專利名稱：：一種氨曲南亞微乳凍干制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種氨曲南亞微乳制劑，特別涉及一種采用復乳法制得的氨曲南亞微乳凍干制劑。
背景技術：
：氨曲南，化學名稱為[2S-[2a，3P(z)]]-2-[[[l-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基_4_氧代_1_磺基_3_氮雜環(huán)丁垸基廣萄_2_氧代亞乙萄氨萄氧代]_2_甲基丙酸，分子式為C13H19N508S2，分子量437.44,結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>氨曲南是一種人工合成的單環(huán)P-內(nèi)酰胺抗生素，對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性，包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細菌，以及流感桿菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌等，其對銅綠假單胞菌也具有良好的抗菌作用。臨床上主要用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染，如尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染等。目前，氨曲南上市銷售的劑型為無菌分裝制劑，對原料和環(huán)境要求較高，成本較大；而氨曲南的水溶液穩(wěn)定性較差，不適合做成水針制劑。近年來，多重乳狀液也稱為復乳(multipleemulsion),特別是W/0/W型，由于存在兩個界膜面和一個油相使得包埋在內(nèi)水相中的有效成分很好保護，預期在化妝品、食品、醫(yī)藥等行業(yè)具有良好的應用前景；然而，兩層界面是復雜的分散體系，具有很高的界面自由能，導致復乳的熱力學不穩(wěn)定，常常出現(xiàn)分層或沉降、絮凝、聚結、變型或相變，由此限制了復乳的成功應用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種氨曲南亞微乳凍干制劑，大大提高氨曲南的溶液穩(wěn)定性，由于簡化了生產(chǎn)工藝，降低了制劑成本。本發(fā)明的另一個目的在于采用所述的復乳法制備氨曲南亞微乳凍干制劑，不僅提高了氨曲南的穩(wěn)定性，而且還有效解決了復乳制備工藝中常見的分層或沉降、絮凝、聚結、變型或相變等技術問題。本發(fā)明解決的技術方案如下一種氨曲南亞微乳制劑，其特征在于以氨曲南作為活性成分，加上藥學上常用的生物降解聚合物、乳化劑、骨架劑、穩(wěn)定劑等藥學上可接受的賦形劑，采用復乳法制成亞微乳制劑，進一步凍干制成注射用凍干制劑。本發(fā)明所述的氨曲南亞微乳凍干制劑，主要是由重量份計的以下組分制成氨曲南1-20份生物降解聚合物1-40份乳化劑1-20份骨架劑10-50份穩(wěn)定劑0.5-20份本發(fā)明所述的氨曲南亞微乳凍干制劑，作為優(yōu)選，重量份計的組分為:氨曲南5-15份生物降解聚合物5-20份乳化劑5-10份骨架劑10-40份穩(wěn)定劑1-10份其中，所述的生物降解聚合物包括天然生物降解聚合物和化學合成生物降解聚合物，天然生物降解聚合物選自明膠、白蛋白、殼聚糖、多糖及膠類，化學合成生物降解聚合物優(yōu)選自脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚e-己內(nèi)酯、聚脲垸、聚氨基酸等。發(fā)明人經(jīng)過大量的實驗篩選，得到以下技術手段和技術特征作為進一步優(yōu)選的方案來實現(xiàn)和達到本發(fā)明所預期的穩(wěn)定性的氨曲南亞微乳凍干制劑這一目的和效果，上述技術手段和技術特征包括例如作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的生物降解聚合物選自明膠、白蛋白、殼聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的至少一種，更優(yōu)選自殼聚糖、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乳酸/乙醇酸共聚物。所述的乳化劑優(yōu)選自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐溫80、膽固醇、膽酸、甘膽酸鈉及藥學上可接受的乳化劑中的至少一種，更優(yōu)選自聚乙烯醇、吐溫80、泊洛沙姆188，更優(yōu)選是卵磷脂和吐溫80的組合。所述的骨架劑優(yōu)選自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖及藥學上可接受的骨架劑中的至少一種，更優(yōu)選自乳糖、甘露醇、葡萄糖。本發(fā)明所述的氨曲南亞微乳凍干制劑，還可選用穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑為聚維酮K30、聚維酮K15、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一種。