專利名稱：：一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物混懸粉針劑及其新應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物混懸粉針齊吸其新治療用途。
背景技術(shù)：
：肺膿腫指各種病原菌感染弓跑的肺部化膿性病變，早期為化膿性炎癥，繼而出現(xiàn)組織壞死形腫，臨床特征為高熱、咳嗽，咳大量膿驗，x線顯示有氣液平。自抗生素應用以來，該病發(fā)病率明顯下降，但是近幾年由于濫用抗生素，以致于耐藥菌彬曾加，再者由于肺膿腫的膿腔有一層厚薄不均的壁和纖維組織包裹，一般抗生素不宜Mit匕壁進入膿腔內(nèi)，因此常規(guī)療法治療不佳，造成療效差，病程咴復較慢，嚴重者需行肺膿腫弓硫甚激卜柳制糊中切除術(shù)治療，病禾誕長，治療費用高，風險增大。近年來，M纖支鏡支氣管灌洗或經(jīng)纖支鏡局部注藥治療肺s糊中，病程明顯縮短，其機理是直接吸引清除病變局部的分泌物和炎性i不死物，使引^UI暢，灌洗液的，凝畢作用有禾盱稠厚膿性分泌物的排出。反復灌洗、吸引可減少或阻止病灶分泌物的潴留，局部注入敏感抗生素，達到殺菌的作用，MS局部水腫，使支氣管的排泄功能逐漸恢復、引流通暢有利于病灶的愈合。經(jīng)過灌洗解除P腿即亥lJ改善通氣換氣功能，改善缺氧狀態(tài)，有利于病灶愈合。哌拉西林是一種光譜半合成青霉素類抗生素，已廣泛應用于臨床。由于哌拉西林的長期使用及使用不當?shù)仍?，哌拉西林的治療效果正不斷下降，這在很大，號上影響了哌拉西林的應用。他唑巴±旦鈉為內(nèi)翻安酉柳制劑，屬于第三代抗菌強增效劑，與哌拉西林或頭孢哌酮合用可增強二者的藥交扱延長作用時間。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉齢使用時，產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用，廣泛用于治療嚴重全身性和局部感染、腹s空感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血癥等，比己4頓的其它抗菌復合齊懼有更廣泛的抗菌譜及適應癥，在克服耐藥性方面顯示了巨大優(yōu)勢。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑目前國內(nèi)已有銷售，均為無菌粉末直接條審幌，其存在一個共同的缺陷就是制劑穩(wěn)定差，不能滿足有效期的質(zhì)量要求。專利文獻CN1732930A公開了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑，由哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉以3-4:0.8-1.2的重量比原料混合而成。專利文獻CN101265263A披露了一種采用柱層析法制備高純度哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，然后纟每其制成復方教、牽十劑的方法。上述已公開專利所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑只是將兩種成分簡單的無菌分裝制得，并沒有對活性成分哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉進行相應的保護，導致產(chǎn)4品穩(wěn)定性差，嚴重影響了臨床療效。目前，對于不溶或不穩(wěn)定而導致生物利用度低的活性成分，將其加A^面活性劑而制成乳劑是常見技術(shù)。專利文獻CN1857239A公開了一種輔酶Q10注射乳劑，以輔酶Q10為有效藥物成傷S含有注射用植物油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、輔助乳化劑、余量為注射用7jC，該專利采用注射用植物油作為溶解介質(zhì)，缺點是碘值高，不飽和鍵多，易氧化頓，易^)I文，產(chǎn)生低分子量的醛、酮等均能引起注射的刺激性，同時也影響藥物的穩(wěn)定性。專利文獻CN1418636A公開了一種含蛋黃卵磷脂、去旦酸鈉、維生素E、乙醇的苦參素注射液，采用蛋黃卵磷脂和去氧膽醱內(nèi)作乳化劑組合，乳化效果較差，并不能使苦參素完全乳化溶解，而且長期放置過程中容易出現(xiàn)混濁現(xiàn)象。專利文獻CN1688288A公開了一種溶于泊洛沙姆的伊曲康哇懸浮液的方法，先將伊曲康唑^fl物溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中以制備伊曲康唑液，加熱到7(TC以溶解該藥物，然后溶液冷卻到室溫。采用泊洛沙姆407、卵磷脂、甘油禾口膽勝內(nèi)二水合物制成的表面活性劑水溶液。使用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到8.0的三(羥甲基)氨基甲烷緩沖液與表面活性劑水溶液制成含7K稀釋劑。最后將伊曲康唑l縮液與含水稀釋劑攪拌、均質(zhì)化得到伊曲康哇懸浮液，不^t處，需要嚴格控溫操作，工序復雜，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；大量^ffl有機溶劑和PH值調(diào)節(jié)劑，不利于作為注射劑使用，也不利于長期保存，若進行凍干操作將導致凍干不完全，復溶之后產(chǎn)生沉淀。