專利名稱：：一種銀杏達(dá)莫與右旋糖酐的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種銀杏達(dá)莫與右旋糖酐的組合物及其制備方法。2
背景技術(shù)：
：銀杏葉提取物具有抗氧化作用，是血小板活化因子的拮抗劑，但對血小板聚集無作用，常用于治療心腦血管疾病。銀杏葉提取物己有標(biāo)準(zhǔn)(中國藥典2005年版一部P281)，含總黃酮醇苷不得少于24.0%，萜類內(nèi)酯不得少于6.0%。雙嘧達(dá)莫具有預(yù)防和治療血小板凝集的作用，對血小板凝集具有拮抗作用，而沒有抗氧化作用，也沒有對抗血小板活化因子的作用。將銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用的復(fù)方藥物制劑可用于治療腦中風(fēng)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病。H前上市的銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫復(fù)方藥物為銀杏達(dá)莫注射液。然而，銀杏葉提取物的化學(xué)成分復(fù)雜，給注射用制劑的制備和質(zhì)量控制帶來了一定的困難，例如銀杏葉提取物中的萜類內(nèi)酯A、B屬于二萜類內(nèi)酯，難溶于水；白果內(nèi)酯屬于倍半萜內(nèi)酯，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在水溶液中易分解，加堿開環(huán)后難以再環(huán)合，造成銀杏葉提取物在制劑中的含量不穩(wěn)定和臨床用藥的不安全性。另外，銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫對光和熱均不穩(wěn)定，銀杏達(dá)莫注射液在貯藏過程中有效成分易降解，色澤易變化，給臨床用藥帶來了一定的風(fēng)險。因此，需要研發(fā)-種穩(wěn)定性好的銀杏達(dá)莫注射液。3
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控、應(yīng)用安全的銀杏達(dá)莫與右旋糖酐的組合物及其制備方法。右旋糖酐(Dextran)為血容量擴(kuò)充劑，系蔗糖經(jīng)腸膜狀明串珠菌L.M-1226(Leuconostocmesenteroides)發(fā)酵后生產(chǎn)的葡萄糖聚合物精致而成。由于聚合的葡萄糖分子數(shù)目不同，產(chǎn)生不同聚合度的產(chǎn)品，分為高分子右旋糖酐、中分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐和小分子右旋糖酐，如右旋糖酐5(分子量為4500-5500)、右旋糖酐10(分子量為9000-1100)、右旋糖酐20(分子量為16000-24000)、右旋糖酐40(分子量為32000-42000)、右旋糖酐70(分子量為64000-76000)、右旋糖酐100(分子量為卯OOO-llOOOO)。本發(fā)明藥物組合物中將銀杏達(dá)莫與右旋糖酐聯(lián)合應(yīng)用，具有以下作用右旋糖酐為高分子葡萄糖聚合物，分子結(jié)構(gòu)中含有大量的羥基，與銀杏達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用，右旋糖酐與銀杏提取物中的黃酮類成分或雙嘧達(dá)莫之間會以氫鍵交聯(lián)形成穩(wěn)定體系，有效的防止了有效成分如倍半萜內(nèi)酯類成分的降解，右旋糖酐的聚合度越大，交聯(lián)作用越明顯，制劑穩(wěn)定性越好；右旋糖酑高分子聚合物在水溶液中相互交織連接形成網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，銀杏葉提取物中的有效成分和雙嘧達(dá)莫分散在這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，避免了分子間的聚合作用，增強(qiáng)了藥物的安全性，提高了貯藏穩(wěn)定性。并且，右旋糖酐高分子聚合物分散在注射液中有效避免了光照和熱等因素對有效成分的影響。另外，為了增加銀杏達(dá)莫的溶解性和抗氧化作用，在制成注射液時可進(jìn)一步加入增溶劑和抗氧劑。本發(fā)明藥物組合物包括銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫和右旋糖酐，重量份為銀杏葉提取物2-20份(按銀杏葉總黃酮計算投料)1-10份6-100份。雙嘧達(dá)莫右旋糖酐優(yōu)選為銀杏葉提取物雙嘧達(dá)莫右旋糖酐5-15份(按銀杏葉總黃酮計算投料)2-6份8-50份。進(jìn)一步優(yōu)選為:銀杏葉提取物雙嘧達(dá)莫右旋糖酐10份(按銀杏葉總黃酮計算投料)4份20份。