專利名稱：莫諾苷的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及莫諾苷的一種新用途，具體涉及莫諾苷在制備治療或預(yù)防膿毒癥的藥 物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
膿毒癥(S印sis)，即膿毒血癥。是一種由感染引起的臨床綜合征?；撔圆≡?侵入血流并在其中大量的繁殖，并隨血流向全身擴散，在組織器官引起的新的多發(fā)性化膿 性病灶。膿毒癥常伴有下列征象體溫高于或低于正常，白細胞增多或減少、心動過速、呼吸 急促或每分鐘通氣量異常升高，如臨床上出現(xiàn)其中兩項或兩項以上癥狀，即可診斷膿毒血 癥；當(dāng)伴發(fā)器官功能衰竭，即稱為重癥膿毒血癥(severe s印sis)。美國每年有50萬名膿 毒血癥患者，存活率僅55% 65%。膿毒癥是嚴重創(chuàng)傷、燒傷、休克、大手術(shù)后常見的并發(fā)癥，也是外科危重患者重要 的死亡原因之一。目前研究普遍認為脂多糖(LPS)是中毒性休克發(fā)生過程中產(chǎn)生炎癥反[StaffM, WeintraubA, Widmalm G, et al. Structure determination oftheo-antigenie polysacchanide from the enteroinvasive Escherichia coli 1036. Eur JBiochem，1999，263 (3) :65]。炎癥介質(zhì) IL-6、TNF-α、HMGB-1 在膿毒癥中也 起著關(guān)鍵作用[Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature 2002,420 (6917) 885-891 ；WangH, Bloom 0， Zhang M, Vishnubhakat JM, Ombrellino M, Che J. HMG-I as a late mediatorof endotoxin lethality in mice. Science 1999,285(5425) :248-251; Andersson U, TraceyKJ. HMGBl in s印sis. kand J Infect Dis 2003,35(9) :577-584.]。 髓樣細胞觸發(fā)受體(TREM-I)是膿毒癥發(fā)生的最敏感指標(biāo)[ChingLL, Wen YH, Ch Lff, Hsu TK, Yen TL. Triggering receptor expressed on myeloid cells—1 in pleural effusions A marker ofinflammatory disease. Resp Med 2007 ；101 :903-9. ；Knapp S, Gibot S, de Vos A, VersteegHH, Colonna Μ, van der Poll T.Cutting edge !expression patterns of surface and soIubIetriggering receptor expressed on myeloid cells-1 in human endotoxemia. J Immunol 2004；173 :7131-4. ；Gibot S, Kolopp-Sarda MN, BeneMC, Bollaert ΡΕ, Lozniewski A, Mory F, Levy B, Faure GC. A soluble form of the triggering receptor expressed on myeloidcells-1 modulates the inflammatory response in murine sepsis. J Exp Med 2004 ；200 :1419-26. ；Bouchon A, Facchetti F, Weigand MA,Colonna M. TREM-I amplifies inflammationand is a crucial mediator of septic shock. Nature 2001;410:1103-7·]。莫諾苷是從中藥山茱萸中提取得到的水溶性的環(huán)烯醚萜類化合物，文獻報道山茱 萸水提物具有降血糖、免疫抑制、抗炎、抗休克、強心、、抗心律失常、抗疲勞、抗衰老和增強 記憶力等作用。但莫諾苷在制備治療或預(yù)防膿毒癥的藥理作用未見報道。