專利名稱：一種含碘可長期自身顯影液體栓塞劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用液體栓塞劑，具體說是一種含碘可長期自身顯影液 體栓塞劑的制備方法。
背景技術：
我們知道，在介入栓塞治療手術中，栓塞劑起到重要作用，目前臨床廣
泛使用的液體栓塞劑是將不透x光的物質(zhì)，如鉭粉、含碘的化合物，混合方
式加入聚合物中。
發(fā)明專利ZL021344116公開了一種新型末梢血管栓塞劑，該栓塞劑金屬 核通過粘結(jié)劑連接形成顆粒狀結(jié)構(gòu)。通過金屬產(chǎn)生顯影效果，具有X光下可 視性好；比重適中，便于在血管中形成血栓，不易返流，有效的避免了誤栓。 發(fā)明專利ZL 2006101456411公開了一種非粘附性醫(yī)用液體栓塞劑，由質(zhì)量/ 體積百分數(shù)為3.0°% 25 %溶于有機溶劑中的水不溶的有機聚合物和質(zhì)量/ 體積百分數(shù)為15% 40%醫(yī)用顯影劑組合而成，其中有機聚合物中含有30 % 50%摩爾百分數(shù)的乙烯基，且有機溶劑中含有乙醇，乙醇在栓塞劑的體 積百分數(shù)為5 35%。該液體栓塞劑毒性小，可直接注入栓塞部位，所用顯 影材料鉭粉以混合方式加入。ZL 2004100378365公開了一種溫度敏感型液體 栓塞劑，其中的顯影劑以含碘化合物的混合方式加入，臨時性顯影。美國產(chǎn) 品onyx液體栓塞劑也是采用鉭粉為顯影劑，通過混合加入。
上述現(xiàn)有技術由于鉭粉或含碘化合物不是采用化學方法結(jié)合到聚合物骨 架上，往往會發(fā)生導管內(nèi)沉淀或在周圍組織緩慢釋放，而失去顯影作用。暫 時性的顯影，會增加術后復查的工作量和費用，給患者造成更多負擔，在臨 床隨訪時可能成為主要的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服上述現(xiàn)有技術中暫時性顯影的不足， 提供一種制備簡單，加入的含碘化合物通過化學反應方式結(jié)合到聚合物骨架 上，可長期自身顯影的液體栓塞劑的制備方法。本發(fā)明解決上述技術問題采用的技術方案是 一種含碘可長期自身顯影 液體栓塞劑的制備方法，其特征是將水溶性的聚乙烯醇(PVA)反應物加入 吡啶中，攪拌、蒸發(fā)除去吡啶，將剩余反應物在二甲基亞砜(DMSO)有機 溶劑中進行除濕，溶解后加入含碘化合物和二氯甲烷的溶液，再加入三乙胺，
所得的含碘產(chǎn)物(I-PVA)倒入丁醚和丙酮的混合物中沉淀析出，用水洗滌、 干燥后，再用二甲基亞砜或N—甲基一吡咯烷酮有機溶劑配置成液體栓塞劑。
本發(fā)明所得含碘產(chǎn)物(I-PVA)中含共價鍵結(jié)合X光可顯影的碘元素，具 有長期自身顯影的功能。
本發(fā)明所述反應物聚乙烯醇(PVA)水解度為95%—98%， Mw=13—18KDa。
本發(fā)明所述含碘化合物為三碘苯甲酰氯或N— (2.6—二碘羧苯基)一 3.4.5三碘苯甲酰按。所述含碘產(chǎn)物(I—PVA)在液體栓塞劑中的重量百分比 為30%—45%。所述含碘產(chǎn)物(I一PVA)中碘含量為35%—45%。