本發(fā)明藥物組合物中的銀杏葉提取物可市購也可自制，本發(fā)明藥物組合物中所用銀杏葉提取物符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，銀杏葉提取物中總黃酮醇苷的含量大于24.0%，萜類內(nèi)酯的含量大于6.0%。本發(fā)明藥物組合物中的右旋糖酐為右旋糖酐5、右旋糖酐10、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70或右旋糖酐100。優(yōu)選為右旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70。本發(fā)明藥物組合物還可包括增溶劑和抗氧劑。其中，所述增溶劑為聚山梨醇-80、聚乙二醉或甘油中的一種或多種，優(yōu)選聚山梨醇-80;所述抗氧劑選自維生素C或亞硫酸鈉，優(yōu)選為維生素C。本發(fā)明所述的銀杏達(dá)莫與右旋糖酐的藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料制成任一劑型；優(yōu)選注射劑，包括注射液和注射用無菌粉末(包括注射用冷凍干燥制劑和注射用無菌分裝制劑)；進(jìn)一步優(yōu)選制成注射液。本發(fā)明的另一目的在于提供了所述的銀杏達(dá)莫與右旋糖酐的藥物組合物制成的注射液的制備方法將適量的注射用水加入銀杏葉提取物中，用NaOH調(diào)pH5-6，充分?jǐn)嚢枞芙?；將丙二醇加入雙嘧達(dá)莫中，攪拌溶解，然后加入右旋糖酐、聚山梨醇-80、維生素C和適量的注射用水，充分?jǐn)嚢枞芙?；合并上述兩種溶液，用NaOH調(diào)pH3.5-5.5，加入0.05-0.5%(w/v)的活性炭，加熱至70-90°C，保溫20-40min，趁熱過濾除炭，然后將過濾液加入濃配罐中，降溫至50-6(TC，補(bǔ)加注射用水至處方量，調(diào)pH3.5-5.5，0.22pm微孔濾膜過濾，分裝灌封于安瓿瓶中，檢漏、滅菌、成品檢驗、燈檢、包裝、入庫。本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)點在于銀杏達(dá)莫與右旋糖酐聯(lián)合應(yīng)用，與銀杏達(dá)莫相比，性質(zhì)穩(wěn)定，用藥準(zhǔn)確、使臨床用藥更加安全有效；制備工藝簡單、成本低廉。右旋糖酐為血漿代用品，還可使已經(jīng)聚集的紅細(xì)胞和血小板解聚，降低血液粘滯性，改善微循環(huán)，防止血栓形成，與銀杏達(dá)莫合用，能夠增強(qiáng)治療冠心病及血栓栓塞疾病的療效。以下通過實驗例進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實驗例l右旋糖酐的篩選供試品銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫與不同聚合度的右旋糖酐(包括右旋糖酐5、右旋糖酐10、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70和右旋糖酐100)制成的注射液，配比10:4:18。實驗方法將供試品分別置于光照實驗箱(光照強(qiáng)度4500Lx)和恒溫箱(60X:恒溫)內(nèi)，放置10天，在第5天和第10天取樣檢測?？疾祉椖啃誀睿行С煞帚y杏葉總黃酮、銀杏總內(nèi)酯和雙嘧達(dá)莫的含量。實驗方法參照中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)方法WS3-227(Z-028)-2002(Z)和WS-10001陽(HD-0087)-2002。實驗結(jié)果見表1和表2。表l光照實驗結(jié)果有效成分含量(mg/ml)銀杏葉總黃酮銀杏總內(nèi)酯雙嘧達(dá)莫銀杏達(dá)莫與右o大黃色澄明液體1.01(100.0%)0.252(100.0%)0.425(100.0%)旋糖酐5的注5天黃色澄明液體0.95(94.1%)0.221(87.7%)0.383(90.1%)射液io天黃色澄明液體0.83(82.2%)0.201(79.8%)0.345(81.2%)銀杏達(dá)莫與右o天黃色澄明液體1.02(100.0%)0.246(100.0%)0.401(100.0%)旋糖酐10的注5天黃色澄明液體0.96(94.1%)0.223(90.7%)0.372(92.8%)射液io天黃色澄明液體0.87(85.3%)0.202(82.1%)0.341(85.0%)銀杏達(dá)莫與右o天黃色澄明液體1.05(100.0%)0.262(100.0%)0.410(100.0%)旋糖酐20的注5天黃色澄明液體1.01(96.2%)0.255(97.3%)0.402(98.0%)射液io天黃色澄明液體0.94(89.5%)0.241(92.0%)0.371(90.5%)銀杏達