專利名稱：：鹽酸法舒地爾脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用的制作方法鹽酸法舒地爾脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用駄領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，具體而言題酸法舒地爾柳旨質(zhì)鵬射劑及其制備方法。同時(shí)也可用于治療椎動(dòng)脈型頸椎病。背景駄椎動(dòng)脈型頸椎病是頸椎病的常見(jiàn)癥型，因椎動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足弓撥的一類(lèi)綜合癥狀和體征。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，椎動(dòng)脈供血不足的發(fā)病因素較多，主要有(l灘動(dòng)脈與頸椎的長(zhǎng)度平衡被破壞，導(dǎo)致椎動(dòng)脈扭曲痙攣而供血不暢，引起腦內(nèi)供氧不足；(2顏?zhàn)党霈F(xiàn)骨性病M:疤離迫；(3)椎動(dòng)脈發(fā)生病變；(4)心血管及血液系統(tǒng)發(fā)生變化；(5顏?zhàn)礮輸影響。其突出特點(diǎn)是腦部癥狀多于四肢癥狀，對(duì)腦力的影響明顯大于對(duì)體力的影響；腦部癥狀是眩暈為主，發(fā)作呈間歇性，并與頭部的活動(dòng)姿賄明顯的關(guān)系，其臨棘現(xiàn)變化多端，是頸椎病各型中最，的類(lèi)型。^^ite分子結(jié)構(gòu)為5-異PS杯難劃安衍生物，屬于Rho激,審擠U，抑制平滑肌收縮的最終階1球蛋白輕鏈的磷酸化，從根本上抑制血管痙攣的發(fā)生，有效舒張粥樣衝戰(zhàn)王塊狹窄部位，并降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改善腦組織微循環(huán)，選擇性高，無(wú)"盜血"現(xiàn)象。經(jīng)研究證明法舒地爾可有效的控制椎動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足的癥狀。目前，法舒地爾的上市制劑為鹽酸法舒i稱水針劑，由天津紅日藥業(yè)股份有限公司獨(dú)家^。專利文獻(xiàn)CN1729985A中公開(kāi)了一種鹽^^去舒i稱^lt液，包含鹽酸法舒地爾，及氯化鈉、葡萄糖、氨基酸或其他藥學(xué)上可接受的##劑的溶液，通過(guò)調(diào)節(jié)pH值為4.0-7.5，脫色，滅菌制成。專利文獻(xiàn)CN1729984A中公開(kāi)了一種鹽酸法舒地爾凍干制劑的制備方法，由含有鹽酸法舒地爾和甘露醇、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、甘氨酸等藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液經(jīng)冷凍干燥制成?，F(xiàn)有技術(shù)妒的鹽酸總i稱的水針劑對(duì)存儲(chǔ)、避光的要求都很?chē)?yán)格，在4糊、保存及運(yùn)輸上都存在不便；而凍干帝躋啲制備工藝錢(qián)，成本高，使是以上兩種制劑均難以達(dá)到有效期的標(biāo)準(zhǔn)要求。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期認(rèn)真的研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用脂質(zhì)體技術(shù)帝喊的鹽酸法舒地爾注射制劑，不僅成功解決了鹽酸法舒地爾的穩(wěn)定性差的問(wèn)題，而且還可用于治療椎動(dòng)脈型頸椎病的新應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)目前的鹽酸法舒地爾注針液穩(wěn)定差的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的鹽酸法舒鵬注射劑，具體的說(shuō)，通過(guò)一定含量的賦形劑和活性成分的組合，采用pH值梯度法帝M^:發(fā)明的鹽酸^^i稱脂質(zhì)術(shù)婦寸劑，很好解決了鹽酸》掛地爾注射劑的上述問(wèn)題，獲得令人滿意的技術(shù)效果。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明掛共一種鹽酸法舒:t稱脂質(zhì)^aM劑，包含如下m份的組分鹽酸微地爾__l份_^§__2誦20份_膽固醇__0.5-10份_聚山梨酯80__1-8份作為本發(fā)明的一種實(shí)施方案，J^戶;M的鹽,總i稱脂質(zhì)術(shù)婦寸劑，包含如下重量份的組分_鹽酸法舒脅__l份___4-12份_膽固醇__0.8-6份_聚山梨酯80__2-5份其中，磷脂選自合成磷脂和天然磷脂，合成磷脂為二油酰磷脂醐旦堿、二硬脂酸磷脂醐旦堿、二棕櫚酰磷脂醐旦堿、二肉豆蔻酰磷脂,旦堿、二月桂酰卿旨醐旦堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕^I^磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種；天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂,氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫化;S磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂,氨酸、大豆磷脂,醇中的一種或幾種，雌自二月桂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油和旭磷脂,醇。