采用本發(fā)明的方法制備得到的液體栓塞劑，其通過化學反應方式將含碘 化合物結(jié)合到聚合物骨架上，使其具有長期顯影效果；栓塞劑為液體，可用 微導管進行注射，操作方便。在血管內(nèi)遇到血液，其中的有機溶劑會迅速擴 散，從而形成固體沉淀，起到栓塞作用?？蓮V泛用于腦動靜脈畸形，外用血 管病變，以及各種腫瘤的栓塞治療。本發(fā)明方法制備簡單，加入的含碘化合 物通過化學反應方式結(jié)合到聚合物骨架上，性能穩(wěn)定，可長期自身顯影。這 種栓塞劑在栓塞血管的同時，兼具長期顯影功能，在X光透視下可見，術后 隨訪時，無需再進行血管造影復查，而是采用簡單的CT掃面即可觀察病灶變 化，既減少了患者痛苦，降低了治療費用，同時也減少了醫(yī)生的工作量，具 有很好的社會效益。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步描述。
本發(fā)明含碘可長期自身顯影液體栓塞劑的制備方法，將水溶性的聚乙烯 醇(PVA)反應物加入吡啶中，攪拌、蒸發(fā)除去吡啶，將剩余反應物在二甲基 亞砜(DMSO)有機溶劑中進行除濕，溶解后加入含碘化合物和二氯甲垸的 溶液，再加入三乙胺，所得的含碘產(chǎn)物(I-PVA)倒入丁醚和丙酮的混合物中沉淀析出，用水洗滌、干燥后，再用二甲基亞砜或N—甲基一吡咯烷酮有機 溶劑配置成液體栓塞劑。
本發(fā)明所得含碘產(chǎn)物(I-PVA)中含共價鍵結(jié)合X光可顯影的碘元素，具 有長期自身顯影的功能。
本發(fā)明所述反應物聚乙烯醇(PVA)水解度為95%—98%， Mw二13—18KDa。
所述含碘化合物為三碘苯甲酰氯(或三碘苯甲酸)或N— (2.6—二碘羧 苯基)一3.4.5—三碘苯甲酰胺；所述有機溶劑為二甲基亞砜或N—甲基一吡 咯烷酮，所述含碘產(chǎn)物為聚乙烯醇碘(I—PVA)。
按照本發(fā)明，含碘產(chǎn)物(I一PVA)在液體栓塞劑中的重量百分比為30% —45%，優(yōu)選情況下為35%—45%。所述含碘產(chǎn)物(I—PVA)中碘含量為35% —45%。
按照本發(fā)明，所述沉淀析出是將反應產(chǎn)物與溶劑混合物注入丁醚和丙酮 的混合物中，使反應產(chǎn)物沉淀析出。所述丁醚和丙酮的混合物中丁醚/丙酮(容 積比)為80/20。比例是按照本發(fā)明，所述用水洗滌沉淀物，所用水為蒸餾 水。按照本發(fā)明，所述干燥為真空干燥。按照本發(fā)明，所述用有機溶劑配置 成液體栓塞劑為將反應產(chǎn)物(I一PVA)溶解在二甲基亞砜(DMSO)或N— 甲基一吡咯垸酮中。 實施例1
(1)、首先合成含碘產(chǎn)物聚乙烯醇碘(I-PVA):將反應物聚乙烯醇(PVA) 粉末6.0g放入250ml圓底燒瓶中，加入30ml干燥的吡啶，攪拌使之混合2 小時，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去吡啶，將剩余物質(zhì)溶于100ml干燥的二甲基亞 砜(DMSO)中，排除濕氣，緩慢升溫至6(TC，用磁力攪拌器攪拌，直到PVA 全部溶解，然后冷卻至45。C，滴加3.00g三碘苯甲酰氯與6ml二氯甲烷的溶 液，再加入過量三乙氨(大約6ml)。將混合物冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌24小 時，然后把燒瓶中的混合物倒入大約lg的丁醚和丙酮混合物中(混合物比例 為丁醚/丙酮=80/20)，收集沉淀，用水洗滌、真空干燥，含碘產(chǎn)物(I-PVA) 為4.5g。(2)、將上述所得含碘產(chǎn)物(I一PVA) 45g溶于55g干燥的二甲基亞砜 (DMSO)中，充分混合，經(jīng)滅菌，即為含碘可長期自身顯影液體栓塞劑。 實施例2
