專利名稱：：馬來酸桂哌齊特的改進制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及馬來酸桂哌齊特的一種制備方法，屬于醫(yī)藥
技術領域：
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背景技術：
：馬來酸桂哌齊特化學名為反式-l-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪順丁烯二酸鹽；英文名為CinepazideMaleate，其分子式為C26H35N302，化學結構式(I)如下馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止(^2+跨膜進入血管平滑肌細胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。能增強腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加。其還能提高紅細胞的柔韌性和變形性，提高其通過細小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)。該產(chǎn)品通過提高腦血管的血流量，促進改善腦的代謝。臨床適應癥有(1)腦血管疾病腦動脈硬化，一過性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成，腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥。(2)心血管疾病冠心病、心絞痛，如用于治療心肌梗塞，應配合有關藥物綜合治療。(3)外周血管疾病下肢動脈粥樣硬化病，血栓閉塞性脈管炎，動脈炎、雷諾氏病等。專利文獻US3634411、JP2180876A、CN1631877A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A和徐娟、王林[中國新藥雜志.2003,12(8):625-626]公開的馬來酸桂哌齊特(I)的制備方法均采用如下所示的合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>首先氯乙酰吡咯啶與哌嗪反應制備l-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II);其次，再與由反式3，4，5三甲氧基肉桂酸和二氯亞砜制得的反式-3，4，5三甲氧基肉桂酰氯反應制備桂哌齊特游離堿(III);最后與馬來酸成鹽，制備得到馬來酸桂哌齊特(I)。專利文獻US3634411中報道的馬來酸桂哌齊特的合成是以反式-3,4，5_三甲氧基肉桂酰氯和卜[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)為原料，碳酸氫鈉為縛酸劑，在無水苯為溶劑的體系中4(TC下縮合制得桂哌齊特游離堿(III)(收率65%)，再在丙酮中與馬來酸成鹽，經(jīng)無水乙醇重結晶制得熔點為135。C的產(chǎn)品(I)。該法收率較低，所采用的溶劑無水苯毒性較大，在制藥工業(yè)中已限制使用。JP2180876A所公開的馬來酸桂哌齊特的合成是以反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰鹵和1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)為原料，在叔胺(如脂肪胺三正丙胺或三丙胺；氮雜胺類如吡啶、甲基吡啶類、二甲基吡啶類或嗎啉類物質)和惰性有機溶劑下反應制得桂哌齊特游離堿(m)，再和馬來酸成鹽得到馬來酸桂哌齊特(I)。北京四環(huán)制藥有限公司(CN1631877A、CN1246310C、專利號ZL200410009826.0)在制備桂哌齊特游離堿(III)時，采用二氯甲垸或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺做溶劑，以無機堿KOH，NaOH，碳酸鉀，碳酸鈉或碳酸氫鈉為縛酸劑，制得135。C138。C的該產(chǎn)品(收率78%);所得產(chǎn)品(III)在無水乙醇中與馬來酸成鹽，經(jīng)無水乙醇重結晶制得熔點為nrci73"c的馬來酸桂哌齊特(I)(收率90%)。對桂哌齊特游離堿(III)的分離方法是將反應液分出二氯甲烷層后過濾濃縮得油狀物，用乙酸乙酯加熱溶解，放冷析出固體。CN1876646A公開了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法。在制備桂哌齊特游離堿(m)時，亦采用二氯甲烷為溶劑，在未加縛酸劑條件下于15t:2(tc制得106。C109。C的產(chǎn)品(收率76.5%);所得產(chǎn)品(III)在95%乙醇中與馬來酸成鹽制得熔點為118。C122。C的粗品(I)(收率90.8%)，經(jīng)95%乙醇，異丙醇，丙酮，氯仿或其任意組合重結晶制得熔點為17(TC175t:的馬來酸桂哌齊特(I)(收率75.397.8%)。