本發(fā)明的鹽酸》緣i稱脂質(zhì)術(shù)謝劑，其組分還可包括0.78-10重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑，其濃度為0.9n/o-20y。(g/ml)水溶液，戶;f^l滲3t壓調(diào)節(jié)劑是調(diào)節(jié)藥液和血漿具有相同滲透壓，不會(huì)弓胞血象的任何異常變化。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鉀、乳勝內(nèi)、氨基、右旋糖酐、明膠、聚維酮類(lèi)、淀粉衍生物等，本發(fā)明中的滲透壓調(diào)節(jié)劑雌自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、7lCt醇等中的一種或幾種，最i^為0.9n/。(g/ml)氯化鈉水溶液、20n/。(g/ml)甘油水溶液和5。/c(^ml)葡萄糖水溶液。進(jìn)一步地，本發(fā)明的鹽酸法舒地爾脂質(zhì)^ait劑，其組分還可包括pH值為4.55.8的藥學(xué)上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶自磷鵬緩沖液、枸櫞麟緩沖液、碳離緩沖液、硼麟緩沖液、醋麟緩沖液中的一種或幾種，,自枸櫞-枸櫞勝內(nèi)緩沖溶液、磷酸4粦M二鉀緩沖溶液、磷酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液。作為本發(fā)明最,實(shí)施方案之一，主要是由如下組，lj成1000支鹽酸^#地爾脂質(zhì)術(shù)掛劑鹽酸法舒脅15gpH值4.5的枸櫞-禾鶘勝內(nèi)緩沖溶液300rnL作為本發(fā)明最,實(shí)施方^t二，主要是由如下組，ij成1000支鹽酸^f地爾脂質(zhì)鵬射劑二月桂St磷脂酰甘油膽固醇聚山梨酯80氯化鈉180g90g30gU.7g鹽酸激地爾30g二油酰磷脂酰甘油120g膽固醇24g聚山梨酯80150g甘油300gpH值5.2的磷酸-磷M二鉀緩沖溶液500ml。作為本發(fā)明最雌實(shí)施方案:tH，主要是由如下組辦喊iooo支鹽酸總地爾脂質(zhì)鵬糊鹽酸總土稱15g大豆磷脂鵬醇120g膽固醇60g聚山梨酯8055g葡萄糖65g11值5.8的磷酸-磷,二鈉緩沖溶液300mL本發(fā)明解決的技術(shù)方案還包括一種制備鹽酸》緣iik/爾脂質(zhì)術(shù)il寸劑的方法，包括如下步驟(1)將戰(zhàn)的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于有機(jī)歸忡，緩侵注入硫,安溶液，加熱攪拌蒸除有機(jī)翻IJ，超聲10-20併中，得空白脂質(zhì)體；戶艦有機(jī)蹄啲量是溶解磷脂、膽固醇和聚山梨酯80的最低量，戶腿的硫^l安溶液的濃度為0.02-0.1mol/L，用量和有機(jī)M湘同；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析體于滲透壓調(diào)節(jié)劑水溶液總量的3/4中，除去脂質(zhì)體外相中的硫勝安；滲itffi調(diào)節(jié)劑溶麟自戰(zhàn)的氯化鈉、甘油和葡萄糖；(3)將鹽酸法舒i妳溶于水，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩漫加入鹽勝挪佛的^^溶液，繼續(xù)保溫20-30min，加AM沖溶液和?？p的滲透壓調(diào)節(jié)劑水溶液，混勻，即得鹽酸法舒地爾脂質(zhì)體。所述的溶解鹽酸法舒地爾的水的量為育辦4頓酸法舒i稱完全溶解即可。上述制備方法中戶艦的有機(jī)溶劑，例如可以選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種^l種，為正己烷、甲醇和丙酮。有機(jī)輸啲量根據(jù)加入的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80的4^瑰擇，以完全溶解上述成分為最低量的要求，雌是基于磷脂、膽固醇和聚山梨酯80三者總重Si十的l:2-5(^ml)^lR的有機(jī)^f!j。，制備方法中戶;M的溶解鹽酸法舒地爾的水的量為會(huì),使鹽酸法舒地爾完全溶解即可，雌自基于鹽酸法舒i稱重Si十l:25-40(g/ml)體積的水。