專利文獻CN101099733A公開了一種制備紫杉醇凍干乳劑的制備方法，l)將紫杉醇、水不溶性乳化劑溶解于適量有機溶劑中，構(gòu)成有機相；2)將水溶性乳化劑加AiS量注射用水中，并加Ait量穩(wěn)定抓等張劑、抗氧劑，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至4-9間；別賄機相加入7jC相中，用組織搗碎機、磁力攪拌器或電磁攪拌器制t射刀乳，再艦高壓勻質(zhì)機將乳液反復勻化，得到細分散的乳液，Mil去除有機溶劑；4)加入凍干《尉戶劑，經(jīng)冷凍"B喿去除水分，得到千燥的紫杉醇凍千乳劑，不^t處也是采用大量非活性TO劑?，F(xiàn)有技術(shù)中的乳劑一方面需要加入注射用油，另一方面大量使用表面活性劑、pH值調(diào)劑劑、抗氧劑等非活性的賦形劑，影響了乳劑注射液的長期穩(wěn)定性，若想長期保存該乳劑，不利于凍干。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑不僅制成乳劑、溫懸劑或溶液劑，還制成供臨用前重構(gòu)的凍干審躋U。凍干制品是穩(wěn)定的，可以貝并易于重構(gòu)。此外，凍干制品可無菌保存并且基本上不含有不溶性物質(zhì)。然而，凍干制劑重構(gòu)或冷凍袋解凍時，微粒物質(zhì)即開始生成。當凍干的哌拉西林鈉^^蟲或與他唑巴坦鈉一起重構(gòu)時，由于溶液中哌拉西林鈉發(fā)生卩絲早，哌拉西林(羧酸)的,堿平衡向酸形式轉(zhuǎn)移，從而導致哌拉西林酸結(jié)晶的風險，它在水中是非常不溶的，最終導致復溶之后的溶液中產(chǎn)生大量顆粒，不利于、湖寸給藥。專利文獻CN101269072A公開了一種含P-內(nèi)酰|安酉|^卩制齊1」和哌拉西林鈉的藥物組合物及其制備方去，戶誠組合物由重量酉己比為1-100:1:0.001-2的哌拉西林鈉、P-內(nèi)翻安酉敏,厠和PH值調(diào)節(jié)劑組成。美國專利號6，207，661公開了檸檬酸鹽緩沖的哌拉西林，可以單獨進行或者與他唑巴坦一起進行，據(jù)稱得到的產(chǎn)物具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。美國專利號6，900，184公開了含有EDTA的哌拉西林以及含有EDTA的哌拉西林和他唑巴坦，EDTA作為鋅的螯合劑，鋅會f腿哌拉西林的降解。專利文獻CN1802179A公開了通過加入乙二胺四乙酸(EDTA)或二亞乙基三胺五乙酸((DTPA)或其M的鹽，利于抑制三唑巴坦和哌拉西林組合物中的微粒形成。但是，應當認識到EDTA或DTPA在^l寸液中的大量使用，易于造成骨頭中的鈣流失，產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的風險，因lt樹于病人是不利的。另外，專利文獻CN10129995A公開了一種由碳酸氫鈉或碳勝內(nèi)制的穩(wěn)定的哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的凍干紛的方法，據(jù)稱在凍干之前，自哌拉西林鈉(#^蟲或與他唑巴坦鈉一起)溶液中充分除去二氧化碳至較低的濃度，育的多得到將pH調(diào)節(jié)至理想pH值的穩(wěn)定方法，籍此能夠克服重構(gòu)溶液在放置后微粒形成的問題。雖然脫氣，仍避免溶液中存在C02，由于未對哌拉西林鈉采取f尉戶措施，照樣使哌拉西林鈉發(fā)生水解，影響了藥效質(zhì)量。重構(gòu)和解凍的冷凍制劑在給予患者之前的的準備5em過程中會產(chǎn)生微粒。微粒的形成隨著重構(gòu)鄉(xiāng)軍凍以及傳遞到患者的時間增加而增加。在重構(gòu)或解凍后貯藏也會使得不期望的微粒形成。眾所周知，在溶液中存在微粒，特別是如果作為靜l7衫主射，可能是有害的。尤其是，輸液一靜脈炎已被證明可能涉及靜脈內(nèi)液體微粒物質(zhì)的存在(Re咖ington，sPharmaceuticalSciences,18edition,MackPublishing,1990，page1567)。
發(fā)明內(nèi)容盡管弓間的發(fā)明能夠克服微粒形成的問題，但公開的方案包括加入其它沒有治療活性的成分，即緩沖劑或齡劑。所以，希望發(fā)現(xiàn)一種t,解謝辦立形成問題的技術(shù)方案，在該方案中除了治療產(chǎn)品即哌拉西林和他唑巴坦外不再加入ftf可其它成分。本發(fā)明人經(jīng)過長期認真的研究，發(fā)5I^用乳化混懸技術(shù)通過冷凍千燥制成私貨劑，不僅解決了哌拉西林鈉他唑巴坦鈉穩(wěn)定性差的問題，最大可能的防lW粒的產(chǎn)生，將其用于治療肺膿腫，艦優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品，由此完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針劑，具體的說，一定含量的乳化劑、凍干支辭,活性成分的組合，采用乳化混懸技術(shù)制絲發(fā)明的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑，解決了以上的技術(shù)問題，獲得了令人滿意的技術(shù)效果。