徐娟，王林[中國新藥雜志.2003，12(8):625-626]認為1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)本身為強堿，可以作為縛酸劑而直接用反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和l-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)為原料，在二氯甲烷溶劑中于室溫下反應制備桂哌齊特游離堿(III)，收率69.4%。所得產(chǎn)品(III)在無水乙醇中與馬來酸成鹽，得到熔點為13(TC132X:的馬來酸桂哌齊特(I)(收率51.9%)。該制備方法的顯著特點是收率低，產(chǎn)品質量不好。在CN101260092A中所公開的制備桂哌齊特游離堿(III)的方法是將反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和1-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)在乙酸酯類溶劑中反應814小時，氯仿萃取濃縮后用甲苯和環(huán)己烷的混合液熱溶析晶，收率80%。該法缺陷是使用了毒性較大的氯仿為萃取劑，反應時間亦較長。CN1631877A，CN1246310C和CN1876646A在制備1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)時所用哌嗪均大大過量，在后處理過程中運用了多次真空減壓蒸餾或水蒸氣蒸餾，由于哌嗪在蒸餾操作過程中極易結晶，從而堵塞冷凝管，給實際操作帶來困難；而且均在回流條件下反應，導致雙取代哌嗪副產(chǎn)物較多，使得產(chǎn)品不易純化。CN101260092A所公開的制備l-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)的方法是..將氯乙酰吡咯啶、哌嗪和鹽酸，以水為溶劑室溫下進行反應，然后加入堿性物質調(diào)節(jié)PH值，再從反應體系中萃取收集產(chǎn)物(II)。該法雖然能較好地克服蒸餾操作過程中帶來的冷凝管堵塞、回流條件使得雙取代哌嗪副產(chǎn)物較多等缺陷；但其亦存在較大的缺陷使用了毒性較大的氯仿為萃取劑；在除去反應體系中多余的哌嗪過程中依次進行了減壓濃縮、水蒸氣蒸餾、甲苯回流除水等繁瑣的操作。專利文獻CN101362738A公開了一種馬來酸桂哌齊特新的合成方法(如下路線所示)。該方法的特征在于由哌嗪或六水哌嗪在含有醇類的有機溶劑中和等當量的無機酸反應制得哌嗪單無機酸鹽(IV)，與由反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酸和氯化亞砜反應制得的反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應制得反式-1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(V);再與由氯乙酰氯和四氫吡咯反應得到的氯乙酰吡咯啶反應制備桂哌齊特游離堿(III);最后直接在乙醇或丙酮溶液與馬來酸成鹽，并經(jīng)重結晶后制得熔點為172"C175"C馬來酸桂哌齊特(I)。該法步驟較長，收率也較低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術問題是改進馬來酸桂哌齊特的制備方法，具體表現(xiàn)在:(1)在制備1-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)時，減少哌嗪的量，采用較溫和的反應條件，以減少雙取代哌嗪副產(chǎn)物的產(chǎn)生，同時要避免在后處理過程中運用多次真空減壓蒸餾或水蒸氣蒸餾；(2)在制備桂哌齊特游離堿(III)時，采用毒性低、安全性好的溶劑，簡化后處理操作，提高產(chǎn)品質量；提供一種適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的馬來酸桂哌齊特的制備方法。本發(fā)明解決技術問題的方案是1.1-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)的制備反應式操作將無水碳酸鉀、無水哌嗪加入無水乙醇中溶解，室溫攪拌下滴加入氯乙?；量┼?，并繼續(xù)保溫反應；反應混合物過濾或離心，收集溶液，蒸出溶齊U;加入丙酮并攪拌均勻，混合物過濾或離心，收集溶液，蒸出溶劑后真空干燥。GC或TLC跟蹤反應進程，甲醇為展開劑，碘熏，氯乙酰吡咯烷R產(chǎn)0.7，1-哌嗪乙?；量┼產(chǎn)O.4)上述操作過程中不溶丙酮物為哌嗪，過濾干燥后可重復利用；所收集得到的濾液亦可直接用于下步反應中。2.