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備鹽酸法舒地爾脂質(zhì)敝射齊啲方法，包括如下(1)將上遙的百粦脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于基于三者總重量計(jì)的1:2-5(^ml)^f只的有機(jī)蹄忡，緩漫注入0.02-O.lmol/L的硫MI安溶液，加熱攪拌蒸除有機(jī)輸IJ，超聲10-20^H中，得空白脂質(zhì)體；硫^l安溶液的^f只和有機(jī)蹄廿相同；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析體于0.78-10重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為0.9%-20%(8/1111沐溶液的總量3/4中，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；(3)將鹽酸》總i稱溶于基于鹽酸》緣i稱重4i十h2540(g/ml)^f只的水中，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在離下緩勵(lì)B入鹽酸微i稱的水溶液，繼續(xù)保溫20-30min,加入緩沖溶液和剩余的滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液，混勻，即得鹽勝鄉(xiāng)綱旨質(zhì)體。本發(fā)明還提供了一種鹽酸法舒地爾脂質(zhì)#&射劑，用于治療椎動(dòng)脈型頸椎病的新應(yīng)用，給藥方式:靜脈滴注，給藥方法和劑量為30mg加入生理&7jC100ml中靜脈滴注，每日2次。專利文獻(xiàn)CN1136841C公開(kāi)了一種空白賺型脂質(zhì)體制的方法，te磷脂120mg,膽固醇18mg，聚山梨酯8020mg，先制備脂質(zhì)膜，再加入明膠繊效明膠0.067MpH7.2磷,緩沖液重量比為40:60)至5克，50。C7K浴中水化lh，40。C水浴中水化20min，超聲50min，40。C保溫用0.45(jm的微孔濾膜過(guò)濾，整粒。冷卻至室溫?，F(xiàn)有技術(shù)屬于凝膠翻旨質(zhì)體，制備過(guò)程中必需加入明膠凝膠來(lái)穩(wěn)定其脂質(zhì)體，本發(fā)明無(wú)需加入明膨賺也能獲得優(yōu)異效果。專利文獻(xiàn)CN1557479A公開(kāi)了一種干擾素脂質(zhì)鵂L膏產(chǎn)品，采用干擾劍旨質(zhì)體與乳化劑等賦形劑組成的基質(zhì)制各成乳膏劑型，組分包括干擾素脂質(zhì)體和基質(zhì)，在基質(zhì)中采用聚山梨酉旨80作為乳化劑?，F(xiàn)有技術(shù)是發(fā)現(xiàn)在基質(zhì)中加入了聚山梨酯80可以提高脂質(zhì)體穩(wěn)定性，本申請(qǐng)是在脂質(zhì)體制備中即加入了特定重;量比例的聚山梨酯，提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，這是現(xiàn)有技術(shù)未曾教導(dǎo)的。KronbeigB等人，Preparationandevaluationofstericallystabilizedliposomes:colloidalstability.serumstability,macrophageuptakeandtoxicity.JPharmSci，1990，79(8):667中公開(kāi)在由雙肉豆蔻卵磷脂、雙肉豆蔻磷酸鹽和膽固醇組成柳旨質(zhì)體中加入非離了型表面活性劑聚山梨酉旨80(4%)制備了立體穩(wěn)定的,月旨質(zhì)體。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)至采用一定成分和含量配比的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80的組合，通過(guò)一定的制備方法，無(wú)需加A^又肉豆蔻離內(nèi)磷IK也能獲得穩(wěn)定的脂質(zhì)體。本發(fā)明糊旨質(zhì)體制齊鵬己方中，加入乳化齊驟山梨酯80，不J3D^脂質(zhì)體本身沒(méi)有帶來(lái)?yè)p壞，反而能皿脂質(zhì)體的穩(wěn)定，提高其包封率，M^脂質(zhì)體的泄漏，提高其穩(wěn)定性，進(jìn)一步提高了脂質(zhì)體的療效，采用特定pH值滲激嫌得了更佳的效果。本發(fā)明提供的鹽酸纟總地爾脂質(zhì)^ai寸劑，進(jìn)行穩(wěn)定性i微考察，在高溫60°C、光照4500Lx^f牛下方爐10天，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均無(wú)明顯變化；在高溫40°C、相贈(zèng)顯度75。/。士5。/。斜牛下加速i微6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化；在高溫25。C、相)^破60。/o士10。/o^f牛下長(zhǎng)期i微18個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化。