專利名稱：一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，特別是涉及一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑的制備 方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。它可以將 藥物粉f或溶液包埋在直徑為納米級(jí)的微粒中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn) 入人或動(dòng)物體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變 被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肺、脾、肝和骨髓等組織器官中積蓄， 從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。本發(fā)明的
氟苯尼考脂質(zhì)體在雞肺泡中的藥物濃度比其他組織中高8-16倍。與 CN10144484A的油乳劑有本質(zhì)區(qū)別，其乳粒要小上萬倍。脂質(zhì)體最初是由英國(guó) 學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散 在水中自然形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被 水相隔開，雙分子層厚度約為4納米。后來，將這種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙 分子小囊稱為脂質(zhì)體。1971年英國(guó)萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體。脂質(zhì) 體是由磷脂、膽固醇等為膜材包合而成。這兩種成分不但是形成脂質(zhì)體雙分子 層的基礎(chǔ)物質(zhì)，而且本身也具有極為重要的生理功能。用磷脂與膽固醇作脂質(zhì) 體的膜材時(shí)，必須先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶 劑，在器壁上形成均勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互 間隔定向排列的雙分子層所組成。按結(jié)構(gòu)和粒徑，脂質(zhì)體可分為單室脂質(zhì)體、 多室脂i體、含有表面活性劑的脂質(zhì)體。按性能，脂質(zhì)體可分為一般脂質(zhì)體(包 括上述單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體和多相脂質(zhì)體等)、特殊性能脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì) 體、PH敏感脂質(zhì)體、超聲波敏感脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體和磁性脂質(zhì)體等。按荷電 性，脂質(zhì)體可分為中性脂質(zhì)體、負(fù)電性脂質(zhì)體、正電性脂質(zhì)體。
3氟苯尼考(Florfeniol)，化學(xué)名稱[R— (R1.T) ]-2，2-二氯-N-(氟甲基)-2-羥一2_[4-(甲基磺酰)苯蜀乙基}乙酰胺，分子式C12H14C12FN04S ，分子 量358.211863，性狀本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末、無臭、味苦。在 二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微 溶解。經(jīng)研究證明氯霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)中引起再生障礙性貧血的主要基團(tuán)是芳香 環(huán)上的對(duì)位硝基。而氟苯尼考則是以CH3S04取代了N02基團(tuán)，使化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā) 生了改變，故用于動(dòng)物體內(nèi)不產(chǎn)生再生障礙性貧血的不良反應(yīng)。這是于上世紀(jì) 80年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用氯霉素類的廣譜抗菌藥。由美國(guó)先靈 一保雅公司創(chuàng)制。1990年首次在日本上市，1993年挪威批準(zhǔn)該藥治療鮭的癤病， 1995年法國(guó)、英國(guó)、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性 疾病。在日本和墨西哥還批準(zhǔn)用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細(xì)菌性疾 病(邱銀生等，1996)。目前在亞洲、歐洲、美洲的20多個(gè)國(guó)家上市，我國(guó)也 已通過了該藥的審批。被批準(zhǔn)臨床用于魚類、牛、豬等動(dòng)物的細(xì)菌性疾病。氟 苯尼考是新一代氯霉素類動(dòng)物專用廣譜抗生素，具有抗菌廣譜、吸收好、體內(nèi) 分布廣、安全高效等特點(diǎn)，對(duì)敏感菌所致的畜禽細(xì)菌性疾病治療效果顯著。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，是提供一種獸用廣譜抗菌藥氟尼考的藥物新載體的制備方 法，即氟尼考脂質(zhì)體制劑，以大幅度提高氟尼考藥物的藥效，如雞的氣囊炎等 呼吸系統(tǒng)疾病，減低藥物毒性和提高藥物穩(wěn)定性能。