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明itf共一禾中哌拉西林鈉他唑巴坦鈉溫懸粉針劑，含有重量份計的組分哌拉西林鈉4-8份，他唑巴士旦鈉l份，乳化劑10-30份，助乳化劑3-20份，凍干支持劑5-40份。作為本發(fā)明一f皿實施方案，上述戶，的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑，包含以下重量份計的組分哌拉西林鈉4-8份，他唑巴坦鈉1份，乳化劑15-20份，助乳化劑5-12份，凍干支辭U10-30份。其中，乳化劑選自卵磷脂、吐溫、泊洛沙姆188、聚維酮K30、聚乙烯醇、十二烷基硫,內(nèi)、膽固醇、平平加、明膠、聚氧乙纟穩(wěn)化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種，i腿卵磷脂和泊洛沙姆188重量比為3:11:l的組合，更{趟蛋黃卵磷脂和泊洛沙姆188重量比為2.5:1的組合。其中，助乳化劑選自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸單辛酉糊鹽、甘氨膽麟內(nèi)、去割旦酸鈉中的一種或多種，雌為甘氨膽麟內(nèi)。其中，凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、庶糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或多種，雌為乳糖和山梨醇重量比為2:l的組合。本發(fā)明進一步提供了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉溫懸粉針劑，其特征在于包含以下重量份的組分哌拉西林鈉4-8份，他唑巴坦鈉1份，乳化劑15-20份，甘割旦酸,5-12份，凍干支t赫U10-30份，其中乳化劑選自重量比2,5:l的蛋黃卵磷脂和泊洛沙姆188組合，凍干i斜戶劑選自重量比2:l的乳糖和山梨醇的組合。作為本發(fā)明最i^實施方案之一，由如下組分制成100瓶哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑哌拉西林鈉100g，他唑巴坦鈉12.5g，蛋黃卵磷脂178.6g，泊洛沙姆18871.4g，甘氨膽麟內(nèi)62.5g，乳糖250g，山梨醇125g。作為本發(fā)明最優(yōu)選實施方案之二，由如下組分制成100瓶哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑:哌拉西林鈉100g，他唑巴坦鈉25g，蛋黃卵磷脂321.4g，泊洛沙姆188128.6g，甘氨膽,內(nèi)200g，乳糖166.7g，山梨醇83.3g。作為本發(fā)明最tj腿實施方案之三，由如下組分制成100瓶哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑哌拉西林鈉300g，他唑巴坦鈉37.5g，蛋黃卵磷脂401.8g，泊洛沙姆188160.7g，甘氨膽酸鈉450g，乳糖333.3g，山梨醇166.7g。7本發(fā)明進一步提供了制備哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑的方法，包括如下步驟(1)將乳化齊,助乳化齊咖入注射用水中，再加入哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉混合均勻，70-9(TC7jC浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-9(TC^f牛下采用組織搗碎器剪切攪拌，f射刀乳液，再經(jīng)高壓乳勻機循環(huán)乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍千燥，得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。其中，注射用水的量的選擇是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，溶解以上物質(zhì)即可，的是為所有原輔料重量總和的3-5倍，即以上全部活性成分和賦形劑的重量總和3-5倍。組織搗碎器為JJ-2B型高速組織、搗碎豐幾，，為10000-15000r/min，剪切，覺拌10-20分鐘；高壓乳勻機型號為NS1001L，由意大利GEANiroSoavi公司進口，設(shè)大工作壓力150()bar，產(chǎn)量l()L/hr，循環(huán)乳化4-5次。以h組織搗碎器和高壓乳勻機及其操作是列舉說明并不限制，本領(lǐng)域具有相同功能的設(shè)備以及本令頁域熟知的操作都可以使用來完成本發(fā)明。木發(fā)明還提供r一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑在治療肺膿腫屮的應用，采用纖支鏡局部注藥。