專利名稱：癸氧喹酯固體分散體及其制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及獸藥制劑領域，具體為癸氧喹酯固體分散體及制備工藝。畜禽球蟲病是一種腸道寄生蟲病，是世界畜禽養(yǎng)殖業(yè)的一個重要疾病，是 由艾美球蟲屬的各種寄生蟲引起的，包括堆形艾美球蟲、布氏艾美球蟲、巨型 艾美球蟲、柔嫩艾美球蟲、毒害艾美球蟲和變位艾美球蟲等。這些寄生蟲在腸 上皮細胞內(nèi)繁殖，破壞腸粘膜完整性，降低腸道的消化、吸收能力。在禽類養(yǎng)殖中，6-10°/。的死亡率是由球蟲病引起的，并導致家禽生長速率和飼料轉(zhuǎn)化率 的降低，由此造成的全球經(jīng)濟損失每年達到數(shù)十億美元。由于免疫預防還沒有 完全普及，迄今為止，控制球蟲病的主要手段仍然是化藥防治，而耐藥性產(chǎn)生 又使許多抗球蟲藥物療效降低。養(yǎng)殖市場急需一種新的抗球蟲輪換用藥，以減 少球蟲耐藥性的產(chǎn)生，提高抗球蟲效果，降低用藥劑量。癸氧喹酯(decoquinate)為喹啉類抗球蟲藥，化學名稱為6-癸氧基-7_乙 氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯，分子式為C24H35N05，分子量417.55，結構式20世紀70年代以來，癸氧喹酯就已經(jīng)在許多國家用于禽的球蟲病的防治， 在中國的使用近兩年剛剛開始，因此無抗藥性，是最理想的輪換用藥。癸氧喹 酯主要通過在初期階段抑制子孢子發(fā)育，中期階段殺滅早期裂殖體而發(fā)揮作用， 且持續(xù)作用時間長，抗球蟲譜廣，對危害最大的6種禽球蟲都有良好的效果， 具有優(yōu)異的抗球蟲效果和促生長表現(xiàn)，是有廣泛應用前景的抗球蟲藥。目前市場上癸氧喹酯制劑有癸氧喹酯預混劑、癸氧喹酯溶液，從臨床角度 上看，預混劑用藥不方便，臨床混飼不均，而且被球蟲感染的畜禽個體采食量 下降，影響采食，進而影響藥物的吸收，影響抗球蟲效果；癸氧喹酯溶液由于 采用有機溶媒制備而成，溶液劑成本高，且在機體內(nèi)不容易代謝，有溶劑殘留， 不可避免的存在刺激性和毒性。本發(fā)明的癸氧喹酯固體分散體，解決了癸氧喹 酯在水中難以分散的難題，制劑成本低，在臨床上可兌水飲用，降低了臨床使 用濃度，機體易吸收代謝，藥物分布均勻，無任何殘留和毒性，臨床療效增加。本發(fā)明復方癸氧喹酯固體分散劑，是一種新的抗球蟲藥物，具有高效、低 毒、廣譜的抗球蟲特性，能滿足養(yǎng)殖業(yè)迫切需求。本發(fā)明產(chǎn)品與市售癸氧喹酯預混劑相比，主要有以下優(yōu)勢克服了癸氧喹背景技術C2H5O^^N3酯預混劑只能拌料使用的缺陷，臨床可兌水飲用，方便用戶應用，兌水使用臨 床用藥均勻，療效增強；制成固體分散劑后另一優(yōu)勢在于用藥量降低，降低養(yǎng) 殖成本。市售癸氧喹酯預混劑，臨床混飼劑量，依據(jù)標準規(guī)定，獸藥每噸詞料 中添加27.2g (以癸氧喹酯計)，連續(xù)用藥一周；使用本發(fā)明固體分散劑，臨床兌水飲用，劑量為每噸飲水中13. 6g (以癸氧喹酯計)，連用一周，可以達到預 混劑每噸詞料中添加27. 2g (以癸氧喹酯計)的抗球蟲效果，使用本發(fā)明產(chǎn)品， 每只雞用藥成本比使用預混劑低。本發(fā)明產(chǎn)品與癸氧喹酯溶液比較有以下優(yōu)勢癸氧喹酯溶液(CN號為20071014703707) 80% 99%溶媒系統(tǒng)為有機溶劑，制劑成本高，而臨床應用時， 有機溶劑對機體有一定的剌激性，使用后不能完全代謝，存在殘留隱患，使用 后對環(huán)境有一定的污染。