本發(fā)明所述的氨曲南亞微乳的粒徑一般是10-100nm之間，取制備的氨曲南亞微乳凍干劑加水溶解，用H3LA920激光散射粒度儀進行檢測。。本發(fā)明還提供一種制備氨曲南亞微乳凍干制劑的方法，制備步驟包括(1)將氨曲南溶于水，將生物降解聚合物溶于有機溶劑，二者混合攪拌15-30min，轉速100-600r/min，制成W/O型乳狀液；(2)將穩(wěn)定劑和骨架劑溶于水，溶液加入到上述W/0型乳狀液中，攪拌30-40min，轉速100-600r/min，制成W/0/W型復乳；(3)將上述W/0/W型復乳加入乳化劑的水溶液中，室溫攪拌30-60min，6轉速100-600r/min，減壓蒸除有機溶劑，離心分離，水洗滌，冷凍干燥，得亞微乳凍干制劑。上述所述的制備方法中，有機溶劑可以為乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇屮的一種或幾種，優(yōu)選是體積比1:1的丙酮和乙腈。在本發(fā)明的方法中，步驟l)中氨曲南，步驟2)中穩(wěn)定劑和骨架劑支持劑溶于水中時，所用水量的選擇沒有特別比例限制，只要水的用量能夠滿足其完全溶解在其中即可；類似地，步驟1)中生物降解聚合物溶于有機溶劑中時，其與有機溶劑的用量之間也沒有特別地比例限定，只要有機溶劑的用量能夠滿足使生物降解聚合物能夠溶于其中即可，本領域技術人員采用適合的水量和有機溶劑量進行完全溶解屬于常規(guī)技術。本發(fā)明成功實現(xiàn)采用單一乳劑制備穩(wěn)定的復乳的先例，克服了現(xiàn)有技術所述的必需在初乳和復乳兩步中均需加入乳化劑的技術偏見。通過選用適合的生物降解聚合物和有機溶劑的組合獲得了穩(wěn)定的初乳，并在外水相中加入優(yōu)選的穩(wěn)定劑從而保證了復乳的成功實現(xiàn)。在本發(fā)明的復乳法制備過程中，申請人通過創(chuàng)造性的勞動發(fā)現(xiàn)采用特定的賦形劑如生物降解聚合物、乳化劑、骨架支持劑、穩(wěn)定劑等與活性成分的組合，并且采用了不同于現(xiàn)有技術的復乳制備方法，制成更加穩(wěn)定的復乳，大大降低了分層或沉降、絮凝、聚結、變型或相變的出現(xiàn)，這是現(xiàn)有技術未曾教導的。本發(fā)明還提供了上述氨曲南亞微乳凍干制劑在制備治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染的藥物中的應用；尤其是氨曲南亞微乳凍干制劑在制備治療尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染的藥物中的應用。本發(fā)明提供的氨曲南亞微乳凍干制劑，進行穩(wěn)定性試驗考察，在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標均無明顯變化；在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月，7各項檢測指標沒有明顯變化。本發(fā)明提供的氨曲南亞微乳凍干制劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明提供的氨曲南亞微乳制劑，相對于現(xiàn)有技術具有以下優(yōu)點(1)氨曲南被包裹于亞微乳內(nèi)，大大提高了制劑的穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，降低了生產(chǎn)成本；(2)亞微乳藥物載體生物降解聚合物體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)采用常規(guī)的工藝設備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不應理解為對本發(fā)明的限制。實施例1制備氨曲南亞微乳凍干制劑配方氨曲南50g殼聚糖65g泊洛沙姆188100g葡萄糖110g聚維酮K3025g制備工藝(1)將50g氨曲南溶于800ml水，將65g殼聚糖溶于500ml乙腈和丙酮(1:1)混合溶劑，二者混合攪拌30min，轉速100r/min，制成W/0型乳狀液；(2)將110g葡萄糖和25g聚維酮K30溶于1000ml水，溶液加入到上述W/0型乳狀液中，室溫攪拌40min，轉速600r/min，制成W/0/W型復乳；(3)將上述W/0/W型復乳加入100g泊洛沙姆188的水溶液中，室溫攪拌30min，轉速300r/min，減壓蒸除乙腈和丙酮，高速離心分離，水洗滌，冷凍干燥，得亞微乳凍干制劑。8(4)粒徑的測定取制備的亞微乳凍干制劑加水溶解，加入至200ml水中，用H3LA920激光散射粒度儀進行檢測。結果，70%的粒徑小于60nm，90%的粒徑小于90nm，平均粒徑為58nm，符合靜脈注射用制劑的相關要求。對照例1制備氨曲南亞微乳凍干制劑配方氨曲南50g殼聚糖65g泊洛沙姆188100g葡萄糖110g制備工藝(1)將50g氨曲南溶于800ml水，將65g殼聚糖溶于500ml乙腈和丙酮(1:1)混合溶劑，二者混合攪拌30min，轉速100r/min，制成W/O型乳狀液；(2)將110g葡萄糖溶于1000ml水，溶液加入到上述W/0型乳狀液中，室溫攪拌40min，轉速600r/min，制成W/O/W型復乳；(3)將上述W/0/W型復乳加入100g泊洛沙姆188的水溶液中，室溫攪拌30min，轉速300r/min，減壓蒸除乙腈和丙酮，高速離心分離，水洗滌，冷凍干燥，得亞微乳凍干劑。