桂哌齊特游離堿(III)的制備反應式OMe操作將l-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪溶解在溶劑中，加入縛酸劑；攪拌下加入反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，室溫反應得到桂哌齊特游離堿。所用溶劑可以選自丙酮或四氫呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基異丁基甲酮、環(huán)己酮中的任一種，或其任意組合；優(yōu)選用丙酮。所述縛酸劑釆用三乙胺，用量是12摩爾當量。采用丙酮做反應溶劑時，反應完后分離桂哌齊特游離堿的方法是反應液過濾蒸干溶劑，殘留物用水和二氯甲烷的混合溶液回收后再用氫氧化鈉溶液調(diào)PH至1214;二氯甲烷萃取后無水硫酸鎂干燥；過濾濃縮得棕黃色油狀物，用甲苯或甲苯/環(huán)己垸熱溶，放冷析出固體，過濾后得到桂哌齊特游離堿。精帝'J:上述所得桂哌齊特游離堿粗品，用甲苯熱溶，放冷析出晶體，過濾后得到桂哌齊特游離堿精品。3.桂哌齊特馬來酸鹽(I)的制備反應式OMeOMe操作:將桂哌齊特游離堿加熱溶解在無水乙醇中，攪拌下勻速加入到馬來酸的無水乙醇溶液中，攪拌均勻，室溫靜置析晶，過濾收集白色晶體得到馬來酸桂哌齊特。精制將上所得的馬來酸桂哌齊特粗品，用無水乙醇、丙酮或其混合溶液加熱攪拌回流后，靜置冷至室溫析晶，過濾收集得到馬來酸桂哌齊特白色晶體。綜上所述，本發(fā)明對制備馬來酸桂哌齊特的方法作了下列改進1.在制備i-[(i-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(n)時1)由文獻報道的回流攪拌改為室溫反應，降低了設備要求，節(jié)省能源。2)由丙酮溶解過濾法代替多次水蒸氣蒸餾或真空減壓蒸餾法，除去多余哌嗪；避免了冷凝管堵塞，哌嗪得到了回收利用，同時減少了能耗。2.在制備桂哌齊特游離堿(III)時1)將US3634411中采用的溶劑無水苯，CN1631877A采用的二氯甲烷或氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，改用為丙酮或四氫呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基異丁基甲酮、環(huán)己酮中的任一種，或其任意組合，優(yōu)選丙酮。2)將US3634411中采用縛酸劑碳酸氫鈉，CN1631877采用的氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉或碳酸氫鈉，改用為三乙胺作縛酸劑。3)采用甲苯對桂哌齊特游離堿粗品進行重結晶。本發(fā)明的效果和益處是制備馬來酸桂哌齊特(I)過程中，使用了價廉、低毒、安全性好的溶劑，反應條件溫和，操作簡便，副產(chǎn)物少，能耗和設備要求低，且產(chǎn)物收率較高，產(chǎn)品質量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式以下結合技術方案詳細敘述本發(fā)明的具體實施方式。實施例11)l-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪的制備反應式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>室溫下，將11.7gC0.136mo1)無水哌嗪和6.3g(0.045mol)無水碳酸鉀加到100ml無水乙醇中攪拌均勻。之后緩慢滴加6.6g(0.045mol)氯乙酰吡咯垸和30ml無水乙醇的溶液；保溫反應34小時(GC或TLC跟蹤反應進程甲醇為展開劑，碘熏，氯乙酰吡咯垸R尸0.7，1-哌嗪乙?；量┼尸0.4)，抽濾除去固體殘渣，所得濾液旋蒸干后用20ml丙酮于室溫下攪拌10min后冰水浴冷卻，抽濾除去白色粉狀物(為哌嗪，回收利用)，濾液旋蒸干后真空干燥得微黃白色固體8.4g，收率95.6%，GC純度2990/。。丄H-NMR(DMSO-d6):Sl.747(m，2H，pyrrolidine-CH2-),51.829(m，2H,pyrrolidine-CH2-),52.335(t,4H，piperazine-N(CH2)2),52.655(t，4H,piperazineN(CH2)2,)，53.000(s,2H，-CH2CO),S3.259(t,2H，pyrrolidineN-CH2-)，53.464(t,2H,pyrrolidineN-CH2-).2)桂哌齊特游離堿的制備反應式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>操作:將6.9g1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪和7.0g(2eq)Et3N溶于50ml丙酮中，冷卻至5°C。攪拌下緩慢滴加10.0g(l.l叫)反式_3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的丙酮50ml溶液，溫度控制在〈10。