而本發(fā)明產(chǎn)品在制劑過程中采用低成本的溶劑和表面 活性劑為分散劑，經(jīng)過干燥處理，成品中不含任何有機溶劑，制劑成本低，無 環(huán)境污染，臨床應用無機體殘留隱患，是健康、環(huán)保型產(chǎn)品。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了癸氧喹酯固體分散體及其制備方法，目的在于克服癸氧喹酯 在水中不易分散的缺陷，具有生產(chǎn)、儲運、使用方便的特點，為養(yǎng)殖戶提供一 種療效確切、使用方便、質(zhì)量優(yōu)異的抗球蟲藥物。本發(fā)明的癸氧喹酯固體分散體，其特征在于由以下組分構成癸氧喹酯固 體分散體由癸氧喹酯與高分子載體組成，其質(zhì)量比為l: 0.5 1: 12，優(yōu)選比例 為l: 0.8 1: 8，最佳比例為l: 1 1: 5，還添加適宜的表面活性劑。所述高分子載體包括以下化合物之一或其中任意兩種化合物組合聚乙烯 吡咯垸酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇(600 10000)、羥丙基甲基纖維素；所述溶劑指水、乙醇、丙二醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙二醇(200 400)。所述表面活性劑包括聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、月桂醇 磺酸鈉。表面活性劑按重量比為2% 8%。癸氧喹酯固體分散體制備方法將高分子載體加入溶劑中，攪拌或加熱至 完全溶解，攪拌下加入癸氧喹酯，再加入表面活性劑，混合均勻后，經(jīng)高壓勻 質(zhì)機或膠體磨勻質(zhì)后，癸氧喹酯均勻分散于高分子載體及表面活性劑上，再經(jīng) 過減壓干燥或噴霧干燥至溶劑除盡，加工至細粉即可。
具體實施例方式
實施例一癸氧喹酯 47. Og聚乙烯吡咯垸酮K30 47. Og聚山梨酯60 6.0g 制備方法和步驟將47份聚乙烯吡咯垸酮加入30份水中，攪拌混合均勻，加熱至完全溶解，將47份癸氧喹酯、6份聚山梨酯60在攪拌狀態(tài)下加入聚乙烯吡咯垸酮的乙醇溶液中，混合后，得到半流體狀物質(zhì)，將該物質(zhì)經(jīng)過膠體磨研磨，至完全混合均勻，再將物料減壓干燥，粉碎過120目篩，得固體即為癸氧 喹酯固體分散體。實施例二癸氧喹酯 16. Og聚乙烯醇 80. Og十二烷基硫酸鈉 4. Og制備方法和步驟將80份聚乙烯醇加入60份水中，完全溶解，在攪拌狀 態(tài)下，將癸氧喹酯加入聚乙烯醇的水溶液中，再加入十二烷基硫酸鈉，經(jīng)過膠 體磨研磨使混合均勻，減壓干燥，除盡水分，粉碎至細粉，即可得到癸氧喹酯 分散體。實施例三癸氧喹酯 10. Og聚乙二醇(4000) 85. Og聚山梨酯80 5.0g 制備方法和步驟將85份聚乙二醇(4000)加入100份水中，加熱至完全 溶解，在攪拌狀態(tài)下，將癸氧喹酯及聚山梨酯80加入含聚乙二醇(4000)的溶 液中，繼續(xù)混合，經(jīng)膠體磨研磨，至物料混合均勻，噴霧干燥，即得癸氧喹酯 固體分散體。為驗證本發(fā)明產(chǎn)品抗球蟲效果，將本發(fā)明產(chǎn)品與癸氧喹酯預混劑、癸氧喹酯溶液兩種抗球蟲藥物進行了藥效試驗比較，具體如下材料與方法1.1試驗雞 1日齡艾維茵肉雞60只。