(4)粒徑的測定取制備的亞微乳凍干制劑加水溶解，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度儀進行檢測。結果，未能完全形成乳劑，出現(xiàn)破乳現(xiàn)象，不符合靜脈注射用制劑的相關要求。兩者凍干之后，本發(fā)明的亞微乳凍干注射劑復溶之后，未出現(xiàn)明顯可見的不溶物。而對照例1由于大量的破乳發(fā)生，導致凍干注射劑復溶之后產(chǎn)生大量的可見物，不合格。實施例2制備氨曲南亞微乳凍干制劑9配方氨曲南100g聚乙二醇/聚乳酸共聚物400g聚乙烯醇100g甘露醇260g聚維酮K1515g制備工藝(1)將100g氨曲南溶于1500ml水，將400g聚乙二醇/聚乳酸共聚物溶于500ml異丙醇，二者混合攪拌15min，轉速600r/min，制成W/O型乳狀液；(2)將260g甘露醇和15g聚維酮K15溶于1000ml水，溶液加入到上述W/0型乳狀液中，室溫攪拌30min，轉速100r/min，制成W/0/W型復乳；(3)將上述W/O/W型復乳加入100g聚乙烯醇的水溶液中，室溫攪拌60min，轉速600r/min，減壓蒸除異丙醇，高速離心分離，水洗滌，冷凍干燥，得亞微乳凍干制劑。(4)粒徑的測定取制備的亞微乳凍干制劑加水溶解，加入至200ml水中，用H3LA920激光散射粒度儀進行檢測。結果，70%的粒徑小于80nm，90%的粒徑小于100nm，平均粒徑為76nm，符合靜脈注射用制劑的相關要求。實施例3氨曲南亞微乳凍干制劑的制備配方氨曲南200g聚乳酸/乙醇酸共聚物300g卵磷脂80g吐溫8050g乳糖500g右旋糖酐4058g制備工藝(1)將200g氨曲南溶于2000ml水，將300g聚乳酸/乙醇酸共聚物溶于101000ml二氯甲垸，二者混合攪拌20min，轉速300r/min，制成W/O型乳狀液；(2)將58g右旋糖酐40和500g乳糖溶于1000ml水，溶液加入到上述W/0型乳狀液中，室溫攪拌30min，轉速200r/min，制成W/O/W型復乳；(3)將上述W/O/W型復乳加入80g卵磷脂和50g吐溫80的水溶液中，室溫攪拌50min，轉速100r/min，減壓蒸除二氯甲烷，高速離心分離，水洗滌，冷凍干燥，得亞微乳凍干制劑。(4)粒徑的測定取制備的亞微乳凍干制劑加水溶解，加入至200ml水中，用H3LA920激光散射粒度儀進行檢測。結果，90%的粒徑小于80nm，平均粒徑為82nm，符合靜脈注射用制劑的相關要求。實施例4質(zhì)量研究將以上各實施例制備的樣品與上市的氨曲南粉針齊IJ(山西普德藥業(yè)有限公司，批號20080916)在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10天進行影響因素試驗考察，結果見表l;在高溫40'C、相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結果見表2;在高溫25t:、相對濕度60%±10%條件下18個月，進行長期試驗考察，檢測各項質(zhì)量指標的變化，結果見表3。表l影響因素結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>光照實施例2白色塊狀物6.5符合規(guī)定1.1499.74500Lx實施例3白色塊狀物6.7符合規(guī)定1.12101.0上市制劑白色塊狀物6.4符合規(guī)定1.8699.0表2加速試驗結果時間樣品性狀酸度澄明度有關物質(zhì)(%)(%)實施例1白色塊狀物6.7符合規(guī)定1.12100.0l月實施例2白色塊狀物6.6符合規(guī)定1.1399.8實施例3白色塊狀物6.8符合規(guī)定1.11101.1上市制劑白色塊狀物6.5符合規(guī)定1.7199.4實施例1白色塊狀物6.8符合規(guī)定1.1299.92月實施例2白色塊狀物6.6符合規(guī)定1.1499.7實施例3白色塊狀物6.8符合規(guī)定1.12101.0上市制劑白色塊狀物6.3符合規(guī)定1.7699.0實施例1白色塊狀物6.7符合規(guī)定1.1399.83月實施例2白色塊狀物6.5符合規(guī)定1.1599.5實施例3白色塊狀物6.7符合規(guī)定1.13100.9上市制劑白色塊狀物6.0不符合規(guī)定1.8598.5實施例1白色塊狀物6.6符合規(guī)定1.1599.66月實施例2白色塊狀物6.5符合規(guī)定1.1599.5實施例3白色塊狀物6.7符合規(guī)定1.14跳7上市制劑白色塊狀物5.8不符合規(guī)定1.9198.1表3長期試驗結果時間樣品性狀酸度澄明度有關物質(zhì)(%)含量(%)實施例白色塊狀物6.7符合規(guī)定1.12100.13月實施例2白色塊狀物6.6符合規(guī)定1.1399.8實施例3白色塊狀物6.8符合規(guī)定Ul101.0上市制劑白色塊狀物6.4符合規(guī)定1.7399.4實施例1白色塊狀物6.7