐng)域已知的任何方法，例如，通過將活性成分與載體或賦形劑混合來制備。
本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽可以單獨給予或與治療上述疾病的其他治療劑聯(lián)合使用。尤其是，在抗腫瘤的治療中，應(yīng)考慮與其他化療劑、激素或抗體藥物聯(lián)合用藥。

具體實施例方式 為了更詳細地說明本發(fā)明，給出下列實例。但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
以下實施例中對映體的過量值(Enantionmeric excesses，e.e)指每種對映體的相對數(shù)量。該值定義為兩種對映體相對百分數(shù)之間的差值。因此，例如當(R)對映體的含量百分數(shù)為90％，(S)對映體的含量百分數(shù)為10％，(R)對映體過量為80％，即e.e值為80％。
每個化合物對映體的組成用手性HPLC測定，條件如下 柱子DAICEL公司的AD柱； 流動相正己烷-乙醇-二乙胺(50∶50∶0.1) 制備例1 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制備 在2000mL燒瓶中加入6-碘-3H-喹唑啉-4-酮(100g)，溶于二氯亞砜(1000ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合溶劑中，加熱回流至反應(yīng)液澄清透明。蒸出二氯亞砜，用甲苯帶干兩次，備用。
將備用中間體溶于異丙醇(2000ml)中，加入3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺鹽酸鹽(70g)，機械攪拌下加入無水K2CO3(150g)，加熱回流過夜。次日將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓抽濾，將濾餅用水打漿洗去K2CO3至中性，減壓抽濾，真空干燥，得到標題產(chǎn)物95g，類白色固體。
m/z(M+1)+506 制備例2 N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘喹唑啉-4胺的制備 方法同制備例1，不同之處在于將3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺鹽酸鹽改為1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5胺鹽酸鹽。
m/z(M+1)+496。
制備例3 5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛的制備 將制備例1化合物(50g)，5-硼酸-2-糠醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)2小時。冷卻到室溫，過濾，濾餅先用少量甲醇洗滌，然后于50℃烘干，得標題化合物40g，黃色固體。
m/z(M+1)+473。
制備例4 5-(4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛的制備 方法同制備例3，不同之處在于將原料由制備例1化合物改為制備例2化合物。
m/z(M+1)+464 制備例5 2-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制備 將制備例1化合物(50g)，2-硼酸-5-噻唑醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)2小時。冷卻到室溫，過濾，濾餅先用少量甲醇洗滌，然后于50℃烘干，得標題化合物30g。
m/z(M+1)+490 制備例6 2-(4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制備 方法同制備例5，不同之處在于將原料由制備例1化合物改為制備例2化合物。
m/z(M+1)+480 實施例一 (S)-N-((5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的制備 將制備例3化合物(47.3g，0.1mol)，S-叔丁基亞磺酰胺(14.5g，0.12mol)，四異丙氧基鈦(85g，0.3mol)和無水THF(1000ml)投入到反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)過夜。次日，處理加水(50ml)，乙酸乙酯(500ml)，攪拌10min，過濾，濾餅用THF洗3次。濾液加無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮得標題化合物50g。m/z(M+1)+577 實施例二 (R)-N-((5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的制備 制備方法同實施例一，不同之處在于將反應(yīng)原料由S-叔丁基亞磺酰胺改為R-叔丁基亞磺酰胺。m/z(M+1)+577 實施例三 (S)-N-((2-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的制備 制備方法同實施例一，不同之處在于將反應(yīng)原料由制備例3化合物改為制備例5化合物。m/z(M+1)+594 實施例四 (R)-N-((2-(4-4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的制備 制備方法同實施例三，不同之處在于將反應(yīng)原料由S-叔丁基亞磺酰胺改為R-叔丁基亞磺酰胺。m/z(M+1)+594 實施例五 (S)-N-((5-(4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的制備 制備方法同實施例，不同之處在于將反應(yīng)原料由制備例3化合物改為制備例4化合物。m/z(M+1)+567 實施例六 (R)-N-((5-(4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的制備 制備方法同實施例二，不同之處在于將反應(yīng)原料由制備例3化合物改為制備例4化合物。m/z(M+1)+567 實施例七 (S)-N-((2-(4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的制備 制備方法同實施例一，不同之處在于將反應(yīng)原料由制備例3化合物改為制備例6化合物。m/z(M+1)+584 實施例八 (R)-N-((2-(4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的制備 制備方法同實施例一，不同之處在于將反應(yīng)原料由制備例3化合物改為制備例6化合物。m/z(M+1)+584 實施例九 (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 將甲硫基甲基氯化鎂/THF溶液(0.3mol)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻反應(yīng)液到-80℃以下，保溫5min，快速加入實施例一化合物(57.6g，0.1mol)和無水THF(200ml)的溶液，保持內(nèi)溫-80℃以下。保溫攪拌10min，處理。將反應(yīng)液傾入飽和食鹽水(3000ml)中，加乙酸乙酯(2000ml)，分液；有機層用飽和食鹽水(2000ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮得黃色固體50g。
將上步所得黃色固體溶于THF(1000ml)中，用HCl-乙醇調(diào)pH＝1，室溫攪拌2小時，處理。加濃氨水調(diào)pH＝9，加飽和食鹽水(2000ml)和乙酸乙酯(1500ml)，分液，有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯-乙酸乙酯/THF＝10/1)，收集合格組分，濃縮，得標題化合物30g，編號為化合物1。m/z(M+1)+535 實施例十 (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 方法A將實施例九所得化合物(2.0g)，碘甲烷(0.5g)和三乙胺(0.7g)溶于THF(150ml)中，加熱至回流反應(yīng)2h。停止加熱，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，加入乙酸乙酯提取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物柱層析純化(氯仿/甲醇＝100∶1)得標題化合物1.5g，編號為化合物2。
方法B將實施例九化合物(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(6ml)、甲酸(3ml)，室溫攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液沖入到冰水(500ml)中，過濾，抽干，濾餅用THF溶解后，硅膠制砂，柱層析純化得標題化合物4.2g，編號為化合物2。m/z(M+1)+549 按實施例十的制備方法，以實施例九所得化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(S)型