1. 2試驗藥物癸氧喹酯預混劑美國雅來大藥廠，含癸氧喹酯6.0%;癸氧喹酯固體分散劑煙臺綠葉動物保健品公司生產(chǎn)，含癸氧喹酯6.0%; 癸氧喹酯溶液市售產(chǎn)品，含癸氧喹酯6.0%;1.3試驗分組將l日齡艾維茵雛雞健康詞養(yǎng)至13日齡，檢査糞便確定未 感染球蟲后，淘汰病弱雞，逐只稱重，使個體體重差異在5 8g以內(nèi)，篩選出60只雞，編號記錄，隨機分成5組，每組12只。 第1組為不感染不給藥組，健康對照組； 第2組為人工感染而不給藥組，陽性對照組；5第3組為癸氧喹酯預混劑組，混飼給藥，濃度為27. 2mg/kg(以癸氧喹酯計)； 第4組為癸氧喹酯固體分散體組，兌水飲用，濃度為13.6mg/kg (以癸氧喹 酯計)；第5組為癸氧喹酯溶液組，兌水飲用，濃度為13. 6 mg /kg (以癸氧喹酯計)； 1.4試驗方法L4. l感染蟲種及劑量孢子化柔嫩艾美耳球蟲卵囊懸浮液。除第一組外， 第2 5組實驗雞，第14日齡口服雞柔嫩艾美耳球蟲卵囊懸浮液(含柔嫩艾美 耳球蟲孢子化卵囊5 X 104個)。1. 4. 2給藥方法在口服雞柔嫩艾美耳球蟲卵囊懸浮液前一天開始給藥，連 續(xù)給藥至試驗結束。給藥方式為第3組按設計濃度混飼給藥，第4、第5組按 設計濃度自由飲水?？诜u柔嫩艾美耳球蟲卵囊懸浮液同一天記為感染第一天。1.5臨床觀察與記錄從感染第一天開始觀察和記錄，觀察試驗雞精神、采 食及飲水情況，記錄每組雞感染和發(fā)病情況，每天檢查糞便，記錄各組血糞堆 數(shù)(僅有血絲不算)，并進行血便記分，直至第8天剖殺為止。第7天開始收集 每組的糞便，檢查每組雞排出的卵囊總數(shù)。第8天將所有試驗雞捕殺、稱重、 剖檢，觀察并記錄各組雞只的盲腸病變，并計算病變值。計算糞便中卵囊排出 量，計算盲腸內(nèi)容物卵囊數(shù)，并計算卵囊值，最后計算抗球蟲指數(shù)，以此來評 價藥效。先捕殺不感染不給藥組，然后為感染給藥組，最后是感染不給藥組。1.6藥效評價1. 6. 1血便記分按Morehouse和Baron (1977)方、 去i己分。1.6.2病變記分按Johnson和Reid(1970 )的5分制記分，病變值以各組 雞的平均病變記分乘以12。1.6.3克糞便卵囊數(shù)取每個組的全部糞便，碾碎，并攪勻，然后稱取2g， 加入60ml飽和鹽水，經(jīng)充分攪勻后，用McMaster法計數(shù)。1.6.4盲腸內(nèi)容物卵囊數(shù)取出每個組的盲腸，加定量飽和鹽水，勻漿后， 取lml 加入200 ml飽和鹽水，經(jīng)充分混勻后，用McMaster法計數(shù)，然后換 算結果。1.6.5卵囊值按角田清(1983)方法計算。1.6.6抗球蟲指數(shù)(ACI)按默克公司的方法計算ACI =(相對增重率+存 活率)-(病變值+卵囊值)。2. 實驗結果 表一抗球蟲病對照實驗結果組別存活率平均病血便卵！l值相對抗球變計分計分增重9E)蟲指數(shù)11000 001002002717.9 54258. 363. 13 100 1.2 0 4 87.3 182.1
4 100 0.5 0 1 93.8 192.3
5 100 0.7 0 1 93.3 191.6
由以上實驗可以看出，本發(fā)明癸氧喹酯固體分散體抗球蟲指數(shù)比癸氧喹酯預混劑高10.2%，與癸氧喹酯溶液抗球蟲指數(shù)相當，使用該固體分散體的試驗組在存活率、平均病變計分、平均血便計分、卵囊值、相對增重率方面均優(yōu)于預混劑，與溶液劑相比，該發(fā)明產(chǎn)品成本低，無污染，臨床應用無刺激性，所以本發(fā)明癸氧喹酯固體分散劑較其他癸氧喹酯制劑更適用于球蟲的預防與治療。