(1 )、首先合成含碘產(chǎn)物聚乙烯醇碘(I-PVA):將PVA粉末6.0g放入250ml 圓底燒瓶中，加入30ml干燥的吡啶，攪拌使之混合2小時，接著用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)器除去吡啶，將剩余物質(zhì)溶于100ml干燥的二甲基亞砜(DMSO)中，排 除濕氣，緩慢升溫至6(TC，用磁力攪拌器攪拌，直到PVA全部溶解，然后 冷卻至45°C，滴加3.00gN— (2.6—二碘羧苯基)一3.4.5—三碘苯甲酰胺的 酰氯化物與6ml二氯甲垸的溶液，再加入過量三乙氨(大約6ml)。將混合物 冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌24小時，然后把燒瓶中的混合物倒入大約lg的丁醚 和丙酮混合物中(混合物比例為丁醚/丙酮=80/20)，收集沉淀，用水洗滌、 真空干燥，含碘反應產(chǎn)物為4.5g。
(2)、將上述所得含碘產(chǎn)物(I一PVA) 40g溶于60gN—甲基一吡咯烷酮中， 充分混合，經(jīng)滅菌，即為含碘可長期自身顯影液體栓塞劑。 實施例3
將實施例1所得含碘產(chǎn)物(I—PVA) 35g溶于65gN—甲基一吡咯烷酮中， 充分混合，經(jīng)滅菌，即為含碘可長期自身顯影液體栓塞劑。 實施例4
將實施例2所制得的含碘產(chǎn)物(I一PVA)30g溶于70g干燥的DMSD中， 充分混合，經(jīng)滅菌，即為含碘可長期自身顯影液體栓塞劑。
權利要求
1.一種含碘可長期自身顯影液體栓塞劑的制備方法，其特征是將水溶性的聚乙烯醇(PVA)反應物加入吡啶中，攪拌、蒸發(fā)除去吡啶，將剩余反應物在二甲基亞砜(DMSO)有機溶劑中進行除濕，溶解后加入含碘化合物和二氯甲烷的溶液，再加入三乙胺，所得的含碘產(chǎn)物(I-PVA)倒入丁醚和丙酮的混合物中沉淀析出，用水洗滌、干燥后，再用二甲基亞砜或N-甲基-吡咯烷酮有機溶劑配置成液體栓塞劑。
2. 根據(jù)權利要求1所述的含碘可長期自身顯影液體栓塞劑的制備方法，其特 征是所述聚乙烯醇(PVA)水解度為95%—98%， Mw=13—18KDa。
3. 根據(jù)權利要求2所述的含碘可長期自身顯影液體栓塞劑的制備方法，其特 征是所述含碘化合物為三碘苯甲酰氯或N— (2.6—二碘羧苯基)一3.4.5 三碘苯甲酰按。
4. 根據(jù)權利要求1所述的含碘可長期自身顯影液體栓塞劑的制備方法，其特 征是所述丁醚和丙酮的混合物中丁醚/丙酮(容積比)為80/20。
5. 根據(jù)權利要求1所述的含碘可長期自身顯影液體栓塞劑的制備方法，其特 征是所述含碘產(chǎn)物(I一PVA)在液體栓塞劑中的重量百分比為30%—45%。
6. 根據(jù)權利要求1所述的可長期自身顯影的液體栓塞劑的制備方法，其特征 是所述含碘產(chǎn)物(I一PVA)中碘含量為35%—45%。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含碘可長期自身顯影液體栓塞劑的制備方法，將水溶性聚乙烯醇(PVA)加入吡啶，攪拌、蒸發(fā)除去吡啶，將剩余反應物在二甲基亞砜(DMSO)有機溶劑中進行除濕、溶解后加入含碘化合物和二氯甲烷的溶液，再加入三乙胺，所得的含碘產(chǎn)物(I-PVA)倒入丁醚和丙酮的混合物沉淀析出。用水洗滌、干燥后，再用二甲基亞砜或N-甲基-吡咯烷酮有機溶劑配置成液體栓塞劑。本發(fā)明制得的液體栓塞劑具有可注射性，可長期在X光下顯影，當與血液接觸時，其有機溶劑迅速擴散而沉淀析出固體，起到栓塞作用，該栓塞劑可用于腦動靜脈畸形，腫瘤及其他血管病變的栓塞治療。
文檔編號A61K49/04GK101513542SQ20091002004
公開日2009年8月26日 申請日期2009年3月27日 優(yōu)先權日2009年3月27日
發(fā)明者劉江州, 李秀英, 瑛 衣, 閆芳芳 申請人:山東大正醫(yī)療器械股份有限公司