本發(fā)明進一步提供了哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針齊贓制備治療肺鵬中的藥物中的應用?，F(xiàn)有技術(shù)文獻侯冬枝等人.米非司酮固體脂質(zhì)納X^立的性狀研究.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004:35(10)公開了4OT1:1:1:2的吐溫80:泊洛沙姆188:脫割旦勝內(nèi)卵劇旨制的的米非司酮的固體脂質(zhì)納3^立。但是，并未公開卵磷脂的具體成分，目前常根據(jù)原料來源將其分為大豆卵磷脂、花生卵磷脂、蛋黃卵磷脂、菜籽卵糊旨等，其纟滅由很大不同，例如下表戶萬示<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其他磷脂12一12一選用不同的卵磷脂將產(chǎn)生不同的效果，本發(fā)明雌蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆188和甘氨膽酸鈉的組合，乳化效果最好，加入吐溫80對于本發(fā)明是不禾啲，原因是吐溫80有很強的溶血作用，畐ij作用較大，而且本發(fā)明為凍干粉針劑，加入液體狀的吐溫系列，不利于冷凍千燥過程中水分的去除，造成粉針齊喊形不好。本發(fā)明樹共的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉溫懸粉針劑，防雄粒的產(chǎn)生，與現(xiàn)有技#目比，具有意想不到的效果，主要4尤點如下(1)提高了哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉在制劑中的穩(wěn)定性，保證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量合格；(2)木發(fā)明的混懸粉針齊贓體內(nèi)可以長時間的緩擾給藥，大大提高丫生物禾,度；(3)所用的乳化齊脷助乳化劑在體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(4)生產(chǎn)工藝簡單，成本低，可以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不應理解為對本發(fā)明柳蹄lj。實施例1哌拉西林鈉他唑巴坦.鈉混懸粉針齊啲制備處方(100瓶)哌拉西林鈉100g他唑巴坦鈉12.5g蛋黃卵磷脂178.6g泊洛沙姆18871.4g甘氨膽麟內(nèi)62.5g乳糖250g山梨醇125g制備工藝(1)將178.6g蛋黃卵磷脂、71.4g泊洛沙姆188和62.5g甘氮膽酸鈉加入2400ml注射用水中，再加入100g哌拉西林鈉和12.5g他唑巴坦鈉混合均勻，90。C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-90。C條件下采用組織搗碎器剪切攪拌10min，轉(zhuǎn)速12000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機循環(huán)乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入250g乳糖和125g山梨醇，溶解后過濾分裝，冷凍千燥，得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。對比例1哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針齊啲制備處方(100瓶)哌拉西林鈉100g他唑巴坦鈉12.5g蛋黃卵磷脂150g泊洛沙姆18875g去氧膽,內(nèi)75g吐溫8075g乳糖250g山梨醇125g制備工藝同實施例l，選取侯冬枝等人米非司酮固體脂質(zhì)納x^立的性狀研究中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004:35(10)中的配比成分制成本發(fā)明非tm組分的組成，制得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。對比例2哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉100g他唑巴坦鈉12.5g力sj卩石舞月旨178.6g泊洛沙姆1887"g甘氨膽,內(nèi)62.5g乳糖250g山梨醇125g制備工藝同實施例l，選取侯冬枝等人.米非司酮固體脂質(zhì)納3f^立的性狀研究.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004:35(10)中的配比成分制成本發(fā)明非雌組分的組合，制得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉溫懸粉針劑。實施例2哌拉兩林鈉他唑巴坦鈉溫懸粉針劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉100g他唑巴坦鈉蛋黃卵磷脂泊洛沙姆188甘氨膽酸,乳糖321.4g128.6g200g166.7g83.3g山梨醇制備工藝(1)將321.4g蛋黃卵磷脂、128.6g泊洛沙姆188和200g甘割旦勝內(nèi)加入4500ml注射用水中，再加入100g哌拉西林鈉和25g他唑巴坦鈉混合均勻，70。