本發(fā)明人通過大 量的研究發(fā)現(xiàn)莫諾苷可以通過抑制炎癥因子和髓樣細胞觸發(fā)受體(TREM-I)表達，中和血清內(nèi)毒素、從而在預(yù)防或治療膿毒癥方面有明顯的作用?；诖?，本發(fā)明人提供了莫諾苷通 過抑制炎癥因子表達，中和血清內(nèi)毒素從而抑制膿毒癥的發(fā)生發(fā)展，以致于預(yù)防或治療膿毒癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了莫諾苷在制備治療或預(yù)防膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的藥物在用于預(yù)防膿毒癥時，其注射時使用劑量范圍是25mg lOOOmg，優(yōu)選 25 500mg。本發(fā)明還提供了由莫諾苷和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成的藥物組合物，該組 合物可以以藥學(xué)常規(guī)方法制備成注射液、凍干粉針。本發(fā)明提供的莫諾苷按以下方法制備山茱萸藥材粉碎，加6 12倍水，浸泡2 小時，煎煮2 3次，每次煎煮1 2小時，過濾，合并提取過濾液，減壓濃縮至相對密度為 1. 05 1. 2，加入乙醇，攪拌，至乙醇濃度為60% 90%，靜置1 12小時，過濾乙醇溶液， 少量乙醇洗滌濾渣，棄掉濾渣，濾液濃縮至無乙醇，備用。選用非極性 弱極性的大孔樹脂， 調(diào)節(jié)溶液PH值到1 3，上樣，吸附，水洗脫3 9倍柱體積，10 % 50 %的乙醇溶液洗脫， 分段接收，洗脫體積為3 15倍柱體積，莫諾苷富集部分濃縮，備用。以非極性 中極性的 大孔樹脂上樣，得莫諾苷溶液，低溫減壓干燥。結(jié)晶。本發(fā)明人通過下列試驗證實了莫諾苷在治療或預(yù)防膿毒癥中的應(yīng)用，但作用不限 于此。
具體實施例方式實施例1莫諾苷的制備莫諾苷藥材50Kg，加水500L，浸泡2小時，加熱煎煮3次，每次2小時，過濾，合并 提取過濾液，減壓濃縮，至相對密度1. 20 (40°C測定)，加入95 %乙醇，攪拌，至乙醇濃度為 80%，靜置2小時，過濾乙醇溶液，少量乙醇洗滌濾渣，棄掉濾渣，濾液濃縮至無醇，調(diào)節(jié)PH 值為2，上樣到AB-8大孔樹脂柱，吸附，10%乙醇溶液洗脫3倍柱體積，30%乙醇溶液洗脫 3倍柱體積，40%乙醇溶液洗脫3倍柱體積，50%乙醇溶液洗脫3倍柱體積，分段接收，經(jīng)檢 測，富含莫諾苷者濃縮至無乙醇。此濃縮液上樣到HPD300樹脂柱，吸附，純化水洗3倍柱體 積，10%液乙醇溶液洗3倍柱體積，分段接收，檢測，富含莫諾苷者濃縮無乙醇，低溫減壓干 燥。稱重，制得莫諾苷150g，含量91 %，乙醇中重結(jié)晶，含量98. 3%。實施例2莫諾苷的制備莫諾藥材50Kg，加水500L，浸泡2小時，加熱煎煮3次，每次2小時，過濾，合并提 取過濾液，減壓濃縮，至相對密度1. 15 (40°C測定)，加入95%乙醇，攪拌，至醇濃度為80%， 靜置6小時，過濾乙醇溶液，用少量乙醇洗滌濾渣，棄掉濾渣，濾液濃縮至無乙醇。濃縮液調(diào) 節(jié)PH為2，上樣到HZ-818大孔樹脂柱，吸附，10%乙醇洗脫3倍柱體積，20%乙醇洗脫3倍 柱體積，30%乙醇洗脫3倍柱體積，40 %乙醇洗脫3倍柱體積，分段接收，經(jīng)檢測，富含莫諾 苷者濃縮至無乙醇。此濃縮液上樣到HPD300柱，吸附，水洗3柱體積，10%乙醇洗3倍柱 體積，分段接收，檢測，富含莫諾苷者濃縮無乙醇。低溫減壓干燥。結(jié)晶，稱重，制得莫諾苷 140g，含量92%，乙醇中重結(jié)晶，含量98. 7%。
實施例3莫諾苷注射液的制備處方
權(quán)利要求
1.莫諾苷在制備治療或預(yù)防膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
莫諾苷的新用途，提供了莫諾苷在制備治療或預(yù)防膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。莫諾苷靜脈注射降低膿毒癥大鼠血清HMGB1、TNF-α、IL-6、內(nèi)毒素、TREM-1水平。
文檔編號A61P31/00GK102038698SQ20091001928
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月14日
發(fā)明者侯建, 朱海波, 田京偉, 蔣王林 申請人:山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司