(dá)莫與右0天黃色澄明液體1.01(100.0%)0.251(100.0%)0.416(100.0%)旋糖酐40的注5天黃色澄明液體0.98(97.0%)0.241(96.0%)0.401(96.4%)射液io天黃色澄明液體0.92(91.1%)0.232(92.4%)0.372(89.4%)銀杏達(dá)莫與右o天黃色澄明液體1.02(100.0%)0.272(100.0%)0.405(100.0%)旋糖酐70的注5天黃色澄明液體1.00(98.0%)0.261(96.0%)0.391(96.5%)射液io天黃色澄明液體0.96(94.1%)0.255(93.8%)0.365(90.1%)o天黃色澄明液體1.03(100.0o/o)0.252(100.0%)0.406(100.0%)銀杏達(dá)莫與右旋糖酐100的5天棕黃色澄明液體，稍有混濁1.01(98.1%)0.242(96.0%)0.382(94.1%)注射液io天棕黃色澄明液體，稍有混濁0.95(92.2%)0.231(92.0%)0.362(89.2%)表2熱穩(wěn)定實驗結(jié)果^\、考察項目放置^有效成分含量(mg/ml)—供試品^\\時間1M銀杏葉總黃酮~~銀杏總內(nèi)酉旨雙嘧達(dá)莫銀杏達(dá)莫與右旋糖酐t的注射液銀杏達(dá)莫與右旋糖酐10的注射液銀杏達(dá)莫與右旋糖酐20的注射液銀杏達(dá)莫與右旋糖酐40的注射液銀杏達(dá)莫與右旋糖酐70的注射液黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體1.01(100.0%)0.96(95.0%)0.85(84.2%)1.02(100.0%)0.96(94.1%)0.88(86.3%)1.05(100.0%)1.03(98.1%)0.95(90.5%)1.01(100.0%)0.98(97.0%)0.94(93.1%)1.02(100.0%)0.99(97.1%)0.96(94.1%)0.252(100.0%)0.232(92.1%)0.208(82.5%)0.246(100.0%)0.232(94.3%)0.206(83.7%)0.262(100.0%)0.255(97.3%)0.243(92.7%)0.251(100.0%)0.246(98.0%)0.23S(94.8%)0.272(100.0%)0.266(97.8%)0.257(94.5%)0.425(100.0%)0.393(92.5%)0.361(84.9%)0.401(100.0%)0.378(94.3%)0.352(87.8%)0.410(100.0%)0.400(97.6%)0.377(92.0%)0.416(100.0%)0.407(97.8%)0.383(92.1%)0.405(100.0%)0.393(97.0%)0.370(91.4%)狀性置間文寸<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表1、表2實驗結(jié)果可見，在光照強(qiáng)度4500Lx或高溫60。C條件下放置5天和10天，銀杏達(dá)莫與右旋糖酐5、右旋糖酐IO制成的注射液的含量明顯下降，銀杏達(dá)莫與右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70或右旋糖酐IOO的制成的注射液的含量下降不大，但銀杏達(dá)莫與右旋糖酐IOO的注射液在放置過程中稍有混濁?？梢?，銀杏達(dá)莫與右旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70制成的注射液的穩(wěn)定性最好。實驗例2銀杏達(dá)莫與右旋糖酐的配比篩選供試品不同配比的銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫與右旋糖酐40制成的注射液，制備方法參照實施例，處方為實施例處方二、處方四、處方五和處方六，配比分別為處方二10:4:20，處方四5:2:8，處方五10:5:25，處方六15:6:50。實驗方法將供試品分別置于光照實驗箱(光照強(qiáng)度4500Lx)和恒溫箱(60'C恒溫)內(nèi)，放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。考察項目有效成分銀杏葉總黃酮、銀杏總內(nèi)酯和雙嘧達(dá)莫的含量。實驗方法參照中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)方法WS3-227(Z-028)-2002(Z)和WS-10001-(HD-0087)-2002。實驗結(jié)果見表3和表4。表3光照實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表3、表4實驗結(jié)果可見，在光照強(qiáng)度4500Lx或咼溫60。