C水浴加熱it拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-9(TC條件下采用組織搗碎器剪切攪拌20min，轉(zhuǎn)速10000r/min，f射刀乳液，再經(jīng)高壓乳勻機循環(huán)乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入166.7g乳糖和83.3g山梨醇，溶解后過濾分裝，冷凍千燥，得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。對比例3哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針齊啲制備(制備工藝不同)處方(100瓶)制備工藝(1)將321.4g蛋黃卵磷脂、128.6g泊洛沙姆188、200g甘割旦勝內(nèi)、100g哌拉西林鈉和25g他唑巴坦鈉加入4500ml^M用水中，分散均勻，室溫攪拌60min;(2)將上述液體室溫^j牛下采用組織搗碎器剪切攪拌10min，繊8000r/min，得乳化液'，(3)向乳化液中加入166.7g乳糖和83.3g山梨醇，溶解后過濾分裝，冷凍千燥，得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸私^十劑。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉蛋黃卵磷脂泊亍各沙姆188甘氨膽,內(nèi)乳糖100g25g321.4g128.6g200g166.7g83.3g山梨醇實施例3哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針齊啲制備處方(100瓶)哌拉西林鈉300g他唑巴坦鈉37.5g蛋黃卵磷脂401.8g泊洛沙姆188160.7g甘氨膽鵬內(nèi)450g乳糖333.3g山梨醇166.7g制備工藝(1)將401.8g蛋黃卵3曰、160.7g泊洛沙姆188和450g甘割旦醱內(nèi)加入9000ml注射用水中，再加入300g哌拉西林鈉和37.5g他唑巴坦鈉混合均勻，8(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-9(TC條件下采用組織搗碎器剪切攪拌10min，轉(zhuǎn)速15000r/min，f射刀孚L液，再經(jīng)高壓乳勻機循環(huán)乳化4次，得乳化液；(3)向乳化液中加入333.3g乳糖和166.7g山梨醇，溶解后過濾分裝，冷凍千燥，得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。對比例4哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑的制備(凍干保護劑不同)處方(100瓶):哌拉西林鈉300g他唑巴坦鈉37.5g蛋黃卵磷脂200泊洛沙姆188170g甘氨膽,內(nèi)760g葡萄糖100g蔗糖80g制備工藝同實施例3，選用不同于本發(fā)明，的凍干保護劑葡萄糖和蔗瞎的組合，制得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉溫懸粉針劑，結(jié)果外觀有部分塌陷，性狀不好。試驗例1粒徑的分布將本發(fā)明實施例l-3和對比例1-4制備的混懸粉針齊擁注射用水溶解稀釋，用12JSM-5900掃描電子顯微鏡觀察到本發(fā)明實施例l-3制備的混懸粉針劑顆粒大小均一，呈不規(guī)則球狀或橢圓形球狀，而對比例l-4制備的溫懸粉針劑顆粒大小不均一，呈現(xiàn)各種形狀7雜亂無章。試驗例2粒徑的大小將本發(fā)明實施例1-3和對比例1-4制備的混懸粉針劑用注射用水溶解稀釋，用zetasizer3000HS激光粒度分析儀測定粒徑大小，實施例1-3樣品在230nm左右，對比例1-4樣品大小不均一，沒有穩(wěn)定的范圍。結(jié)果見表l:表1粒纟召則定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3加速試驗結(jié)果時間樣品性狀鵬澄明度有鄉(xiāng)質(zhì)含量(％)(%)哌拉西林他唑巴坦實施例i白色塊狀物6.2符合規(guī)定1.6699.8983對比例i白色塊狀物5.9船規(guī)定1.7299.298.2對比例2白色塊狀物6.0符合規(guī)定1.7099.498.61曰實施例2白色塊狀物6.2符合規(guī)定1.6099.798.51月對比例3白色塊狀物6.1符合規(guī)定1.6899.098.3實施例3白色塊狀物6.0符合規(guī)定1.6499.999.8對比例4白色塊狀物5.8符合規(guī)定1.6999.199.0上市制劑白色粉末5.6f始規(guī)定1.9698.898.6實施例1白色塊狀物6.1符合規(guī)定1.6799.898.2對比例1白色塊狀物5.7符合規(guī)定1.7898.997.9對比例2白色塊狀物5.8船規(guī)定1.7799.298.29曰實施例2白色塊狀物6.2符合規(guī)定1.6199.798.5對比例3白