3、結論球蟲病的防治一直是畜牧養(yǎng)殖業(yè)的一大課題。目前，由于球蟲病發(fā)病機理復雜，仍需要用藥物進行預防和治療。癸氧喹酯固體分散劑在獸用抗球蟲領域是一種新型制劑，具有不易產(chǎn)生耐藥性，用藥量少，提高抗球蟲效力，節(jié)約用藥成本的優(yōu)點，必將在畜牧養(yǎng)殖中的抗球蟲領域有廣闊的應用前景。
權利要求
1、一種含癸氧喹酯的固體分散體，其特征在于由癸氧喹酯與高分子載體組成，添加適宜的表面活性劑。
2、 按照權利要求l的固體分散體，其特征在于癸氧喹酯與高分子載體質(zhì)量 比為1: 0. 5 1: 12。
3、 按照權利要求2的固體分散體，其特征在于癸氧喹酯與高分子載體優(yōu)選質(zhì)量比為l: 0. 8 1: 8，最佳質(zhì)量比為l: 1 1: 5。
4、 按照權利要求1或2或3所述高分子載體包括以下化合物之一或其中任意兩種化合物組合聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇(600 10000)、羥丙基甲基纖維素。
5、 按照權利要求l的固體分散體，其特征在于所述表面活性劑為聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、月桂醇磺酸鈉，表面活性劑按重量份數(shù) 為2% 8%。
6、 根據(jù)權利要求1 4所述癸氧喹酯固體分散體制備方法，其特征在于按下述步驟進行(1) 將高分子載體溶解于適宜的溶劑中；(2) 按質(zhì)量比，稱取癸氧喹酯混懸于含高分子載體的溶液中，再加入表面 活性劑，經(jīng)高壓均質(zhì)機或膠體磨勻質(zhì)，使癸氧喹酯均勻分散。(3) 將勻質(zhì)后的溶液減壓干燥，粉碎成細粉，或直接噴霧干燥，得到固體 分散體。
7、 根據(jù)權利要求6所述癸氧喹酯固體分散體制備方法，其特征在于所述 溶解高分子載體的溶劑指水、乙醇、丙二醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙二醇(200 400)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種癸氧喹酯固體分散體及其制備方法。癸氧喹酯固體分散體由癸氧喹酯與高分子載體組成，添加適量表面活性劑。癸氧喹酯與高分子載體質(zhì)量比為1∶0.5～1∶12，優(yōu)選比例為1∶0.8～1∶8，最佳比例為1∶1～1∶5。制備方法包括以下步驟首先將高分子載體溶解于相應的溶劑中，然后將癸氧喹酯混懸于所得溶液中，加入表面活性劑，經(jīng)高壓均質(zhì)機或膠體磨勻質(zhì)，噴霧干燥或減壓干燥后粉碎至細粉，即得到癸氧喹酯固體分散體。本發(fā)明癸氧喹酯固體分散體，解決了癸氧喹酯親水性差在水中不易分散的難題，臨床可以兌水使用，應用更方便。本發(fā)明制備工藝過程簡單，生產(chǎn)周期短，能耗低，無溶劑殘留，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/38GK101564376SQ20091002045
公開日2009年10月28日 申請日期2009年4月10日 優(yōu)先權日2009年4月10日
發(fā)明者劉哲林, 呂淑榮, 張曉蓉 申請人:煙臺綠葉動物保健品有限公司