C條件下放置5天和10天，本發(fā)明實施例處方二、處方四、處方五和處方六注射液對光和熱的穩(wěn)定性均較好，其中，處方二、處方五和處方六注射液對光和熱的穩(wěn)定性最好，處方二、處方五和處方六注射液中右旋糖酐的重量比逐漸增大，穩(wěn)定性相似，為了節(jié)約原料，選用處方二配比，即銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫與右旋糖酐40的配比為10:4:20。實驗例3本發(fā)明注射液的穩(wěn)定性研究供試品上市銀杏達(dá)莫注射液，市購，10ml/支，貴州益佰制藥股份有限公司實施例處方一注射液，自制，制備方法見實施例，10ml/支；實施例處方二注射液，自制，制備方法見實施例，5ml/支；實施例處方三注射液，自制，制備方法見實施例，10ml/支。實驗方法將供試品，于溫度為40±2°C、相對濕度為75±5%的條件下放置6個月，分別于第O、3、6個月末取樣測定?？疾祉椖坑行С煞帚y杏葉總黃酮、銀杏總內(nèi)酯和雙嘧達(dá)莫的含量。實驗方法參照中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)方法WS3-227(Z-028)-2002(Z)和WS-10001-(HD-0087)-2002。實驗結(jié)果見表5。表4熱穩(wěn)定實驗結(jié)果^察項目供試放置時間有效成分含量(mg/ml)銀杏葉總黃酮銀杏總內(nèi)靡雙嘧達(dá)莫處方二注射液處方四注射液處方五注射液處方六注射液1.01(100.0%)0.98(97.0%)0.94(93.1%)1.02(100.0%)0.96(94.1%)0.91(89.2%)1.02(100.0%)1.00(98.0%)0.97(95.1%)1.01(100.0%)0.98(97.0%)0.95(94.1%)0.253(100.0%)0.245(96.8%)0.236(93.3%)0.243(100.0%)0.232(95.5%)0.205(84.4%)0.266(100.0%)0.252(94.7%)0.246(92.5%)0.253(100.0%)0.247(97.6%)0.233(92.1%)0.423(魔00/0)0.404(95.5%)0.381(卯.1%)0.425(100.0%)0.408(96.0%)0.379(89.2%)0.405(100.0%)0.393(97.0%)0.367(90.6%)0.413(100.0%)0.390(94.4%)0.378(91.5%)表5穩(wěn)定性實驗考察j察項目供試品放置時間有效成分含量(mg/ml)銀杏葉總黃酮銀杏總內(nèi)酯雙嘧達(dá)莫上市銀杏達(dá)莫注射液實施例處方一注射液實施例處方二注射液實施例處方三注射液0月1.03(100.0%)0.2723月0.95(92.2%)0.2356月0.81(78.6%)0.2060月1.05(100.0%)0.2603月1.03(98.1%)0.2526月0.97(92.4%)0.2360月1.01(100.0%)0.2533月0.97(%.0%)0.2416月0.92(91.1%)0.2300月1.02(100.0%)0.2703月1.00(98.0%)0.2626月0.95(93.1%)0.255(86.4%)(75.7%)(100.0%)(96.9%)(90.8%)(95.3%)(90.9%)(100.0%)(97.0%)(94.4%)0.4130.3830.3240.4120.4050.3870.4230.4020.3780.4010.3920.383(92.7%)(78.5%)(100.0%)(98.3%)(93.9%)(95.0%)(89.4%)(100.0%)(97.8%)(95.5%)由表5可見，在溫度為40土2'C、相對濕度為75±5%的條件下放置6個月，本發(fā)明實施例處方一、處方二和處方三注射液的有效成分含量有所下降；上市銀杏達(dá)莫注射液放置3個月和6個月有效成分的含量均顯著下降。本發(fā)明實施例處方一、處方二和處方三注射液與上市銀杏達(dá)莫注射液相比，穩(wěn)定性明顯提高。由實驗例1-3的實驗結(jié)果可見，本發(fā)明注射液的光穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性和6個月的加速穩(wěn)定性較上市銀杏達(dá)莫注射液均有顯著提高，藥品質(zhì)量更易控制，臨床應(yīng)用安全性更高。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限丁以下實施例。