C。滴加完后(約0.5hr滴完)室溫下再攪拌2hr(TLC跟蹤)。抽濾除去三乙胺鹽酸鹽，并用10ml丙酮洗滌濾質。濾液蒸干，蒸干固狀物用40mlH2O和40ml二氯甲垸的混合液攪拌溶解，之后用30。/。NaOH堿化至PH^214。分出二氯甲烷層，水相再用二氯甲垸萃取20ml*3次，合并有機相。有機相依次用飽和NaHCO3水溶液40ml和飽和NaCl水溶液40ml洗滌，最后有機相用15g無水MgS04干燥。干燥物抽濾后減壓蒸干溶劑得13.7g棕黃油狀物。該油狀物用甲苯/環(huán)己垸40ml/10ml于8(TC下攪拌溶解，放冷得12g淡黃色晶狀粉末，收率80.8%。iH畫NMR(CDCl3):S1.864[m,2H,pyrrolidine-CH2-],M.973[m,2H，pyrrolidine-CH2-],S2.636[寬s，4H，piperazine-N(CH2)2],53.177(s,2H,CH2CO)，S3.480[m,4H,pyrrolidine-N(CH2)2]，53.703[寬s,2H，piperazine-CONCH2],53.816[寬s,2H，piperazine-CONCH2],S3.874(s,3H,OCH3),S3.899(s,6H,2xOCH3),56.740(s，2H，ArH),S6.753(d,lH,COCH=),57.580(d，lH,ArCH=),MS(API-ES):m/z=418.2[M++l],440.1[M+Na+]3)桂哌齊特馬來酸鹽的制備反應式操作:將桂哌齊特游離堿4.2g加到35ml無水乙醇中，加熱溶解后，攪拌下勻速加入到1.3g馬來酸的5ml無水乙醇溶液中，攪拌均勻，室溫靜置析晶，過濾后得產(chǎn)品5.0g，收率94.3%。精制將馬來酸桂哌齊特粗品4.8g，用60ml無水乙醇攪拌下加熱回流30分鐘，避光靜置冷至室溫析晶，過濾收集得到馬來酸桂哌齊特白色晶體4.1g，收率85.4%。'H-NMR(CDCl3):Sl.882[m,2H,pyrrolidine-CH2-]，52.004[m,2H，pyrrolidine-CH2-]，53.392[m,4H,piperazine-N(CH2)2]，S3.464[m,4H,piperazine-CON(CH2)2]，S3.835(s，2H,CH2CO)，53.876(s，3H，OCH3)，S3.894(s，6H，2xOCH3),S4.021(寬s,4H，pyrrolidine-CON(CH2)2),56.300(s，2H,maleicacid2xCH=)，S6.743(d，lH,-COCH=),S6.757(s,2H,ArH)，57.612(d,lH，ArCH=).實施例21)四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪的制備反應式:CIN-HN麗OHNN-一N.O室溫下，將15.6gC0.181mo1)無水哌嗪加到100ml無水乙醇中攪拌均勻。之后緩慢滴加6.6g(0.045mol)氯乙酰吡咯烷和30ml無水乙醇的溶液；保溫反應34小時(GC或TLC跟蹤反應進程甲醇為展開劑，碘熏，氯乙酰吡咯烷R產(chǎn)0.7，l-哌嗪乙酰基吡咯啶R產(chǎn)0.4);反應液旋蒸干后用20ml丙酮于室溫下攪拌10min后冰水浴冷卻，抽濾除去白色粉狀物(為哌嗪，回收利用)，濾液旋蒸干后真空干燥得微黃白色固體8.8g，收率100%，GC純度90.3。/0。!H-麗R(DMSO國d6):M.747(m，2H，pyrrolidine-CH2-),S1.829(m，2H,pyrrolidine-CH2-),52,335(t，4H,piperazine-N(CH2)2),52.655(t，4H,piperazineN(CH2)2,),S3.000(s，2H，-CH2CO),53.259(t,2H,pyrrolidineN-CH2-)，S3.464(t,2H,pyrrolidineN-CH2-).2)桂哌齊特游離堿的制備反應式OMeO.HNN-\_/MeOMeO'操作將7.2g1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪和7.0g(2eq)Et3N溶于50ml丙酮中，冷卻至5。C。攪拌下緩慢滴加10.0g(l.leq)(E)3，4,5-三甲氧基肉桂酰氯的丙酮50ml溶液，溫度控制在<10"。滴加完后(約0.5hr滴完)室溫下再攪拌2hr(TLC跟蹤)。抽濾除去三乙胺鹽酸鹽，并用10ml丙酮洗滌濾質。濾液蒸干，蒸干固狀物用40mlH20和40ml二氯甲烷的混合液攪拌溶解，之后用30%NaOH堿化至PH4214。分出二氯甲烷層，水相再用二氯甲垸萃取20mP3次，合并有機相。有機相依次用飽和NaHC03水溶液40ml和飽和NaCl水溶液40ml洗滌，最后有機相用15g無水MgS04干燥。干燥物抽濾后減壓蒸干溶劑得14.2g棕黃油狀物。