本發(fā)明提供的鹽酸纟總地爾脂質(zhì)鵬寸劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性微和娜檢查，均船規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明樹(shù)共的鹽酸法舒地爾脂質(zhì)mit劑，與現(xiàn)有技斜目比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)如下(1)鹽酸》總地爾被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，提高了帝躋啲穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；(2)鹽酸》掛ite脂質(zhì)mif劑可以治療椎動(dòng)脈型頸椎病；(3)藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi),、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和^>藥物副作用；(4)采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可:nik規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨(dú)特和普繊用的，低赫的:nik化制備方法。以下M實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)s實(shí)施例i鹽酸^^地爾脂質(zhì)體的制備處方(1000支)鹽酸法舒地爾二月桂酰磷脂酰甘油膽固醇碎為對(duì)本發(fā)明的限制-15g180g90g聚山梨酯8030g氯化鈉11.7g11值4.5的枸櫞酸-枸櫞鵬內(nèi)緩沖溶液300ml制備工藝(1)將180g二月桂酰磷脂酰甘油、90g膽固醇和30g聚山梨酯80溶于1000ml正己烷中，攪拌下緩侵注入0.05mol/L硫^l安溶液1000ml，加熱蒸除正己烷，置冰浴中超聲20min，得空白脂質(zhì)體；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于0.9。/。氯化鈉7jC溶液975ml中透析22小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫^l安；(3)將15g鹽酸纟緣地爾溶于500ml水，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩慢加入鹽勝掛iik/爾的水溶液，繼續(xù)保溫20min，加入0.9%氯化鈉水溶液325ml和pH值4.5的枸櫞酸-枸櫞,內(nèi)緩沖溶液300ml，混勻，即得鹽酸法舒地爾脂質(zhì)敝射劑。對(duì)比例1鹽酸法舒:^K脂質(zhì)體的制備(比較成分不同)處方(誦支)口11值4.5的枸櫞酸4巇)緩沖溶液300ml制備工藝同實(shí)施例1，帝勝本發(fā)明處方配比范圍外棚旨質(zhì)術(shù)掛劑。實(shí)施例2鹽酸，ife^脂質(zhì)體的制備處方(1000支)鹽撤緣地爾二月桂酰磷脂Sfe甘油膽固醇氯化鈉15g300g"g11.7g鹽酸激地爾二油酰磷脂酰甘油膽固醇聚山梨酯80甘油30g120g24g150g300g,5.2的磷酸-磷麟二鉀緩沖溶液500ml制備工藝(1)將120g二油酰磷脂酰甘油、24g膽固醇和150g聚山梨酯80溶于1200ml甲醇中，攪拌下緩漫注入0.02mol/L硫^l安溶液1200ml，加熱攪拌蒸除甲醇，置冰浴中超聲20min,得空白脂質(zhì)體；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于20。/。甘油7jC溶液1125ml中透析20小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫lil安；(3)將30g鹽酸法舒地爾溶于800ml水，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫,在攪拌下緩優(yōu)加入鹽,緣地爾的水溶液，繼續(xù)保溫30min，加入20%甘油水溶液375ml和pH值5.2的磷酸-磷,二鉀緩沖溶液500ml，混勻，即得鹽酸法舒地爾脂質(zhì)^M"劑。對(duì)比例2鹽酸緣地爾脂質(zhì)體的制備(比較制備工藝不同)處方(1000支)鹽酸法舒脅30g二油酰磷脂酰甘油120g膽固醇24g聚山梨酯80150g甘油300gpH值5.2的磷酸-磷,二鉀緩沖溶液500ml制備工藝(1)將120g二油酰磷脂酰甘油、24g膽固醇和150g聚山梨酯80溶于1200ml甲醇中；(2)將30g鹽酸纟緣i稱和300g甘油溶于500mlpH值為5.2的磷酸-磷酸氫二鉀緩沖溶液中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加M拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)至鵬稠狀態(tài)時(shí)，再加入1500ml7jC，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留甲醇，超聲30min,轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，,勻質(zhì)30min，得鹽酸纟緣ii^K脂質(zhì)術(shù)掛劑。