釆用的技術(shù)方案是
一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑，包括以下組分
以重比容百分比計(jì)氟苯尼考藥物5-15%、月旨相2.5-15%、膜材1-1.5%、濕 潤(rùn)劑5-3^.5%和防腐劑0.1-0.3%，余量為水。
上4氟苯尼考脂質(zhì)體制劑，是以大豆磷脂或卵磷脂為膜材，大豆油、橄欖 油、菜籽油等為脂相，乙醇、丙二醇、聚乙二醇、異丙醇等為濕潤(rùn)劑，防腐劑 采用苯甲酸鈉，采用高壓均質(zhì)機(jī)制備的氟苯尼考納米級(jí)乳液，粒度為小于10納 米。
一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑的制備方法，是將氟尼考2-6kg、苯甲酸鈉40g， 放入20L的燒杯中，加入丙二醇2—15L，置膠體磨中打勻后，加入注射用大豆油l一6kg，再置膠磨中打勻，再加入大豆磷脂400~600g，用膠體磨打勻，加注射用水0.5—1L，用膠體磨反復(fù)打勻，再加注射用水至40L,用膠體磨打勻，再置于^TS高壓均質(zhì)機(jī)中，在800~1200bar壓力下反復(fù)均質(zhì)，乳液達(dá)到10納米以下，即為成品。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于
1、 良好的制劑性質(zhì)
制備脂質(zhì)體所用到的脂材毒性小，生物相溶性好，沒有免疫反應(yīng)。
2、 提高療效
氟苯尼考納米脂質(zhì)體乳液，經(jīng)十批三萬只雞使用證明，對(duì)雞的氣囊炎療效較好。
3、 具有良好的耙向性脂質(zhì)體的耙向性有四種類型
1) 被動(dòng)(天然)耙向性天然靶向性是脂質(zhì)體靜脈給藥的基本特征。是由
于脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞作為體外異物吞噬而產(chǎn)生的體內(nèi)分布特征。脂質(zhì)體的這種特征被廣泛應(yīng)用于肺、肝腫瘤等的治療和防止淋巴系統(tǒng)腫瘤等的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。
2) 隔室靶向性隔室靶向性指的是脂質(zhì)體通過不同給藥方式進(jìn)入人體之后可以對(duì)T同部位具有靶向性。
3) 物理靶向性在脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)過程中，利用作用部位的物理因素或化學(xué)因素的改變而改變脂膜的通透性，引起脂質(zhì)體選擇性釋放藥物，從而達(dá)到靶向給藥之目的。這種物理或化學(xué)的因素包括局部pH變化，病變部位溫度變化，磁場(chǎng)的變化等。目前物理耙向脂質(zhì)體設(shè)計(jì)最為成功的例子是溫度敏感脂質(zhì)體。
4) 主動(dòng)耙向性這種耙向性是在脂質(zhì)體上連接某種識(shí)別分子，即所謂的配體通過配體分子特異性專一地與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)分子作用，使得脂質(zhì)體在靶區(qū)域釋藥。常見的配體有糖、植物凝血素、肽類激素、小半抗原、抗體和其他蛋白質(zhì)。
4、 長(zhǎng)效作用
藥物包裹于脂質(zhì)體內(nèi),可降低在組織中擴(kuò)散而緩慢向血液中釋放藥物,從而延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。
5、 減低藥物毒性脂M體能選擇性地分布于某些組織和器官,增加藥物對(duì)淋巴系統(tǒng)的定向性，提高藥物在靶部位的治療濃度。尤其對(duì)抗癌藥物,能使之選擇性地殺傷癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞，對(duì)正常組織、細(xì)胞的毒性明顯降低或無損害作用。對(duì)脂質(zhì)體表面性質(zhì)進(jìn)行改變，如粒徑大小、表面電荷、組織特異性抗體等,可提高藥物對(duì)耙區(qū)的選擇性，從頂也降低了毒性,減少了不良反應(yīng)。
6、提高藥物穩(wěn)定性
納米級(jí)乳液不沉淀，穩(wěn)定性好，可以與水任意比例混溶。將一些不穩(wěn)定的易氧化的藥物制成脂質(zhì)體之后，由于藥物包封在脂質(zhì)體中，受到類脂雙分子層膜的保護(hù)，可以顯著提高其穩(wěn)定性。同時(shí)在進(jìn)入體內(nèi)之后，由于脂質(zhì)體膜的保護(hù)，藥物可以免受機(jī)體酶系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的降解。
具 實(shí)施方式
實(shí)^例一
一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑，以重比容百分比計(jì)是由氟苯尼考5%、苯甲酸鈉0.1%、橄欖油2.5%、大豆磷脂1%、乙醇5%，加水86.4%制備成，粒度10納米以下。
實(shí)雄例二
一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑，以重比容百分比計(jì)是由氟苯尼考10%、苯甲酸鈉0.2%、大豆油7.5%、大豆磷質(zhì)1%、異丙醇30%和水51.3%制備成，粒度IO納米以下。
實(shí)施例三
