專利名稱：祖師麻提取物緩釋貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及祖師麻提取物緩釋貼劑及其制備方 法，該緩釋貼劑可以治療肩周炎、關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、趺打損傷涉引起的 疼痛、腫脹等癥。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腰腿痛、趺打損傷是一種發(fā)病率高、涉及人群廣
泛的多發(fā)性、廣發(fā)性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，55歲以上的人群中， 關(guān)節(jié)炎發(fā)病率為80%。 1999年世界衛(wèi)生組織將關(guān)節(jié)炎與心血管疾病及癌 癥列為威脅人類健康的三大殺手。俗語(yǔ):"疼得滿地爬，離不開(kāi)祖師麻"。 祖師麻辛溫入肝，消腫止痛，活血通絡(luò)，為民間久用止痛名藥。目前含 祖師麻的復(fù)方制劑主要有注射劑、片劑、硬膏劑等。注射治療給患者帶 來(lái)巨大的痛苦和消費(fèi)，口服抗炎鎮(zhèn)痛藥等除常見(jiàn)的胃腸道的副反應(yīng)，還 存在潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)，因此中藥經(jīng)皮給藥途徑稱為現(xiàn)代醫(yī)藥研究的熱 點(diǎn)。
國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道了有關(guān)祖師麻有效部位制備方法。公開(kāi)號(hào)為CN 1883618A的專利( 一種祖師麻有效部位及其制備方法與應(yīng)用)報(bào)道了 一 種祖師麻有效部位的制備，使用水或低級(jí)醇或含水低級(jí)醇浸漬或滲漉法 提取，使用大孔樹(shù)脂法分離，沒(méi)有提及超聲提取法和硅膠分離法。浸漬 和滲漉法都耗時(shí)長(zhǎng)，效率低，且大孔樹(shù)脂應(yīng)用低濃度醇水溶液洗脫，其 主要有效成分祖師麻甲素結(jié)構(gòu)極不穩(wěn)定，在水溶液中易變質(zhì)，收率不穩(wěn) 定。而超聲法高效、省時(shí)，易于操作，且硅膠柱分離法純化時(shí)，整個(gè)分 離純化過(guò)程中粗浸膏不與水接觸，色譜梯度洗脫，分離效果好，收率高 并且穩(wěn)定。公開(kāi)號(hào)為CN 1857702A的專利(祛毒祖師麻及其外用透皮吸 收制劑和制備工藝)報(bào)道了祛毒祖師麻取物浸膏及其噴霧劑和凝膠劑的 制備方法，沒(méi)有針對(duì)貼劑。祛毒祖師麻浸膏是祖師麻與生姜、甘草等草 藥一起煎煮制成的，沒(méi)有對(duì)祖師麻粗提物進(jìn)行現(xiàn)代工藝的分離純化，另 外由于噴霧劑、凝膠劑等在使用上還有一些難以克服的問(wèn)題，必須經(jīng)過(guò) 頻繁噴出、涂擦，而后溶劑揮發(fā)，藥物暴露在皮膚表面，不但藥物易析 出結(jié)晶，且容易被衣服擦掉，造成藥量不夠，療效不穩(wěn)定。與上述劑型 相比較，用壓敏膠制備的貼劑具有給藥次數(shù)少、劑量準(zhǔn)確、剝離強(qiáng)度好、 與皮膚粘貼牢固、對(duì)皮膚的激刺激性和過(guò)敏性極弱，用藥方便，療效顯著, 患者用藥依從性好優(yōu)點(diǎn)。因此本發(fā)明研發(fā)祖師麻壓敏膠分散型貼劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種祖師麻提取物經(jīng)皮緩釋貼劑及其制備方 法。本發(fā)明將祖師麻精制浸膏制成經(jīng)皮貼劑。該經(jīng)皮貼劑分三層，防粘 層、背襯層和貯藥層，其中防粘層和背襯層與普通透皮貼劑相同，貯藥 層又稱中間層，為藥庫(kù)和壓敏膠合并層，由藥物和基質(zhì)組成。其基質(zhì)包 括硅酮壓敏膠或異丁烯類聚合物或丙烯酸酯類聚合物以及它們的衍生物、復(fù)合透皮促進(jìn)劑。藥物為祖師麻提取物；祖師麻提取物占貯藥層的
0.5-20wt% ，壓敏膠用量占貯藥層的70-99wt。/。，復(fù)合經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑總 用量占貯藥層的0-20wt%,有必要時(shí)可加 一 定量抗氧劑。
經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑選用了丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400、 二甲基乙 酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮 酮、尿素、甘油單油酸)酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻 酸異丙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、香葉醇、橙花叔醇、薄 荷醇、薄荷醇乙酯、薄荷醇丙酯、薄荷醇丁酯、薄荷醇戊酯、薄荷醇己 酯、薄荷醇庚酯、薄荷醇辛酯、薄荷醇壬酯、薄荷醇癸酯、薄荷醇十二 酯、薄荷醇十四酯、薄荷醇十六酯、薄荷醇十八酸酯、薄荷醇油酸酯、 薄荷醇乳酸酯、薄荷醇水楊酸酯、薄荷醇酯、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤(pán) -20、司盤(pán)-40、司盤(pán)-60、司盤(pán)-80、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、草酸中的一種或幾種作為復(fù)合透皮促進(jìn)劑，其總用量為0%到20%。