凡基丁本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1、處方處方l銀杏葉提取物雙嘧達(dá)莫右旋糖酐20聚山梨酯-80維生素C丙二醇注射用水共制備10g(按銀杏總黃酮計算)4g20g20g45g1000ml加至10000ml_畫支處方2處方3處方4處方銀杏葉提取物5g(按銀杏總黃酮計算)雙嘧達(dá)莫2g右旋糖酐40iog聚山梨酯-8020g維生素C50g丙二醇500ml注射用水加至5000ml共制備1000支銀杏葉提取物10g(按銀杏總黃酮計算)雙嘧達(dá)莫4g右旋糖酐7020g聚山梨酯-8020g維生素C40g丙二醇1000ml注射用水加至10000ml共制備1000支銀杏葉提取物5g(按銀杏總黃酮計算)雙嘧達(dá)莫2g右旋糖酐408g聚山梨酯-8020g維生素c50g丙二醇500ml注射用水加至5000ml共制備1000支銀杏葉提取物10g(按銀杏總黃酮計算)雙嘧達(dá)莫5g右旋糖酐4025g聚山梨酯-8015g維生素c40g丙二醇1000ml注射用水加至10000ml共制備1000支銀杏葉提取物雙嘧達(dá)莫右旋糖酐40聚山梨酯-806g50g20g30g15g(按銀杏總黃酮計算)維生素C丙二醇注射用水1000ml加至10000ml共制備1000支2、工藝按照以上處方稱取原料和輔料；將適量的注射用水加入銀杏葉提取物中，用NaOH調(diào)pH5.5，充分?jǐn)嚢柚寥芙?；將丙二醇加入雙嘧達(dá)莫中，攪拌溶解，然后加入右旋糖酐、聚山梨醇-80、維生素C和適量的注射用水，充分?jǐn)嚢枞芙猓缓喜⑸鲜鰞煞N溶液，用NaOH調(diào)pH4，加入0.1%(w/v)的活性炭，加熱至8(TC，保溫30min，趁熱過濾除炭，然后將過濾液加入濃配罐中，降溫至50'C，補(bǔ)加注射用水至處方量，調(diào)pH4，0.22pm微孔濾膜過濾，分裝灌封于安瓿瓶中，檢漏、滅菌、成品檢驗、燈檢、包裝、入庫。權(quán)利要求1、一種組合物，其特征在于，該組合物包括銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫和右旋糖酐，原料藥的重量份為銀杏葉提取物2-20份(按銀杏葉總黃酮計算投料)雙嘧達(dá)莫1-10份右旋糖酐6-100份。2、如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，組合物中原料藥的重量份為銀杏葉提取物5-15份(按銀杏葉總黃酮計算投料)雙嘧達(dá)莫2-6份右旋糖酐8-50份。3、如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，組合物中原料藥的重量份為銀杏葉提取物10份(按銀杏葉總黃酮計算投料)雙嘧達(dá)莫4份右旋糖酐20份。4、如權(quán)利要求1-3任一項所述的組合物，其特征在于，還包括增溶劑和抗氧劑。5、如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述增溶劑為聚山梨醇-80。6、如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述抗氧劑為維生素C。7、如權(quán)利要求l-3任一項所述的組合物，其特征在于，所述右旋糖酐為右旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70。8、如權(quán)利要求13任一項所述的組合物，其特征在于，制成注射液。9、如權(quán)利要求8所述的灃射液的制各方法，其特征在于.包括以下步驟將適量的注射用水加入銀杏葉提取物中，用NaOH調(diào)pH5-6，充分?jǐn)嚢枞芙?；將丙二醇加入雙嘧達(dá)莫中，攪拌溶解，然后加入右旋糖酐、聚山梨醇-80、維生素C和適量的注射用水，充分?jǐn)嚢枞芙?；合并上述兩種溶液，用NaOH調(diào)pH3.5-5.5，加入0.05-0.5%(w/v)的活性炭，加熱至70-90°C，保溫20-40min，趁熱過濾除炭，然后將過濾液加入濃配罐中，降溫至50-6(TC，補(bǔ)加注射用水至處方量，調(diào)pH3.5-5.5，0.22[im微孔濾膜過濾，分裝灌封于安瓿瓶中，檢漏、滅菌、成品檢驗、燈檢、包裝、入庫。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了一種銀杏達(dá)莫與右旋糖酐的組合物及其制備方法，該組合物包括銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫和右旋糖酐，重量份為銀杏葉提取物2-20份(按銀杏葉總黃酮計算投料)、雙嘧達(dá)莫1-10份、右旋糖酐6-100份，還可包括增溶劑和抗氧劑。本發(fā)明組合物性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控，臨床用藥更加安全有效。文檔編號A61K36/16GK101623308SQ20091001964公開日2010年1月13日申請日期2009年3月6日優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日發(fā)明者華榮慶,吳建國,吳浩山,張在富申請人:張在富