實施例十一 (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 制備方法同實施例九，不同之處在于將反應(yīng)原料由實施例一化合物改為實施例三化合物，編號為化合物14。m/z(M+1)+552 按實施例十的方法，以實施例十一化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(S)型
實施例十二 (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 制備方法同實施例九，不同之處在于將反應(yīng)原料由實施例一化合物改為實施例五化合物，編號為化合物27。m/z(M+1)+525 按實施例十的方法，以實施例十二化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(S)型
實施例十三 (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 制備方法同實施例九，不同之處在于將反應(yīng)原料由實施例一化合物改為實施例二化合物，編號為化合物40。m/z(M+1)+535 按實施例十的制備方法，以實施例十三所得化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(R)型
實施例十四 (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 制備方法同實施例九，不同之處在于將反應(yīng)原料由實施例一化合物改為實施例四化合物，編號為化合物53。m/z(M+1)+552 按實施例十的方法，以實施例十四化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(R)型
實施例十五 (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 將二甲亞砜(0.4mol)溶于無水THF(2000ml)，氮氣保護下冷卻到-20℃，滴加n-BuLi(0.3mol)。滴畢，保溫攪拌30min。冷卻反應(yīng)液到-80℃以下，保溫5min，快速加入實施例一化合物(57.6g，0.1mol)和無水THF(200ml)的溶液，保持內(nèi)溫-80℃以下。保溫攪拌10min，處理。將反應(yīng)液傾入飽和食鹽水3000ml中，加乙酸乙酯2000ml，分液；有機層用飽和食鹽水2000ml洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮得黃色固體42g。
將上步所得黃色固體溶于THF(1000ml)中，用HCl-乙醇調(diào)pH＝1，室溫攪拌2小時，處理。加濃氨水調(diào)pH＝9，加飽和食鹽水(2000ml)和乙酸乙酯(1500ml)，分液，有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯--乙酸乙酯/THF＝5/1)，收集合格組分，濃縮，得標題化合物20g，編號為化合物66。m/z(M+1)+551 實施例十六 (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 制備方法同實施例十，不同之處在于反應(yīng)原料由實施例七化合物改為實施例十五化合物，編號為化合物67。m/z(M+1)+566 按實施例十的制備方法，以實施例十五所得化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(S)型
實施例十七 (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 制備方法同實施例十五，不同之處在于將反應(yīng)原料由實施例一化合物改為實施例二化合物，編號化合物79。m/z(M+1)+551 按實施例十的制備方法，以實施例十七所得化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(R)型
實施例十八 (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 方法A將二甲砜(37.6g，0.4mol)溶于無水THF(2000ml)，氮氣保護下冷卻到-20℃，滴加n-BuLi(0.3mol)。滴畢，保溫攪拌30min。冷卻反應(yīng)液到-80℃以下，保溫5min，快速加入實施例一化合物(57.6g，0.1mol)和無水THF(200ml)的溶液，保持內(nèi)溫-80℃以下。保溫攪拌10min，處理。將反應(yīng)液傾入飽和食鹽水3000ml中，加乙酸乙酯2000ml，分液；有機層用飽和食鹽水2000ml洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮得黃色固體42g。
將上步所得黃色固體溶于THF(1000ml)中，用HCl-乙醇調(diào)pH＝1，室溫攪拌2小時，處理。加濃氨水調(diào)pH＝9，加飽和食鹽水(2000ml)和乙酸乙酯(1500ml)，分液，有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯--乙酸乙酯/THF＝5/1)，收集合格組分，濃縮，得標題化合物20g，編號為化合物92。
方法B將實施例九或?qū)嵤├逅没衔锔?50g)和甲醇/水的混合溶劑(7∶3，1000ml)投入到反應(yīng)瓶中，溶解后，分次加入過硫酸氫鉀制劑(100g)，加完后繼續(xù)于室溫攪拌反應(yīng)2小時。過濾，濾餅用甲醇/水的混合溶液洗滌，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH＝8，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(500ml×2)提取，合并有機層，再用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，柱層析純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝100∶1)得標題化合物40g，黃色固體。m/z(M+1)+567；e.e值95.2％ [(S)97.6％，(R)2.4％] 按實施例十的制備方法，以實施例十八所得化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(S)型