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.7398.598.0實施例3白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.6599.899.7對比例4白色塊狀物5.6符合規(guī)定1.7698.698.6上市制劑白色粉末53船規(guī)定2.0898.298.1實施例1白色塊狀物6.2飾見定1.6799.798.2對比例1白色塊狀物5.5不符合規(guī)定1.8998.4973對比例2白色塊狀物5.5不總見定1.8598.697.8;曰實施例2白色塊狀物6.2飾見定1.6199.898.4j月對比例3白色塊狀物5.6不船規(guī)定1.8698.197.5實施例3白色塊狀物6.0飾見定1.6699.799.6對比例4白色塊狀物5.4不符合規(guī)定1.8898.198.1上市制劑白色粉末5,1不船規(guī)定2.1597.697.4實施例1白色塊狀物6.1符合規(guī)定1.6899.698.0對比例1白色塊狀物5,1不符合規(guī)定2.0497.996.5對比例2白色塊狀物5.2不符令規(guī)定2.0097.897.0A曰實施例2白色塊狀物6.2符合規(guī)定1.6299.598.3對比例3白色塊狀物5.2不符合規(guī)定2.0397.696.8實施例3白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.6799.699.5對比例4白色塊狀物5.0不船規(guī)定2.0197.1973上市制劑白色粉末47不符合規(guī)定2.2897.096.7白色塊狀物6.1白色塊狀物5.9白色塊狀物6.0白色塊狀物6.3白色塊狀物6.1白色塊狀物6.1白色塊狀物5.9白色粉末5.41.6799.998.21.7699.598.21.7399398.81.5999.898.61.7799.398.41.6599,999.61.7499.199.22.0198.998.010天光照4500Lx1122M布實對對實對實對上14表4長期試驗結(jié)果時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)含量(％)(%)哌拉西林他唑巴坦實施例1白色塊狀物6.1符合規(guī)定1.6799.898.2對比例1白色塊狀物5,4符合規(guī)定1.8898.997.3對比例2白色塊狀物5.5符合規(guī)定1.8698.797.09月實施例2白色塊狀物6.2符合規(guī)定1,6199.798.5對比例3白色塊狀物5.7符合規(guī)定1.8998.697.6實施例3白色塊狀物6.0船規(guī)定1.6599.799.6對比例4白色塊狀物5.4符糊定1.9098.398.2上市制劑白色粉末5,0符i規(guī)定2.1498.197.9實施例1白色塊狀物6.1船規(guī)定1.6899.798.1對比例1白色塊狀物5.0不f始規(guī)定1.9798.496.9對比例2白色塊狀物5.3不符合規(guī)定1.9998.296.512月實施例2白色塊狀物6.3符合規(guī)定1.6299.698.4對比例3白色塊狀物5.3不符合規(guī)定1.9998.197.1實施例3白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.6699.599.6對比例4白色塊狀物5.1不符合規(guī)定2.0198.097.8上市制劑白色粉末4.6不符合規(guī)定2.2297.797.1由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長期12月時對比例和上市的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針齊隨明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量斷氐明顯，有質(zhì)升高；而本發(fā)明范圍內(nèi)原輔料配比制備的樣品夕卜觀性狀、澄明度、pH值、含量和有，質(zhì)均沒有明顯的變化。說明本發(fā)明制備的樣品長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。試驗例4顆粒的產(chǎn)生比較比較復溶之后實施例1-3和對比例14的顆粒產(chǎn)生瞎況，見表5。3月6月實施例1白色塊狀物6.2對比例1白色塊狀物5.9對比例2白色塊狀物6.0實施例2白色塊狀物6.2對比例3白色塊狀物6.0實施例3白色塊狀物6.0對比例4白色塊狀物5.9上市制劑白色粉末5.5實施例1白色塊狀物6.2對比例1白色塊狀物5.7對比例2白色塊狀物5.8實施例2白色塊狀物6.3對比例3白色塊狀物5.9實施例3白色塊狀物5.9對比例4白色塊狀物5.6上市制劑白色粉末5.29999999999999999641094102935178499999999Q^990^9990d99999999700008526687676000規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)鄰鄰規(guī)規(guī)合合合合合合合合符符符符符符4!