該油狀物用甲苯/環(huán)己烷二30ml/10ml于8(TC下攪拌溶解，放冷得12.8g淡黃色晶狀粉末，收率84.2%H-NMR(CDCl3):S1.864[m，2H,pyrrolidine國CH2-]，S1.973[m,2H,pyrrolidine-CH2-],S2.636[寬s,4H,piperazine—N(CH2)2],S3.177(s,2H,CH2CO),S3.480[m,4H,pyrrolidine-N(CH2)2],S3.703[寬s，2H,piperazine-CONCH2],53816[寬s,2H,piperazine-CONCH2],S3.874(s，3H,OCH3),53.899(s,6H，2xOCH3),56.740(s，2H,ArH)，S6.753(d,lH,COCH=),57.580(d,lH，ArCH=).MS(API-ES):m/z=418.2[M++l]，440.1[M+Na+]3)桂哌齊特馬來酸鹽的制備反應式OMeOMe操作:將桂哌齊特游離堿4.2g加到35ml無水乙醇中，加熱溶解后，攪拌下勻速加入到1.3g馬來酸的5ml無水乙醇溶液中，攪拌均勻，室溫靜置析晶，過濾后得產(chǎn)品5.0g，收率94.3%<將馬來酸桂哌齊特粗品4.5g，用60ml無水乙醇攪拌下加熱回流30分鐘，避光靜置冷至室溫析晶，過濾收集得到馬來酸桂哌齊特白色晶體3.8g，收率84.4%。H-雨R(CDCl3):51.882[m，2H，pyrrolidine-CH2-]，S2.004[m,2H,pyrrolidine-CH2-]，S3.392[m，4H，piperazine-N(CH2)2],S3.464[m，4H，piperazine-CON(CH2)2],S3.835(s，2H，CH2CO),S3,876(s,3H，OCH3),S3.894(s，6H，2><OCH3)，S4.021(s，4H,pyrrolidine-CON(CH2)2)，56.300(s,2H,maleicacid2xCH=),S6.743(d，lH,-COCH=),S6.757(s，2H，ArH)，S7.612(d,lH,ArCH=).實施例31)l-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪的制備反應式<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在室溫下，將11.7g(0.136mol)無水哌嗪和6.3g(0.045mol)無水碳酸鉀加到100ml無水乙醇中攪拌均勻。之后緩慢滴加6.6g(0.045mol)氯乙酰吡咯烷和30ml無水乙醇的溶液；保溫反應34小時(GC或TLC跟蹤反應進程甲醇為展開劑，碘熏，氯乙酰吡咯烷R產(chǎn)0.7，l-哌嗪乙?；量┼尸0.4)，抽濾除去固體殘渣，所得濾液旋蒸干后用20ml丙酮于室溫下攪拌10min后冰水浴冷卻，抽濾除去白色粉狀物(為哌嗪，回收利用)，濾液旋蒸干后真空干燥得微黃白色固體8.4g，收率95.6%，GC純度^99。/c)。'H-NMR(DMSO扁d6):51.747(m，2H,pyrrolidine-CH2-),S1.829(m,2H，pyrrolidine-CHr),S2.335(t,4H，piperazine-N(CH2)2)，S2.655(t，4H,piperazineN(CH2)2，)S3.000(s,2H,-CH2CO)，53.259(t,2H,pyrrolidineN-CH2-)，53.464(t,2H，pyrrolidineN-CH2-).2)桂哌齊特游離堿的制備反應式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>操作將7.0g1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪和7.0g(2eq)Et3N溶于50ml丙酮中，冷卻至5。C。攪拌下緩慢滴加10.0g(l.leq)(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的丙酮50ml溶液，溫度控制在〈1(TC。滴加完后(約0.5hr滴完)室溫下再攪拌2hr(TLC跟蹤)。抽濾除去三乙胺鹽酸鹽，并用10ml丙酮洗滌濾質。濾液蒸干，蒸干固狀物用40mlH20和40ml二氯甲烷的混合液攪拌溶解，之后用30%NaOH堿化至PH4214。分出二氯甲烷層，水相再用二氯甲垸萃取20mP3次，合并有機相。有機相依次用飽和NaHC03水溶液40ml和飽和NaCl水溶液40ml洗滌，最后有機相用15g無水MgS04干燥。干燥物抽濾后減壓蒸干溶劑得13.9g棕黃油狀物。該油狀物用甲苯/環(huán)己烷:30ml/10ml于8(TC下攪拌溶解，放冷得12.0g淡黃色晶狀粉末，收率81.1%。'