所述的祖師麻提取物為由如下提取分離方法獲得6-12倍量50%-90% 乙醇超聲提取30min-120min, 6-10倍量50。/o-90o/。乙醇超聲30min-90min, 合并提取液；減壓蒸除乙醇得水溶液，等量乙酸乙酯萃取三次，合并后 蒸干乙酸乙酯得浸膏，得膏率為80: l(生藥重量浸膏重量)；少量甲 醇溶解，3-6倍量硅膠拌樣，5-20倍拌樣硅膠為分離硅膠裝柱，上樣，石 油醚-乙酸乙酯系統(tǒng)洗脫(比例為20:1-1:2), HPLC檢測(cè)每流分祖師麻甲素 含量，合并含祖師麻甲素流分；減壓蒸除溶劑得祖師麻提取物。祖師麻 甲素含量^30%。
背襯i選用含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無(wú)紡布。防粘層為表面經(jīng)硅 油防粘處理的聚酯膜或紙。
所述貼劑的制備工藝是將主藥祖師麻提取物、壓敏膠和一定種類的 經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油底基紙上，經(jīng)過(guò)30-12(TC干 燥，5min-50min然后用包括PVC或無(wú)紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成 10cm2 50cm2即得。膠層厚50jam ~ 100jim。
本發(fā)明的祖師麻提取物經(jīng)皮緩釋貼劑可通過(guò)給藥面積的調(diào)整控制給 藥劑量，藥物以零級(jí)釋放，24小時(shí)持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療效持 久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便;本貼劑還具有粘 附性、柔順性好；刺激性極小等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)如下實(shí)例更詳細(xì)闡釋本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚的是:本發(fā)明決不僅限于 實(shí)施例，或者僅表現(xiàn)為實(shí)施例。 實(shí)施例1
祖師麻藥材500克，第一次4升90。/。乙醇超聲提取60min,第二次4升 90。/。乙醇超聲30min合并提取液，蒸除乙醇得水溶液，等量乙酸乙酯萃三 次，合并后蒸干乙酸乙酯得浸膏6.25克，少量甲醇溶解，5倍量浸膏重的 硅膠拌樣，15倍拌樣硅膠量為分離硅膠裝柱，上樣，乙酸乙酯-石油醚系統(tǒng)洗脫，HPLC檢測(cè)每流分祖師麻甲素含量，合并含祖師麻甲素流分，蒸
除溶劑得祖師麻提取物約lg。將處方量祖師麻提取物溶于適量乙酸乙酯
中與處方量促滲劑和壓敏膠充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)60。C 干燥20分鐘，然后用包括PVC或無(wú)紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成10cm2 即得。膠層厚80pm lOO)im。
處方組成祖師麻提取物 0.0^(1%) 丙烯酸壓敏膠 2.96g(99%)
實(shí)施例2
除處方組成如下，其余用與實(shí)施例l同樣的方法。
處方組成祖師麻提取物0.03g(l%)
聚異丁烯壓敏膠2.96g(99%)
實(shí)施例3
處方組成祖師麻提取物0.03g(l%)
聚異丁烯壓敏膠2.94g(98%)
肉桂酸薄荷醇酯0.03g(l%)
實(shí)施例4
除處方組成如下，其余用與實(shí)施例l同樣的方法。
處方組成袓師麻提取物0.03g(l%)
聚異丁烯壓敏膠2.94g(98%)
氮酮0.03g(l%)
實(shí)施例5
除處方組成如下，其余用與實(shí)施例l同樣的方法。
處方組成祖師麻提取物0.15g(5%)
聚異丁烯壓敏膠2.31g(77%)
肉桂酸薄荷醇酯0.24g(8%)
氮酮0.15g(5%)
丙二醇0.15g(5%)
實(shí)施例6
除處方組成如下，其余用與實(shí)施例l同樣的方法。
處方組成祖師麻提取物0.6g(20%)
聚異丁烯壓敏膠2.10g(70%)
肉桂酸薄荷醇酯0.15g(5%)
氮酮0.12g(4%)維生素E 0.03g(P/0)
體外經(jīng)皮試驗(yàn)
將180g左右的雄性大鼠用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動(dòng) 剃須刀小心將剩下的毛剔除干凈，頸推脫臼處死大鼠，剝離皮膚，除去 皮下脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后于-3(TC儲(chǔ)藏備用。
釆用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行經(jīng)皮吸收試驗(yàn)，水洛溫度32。C，經(jīng)皮面 積0.96cm2,接收池體積2.5ml，接收液為pH7.4磷酸鹽緩沖溶液。將貼劑 粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池上，分別于2、 4 、 6 、 8 、 10 、 12 、 24小時(shí)取樣2ml，補(bǔ)充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進(jìn)行分析。
祖師麻甲素HPLC測(cè)定條件色譜柱Inertsil ODS C18柱 (250mmx4.6mm);流動(dòng)相流動(dòng)相為甲醇:5%冰醋酸溶液(40.'60);檢測(cè) 波長(zhǎng)325nm;流速1.0mL/min;進(jìn)樣量20|iL。
以上實(shí)施例中測(cè)得祖師麻甲素24h累計(jì)透過(guò)量結(jié)果分別為13.66， 16.96， 55.29， 38.22， 283.37和630.65pg/cm2。
權(quán)利要求