符見見見見見見見見先先±^丸丸丸$丸合合合合合合合合J!符符t符符符符表5顆粒的產(chǎn)生比較實施例1實施例2實施例3對比例1對比例2對比例3對比例4復溶之無顆粒無顆粒無顆粒有較多顆有較多顆有較多顆有較多顆后產(chǎn)生產(chǎn)生，為產(chǎn)生，為產(chǎn)生，為粒產(chǎn)生，粒產(chǎn)生，粒產(chǎn)生，粒產(chǎn)生，顆粒的澄明溶澄明溶澄明溶澄明度不澄明度不澄明度不澄明度不情況液液液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定船規(guī)定由以上結(jié)果nj知，本發(fā)明實施例制備的樣品復溶后，粒產(chǎn)生，均為澄明溶液；而對比例制備的樣品復溶后有較多顆粒產(chǎn)生，澄明度不符合規(guī)定。說明了本發(fā)明的特殊的優(yōu)越性。試驗例5臨床微準備〗、臨床對象的選擇選擇87例臨床確診為肺膿腫患者，按隨機原因分組。治療組3()例，男18例，女12例，年齡2870歲，平均52歲，病程8大6個月。其中3個月以內(nèi)20人，膿腔直徑<化111者12例，46cm者14例，>6cm者4例。卿巾部位右肺下葉背段16例，上葉后段8例，左肺下葉背段6例。對照組29例，男15倒，女14例，年齡30-72歲，平均54.8歲。病程12天-6個月。其屮3個月以內(nèi)15例，膿腔直徑〈4cm者10仔i」，46cm者16例，〉6cm者3例。膿腔部位右肺下葉背段13倒，上葉后段4例，前段2例，A"加下葉背段10例。上市樣品對照組28例，男16例，女12例，年齡33-70歲，平均56歲。病程10滅-6個月。其巾3個月以內(nèi)16例，膿腔直徑〈4cm者14例，46cm者ll例，>6cm者3例。膿腔部位厶肺卜葉背段10倒，卜.葉后段5例，前段3例，左肺下葉背段IO例。三組年齡、性別、病程、病防嚴戰(zhàn)號及病原菌陽性率經(jīng)X2檢驗均無顯著差異(P>0.05)。2.治療和觀察方法治療組30例，入院后力:即行支氣宵灌注并局部灌注實施例1制備的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑，每周2欠，直至膿腔閉合。灌洗方法用Olympus纖支鏡及無毒塑料導管，常規(guī)術(shù)甜準備，術(shù)巾重點麻醉病婦.浙41腫十、段支氣管粘膜。首先吸^-滑支氣管及病灶所在支氣管腔內(nèi)的分泌物，再將纖支鏡插入病灶相應的支氣管內(nèi)，用灌洗液(NS1()0ra].或0.5免甲硝唑10()ml)少量(20m:l/次)多次注A5S行沖洗，灌洗時間約30min，操作時間K;者需在吸氧情況下進行。膿液粘稠者用活才免鉗插入病灶，搗碎濃栓后冉灌洗，灌洗完畢注入用100nl氯化鈉注射液溶解的實施例1制備的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑2.25g，每次少量多次注入病灶內(nèi)。對照組29例，入院時每口靜滴青霉素800萬u，丁胺卡那霉素0.6，0.5%甲硝唑25()ml，體位引流及其他對癥治療。卜.i'U樣對照組給藥方式h;治療紹湘同，選川的卜.ii」樣為海南通川三洋藥業(yè)的SI寸用哌拉兩林鈉他唑巴坦鈉(批號20070922)。3、療效標準治愈術(shù)總正常，咳嗽、頓消失，X線胸片恢復正?；騼H殘留索狀陰影。顯效體溫正常，咳嗽減輕、n滅減少，X線胸片膿腔陰影縮小大于三分之二無效未達到顯效標準。試驗例6臨床試驗的結(jié)果1、臨床試驗結(jié)果治療組30例首次灌注實施例1制備的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑后24天內(nèi)體溫降至正常，2周治愈6例，3周治愈18例(60%)，顯效12例(40%)。四周治愈100%,平均治愈時間25.4天。劉照組29例治療1周體溫降至正常10例，5周治愈7例(24.14%)，顯效18例(62.07%)，無效4例(13.79%)，8周治愈27例(93.10%)，2例轉(zhuǎn)外科T術(shù)治療。治愈的27例T詢治愈時間為45.6天。上市樣品對照組27例，首次灌注上市樣品后477<內(nèi)體溫降節(jié)正常，2周治愈3例，3周治愈14例(51.85%)，、兄效9例(30%)。6周治愈100%，平均治愈時間38.5天。治療組起效時間明顯快于對照纟fl及.hii樣品組，平均治愈吋間與對照組湘比明顯縮短，經(jīng)t檢驗，P<0.01，與卜.市樣品組相比也具有顯著性差異，P<0.05。2、細菌學療效治療組治療前共分離出致病菌38株，治療后致病菌清除率為100%,對照組治療前分離出致病茵31株，治療后4株未被清除，上市樣品組治療前分離出致病菌34株，治療后2株未被清除。分離出病原菌情況見表6。表6二組細菌檢出情M清除率比較<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>克雷白桿菌333322布蘭漢團菌222222腸桿菌2211肺炎鏈球菌222211金黃色葡萄球菌1111溶血性鏈球菌11113、不良反應治療組5例患者在灌洗過程中出現(xiàn)紫疳，纟複后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)出血、感染擴散、喉頭水腫、氣宵痙孿、心臟驟停及嚴重心律失常者。