實(shí)施例3鹽酸,也爾脂質(zhì)體的制備處方(畫(huà)支)鹽酸法舒鵬15g煩粦脂麵醇120g膽固醇60g聚山梨酯8055g葡萄糖65gpH值5.8的磷酸-磷,二鈉緩沖溶液300ml制備工藝(1)將120g大豆磷脂Wl醇、60g膽固醇和55g聚山梨酯80溶于1000ml丙酮中，攪拌下緩廈注入0.1mol/L硫^f安溶液1000ml，加熱攪拌蒸除丙酮，置冰浴中超聲10min，得空白脂質(zhì)體；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析體于5。/。麟糖7jC溶液975ml中透析22小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；(3)將15g鹽酸纟緣iik/爾溶于500ml水，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩漫加入鹽勝總ii^K的水溶液，繼續(xù)保溫20min，加入5°/。葡萄糖水溶液325ml和pH值5.8的磷酸-磷,二鈉緩沖溶液300ml，混勻，即得鹽酸法舒鵬脂質(zhì)鵬寸劑。i微例1爐率的測(cè)定取實(shí)施例和對(duì)比例制備柳旨質(zhì)敝射劑，高效液相色譜法檢測(cè)鹽酸法舒地爾的總^M為M，，柱色譜法分離脂質(zhì)體。取1.58葡聚糖;繊0-50,用pH6.8磷Kk緩沖液浸泡溶脹12h以上，m層析柱內(nèi)(200X10mm)，用i^磷Kk緩沖液沖洗平衡，分別取實(shí)施例1-2和對(duì)比例1-2得到的鹽酸法舒i跡脂質(zhì)^l寸劑1.6ml，加入層析住頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml、;^B兌，^M0.8ml/min，收集的洗脫液加入鵬劑(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測(cè)鹽酸,i稱的^Mi。表1包封率測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由以上結(jié)果可知，本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施例處方配比制得糊旨質(zhì)體^^寸割艮高，符合實(shí)際生產(chǎn)要求；而本發(fā)明范圍外的對(duì)比例處方配比制得柳旨質(zhì)體包封率很低，和實(shí)施例相比有明顯的差距，不適合生產(chǎn)要求。i微例2粒徑的檢測(cè)取實(shí)施例1-3和對(duì)比例l-2制備糊旨質(zhì)體制劑，采用顯微圖像分析儀測(cè)定脂質(zhì)體的粒徑分布，結(jié)果如表2:表2f射5檢測(cè)結(jié)果實(shí)施例實(shí)施例1對(duì)比例1實(shí)施例2對(duì)比例2實(shí)施例3平均粒徑110ilOnm420±10nm100ilOnm550±10nm120nm士10nm外觀球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻不均勻，雜L球狀，均勻由以上結(jié)果可知，實(shí)施例1-3帝幌的脂質(zhì)體顯球狀，粒徑均勻，范圍為80-200nm;對(duì)比例1-2審幌的脂質(zhì)體微不定，雜亂無(wú)章，大小不一，粒徑不均勻，范圍為300-800nm。試驗(yàn)例3穩(wěn)定性考察將以上各實(shí)施例和對(duì)比例帝i恪的樣品與上市的鹽酸法舒i稱、湖液(天津紅日藥份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20071228)在高溫60。C、光照4500Lx斜牛下放置10天進(jìn)行影響因素i^^考察，結(jié)果見(jiàn)表3;在高溫40。C、相X^顯度750/0±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速i^^考察，結(jié)果見(jiàn)表4;在高溫25"、相對(duì)Mit60%±10%斜牛下18個(gè)月，進(jìn)行長(zhǎng)期i^^考察，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，結(jié)果見(jiàn)表5。