1. 祖師麻提取物緩釋貼劑，由背襯層、貯藥層及防粘層構(gòu)成，其特征在于貯藥層包括祖師麻提取物、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中祖師麻提取物占貯藥層組成的0.5-20wt％，壓敏膠用量占貯藥層組成的70-99wt％，復(fù)合經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑總用量占貯藥層組成的0-20wt％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的祖師麻提取物緩釋貼劑，其特征在于祖 師麻提取物由如下提取分離方法獲得6-12倍量50%-90%乙醇超聲提取 30min-120min, 6-10倍量50°/。-90%乙醇超聲30min-90min,合并^取液； 減壓蒸除乙醇得水溶液，等量乙酸乙酯萃取三次，合并后蒸千乙酸乙酯得 浸膏，得膏率為80: l(生藥重量浸膏重量)；少量甲醇溶解，3-6倍量 硅膠拌樣，5-20倍拌樣硅膠為分離硅膠裝柱，上樣，石油醚-乙酸乙酯 系統(tǒng)洗脫(比例為20:1-1:2)， HPLC檢測(cè)每流分祖師麻甲素含量，合并含 祖師麻甲素流分；減壓蒸除溶劑得祖師麻提取物，祖師麻甲素含量>30 %。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的祖師麻提取物緩釋貼劑，其特征在于壓敏 膠所選用的基質(zhì)材料為硅酮類、異丁烯類聚合物或丙烯酸酯類聚合物以及 它們的衍生物中的一種或多種化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的祖師麻提取物緩釋貼劑，其特征在于所述 的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400、 二甲基乙酰胺、二 乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮酮、尿素、 甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二 酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、香葉醇、橙花叔醇、薄荷醇、薄荷醇乙酯、 薄荷醇丙酯、薄荷醇丁酯、薄荷醇戊酯、薄荷醇己、薄荷醇庚酯、薄荷醇 辛酯、薄荷醇壬酯、薄荷醇癸酯、薄荷醇十二酯、薄荷醇十四酯、薄荷醇 十六酯、酯薄荷醇十八酸酯、薄荷醇油酸酯、薄荷醇乳酸酯、薄荷醇水楊 酸酯、薄荷醇酯、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-P比咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤(pán)-20、司盤(pán)-40、司盤(pán)-60、 司盤(pán)-80、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸中的一種或幾種，其總 用量為0%到20%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的祖師麻提取物緩釋貼劑，其特征在于背襯層 選用含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無(wú)紡布。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的祖師麻提取物緩釋貼劑，其特征在于防粘層 為表面經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜或紙。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的祖師麻提取物緩釋貼劑，其特征在于還可加 入抗氧劑。
8. —種如權(quán)利要求l所述的祖師麻提取物緩釋貼劑的制備方法，其 特征在于將祖師麻提取物、壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂 布于硅油底基紙上，經(jīng)過(guò)30-120。C干燥，5min-50min,然后用包括PVC或 無(wú)紡布的被背材料復(fù)合，沖切成10cm2~50cm2,即制成祖師麻提取物緩釋 貼劑，膠層厚50|im~ 100|iim。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種祖師麻提取物經(jīng)皮緩釋貼劑及其制備方法。祖師麻提取物貼劑包括背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)及防粘層，藥物儲(chǔ)庫(kù)由祖師麻提取物、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑組成，如有需要還可以加入增塑劑、增粘劑和抗氧劑等。所選用的壓敏膠為硅酮壓敏膠或異丁烯壓敏膠或丙烯酸酯壓敏膠，可選用其中的一種或多種化合物。本發(fā)明經(jīng)皮貼劑能避免口服產(chǎn)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)及對(duì)胃腸道的刺激；克服軟膏、硬膏、搽劑、霜?jiǎng)┑戎苿┐嬖诘慕o藥量不確定、易污染衣物等不足；藥物恒速釋放，使療效持久平穩(wěn)；貼劑使用方便，柔順性好，黏附性適宜。應(yīng)用本法制備的祖師麻貼劑中祖師麻甲素24h累計(jì)透過(guò)量明顯高于市售祖師麻貼膏。
文檔編號(hào)A61K135/00GK101518599SQ20091001082
公開(kāi)日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2009年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月24日
發(fā)明者何仲貴, 亮 方, 溫子一 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)