一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑，以重比容百分比計(jì)是由氟苯尼考15%、苯甲酸鈉0.3%、大豆油13%、卵磷脂1.5%、丙二醇38%和水32.2%制備成，粒度10
納米以下。實(shí)施例四
一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑，是由氟苯尼考4kg、丙二醇12L、注射用大豆油4kg、大豆磷脂600g、苯甲酸鈉40g，加注射用水至40L配制成，乳粒達(dá)到10納米以下。
實(shí)施例五
一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑，是由氟苯尼考2kg、苯甲酸鈉40g、丙二醇8L、注射用大豆油4kg、大豆磷脂400g、加注射用水至40L配制成，乳粒達(dá)到10納米以下。
實(shí)施例六
氟苯尼考脂質(zhì)體的制備方法是
將氟苯尼考4.0kg，苯甲酸鈉40g，放入20L的燒杯中，加入丙二醇12L攪勻，置膠體磨中打勻后，加入注射用大豆油4kg,再置膠體磨中打勻，再加入大豆磷脂600g，用膠體磨打勻，加注射用水0.5-lL,用膠體磨反復(fù)打勻，用注射用水定容至40L，用膠體磨打勻，再置于ATS高壓均質(zhì)機(jī)中800-1500bar壓力下均質(zhì)，乳粒達(dá)到10納米以下，氟苯尼考含量為10%。
實(shí)難例七
氟苯尼考脂質(zhì)體的制備方法
將氟苯尼考2.0kg,苯甲酸鈉40g，放入20L的燒杯中，加入丙二醇8L攪勻，置膠體磨中打勻后，加入注射用大豆油6kg，再置膠體磨中打勻，再加入大豆磷脂400g，用膠體磨打勻，加注射用水0.5-lL，用膠體磨反復(fù)打勻，用注射用水定容至40L，用膠體磨打勻，再置于ATS高壓均質(zhì)機(jī)中800-1200bar壓力下均質(zhì)，乳粒達(dá)到10納米以下，氟苯尼考含量為5%。
權(quán)利要求
1、一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑，其特征在于以重比容百分比計(jì)，組分包括氟苯尼考藥物5-15％、脂相2.5-15％、膜材1-1.5％、濕潤(rùn)劑5-38.5％和防腐劑0.1-0.3％，余量為水，粒度為10納米以下；所述脂相包括大豆油、橄欖油或菜籽油等；所述膜材為大豆磷脂或卵磷脂，所述濕潤(rùn)劑包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇或異丙醇等；所述防腐劑為苯甲酸鈉等。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征是 將氟尼考2-6kg、苯甲酸鈉40g放入20L的燒杯中，加入丙二醇2—15L,置膠 體磨中打勻后，加入注射用大豆油l一6kg，再置膠磨中打勻，再加入大豆磷脂 400~600g，用膠體磨打勻，加注射用水0.5—1L，用膠體磨反復(fù)打勻，再加注 射用水至40L，用膠體磨打勻，再置于ATS高壓均質(zhì)機(jī)中，在800—1200bar壓 力下反復(fù)均質(zhì)，乳液達(dá)到10納米以下，即為成品，氟尼考含量為10%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征是 將氟苯尼考4.0kg，苯甲酸鈉40g放入20L的燒杯中，加入丙二醇12L攪勻，置 膠體磨中打勻后，加入注射用大豆油4kg，再置膠體磨中打勻，再加入大豆磷脂 600g,用膠體磨打勻，加注射用水0.5-lL，用膠體磨反復(fù)打勻，用注射用水定 容至40L，用膠體磨打勻，再置于ATS高壓均質(zhì)機(jī)中800-1200bar壓力下反復(fù)均 質(zhì)，乳粒達(dá)到10納米以下。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征是 將氟苯尼考2.0kg，苯甲酸鈉40g放入20L的燒杯中，加入丙二醇8L攪勻，置 膠體磨中打勻后，加入注射用大豆油6kg，再置膠體磨中打勻，再加入大豆磷脂 400g，，膠體磨打勻，加注射用水0.5-1L,用膠體磨反復(fù)打勻，用注射用水定 容至40L，用膠體磨打勻，再置于ATS高壓均質(zhì)機(jī)中800-1200bar壓力下反復(fù)均 質(zhì)，乳粒達(dá)到IO納米以下。
全文摘要
一種氟苯尼考脂質(zhì)體制劑制備方法，是將氟尼考2-6kg、苯甲酸鈉40g，放入20L的燒杯中，加入丙二醇2-15L，置膠體磨中打勻后，加入注射用大豆油1-6kg，再置膠磨中打勻，再加入大豆磷脂400-600g，用膠體磨打勻，加注射用水0.5-1L，用膠體磨反復(fù)打勻，再加注射用水至40L，用膠體磨打勻，再置于ATS高壓均質(zhì)機(jī)中，在800-1200bar壓力下反復(fù)均質(zhì)，乳液達(dá)到10納米以下，即為成品。本發(fā)明有良好的制劑性質(zhì)和靶向性，可提高療效，具有長(zhǎng)效作用、減低藥物毒性及提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/127GK101653415SQ20091001357
公開日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2009年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月1日
發(fā)明者王翔林 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)順旺動(dòng)物藥業(yè)有限公司