表3影響因素結(jié)果時(shí)間樣品性狀鵬澄明度有鄉(xiāng)質(zhì)(%)賴(％)o天實(shí)施例1琉澄明溶液4.5船規(guī)定0.25100.7對(duì)比例1琉澄明溶液4.5船規(guī)定0.2799.8實(shí)施例2琉澄明溶液5.2船規(guī)定0.2699.9對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液5.2船規(guī)定0.2499.8實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.8船規(guī)定0.25100.2上市綱琉澄明溶液5.0船規(guī)定0.3199.6實(shí)施例1琉澄明溶液4.5船規(guī)定0.26100.610天高溫60°C對(duì)比例1實(shí)施例2對(duì)比例2琉澄明溶液琉澄明溶液無(wú)色澄明溶液4.35.15.0船規(guī)定船規(guī)定船規(guī)定0.300.270.2899.599.999.6實(shí)施例3琉澄明溶液5.7船規(guī)定0.26100.1上市制劑無(wú)色澄明溶液4.8船規(guī)定0.3599.4實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液4.5船規(guī)定0.25100.510天光照4500Lx對(duì)比例1鄉(xiāng)例2對(duì)比例2實(shí)施例3雜澄明溶液雜澄明溶液琉澄明溶液琉澄明溶液4.25.25.05.8船規(guī)定船規(guī)定船規(guī)定船規(guī)定0.310.270.280.2599.499.899.5100.1上市制劑無(wú)色澄明溶液4.9船規(guī)定0.3699.5表4加速i離結(jié)果時(shí)間樣品性狀驗(yàn)澄明度有鄉(xiāng)質(zhì)(%)含量(％)實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液4.5船規(guī)定0.25l歸對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液4.3船規(guī)定0.2999.6l月實(shí)施例2無(wú)色澄明溶液5.2船規(guī)定0.2699.8對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液5.1船規(guī)定0.2799.5實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.8船規(guī)定0.25100.1上市制劑無(wú)色澄明溶液5.0船規(guī)定0.3499.5實(shí)施例l無(wú)色澄明溶液4.4船規(guī)定0.26100.6對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液4.2船規(guī)定0.3299.32月實(shí)施例2無(wú)色澄明溶液5.1船規(guī)定0.2699.8對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液49船規(guī)定0.3199.3實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.7船規(guī)定0.25100.1上市制劑琉澄明溶液4.8船規(guī)定0.3899.33月實(shí)施例l琉澄明溶液4.5船規(guī)定0.26100.5對(duì)比例1趙澄明溶液4.0不船規(guī)定0.3599.0實(shí)施例2琉澄明溶液5.2船規(guī)定0.2799.7對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液4.7M始規(guī)定0.3699.0實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.7船規(guī)定0.25跳0上市制劑趙澄明溶液4.5不船規(guī)定0.4399.0實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液44船規(guī)定0.27100.4對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液3.8不船規(guī)定0.4198.3實(shí)施例2雜澄明溶液5.1船規(guī)定0.2899.66月對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液4.3不船規(guī)定0.4498.1實(shí)施例3琉澄明溶液5.6船規(guī)定0.27l訓(xùn)上市制劑琉澄明溶液4.2不符合規(guī)定0.4998.4表5長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間樣品性狀離澄明度有鄉(xiāng)質(zhì)(%)含量(％)實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液4.5船規(guī)定0.25100.7對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液4.4船規(guī)定0.3099.63月實(shí)施例2對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液5.25.0船規(guī)定船規(guī)定0.260.2799.999.7實(shí)施例3琉澄明溶液5.8船規(guī)定0.25100.2上市制劑琉澄明溶液4.9船規(guī)定0.3