H-畫R(CDCl3):S1.864[m,2H,pyrrolidine畫CHr]，M.973[m，2H,pyrrolidine-CH2-],52.636[寬s,4H,pipemzine—N(CH2)2],S3.177(s,2H,CH2CO),S3.480[m,4H,pyrroliditie-風(:112)2],53.703[寬3,21^^6化^1^隱(30>^^12]，53.816[寬3,211^6『&211^-(:0>^112],53.874(s,3H,OCH3),53.899(s，6H，2xOCH3),56.740(s,2H，ArH)，S6.753(d，lH,COCH=),57.580(d,lH，ArCH=).MS(API-ES):m/z=418.2[M++l]，440.1[M+Na+]3)桂哌齊特馬來酸鹽的制備反應式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>操作:將桂哌齊特游離堿4.2g加到35ml無水乙醇中，加熱溶解后，攪拌下勻速加入到1.3g馬來酸的5ml無水乙醇溶液中，攪拌均勻，室溫靜置析晶，過濾后得產(chǎn)品4.8g，收率90.6%。精制將馬來酸桂哌齊特粗品4.5g，用60ml無水乙醇加熱攪拌回流30分鐘，避光靜置冷至室溫析晶，過濾收集得到馬來酸桂哌齊特白色晶體4.0g，收率88.9%。'H畫畫R(CDCl3):51.882[m,2H,pyrrolidine-CH2-],52.004[m,2H,pyrrolidine-CH2-]，S3.392[m，4H，piperazine-N(CH2)2],53.464[m,4H,pipemzine-CON(CH2)2],53.835(s,2H,CH2CO),S3.876(s,3H，OCH3),S3.894(s,6H，2xOCH3)，S4.021(寬s,4H，pyrrolidine-CON(CH2)2)，56,300(s，2H,maleicacid2xCH=),S6.743(d，lH，-COCH=),S6.757(s，2H,ArH),57.612(d,lH,ArCH=)。權利要求1.馬來酸桂哌齊特的改進制備方法，其特征在于步驟(1)將無水哌嗪加入無水乙醇中，加入無水碳酸鉀，室溫下與氯乙?；量┼し磻?～4小時，經(jīng)后處理后制得1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪；步驟(2)將1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪溶解在溶劑中，加入三乙胺；攪拌下加入反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，室溫反應完畢后經(jīng)后處理得到桂哌齊特游離堿；所述溶劑選自丙酮、四氫呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基異丁基甲酮或環(huán)己酮中的任一種，或其任意組合；優(yōu)選丙酮；步驟(3)將桂哌齊特游離堿與馬來酸成鹽，重結晶后得到馬來酸桂哌齊特。2.根據(jù)權利要求l所述的馬來酸桂哌齊特的改進制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的后處理方法是反應混合物過濾或離心，收集濾液，蒸出溶劑；加入丙酮并攪拌均勻，混合物過濾或離心，收集濾液，蒸出溶劑后真空干燥。3.根據(jù)權利要求1所述的馬來酸桂哌齊特的改進制備方法，其特征在于，歩驟(2)所述的后處理方法是將反應液過濾后蒸干溶劑，殘留物用水和二氯甲垸的混合溶液回收后用氫氧化鈉稀溶液調(diào)PH至1214;二氯甲烷萃取后用無水硫酸鎂干燥；過濾濃縮得棕黃油狀物，用甲苯或甲苯/環(huán)己垸熱溶，放冷析出晶體，過濾。4.根據(jù)權利要求1所述的馬來酸桂哌齊特的改進制備方法，其特征在于，步驟(2)中桂哌齊特游離堿的精制方法是將桂哌齊特游離堿粗品用甲苯熱溶，放冷析出晶體，過濾。全文摘要一種馬來酸桂哌齊特的改進制備方法，屬于醫(yī)藥
技術領域：
。其特征包括將無水哌嗪和氯乙?；量┼ぴ跓o水乙醇中室溫下反應制得1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪，其后處理方法是丙酮溶解過濾法；再在室溫下與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應得到桂哌齊特游離堿，所用縛酸劑為三乙胺，溶劑選自丙酮或四氫呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基異丁基甲酮、環(huán)己酮等，優(yōu)選丙酮；最后與馬來酸成鹽后得到馬來酸桂哌齊特。本發(fā)明的效果和益處是制備馬來酸桂哌齊特(I)過程中，使用了價廉、低毒、安全性好的溶劑，反應條件溫和，操作簡便，副產(chǎn)物少，能耗和設備要求低，且產(chǎn)物收率較高，產(chǎn)品質量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61P9/00GK101508685SQ20091001091公開日2009年8月19日申請日期2009年3月26日優(yōu)先權日2009年3月26日發(fā)明者翔于,劉華祥,孟慶偉,張成海,董述祥,郝雅男,健都,陳祥麟申請人:大連理工大學;大連美羅藥業(yè)股份有限公司