符合規(guī)定1.12100.06月實施例2白色塊狀物6.5符合規(guī)定1.1499.7實施例3白色塊狀物6.7符合規(guī)定U2101.0上市制劑白色塊狀物6.2符合規(guī)定1.7799.0實施例1白色塊狀物6.6符合規(guī)定1.1399.99月實施例2白色塊狀物6.5符合規(guī)定U499.6實施例3白色塊狀物6.7符合規(guī)定1,13100.8上市制劑白色塊狀物6.0符合規(guī)定1.8098.7白色塊狀物^符合規(guī)定Hi99.7白色塊狀物6.4符合規(guī)定1.1699.5白色塊狀物6.8符合規(guī)定U4100.7白色塊狀物5.8不符合規(guī)定1.8498.3白色塊狀物^符合規(guī)定TT^99.6白色塊狀物6.5符合規(guī)定1.1799.5白色塊狀物6.7符合規(guī)定U5100.6白色塊狀物5.5不符合規(guī)定1.8998.0由以上結果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長期12月、18月時上市的氨曲南粉針劑澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關物質(zhì)升高；而本發(fā)明制備的氨曲南亞微乳制劑，在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天，在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，在高溫25°C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月，外觀性狀沒有明顯變化，為白色塊狀物，澄明度、pH值、含量和有關物質(zhì)等各項檢測指標也沒有明顯變化。說明本發(fā)明制備的樣品長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。實施例1實施例2實施例3上市制劑實施例1實施例2實施例3上市制劑1權利要求1、一種氨曲南亞微乳凍干制劑，其特征在于主要由重量份計的以下組分制成氨曲南1-20份生物降解聚合物1-40份乳化劑1-20份骨架劑10-50份穩(wěn)定劑0.5-20份2、根據(jù)權利要求1所述的氨曲南亞微乳凍干制劑，其特征在于重量份計的組分為<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3、根據(jù)權利要求l-2任一項所述的氨曲南亞微乳制劑，其特征在于所述的生物降解聚合物選自明膠、白蛋白、殼聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的至少一種。4、根據(jù)權利要求l-3任一項所述的氨曲南亞微乳制劑，其特征在于所述的乳化劑選自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐溫80、膽固醇、膽酸、甘膽酸鈉中的至少一種。5、根據(jù)權利要求l-4任一項所述的氨曲南亞微乳制劑，其特征在于所述的骨架劑選自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖中的至少一種。6、根據(jù)權利要求l-5任一項所述的氨曲南亞微乳制劑，其特征在于穩(wěn)定劑選自聚維酮K30、聚維酮K15、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一種。7、一種制備氨曲南亞微乳凍干制劑的方法，制備步驟包括(1)將氨曲南溶于水，將生物降解聚合物溶于有機溶劑，二者混合攪拌，制成W/0型乳狀液；(2)將穩(wěn)定劑和骨架劑溶于水，溶液加入到上述W/0型乳狀液中，攪拌，制成W/0/W型復乳；(3)將上述W/O/W型復乳加入乳化劑的水溶液中，室溫攪拌，減壓蒸除有機溶劑，離心分離，水洗滌，冷凍干燥，得亞微乳凍干劑。8、根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于有機溶劑選自乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇中的至少一種。9、根據(jù)權利要求1-8任一項所述的氨曲南亞微乳凍干制劑在制備治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染的藥物中的應用。10、根據(jù)權利要求l-8任一項所述的氨曲南亞微乳凍干制劑在制備治療尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、皮膚軟組織感染的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明提供了一種氨曲南亞微乳凍干制劑及其制備方法，所述凍干制劑主要是由重量份計的以下組分制成氨曲南1-20份，生物降解聚合物1-40份，乳化劑1-20份，骨架劑10-50份，穩(wěn)定劑0.5-20份。文檔編號A61K47/42GK101548956SQ20091001497公開日2009年10月7日申請日期2009年5月7日優(yōu)先權日2009年5月7日發(fā)明者明王申請人:明王