實施例十九 (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 方法A同實施例十八方法A，不同之處在于將起始原料由實施例一化合物改為實施例二化合物，編號為化合物105； m/z(M+1)+567；e.e值95.8％[(R)97.9％，(S)2.1％] 方法B同實施例十八方法B，不同之處在于起始原料由實施例九、實施例十五化合物改為實施例十三或?qū)嵤├呋衔铩?br> 按實施例十的制備方法，以實施例十九所得化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(R)型

實施例二十 (S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 制備方法同實施例十八方法A，不同之處在于將反應(yīng)原料由實施例一化合物改為實施例三化合物，編號為化合物118。
m/z(M+1)+584；e.e值91.4％[(S)95.7％，(R)4.3％] 按實施例十的方法，以實施例二十化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(S)型

實施例二十一 (R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 制備方法同實施例十八方法A，不同之處在于將反應(yīng)原料由實施例一化合物改為實施例四化合物，編號為化合物131。
m/z(M+1)+584；e.e值92.2％[(R)96.1％，(S)3.9％] 按實施例十的方法，以實施例二十一化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(R)型

實施例二十二 (S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 方法A制備方法同實施例十八方法A，不同之處在于將反應(yīng)原料由實施例一化合物改為實施例五化合物，編號為化合物144。
m/z(M+1)+557；e.e值93.0％[(S)96.5％，(R)3.5％] 方法B制備方法同實施例方法B，不同之處在于將反應(yīng)原料由實施例九、實施例十五化合物改為實施例十二化合物。
按實施例十的方法，以實施例二十二化合物為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備
備注帶*碳原子為(S)型
試驗例一 體外抗腫瘤活性評價 試驗方法SRB 細胞株A431；MCF-7 試驗設(shè)計細胞與不同濃度化合物溫育72小時，采用SRB法評價化合物對細胞增殖的抑制程度，計算抑制率，根據(jù)抑制率采用Logit方法計算IC50，比較化合物的體外抗腫瘤活性。
抑制率計算方法抑制率(％)＝(對照組OD值-用藥組OD值)/對照組OD值×100％ 試驗結(jié)果


試驗例二 化合物97(±)、化合物97、化合物110、拉帕替尼對肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的療效 說明“±”表示外消旋 1摘要 評價并比較化合物97(±)、化合物97、化合物110、拉帕替尼對肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的療效。化合物97、化合物97、化合物110、拉帕替尼均明顯抑制人肺癌Calu-3的生長；療效排序依次為化合物110、化合物97(±)、化合物97、拉帕替尼?；衔?10引起大部分小鼠腫瘤縮小。小鼠對上述藥物均能很好地耐受。
2實驗目的 評價并比較化合物97(±)、化合物97、化合物110、拉帕替尼對肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的療效。
3實驗動物 BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。合格證號SCXK(滬)2007-0005。飼養(yǎng)環(huán)境SPF級。
4實驗步驟 裸小鼠皮下接種肺癌Calu-3細胞，待腫瘤生長至150-300mm3后，將動物隨機分組(d0)。給藥劑量和給藥方案見表1。每周測2-3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(V)計算公式為 V＝1/2×a×b2其中a、b分別表示長、寬。
5結(jié)果 化合物97(±)、化合物97、化合物110、拉帕替尼均明顯抑制人肺癌Calu-3的生長；療效排序依次為化合物110、化合物97(±)、化合物97、拉帕替尼；其中后二者療效基本相當?；衔?10引起5/6腫瘤縮小，其中1只腫瘤縮小超過50％。小鼠對上述藥物均能很好地耐受。