綜上r斤述，木發(fā)明制備的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉昆g教^十劑用T治療力制農(nóng)腫效果滿意，不良反應少，這顯不了哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑在治療肺膿腫的臨床應用上優(yōu)于Wf技術(shù)產(chǎn)品。權(quán)利要求1、一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物混懸粉針劑，其特征在于包含以下重量份計的組分哌拉西林鈉4-8份、他唑巴坦鈉1份、乳化劑10-30份、助乳化劑3-20份和凍干支持劑5-40份；進一步優(yōu)選的是包含哌拉西林鈉4-8份、他唑巴坦鈉1份、乳化劑15-20份、助乳化劑5-12份和凍干支持劑10-30份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的龍懸粉針劑，其特征在于孚L化劑選自卵磷脂、吐溫、泊洛沙姆188、聚維酮K30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、膽固醇、，加、明膠、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種，4繼卵磷脂和泊洛沙姆188重量比為3:11:l的組合，更優(yōu)選蛋黃卵磷脂和泊洛沙姆188重量比為2.5:1的組合。3、根據(jù)權(quán)利要求l-2任一項所述的混懸敉脅劑，其f寺征在于助乳化劑選自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸單辛酯鈉鹽、甘氨膽麟內(nèi)、去氧膽勝內(nèi)中的一種或多種，{爐為甘割旦酸鈉。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的混懸粉針劑，其特征在于凍干支，賴!J選自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或多種，雌為乳糖和山梨醇重量比為2:l的組合。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項戶脫的混懸粉針劑，其特征在于包含以下重量份的組分哌拉西林鈉4-8份，他唑巴坦鈉l份，乳化劑15-20份，甘割旦勝內(nèi)5-12份，凍干支持劑10-30份，其中乳化劑選自2.5:1重量比的蛋黃卵磷脂和泊洛沙姆188組合，凍千保護劑選自2:1重量比的乳糖和山梨醇的組合。6、一種權(quán)利要求1-5戶腿的龍懸粉針劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將乳化劑和助乳化齊咖入注射用水中，再加入哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉混合均勻，70-90。C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-9(TC割牛下采用組織搗碎器剪切攪拌，f斟刀乳液，再經(jīng)高壓乳勻機循環(huán)乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍千燥，得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。7、根據(jù)權(quán)利要求1-6戶誠的瓶懸粉針劑，其特征在于由如下組分制成廳瓶哌拉西林鈉他唑巴坦鈉溫懸粉針劑:哌拉西林鈉100g、他唑巴坦鈉12.5g、蛋黃卵磷脂178.6g、泊洛沙姆18871.4g、甘氨膽勝內(nèi)62,5g、乳糖250g和山梨醇125g。8、根據(jù)權(quán)利要求1-6戶腿的溫懸教，劑，其特征在于由如下組分制成100瓶哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑哌拉西林鈉100g、他唑巴坦鈉25g、蛋黃卵磷脂321.4g、泊洛沙姆188128.6g、甘氨膽酸鈉200g、乳糖166.7g和山梨醇83.3g。9、根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的瓶懸粉針劑，其特征在于由如下組分制成100瓶哌拉西林鈉他唑巴坦鈉溫懸粉針劑:哌拉西林鈉300g、他唑巴坦鈉37.5g、蛋黃卵磷脂401.8g、泊洛沙姆188160.7g、甘氨膽醱內(nèi)450g、乳糖333.3g和山梨醇166.7g。10、根據(jù)權(quán)利要求1-9戶脫的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑在制備治療肺膿腫的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的混懸粉針劑，進一步公開了其在制備治療肺膿腫的藥物中的應用。文檔編號A61K31/496GK101632670SQ200910017960公開日2010年1月27日申請日期2009年8月26日優(yōu)先權(quán)日2009年8月26日發(fā)明者明王申請人:海南永田藥物研究院有限公司