499.5實(shí)施例1琉澄明溶液4.5船規(guī)定0.26100.6對(duì)比例1琉澄明溶液4.2船規(guī)定0.3399.26月實(shí)施例2無(wú)色澄明溶液5.1船規(guī)定0.2799.9對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液4.8船規(guī)定0.3199.2實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.7船規(guī)定0.26纖l上市制劑無(wú)色澄明溶液4.7船規(guī)定0.3799.39月實(shí)施例1琉澄明溶液4.4船規(guī)定0.26l歸對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液40船規(guī)定0.3899.0'實(shí)施例2無(wú)色澄明溶液5.2符合規(guī)定0.2799.8<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>藥源性等眩暈；(2顧椎^^頁(yè)底先天性畸形、腦廓傷口綜合癥^5頁(yè)部外傷所致的頸性眩暈；(3洽并嚴(yán)重心、肝、腦、腎疾病，對(duì)本研究所用藥物過(guò)艦同時(shí)使用其他治療眩暈藥物；(4)精神疾病者及妊娠、哺乳期婦女；(5)^齡大于70歲及知瞎不同意者。2、藥物艦方法(1)治療組含鹽酸法舒i跡30mg的脂質(zhì)^^lt劑加入生S&7jC100ml中靜脈滴注，每日2次，14天為一療程；(2)對(duì)照組氟，嗪(西比靈)早晚各10mg，一星期后{又^±服用10mg，14天為一療程。(3)上市產(chǎn)品組鹽勝總ite注射液(天津紅日藥^l殳份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20071228)30mg加入生ffifc水100ml中靜脈滴注，每日2次，14天為一療程。3、觀薪旨標(biāo)治療前后均進(jìn)行癥狀學(xué)i，口進(jìn)行TCD檢測(cè)，觀驗(yàn)狀變化，記総頁(yè)動(dòng)脈(LVA)、右頸動(dòng)脈(RVA)、基底動(dòng)脈(BA)的血流狀況。同時(shí)臨床療^^用VASif^法(模擬視覺(jué)評(píng)分法)判定療效眩暈癥微l解或明顯減輕75%100%為顯效，眩暈癥狀離25%74%為有效，眩暈癥狀減輕<25%為無(wú)效。治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月。4、統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)組間比采用f檢驗(yàn)。微例5臨床i，結(jié)果1、研^t^本情況90例Ait病人臨床癥狀均有眩暈頭痛、耳鳴、健忘、目艮花、肢體駄、感覺(jué)異常，經(jīng)頸椎X線檢查有頸椎骨質(zhì)增生、肥大、變性，頸椎生理曲度改變或橫穿L狹窄，經(jīng)多普勒超聲(TCD)檢查際不同禾號(hào)椎-基底動(dòng)脈及;W中、后動(dòng)脈痙攣、供血不足。隨機(jī)分為三組，鹽酸^0地爾脂質(zhì)術(shù)封寸劑治療組30例，其中男20例，女10例，年齡50.21±5.62歲；對(duì)照組30例。其中男19例，女11例，年齡52.34士6.01歲，上市產(chǎn)品組30例。其中男22例，女8例，年齡51.23土7.35歲，三組年齡性別及治飾病程無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。2、鹽酸法舒i稱脂質(zhì)敝射劑治療組、氟雑嗪(西比靈)對(duì)照組以處市產(chǎn)品組的治療后結(jié)果(1)透椎-基底動(dòng)脈血Wit變化(見(jiàn)表6)治療組、對(duì)照艦上市產(chǎn)品組治療后LVA、RVA血^I度與治^ffr比較均明顯增快(P<0.05或P<0.01);治療組治療后LVA、RVA、BA血流速度與對(duì)照纟皿上市產(chǎn)品組比較均有顯著'l^異(P<0.05)。表6三組治療前后底動(dòng)脈血、^31度比較(x士s)cm/s<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>治療纟IM效率、總有效率分別為6線，96.67%，對(duì)照纟IM效對(duì)卩總有效率為46.67%、90%,上市產(chǎn)品會(huì)IM效率和總有效率為53.33%、93.33。/。Hl且療效比較治療組優(yōu)于對(duì)照纟皿上市產(chǎn)品組。以上30例i離結(jié)果表明鹽酸法舒i稱脂質(zhì)^^l狩,于治療椎動(dòng)脈型頸椎病效果滿意，不良反應(yīng)少，這顯示了鹽酸法舒ift^脂質(zhì),射劑在治療椎動(dòng)脈型頸椎病的臨床應(yīng)用上優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品。權(quán)利要求1、一種鹽酸法舒地爾脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包含如下重量份組分鹽酸法舒地爾1份磷脂2-20份膽固醇0.5-10份聚山梨酯801-8份。