權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
R1表示
其中Ar選自被取代基取代或未被取代的呋喃或噻唑，所述的取代基選自鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的個數(shù)為1或2個；R2、R3彼此獨立地選自
(1)氫、
(2)烷基、
(3)烯基、
(4)炔基、
(5)烷氧基、
(6)烷氧基烷基、
(7)環(huán)烷基、或
(8)環(huán)烷基烷基，
Y選自任選被R4、R5取代的苯基或1H-吲唑基；其中，R4選自芐基、鹵代-、二鹵代-或三鹵代芐基、芐氧基、鹵代-、二鹵代-或三鹵代芐氧基；
R5選自氫、羥基、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基；
帶*碳原子為手性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一種對映體形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于Ar選自未被取代的呋喃或噻唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R2、R3彼此獨立地選自
(1)氧、
(2)C1-4烷基、
(3)C2-5烯基、
(4)C1-4烷氧基、
(5)C1-4烷氧基C1-4烷基、
(6)C3-8環(huán)烷基、或
(7)C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R4選自芐基、鹵代-芐基、鹵代-芐氧基，優(yōu)選鹵代-芐基或鹵代-芐氧基；R5選自氫、鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于帶*號碳原子以(R)構(gòu)型存在或以(S)構(gòu)型存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于帶*號碳原子以富含(R)或(S)形式存在，優(yōu)選(R)或(S)構(gòu)型含量≥90％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的化合物包括
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；和
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
8.制備如權(quán)利要求1中式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括下列步驟
1)通式(Ⅱ)化合物與叔丁基亞磺酰胺反應(yīng)，得到通式(Ⅲ)化合物；
2)通式(Ⅲ)化合物與通式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，得通式(Ⅴ)化合物；
3)通式(Ⅴ)化合物在酸性條件下反應(yīng)，得通式(Ⅵ)化合物；
4)通式(Ⅵ)化合物與試劑R2-L或R3-L反應(yīng)，得通式(Ⅶ)化合物；
5)通式(Ⅶ)化合物與氧化劑反應(yīng)，得通式(Ⅰ)化合物；
其中，
R1、Y、Ar、R2、R3、帶*號碳原子如權(quán)利要求1所定義；
T為硫原子或亞磺?；?；
叔丁基亞磺酰胺為光學純，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一種對映體形式存在；
M為堿金屬離子或鹵代-堿土金屬離子，選自Li+、Na+、K+、[MgCl]+或[MgBr]+；且
L為離去基團，選自鹵素原子或磺酰氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于
在步驟3)中所用的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，優(yōu)選鹽酸；且
在步驟5)中所述的氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、雙氧水或過硫酸氫鉀，優(yōu)選過硫酸氫鉀。
10.制備如權(quán)利要求1中式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括下列步驟
1)通式(Ⅱ)化合物與叔丁基亞磺酰胺反應(yīng)，得到通式(Ⅲ)化合物；
2)通式(Ⅲ)化合物與通式(A)化合物反應(yīng)，得通式(B)化合物；
3)通式(B)化合物在酸性條件下反應(yīng)，得通式(C)化合物；
4)通式(C)化合物與試劑R2-L或R3-L反應(yīng)，得通式(Ⅰ)化合物；
其中，
R1、Y、Ar、帶*號碳原子如權(quán)利要求1所定義；
叔丁基亞磺酰胺、M、L如權(quán)利要求11所定義；
在步驟3)中所用的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，優(yōu)選鹽酸。
11.通式(Ⅶ)化合物，所述化合物為合成如權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物的中間體
其中Y、Ar、R2、R3、帶*碳原子如權(quán)利要求1所定義，T為硫原子或亞磺?；?br> 12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于所述的化合物包括
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲業(yè)磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；和
(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
13.一種藥用組合物，該組合物含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的用途，其中所述疾病是惡性腫瘤或者牛皮癬。
全文摘要
本發(fā)明涉及光學純喹唑啉類化合物，特別是通式(I)的化合物，其中R1、Y如說明書所定義；其制備方法，含有它們的藥物組合物以及其用途；還涉及通式(VII)化合物，它們是制備通式(I)化合物的中間體，其中Ar、R2、R3、m、n、T、帶*碳原子如說明書所定義。
文檔編號A61P17/06GK101787017SQ20091000852
公開日2010年7月28日 申請日期2009年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者岑均達, 唐家鄧, 吳雪松 申請人:岑均達