2、根據(jù)權(quán)利要求i臓的鹽酸法舒脅脂質(zhì)^aim辦征在于包含如下重量份組分3、根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)戶腿的鹽酸^^i稱脂質(zhì)^^t劑，其特征在于磷脂選自合成磷脂和天然磷脂，合成磷脂為二油酰磷脂翻旦堿、二硬脂酸磷脂鵬旦堿、二棕櫚酰磷脂翻旦堿、二肉豆蔻酰磷脂翻旦堿、二月桂酰磷脂翻旦堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾沐天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂Wl醇、煩磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、旭磷脂酰絲氨酸、旭磷脂酰肌醇中的一種a種。4、根據(jù)權(quán)利要求l國(guó)3任一項(xiàng)臓的鹽酸微,旨質(zhì)鵬糊，辦征在于組分中還可包含滲透壓調(diào)節(jié)劑，0.78-10重量份，戶;M滲透壓調(diào)節(jié)齊i跑自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、糊醇等中的一種或幾沐pHf腺.5-5.8的緩沖鹽溶液，臓緩沖鹽溶鵬自磷鵬緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳麟緩沖液、硼離緩沖液、醋麟緩沖液中的一種ani中。5、根據(jù)權(quán)利要求l"4任一項(xiàng)臓的鹽酸激臓旨質(zhì)^^f劑，其特征在于包含以下組分鹽酸法舒鵬磷脂膽固醇聚山梨酯802-20份0.5-10份1-8份。鹽酸激鵬磷脂膽固醇聚山梨酯804-12份0.8-6份2-5份。鹽酸法舒鵬二月桂酰磷脂酰甘油180g膽固醇90g聚山梨酯8030g氯化鈉11.7gpH值4.5的枸櫞-枸櫞勝內(nèi)緩沖溶液300ml。6、根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)臓的鹽酸,咖旨質(zhì)鵬寸劑，辦征在于包含以下組分11值5.2的磷酸-磷,二鉀緩沖溶液500ml。7.根據(jù)權(quán)利要求14任一項(xiàng)戶誠(chéng)的鹽酸》總地爾脂質(zhì)術(shù)掛劑，其特征在于包含以下組分8.一種制備權(quán)利要求1-7的鹽勝緣土妳脂質(zhì)#^劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將上述的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于基于三者總M計(jì)的h2-5(g/ml)體積的有機(jī)蹄l仲，緩漫注入0.02-0.1mol/L的硫^l安溶液，力[]熱攪拌蒸除有機(jī)辭U，超聲10-20併中，得空白脂質(zhì)體；硫^l安溶液的^f只和有機(jī)翻U相同；(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析體于0.78-10重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為0.9n/。-20e/。(g/ml)水溶液的總量3/4中，除去脂質(zhì)體外相中的硫麟安；鹽,總地爾二油酰磷脂酰甘油膽固醇聚山梨酯80甘油30g120g24g150g300gpH值5.8的磷酸-磷M二鈉緩沖溶液300ml。3(3)將鹽酸法舒i跡溶于基于鹽酸《琉i稱重Si十l:2540(g/ml)體積的水中，將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫，在攪拌下緩慢加入鹽酸法舒ite的水溶液，繼續(xù)j呆溫20-30min，加入緩沖溶液和剩余的滲透壓調(diào)節(jié)劑水溶液，混勻，即得鹽酸法舒細(xì)誠(chéng)體。9、根據(jù)權(quán)利要求8戶脫的制備方法，^ft征在于有機(jī)蹄l跑自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種。10、根據(jù)權(quán)利要求1-9戶脫的鹽酸》緣地爾脂質(zhì)體制劑在治療椎動(dòng)脈型頸椎病的新應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了鹽酸法舒地爾脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用，其注射劑主要是由重量份計(jì)的鹽酸法舒地爾1份、磷脂2-20份、膽固醇0.5-10份、聚山梨酯801-8份組分。同時(shí)也可用于冶療椎動(dòng)脈型頸椎病。文檔編號(hào)A61P9/00GK101601654SQ20091001670公開(kāi)日2009年12月16日申請(qǐng)日期2009年7月3日優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日發(fā)明者明王申請(qǐng)人:明王